DE19753321A1 - Process for the production and use of lysine formate - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Lysinformiat in Nah rungsmitteln, in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to the use of lysine formate in Nah agents, in pharmaceutical and cosmetic preparations and a process for their manufacture.
L-Lysin findet als essentielle Aminosäure eine breite Anwendung als Zusatz in Nahrungs- und Futtermitteln. Besonders häufig wird es zur Herstellung diätetischen Lebensmittel und Futtermitteln verwendet. Auch in der Medizin beispielsweise als Bestandteil von Infusionslösungen wird Lysin breit angewendet. L-Lysin fördert beispielsweise das Knochenwachstum und regt die Zellteilung und Nucleosidsynthese an.L-lysine is widely used as an essential amino acid as an additive in food and feed. Is particularly common it used to manufacture dietary foods and feed used. Also in medicine as part of Lysine is widely used for infusion solutions. L-lysine promotes for example bone growth and stimulates cell division and Nucleoside synthesis.
Über 90% des weltweit synthetisierten L-Lysins wird für die Herstellung von Futtermitteln speziell für die Herstellung von Schweine- oder Geflügelfutter verwendet. Die Verwendung von L-Lysin zur Futterherstellung dient der bedarfsgerechten Ver sorgung der Tiere mit der in üblichen in der Tierernährung ver wendeten Proteinquellen im Unterschuß vorhandenen essentiellen Aminosäure. Bei Verfütterung von Lysin wird die Limitierung aufgehoben und die zootechnischen Leistungen der Tiere können deutlich gesteigert werden.Over 90% of the L-lysine synthesized worldwide is used for Production of feed specially for the production of Pig or poultry feed used. The use of L-lysine for feed production serves the needs-based Ver care of animals with the usual in animal nutrition used essential protein sources in deficit Amino acid. When lysine is fed, the limitation abolished and the zootechnical performance of the animals can be significantly increased.
Die zumeist verwendete Form von L-Lysin ist aus Stabilitäts- und herstellungstechnischen Gründen das L-Lysin-Monohydro chlorid (L-Lysin-HCl). Die Verwendung von Lysin-Hydrochlorid in Geflügelfutter hat zur Folge, daß die Tiere verstärkt Wasser (US 4,919,945) aufnehmen. Dadurch kann es sehr häufig zu dem un erwünschtem sogenanntem "wet litter" und damit zu einer erhöhten Infektionsgefahr der Tiere kommen. Auch das Wachstum der Vögel kann durch erhöhte Chloridgaben negativ beeinflußt werden. Dar über hinaus haben basische Aminosäuren in Form ihrer Chloridsalze einen sehr bitteren Geschmack, der ebenfalls zu einer geringeren Nährstoffaufnahme durch die Tiere führt.The most common form of L-lysine is from stability and L-lysine monohydro for manufacturing reasons chloride (L-lysine-HCl). The use of lysine hydrochloride in poultry feed results in the animals increasing water (US 4,919,945) record. This can very often lead to the un desired so-called "wet litter" and thus to an increased The animals are at risk of infection. The growth of birds too can be negatively influenced by increased chloride administration. Dar also have basic amino acids in the form of their chloride salts a very bitter taste, which also leads to a lower Animal nutrient uptake leads.
Bei der Verwendung von L-Lysin-Hydrochlorid in der Medizin kann es beispielsweise in Infusionslösungen eine hyperchlorämische metabolische Acidose verursachen. Die Verwendung derartiger Infusionslösungen bei Patienten, die an Niereninsuffizienz leiden, führt zu einer unerwünschten weiteren Belastung des schon gestörten Elektrolythaushalts des Patienten durch die Chloridionen. Die Verwendung von L-Lysin in Form der freien Base ist in Infusionslösungen aufgrund des basischen pH-Wertes problematisch.When using L-lysine hydrochloride in medicine can For example, a hyperchloraemic solution in infusion solutions cause metabolic acidosis. The use of such Infusion solutions in patients suffering from renal insufficiency suffer, leads to an undesirable further burden on the already disturbed patient's electrolyte balance due to the Chloride ions. The use of L-lysine in the form of the free Base is in infusion solutions due to the basic pH problematic.
Die Verwendung von L-Lysin in Form der freien Base führt zu Säure-Basen-Probleme. Durch den hohen pH-Wert der freien Base kann es besonders bei den für die Herstellung von Futtermitteln üblichen Hitzebehandlungen zu Maillard-Reaktion mit Zuckern oder Isopeptid-Bindungen im Nahrungsmittel kommen, was zu einer Ver ringerung des Nährwertes des Futters führt.The use of L-lysine in the form of the free base leads to Acid-base problems. Due to the high pH of the free base it can be especially useful for the production of animal feed usual heat treatments to Maillard reaction with sugar or Isopeptide bonds occur in food, which leads to a ver reduction in the nutritional value of the feed.
Von Edmonds et al. werden Versuche zur Wirkung der Aminosäuren Methionin, Phenylalanin, Histidin, Isoleucin, Valin, Leucin, Tryptophan, Threonin, Arginin und Lysin in der Tierernährung bei Schweinen und Geflügel (J. Nutr. Vol. 117, No. 5, 1987: 1396-1401 und J. Anim. Sci. Vol. 65, No. 3, 1987: 699-705) sowie zur Wechselwirkung zwischen Lysin und Arginin (J. Anim. Sci. Vol. 65, 1987: 179-185) bei der Aminosäureaufnahme durch die Tiere beschrieben. Um Säure-Basen-Probleme zu vermeiden, wurde L-Lysin acetat in den Versuchen verwendet. Von Nachteil bei der Ver wendung von Lysinacetat ist, daß Lysinacetat keine oder nur eine unzureichende mikrostatische oder mikrozide Wirkung aufweist.By Edmonds et al. are experiments on the effects of amino acids Methionine, phenylalanine, histidine, isoleucine, valine, leucine, Tryptophan, threonine, arginine and lysine in animal nutrition Pigs and poultry (J. Nutr. Vol. 117, No. 5, 1987: 1396-1401 and J. Anim. Sci. Vol. 65, No. 3, 1987: 699-705) and Interaction between lysine and arginine (J. Anim. Sci. Vol. 65, 1987: 179-185) in the amino acid intake by the animals described. To avoid acid-base problems, L-lysine acetate used in the experiments. A disadvantage with the Ver The use of lysine acetate is that lysine acetate has no or only one has insufficient micro-static or micro-acidic effects.
WO 96/40618 beschreibt konzentrierte wäßrige Lysinpropionat lösungen und ihre Verwendung in Tierfutter. Trotz der Verwendung sehr konzentrierter Lösungen wird durch die Zugabe des Lysin propionats eine erhebliche Menge Wasser ins Futter eingebracht. Dies führt zu feuchteren Produkten, die leichter verderben können und gegebenenfalls getrocknet werden müssen.WO 96/40618 describes concentrated aqueous lysine propionate solutions and their use in animal feed. Despite the use very concentrated solutions is obtained by adding the lysine propionats introduced a significant amount of water into the feed. This leads to wetter products that can spoil more easily and may need to be dried.
Von US 3,0224,272 wird L-Lysinpropionat beansprucht. Das bean spruchte L-Lysinpropionat zeigt gute fungizide Wirkung. Es wird deshalb, wie der Beschreibung zu entnehmen ist, zur Konservierung von Backwaren oder sonstigen für den Menschen gedachten Nahrungs mitteln verwendet, die durch die Wirkung von Pilzen verderben können. Von Nachteil bei der Verwendung von L-Lysinpropionat ist, daß die im Salz vorhandene Propionsäure nur eine schwache bakteriostatische bzw. bakteriozide Wirkung hat und der Verderb von Lebensmitteln durch die Wirkung von Bakterien nur unzu reichend verhindert werden kann.L-lysine propionate is claimed by US 3,0224,272. The bean said L-lysine propionate shows good fungicidal activity. It will therefore, as can be seen from the description, for preservation of baked goods or other food intended for humans used agents that spoil due to the action of fungi can. A disadvantage when using L-lysine propionate is that the propionic acid present in the salt is only a weak one has bacteriostatic or bacteriocidal effects and spoilage of food due to the action of bacteria can be sufficiently prevented.
Es bestand daher die Aufgabe ein festes oder flüssiges L-Lysin salz zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und eine hohe nutritive Wirkung bei einer hohen und/oder dauerhaften bioziden und/oder biostatischen Wirkung besitzt. Das feste Endprodukt sollte außerdem gute Lager- und Verarbeitungseigenschaften aufweisen. Es sollte vorteilhafter weise in fester wie in flüssiger Form herstellbar sein.The task was therefore a solid or liquid L-lysine to provide salt that has the disadvantages mentioned above does not have and a high nutritional effect at a high and / or permanent biocidal and / or biostatic effects owns. The solid end product should also have good storage and Have processing properties. It should be more beneficial be produced in solid as in liquid form.
Es wurde gefunden, daß sich die gewünschten Eigenschaften mit Lysinformiaten erzielen lassen. Die Kristallstruktur dieser Lysinformiate wurde in Acta Crystallographica von Suresh et al. (1995: 353-358) beschriebenen.It has been found that the desired properties match Get lysine formates. The crystal structure of this Lysine formate was described in Acta Crystallographica by Suresh et al. (1995: 353-358).
Die für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten Lysin formiate aus L-Lysinformiat, D-Lysinformiat oder DL-Lysinformiat enthalten vorteilhafterweise je ein Mol Lysin pro ein Mol Ameisensäure. Es können jedoch auch Lysin-Ameisensäuresalze hergestellt werden, die mehr oder weniger als ein Mol Ameisen säure pro Mol Lysin enthalten. Durch Erhöhung der Ameisensäure konzentration über ein Mol pro Mol Lysin kann die konservierende Wirkung der Lysinformiate deutlich gesteigert werden. Bevorzugt werden die Lysinformiate aus L-Lysin hergestellt. Flüssige Lysin formiate können ebenfalls Ameisensäure im Überschuß ggf. in neutralisierter Form oder Lysin im Überschuß enthalten. Neben Lysinformiat können die festen oder flüssigen Lysinformiate weitere Salze der Ameisensäure wie Alkali-, Erdalkali-, Eisen- oder Ammoniumsalze enthalten.The lysine produced for the use according to the invention Formates from L-lysine formate, D-lysine formate or DL-lysine formate advantageously contain one mole of lysine per one mole Formic acid. However, lysine formic acid salts can also be used are made that more or less than a mole of ants contain acid per mole of lysine. By increasing formic acid Concentration over one mole per mole of lysine can be the preservative Effect of the lysine formates can be significantly increased. Prefers the lysine formates are produced from L-lysine. Liquid lysine Formates can also formic acid in excess if necessary neutralized form or lysine in excess. Next Lysine formate can be the solid or liquid lysine formate other salts of formic acid such as alkali, alkaline earth, iron or Contain ammonium salts.
Lysinquellen für die Herstellung von Lysinformiaten sind bei spielsweise Proteine aus denen über Hydrolyse mit Säuren L-Lysin gewonnen werden kann. Über die chemische Synthese beispielsweise aus DL-α-Amino-ε-caprolactam sind D,L-Lysin und durch anschlie ßende Racematspaltung auch L-Lysin und D-Lysin zugänglich. Üblicherweise wird L-Lysin über ein fermentatives Verfahren mit Hilfe von Mikroorganismen im wesentlichen der Gattungen Coryne bacterium, Brevibacterium, Arthorbacter, Microbacterium, Bacillus oder Nocardia und einer anschließenden Aufreinigung vorteil hafterweise über einen Ionentauscher gewonnen. Dabei kann die Fermentationsbrühe direkt oder nach Abtrennung der Biomasse auf den Ionentauscher gegeben werden. Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von L-Lysin werden beispielsweise in Trends of Biotechnology 1 (1983: 70-74) beschrieben. Das an den Ionen tauscher gebundene Lysin wird dabei zur Herstellung der Lysin formiate vorteilhafterweise mit Ameisensäure vom Kationen austauscher eluiert, eingeengt und gegebenenfalls getrocknet. Üblicherweise wird das fermentativ hergestellte Lysin an einen Anionenaustauscher gebunden und mit Ammoniak oder einer anderen Base eluiert. Das Gegenion kann anschließend vorteilhafterweise ganz oder teilweise beispielsweise über eine Elektrodialyse oder im Falle von NH3 als Base über Strippen zur Herstellung der Lysinformiate abgetrennt werden. Auch die Herstellung von Lysin formiaten direkt aus der Fermentationsbrühe nach Abtrennung der Biomasse, Zugabe von Ameisensäure und anschließender Aufkonzen trierung ist denkbar. Die so hergestellten Lysinformiatlösungen enthalten mindestens 0,1 Mol-Äquivalente Ameisensäure, vorzugs weise 0,5 bis 5 Mol-Äquivalente Ameisensäure pro Mol-Äquivalent Lysin. Besonders bevorzugt enthalten diese Lysinformiatlösungen Lysin und Ameisensäure in stöchiometrischen Mengen.Lysine sources for the production of lysine formates are, for example, proteins from which L-lysine can be obtained by hydrolysis with acids. D, L-lysine and, by subsequent resolution, also L-lysine and D-lysine are accessible via chemical synthesis, for example from DL-α-amino-ε-caprolactam. Usually, L-lysine is obtained by a fermentative process with the help of microorganisms essentially of the genera Coryne bacterium, Brevibacterium, Arthorbacter, Microbacterium, Bacillus or Nocardia and a subsequent purification advantageously by means of an ion exchanger. The fermentation broth can be added to the ion exchanger directly or after the biomass has been separated off. Microbiological processes for the production of L-lysine are described, for example, in Trends of Biotechnology 1 (1983: 70-74). To produce the lysine formates, the lysine bound to the ion exchanger is advantageously eluted from the cation exchanger with formic acid, concentrated and optionally dried. The lysine produced by fermentation is usually bound to an anion exchanger and eluted with ammonia or another base. The counterion can then advantageously be completely or partially separated off, for example by electrodialysis or, in the case of NH 3 as base, by stripping to produce the lysine formates. The production of lysine formats directly from the fermentation broth after separation of the biomass, addition of formic acid and subsequent concentration is also conceivable. The lysine formate solutions thus prepared contain at least 0.1 molar equivalents of formic acid, preferably 0.5 to 5 molar equivalents of formic acid per molar equivalent of lysine. These lysine formate solutions particularly preferably contain lysine and formic acid in stoichiometric amounts.
Die Lysinformiatlösungen können außer Lysinformiat noch weitere Alkali- oder Erdalkalisalze und/oder Ammoniumsalze der Ameisen säure enthalten, die beispielsweise aus der Neutralisation der nicht vollständig entfernten Base, die zur Elution des Lysins vom Ionentauscher verwendet wurde, entstehen. Auch diese Lösungen können einen Überschuß an Ameisensäure enthalten.The lysine formate solutions can do other than lysine formate Alkali or alkaline earth salts and / or ammonium salts of the ants contain acid, for example from the neutralization of the not completely removed base, which is used to elute the lysine was used by the ion exchanger. These solutions too may contain excess formic acid.
Aus den oben genannten flüssigen Lysinformiatlösungen können feste Lysinformiate über Kristallisation und/oder über dem Fach mann bekannten Aufkonzentrierungs- und/oder Trocknungsverfahren wie Sprühtrocknungs- oder Wirbelschichttrocknungsverfahren her gestellt werden.From the above liquid lysine formate solutions solid lysine formates via crystallization and / or above the compartment known concentration and / or drying processes such as spray drying or fluidized bed drying processes be put.
Lysinformiate können auch vorteilhaft ausgehend von wäßrigen Lysin-Lösungen oder von festem Lysin, die Lysin in Form der freien Base enthalten, durch Zusatz von Ameisensäure hergestellt werden. Die erhaltenen Lösungen werden anschließend vorteil hafterweise im Vakuum unter Erhitzen eingeengt, wodurch entweder ein Konzentrat oder ein festes Produkt entsteht.Lysine formates can also be advantageous starting from aqueous Lysine solutions or solid lysine, the lysine in the form of the Contain free base, made by adding formic acid become. The solutions obtained are then advantageous is concentrated in vacuo with heating, causing either a concentrate or a solid product is formed.
Neben der nutritiven Wirkung des Lysins besitzen die Lysin formiate durch den Ameisensäureanteil eine konservierende Wirkung, die das Futter vor mikrobiellem Verderb schützt und auf grund der bakteriziden Eigenschaften insbesondere bei Jungtieren, wie zum Beispiel Ferkeln, die Leistung und Gesundheit verbessern kann. Der Ameisensäureanteil zeigt in den Lysinformiaten im Gegensatz zur freien Säure keine oder eine nur sehr geringe korrodierende Wirkung. Die Lysinformiate sind je nach der zur Herstellung verwendeten Ameisensäurekonzentration geruchslos bis leicht riechend, das heißt ein stechender Ameisensäuregeruch ist nicht feststellbar. Das Produkt läßt sich deshalb sehr leicht handhaben.In addition to the nutritional effects of lysine, lysine has formate a preservative due to the formic acid content Effect that protects the feed against microbial spoilage and on due to the bactericidal properties, especially in young animals, such as piglets that improve performance and health can. The formic acid content shows in the lysine formates in In contrast to the free acid, no or very little corrosive effect. The lysine formates are depending on the Production used formic acid concentration until odorless slightly smelling, that is a pungent formic acid smell not detectable. The product can therefore be very easily handle.
Die Lysinformiate werden nach der erfindungsgemäßen Verwendung vorteilhaft in Nahrungsmitteln, bevorzugt in der Tierernährung eingesetzt, besonders bevorzugt als Zusatz in Futter für Schweine, Ferkel und Geflügel, wie z. B. Legehennen, Broiler oder Puten. Dabei können sie allen üblichen Tierfuttern wie beispielsweise Mischfutter und/oder Einzelfutter wie Futter getreide wie Weizen, Hafer, Roggen, Gerste sowie Hülsenfrüchte, Mais oder "Corn-cob-mix" zugesetzt werden. Die Lysinformiate können den Futtermitteln direkt zugesetzt werden oder in Form von sogenannten "Prämixen", in denen sie mit anderen Futterhilfs stoffen vor Anwendung abgemischt worden.The lysine formates are used according to the invention advantageous in food, preferably in animal nutrition used, particularly preferably as an additive in feed for Pigs, piglets and poultry such as B. laying hens, broilers or turkeys. They can like all usual animal feeds for example compound feed and / or single feed such as feed cereals such as wheat, oats, rye, barley and legumes, Corn or "corn cob mix" can be added. The lysine formates can be added directly to the feed or in form of so-called "premixes" in which they interact with other feed aids substances have been mixed before use.
Als Hilfsstoffe können den Lysinformiaten alle in der Landwirt schaft üblichen Hilfsstoffe zugegeben werden, wie Aromastoffe, Farbstoffe, Appetitanreger, Antibiotika, Probiotika und/oder Enzyme. Die Hilfsstoffe werden vorteilhafterweise in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Lysin formiate zugegeben, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%.As auxiliaries, the lysine formates can all be found in the farmer conventional additives are added, such as flavorings, Dyes, appetizers, antibiotics, probiotics and / or Enzymes. The excipients are advantageously used in an amount from 0.1% by weight to 50% by weight based on the weight of the lysine formates added, preferably in an amount of 0.1 to 10% by weight.
Je nach Zusammensetzung des Futtermittels sind unterschiedliche Aufwandmengen der Lysinformiate vorteilhaft. In der Regel ist ein Zusatz von 0,1-10 kg pro Tonne Tierfutter ausreichend für eine Lysinsupplementierung sowie eine erfolgreiche Konservierung. Bevorzugt werden die Lysinformiate in Mengen von 0,5-5 kg pro Tonne Tierfutter zugesetzt.Depending on the composition of the feed, they are different Application rates of the lysine formates advantageous. Usually is an addition of 0.1-10 kg per ton of animal feed is sufficient for lysine supplementation and successful preservation. The lysine formates are preferred in amounts of 0.5-5 kg per Tons of animal feed added.
Die Lysinformiate können zur Herstellung der Futtermittel oder Futtermittelgemische in an sich bekannterweise verwendet werden. Der Zusatz zum Futtermittel kann direkt nach der Ernte oder nach Lagerung erfolgen. Die festen und/oder flüssigen Lysinformiate können dem Futtermittel direkt oder in Form von Prämixen vorteil hafterweise während der Pelletierung oder Extrusion des Futters über beispielsweise eine Dosiereinrichtung zugesetzt werden. Auch ein Übersprühen der Futtermittel oder Prämixe mit Lysinformiat lösungen ist möglich.The lysine formates can be used to produce the feed or Feed mixtures can be used in a manner known per se. The addition to the feed can be made directly after the harvest or after Storage. The solid and / or liquid lysine formates can benefit the feed directly or in the form of premixes unfortunately during pelleting or extrusion of the feed can be added via, for example, a metering device. Also spraying the feed or premixes with lysine formate solutions are possible.
Auch in pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen können die Lysinformiate verwendet werden. Dabei können die Lysinfor miate allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, die für eine oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra perotoneal) Verabreichung geeignet sind, zugesetzt werden. Bevor zugt ist die Verwendung in Parenteralia.Also in pharmaceutical or cosmetic preparations the lysine formates are used. The Lysinfor miate all the usual pharmaceutical preparations that are used for a oral or parenteral (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra perotoneal) administration are added. Before is used in parenterals.
Unter pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen sind prinzipiell alle gebräuchlichen galenischen Applikationsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Among pharmaceutical or cosmetic preparations are in principle all common galenical forms of application to understand whether solid or liquid like tablets, film-coated tablets, Capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, Ointments, creams or sprays. These are done in the usual way manufactured.
Die pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen können daneben noch weitere Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Lösever mittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süß mittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Anti oxidantien enthalten.The pharmaceutical or cosmetic preparations can in addition, other active ingredients, preservatives, dissolvers medium, stabilizing, wetting, emulsifying, sweet medium, colorants, flavoring agents. Salts for change of osmotic pressure, buffers, coating agents and / or anti contain oxidants.
Fermentationsbrühe aus einer konventionellen Lysinfermentation
mit Corynebacterium glutamicum ATCC 21526, wie in US 3,708,395
beschrieben, wurde durch Zentrifugation für 20 Minuten bei
20000 x g und 4°C von der Zellmasse befreit. Die zellfreie Lösung
wurde auf einen Amberlite 252H-Kationentauscher absorbiert und
mit drei Säulenvolumina Wasser gewaschen. Anschließend wurde die
Säule mit Ameisensäure (85% in Wasser) eluiert. Dabei wurde ein
Eluat der folgenden Zusammensetzung erhalten:
11% Lysin, 70% Ameisensäure, 19% Wasser.Fermentation broth from a conventional lysine fermentation with Corynebacterium glutamicum ATCC 21526, as described in US Pat. No. 3,708,395, was freed from the cell mass by centrifugation for 20 minutes at 20,000 × g and 4 ° C. The cell-free solution was absorbed on an Amberlite 252H cation exchanger and washed with three column volumes of water. The column was then eluted with formic acid (85% in water). An eluate of the following composition was obtained:
11% lysine, 70% formic acid, 19% water.
Die nach Beispiel 1 erzeugte Lösung wurde durch Aufkonzentrierung im Vakuum auf eine Endkonzentration von 50% Lysin und 23,6% Ameisensäure gebracht und anschließend analysiert. Für die so er zeugte Lösung ergab sich nach längerer Lagerdauer bzw. Lagerung bei 4 Grad Celsius eine zunehmende Kristallisation. Wurde eine solche Lösung bis zur Trockene im Vakuum eingeengt, so ergab sich ein konstanter Ameisensäurewert von 15,7 g Ameisensäure. Die NMR-Analyse dieser Kristalle ist Tabelle I zu entnehmen.The solution produced according to Example 1 was concentrated in a vacuum to a final concentration of 50% lysine and 23.6% Formic acid brought and then analyzed. For those like him witnessed solution resulted after a long period of storage or storage increasing crystallization at 4 degrees Celsius. Became a such a solution was evaporated to dryness in vacuo a constant formic acid value of 15.7 g formic acid. The NMR analysis of these crystals is shown in Table I.
Ausgehend von käuflichem Lysin x HCl (Luta®Lysin) wurde durch Elektrodialyse aus einer wäßrigen Lösung des Lysin x HCl eine HCl-freie Lysin-Base-Lösung (50% in Wasser) erzeugt. In einem zweiten Ansatz wurde käufliche Lysin-Base (Fluka) mit Wasser zu einer 50%igen Lösung angesetzt. Der Absolutwert des Gehaltes an Lysin spielt dabei keine besondere Rolle. Der Lysin-Gehalt läßt sich, geht man von festem Lysin aus, sehr einfach aus dem ein gesetzten Gewicht ermitteln, wurden Lösungen aufkonzentriert, erfolgte zur Analytik neben der rechnerischen Bestimmung eine experimentelle Wasserbestimmung. Starting from commercially available lysine x HCl (Luta®Lysin) was through Electrodialysis from an aqueous solution of lysine x HCl one HCl-free lysine base solution (50% in water). In one The second approach was to buy lysine base (Fluka) with water a 50% solution. The absolute value of the salary Lysine is not particularly important. The lysine content leaves one starts from solid lysine, very simply from the one determined weight, solutions were concentrated, was carried out for analysis in addition to the mathematical determination experimental water determination.
Eine so erhaltene Lösung mit definiertem Lysin-Gehalt wurde dann mit mindestens einem Mol-Äquivalent Ameisensäure versetzt und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum unter Erhitzen eingeengt.A solution with a defined lysine content thus obtained was then mixed with at least one molar equivalent of formic acid and until concentrated to constant weight in a vacuum with heating.
Ein Überschuß an eingesetzter Ameisensäure führte unter diesen Bedingungen zu dem gleichen Produkt das erhalten wurde, wenn ge nau ein Äquivalent Säure eingesetzt wurde, da alle überschüssige Säure (das heißt jede Menge größer ein Äquivalent) im Vakuum ent fernt wird. Sollte mehr Ameisensäure im Produkt vorhanden sein, so mußte diese entweder anschließend zugesetzt werden oder aber das Produkt durfte nicht vollständig eingeengt werden.An excess of formic acid used resulted in these Conditions for the same product obtained if ge exactly one equivalent of acid was used as all excess Acid (i.e. any amount greater than one equivalent) in a vacuum is removed. If there is more formic acid in the product, so this either had to be added afterwards or else the product should not be completely concentrated.
Bei dem nach der Einengung erhaltenden Feststoff handelte es sich um das erwünschte Lysinformiat, das nicht mehr weiter auf gereinigt werden mußte.The solid obtained after the concentration was trading the desired lysine formate that no longer continues had to be cleaned.
Zu 100,1 g einer 50%igen Lysin-Lösung (Fluka, 0342 mol) wurden 17,0 g Ameisensäure (0,369 mol) unter Rühren zugesetzt. Das Lysin/Carbonsäure-Verhältnis betrug 1 : 1,08. Die zunächst klare Lösung bildete bald einen kristallinen Festkörper aus. Das ge samte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Feststoff einer weiteren Trocknung unterzogen. Die Gewichtskon stanz wurde bei 65 g erreicht. Das Produkt war ein 1 : 1 Gemisch (= Salz) aus Lysin und Ameisensäure, das keiner weiteren Reini gung bedurfte.100.1 g of a 50% lysine solution (Fluka, 0342 mol) were added 17.0 g of formic acid (0.369 mol) was added with stirring. The Lysine / carboxylic acid ratio was 1: 1.08. The first clear Solution soon formed a crystalline solid. The ge The entire mixture was concentrated in vacuo and the resulting Solid further subjected to drying. The weight con punch was reached at 65 g. The product was a 1: 1 mixture (= Salt) from lysine and formic acid, which no other Reini supply needed.
Entsprechend wurde aus festem Lysin zunächst eine Lösung beliebi ger Konzentration hergestellt, zu der anschließend die Säure zu gegeben wurde. Da überschüssiges Wasser wieder entfernt werden muß, empfiehlt sich eine Säurelösung in der Nähe der Sättigungs grenze. Tabelle I gibt verschiedene Ansätze wieder.Accordingly, a solution was initially made from solid lysine ger concentration, to which the acid subsequently was given. Because excess water is removed again an acid solution close to the saturation is recommended border. Table I shows different approaches.
Eine nach Beispiel 1 erzeugte Lysinlösung wurde einer konven tionellen Aufarbeitung unterworfen. Dabei wurde die Fermen tationsbrühe an Dowex50-Ionenaustauscher adsorbiert, mit Wasser gewaschen und mit NH3-Lösung eluiert. Aus dem Eluat wurde mittels Vakuum und Erwärmen der Anteil an NH3 und zusätzlich Wasser ent fernt. Danach wurde eine 38,4%ige Lysin-Base-Lösung in Wasser er halten. Diese wurde mit stöchiometrischen Mengen an Ameisensäure versetzt, auf 50% Lysingehalt aufkonzentriert und analysiert. Es wurde eine Lysinformiatzusammensetzung ermittelt, die den in Bei spiel 1 (Tabelle I, I und II) genannten Lysinformiaten entsprach.A lysine solution produced according to Example 1 was subjected to conventional workup. The fermentation broth was adsorbed on Dowex50 ion exchanger, washed with water and eluted with NH 3 solution. The proportion of NH3 and additional water were removed from the eluate by means of vacuum and heating. Then a 38.4% lysine base solution in water was maintained. This was mixed with stoichiometric amounts of formic acid, concentrated to 50% lysine content and analyzed. A lysine formate composition was determined which corresponded to the lysine formates mentioned in Example 1 (Tables I, I and II).
Der Versuch wurde mit 48 Ferkeln (Deutsche Landrasse x Pietrain) durchgeführt. Die Tiere waren zu Versuchsbeginn 30 Tage alt und hatten eine mittlere Lebendmasse von 7,6 kg. Die Tiere stammten aus 9 Würfen, wobei aus jedem Wurf 5 Tiere ausgewählt wurden, die nach dem Prinzip der Blockbildung zufällig auf die 5 Behandlungs gruppen verteilt wurden. Den Gruppen I, II und IV wurde aus einem Wurf noch ein zusätzliches Tier zugeteilt. Die Wirksamkeit der beiden verwendeten Lysinpräparationen (L-Lysin x HCl und Lysin formiat) wurden nach dem in Tabelle II dargestellten Behandlungs schema untersucht. The experiment was carried out with 48 piglets (Deutsche Landrasse x Pietrain) carried out. The animals were 30 days old at the start of the experiment had an average live weight of 7.6 kg. The animals came from 9 litters, with 5 animals selected from each litter according to the principle of block formation randomly on the 5 treatment groups were distributed. Groups I, II and IV were created from one Litter assigned an additional animal. The effectiveness of both used lysine preparations (L-lysine x HCl and lysine formate) were after the treatment shown in Table II schema examined.
Gruppe I als Negativkontrolle erhielt das Basisfutter ohne Lysin zulage. In Gruppe II und III wurden dem Basisfutter 0,12 bzw. 0,24% Lysinäquivalente in Form des Handelsproduktes Luta-Lysin® (L-Lysin x HCl, <78% L-Lysin, Vertrieb: BASF AG, Ludwigshafen) zugesetzt. In Gruppe IV und V wurden ebenfalls 0,12 bzw. 0,24% Lysinäquivalente mit der Testsubstanz L-Lysinformiat supplemen tiert. Das Lysinformiat hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 ent hielt 75% Lysinaktivität und einen Formiatanteil von 25%. Die Zusammensetzung des verwendeten Basisfutters ist in Tabelle III aufgezeigt. Durch die Verwendung von praxisüblichen, aber lysin armen Komponenten wurde ein niedriger Basisgehalt an Lysin an gestrebt, der nur etwa 60% des Lysinbedarf es der Ferkel decken sollte. Damit sollten gute Voraussetzungen für die Messung der Wirksamkeit der Lysinzulagen geschaffen werden. Das Basisfutter wurde mit DL-Methionin und L-Threonin ergänzt, um eine bedarfsge rechte Versorgung an diesen Aminosäuren zu gewährleisten und da mit Lysin eindeutig erstlimitierend wirkt. Mit Ausnahme von Lysin entsprach das eingesetzte Futter mit 17,7% Rohprotein, 13,1 MJ ME/kg (= umsetzbare Energie), 0,9% Calcium und 0,7% Phosphor den Bedarfsanforderungen für Ferkelaufzuchtfutter II nach Normtyp (gemäß Futtermittelgesetz Anlage II, Mischfuttermittel Nr. 2.3). Das analysierte Aminosäurenmuster des Basisfutters (Tabelle IV) ergab eine Lysinkonzentration von 0,77% und damit gegenüber dem Bedarf von 1,1-1,2% Lysin im Futter eine deutliche Unter versorgung. Alle weiteren Aminosäuren waren bedarf deckend ent halten. Die Futtermischungen wurden pelletiert.Group I as a negative control received the basic feed without lysine allowance. In groups II and III, the basic feed was 0.12 and 0.24% lysine equivalents in the form of the commercial product Luta-Lysin® (L-lysine x HCl, <78% L-lysine, sales: BASF AG, Ludwigshafen) added. In groups IV and V, 0.12 and 0.24% were also Lysine equivalents with the test substance L-lysine formate supplemen animals. The lysine formate prepared according to Example 1 or 2 ent held 75% lysine activity and 25% formate. The The composition of the basic feed used is in Table III shown. By using common, but lysine poor components were exposed to a low base level of lysine aspired to cover only about 60% of the lysine needs of the piglet should. This should provide good conditions for measuring the Effectiveness of the lysine supplements can be created. The basic feed was supplemented with DL-methionine and L-threonine in order to to ensure proper supply of these amino acids and there with lysine clearly has a first limiting effect. With the exception of lysine corresponded to the feed used with 17.7% crude protein, 13.1 MJ ME / kg (= convertible energy), 0.9% calcium and 0.7% phosphorus the requirements for piglet rearing II according to standard type (in accordance with the Animal Feed Act, Appendix II, compound feed No. 2.3). The analyzed amino acid pattern of the basic feed (Table IV) showed a lysine concentration of 0.77% and thus compared to the A requirement of 1.1-1.2% lysine in the feed is significantly lower care. All other amino acids were covered as needed hold. The feed mixtures were pelleted.
Die Ferkel wurden in einem vollklimatisierten Versuchsstall in Einzelbuchten einer Käfiganlage gehalten. Die Raumtemperatur betrug zu Versuchsbeginn 26°C und wurde bis Versuchsende konti nuierlich auf 22°C abgesenkt. Die relative Luftfeuchte lag zwischen 50-60%. Das Futter wurde den Tieren zur ad libitum Aufnahme vorgelegt. Die Futtertröge wurden täglich nachgefüllt, nicht verzehrtes Futter wurde am 3. und 7. Tag jeder Woche zu rückgewogen. Aus Futtervorlage und Rückwaage wurde der tägliche Futterverzehr ermittelt. Die Tiere wurden wöchentlich zur Fest stellung der Lebendmassen gewogen. Aus Futterverzehr und Lebend massezuwachs wurde die Futterverwertung ermittelt (g Futter je g Zuwachs).The piglets were kept in a fully air-conditioned test house Individual bays of a cage system kept. The room temperature was 26 ° C at the start of the test and was continuous until the end of the test lowered to 22 ° C. The relative humidity was between 50-60%. The feed became ad libitum to the animals Submission submitted. The feed troughs were refilled daily, Food not consumed was consumed on the 3rd and 7th day of each week weighed back. The feed template and back weigher became daily Food consumption determined. The animals became a festival every week position of the live mass weighed. From food consumption and live Weight increase was determined in feed utilization (g feed per g Growth).
Die gewonnen Versuchsdaten wurden einer Varianzanalyse unter zogen, auf Signifikanz geprüft (F-Test) und die Mittelwerte der einzelnen Gruppen mit dem Student-Newman-Keuls-Test miteinander verglichen. Die Ergebnistabelle enthält die Mittelwerte und die Standardabweichung der Einzelwerte. Signifikante Unterschiede zwischen den Mittelwerten (P <0.05) wurden mit unterschiedlichen Hochbuchstaben gekennzeichnet. Zusätzlich kam die Slope-ratio-Tech nik zur Anwendung, um die relative biologische Wirksam keit der verwendeten beiden Lysinformen anhand von linearen Regressionen zu ermitteln.The experimental data obtained were subjected to an analysis of variance pulled, checked for significance (F test) and the mean values of the individual groups with the Student-Newman-Keuls test compared. The results table contains the mean values and the Standard deviation of the individual values. Significant differences between the mean values (P <0.05) were different Capital letters marked. In addition, there was the slope ratio tech nik applied to the relative biological effectiveness linearity of the two forms of lysine used To determine regressions.
In Tabelle V sind die Ergebnisse der Gewichtsentwicklung, Futter aufnahme und Futterverwertung zusammengefaßt. Die Tiere der Gruppe I wiesen eine signifikant schlechtere Gewichtsentwicklung, Futteraufnahme und Futterverwertung auf als die Tiere der mit Lysin supplementierten Gruppen. Demnach lag eine deutliche Unter versorgung an Lysin im Basisfutter vor. Die Zulage von 0,12% bzw. 0,24% Lysin in Form des L-Lysin x HCl steigerte den täg lichen Zuwachs signifikant von 214 g auf 308 bzw. 354 g, ent sprechend um 44% bzw. 63% gegenüber der Kontrollgruppe I. Der entsprechende Zusatz des Produktes Lysinformiat verbesserten den täglichen Zuwachs ebenfalls signifikant auf 330 g bzw. 367 g, d. h. um 54% bzw. 72% gegenüber der Negativkontrolle. Damit zeigte das Lysinformiat eine stärkere Wachstumserhöhung als der Zusatz von L-Lysin x HCl.In Table V are the results of weight gain, feed intake and feed utilization combined. The animals of the Group I showed a significantly worse weight development, Feed intake and feed utilization than the animals with Lysine supplemented groups. Accordingly, there was a clear lower supply of lysine in the basic feed. The allowance of 0.12% or 0.24% lysine in the form of L-lysine x HCl increased the day significant increase from 214 g to 308 and 354 g, respectively speaking by 44% or 63% compared to control group I. The appropriate addition of the product lysine formate improved the daily growth also significantly to 330 g and 367 g, d. H. by 54% and 72% compared to the negative control. In order to the lysine formate showed a stronger growth increase than that Add L-Lysine x HCl.
Der Futterverzehr der Ferkel wurde ebenfalls signifikant durch die Lysinversorgung beeinflußt. Bei Zusatz von 0,12% bzw. 0,24% Lysin in Form von Lysin x HCl nahmen die Ferkel um 21% bzw. 30% mehr Futter auf als die Tiere, die das Basisfutter (Gruppe I) er hielten. Im Vergleich dazu lag die Futteraufnahme bei Einsatz des Lysinformiats um 30% bzw. 33% über dem Niveau der Basisgruppe. Der etwas höhere Futterverzehr in den Gruppen mit Zulage des Lysinformiats läßt auf eine gute Akzeptanz des mit dieser Lysin quelle ergänzten Futters schließen.The feed consumption of the piglets was also significantly increased affects the supply of lysine. When adding 0.12% or 0.24% Lysine in the form of lysine x HCl reduced the piglets by 21% and 30% more feed than the animals containing the basic feed (group I) stopped. In comparison, the feed intake when using the Lysine formates 30% and 33% above the base group level. The somewhat higher feed consumption in the groups with the allowance of the Lysine formate indicates good acceptance of this lysine close source of supplemented feed.
Um die biologische Wirksamkeit von Lysinformiat im Vergleich zu dem handelsüblichen Lysin x HCl zu quantifizieren, wurden lineare Regressionen zwischen der Zuwachsrate und der Aufnahme an supple mentierten Lysin geschätzt. Aus dem Quotient der Regressions koeffizienten von Lysin x HCl und Lysinformiat und dessen 95%-Konfidenzintervall läßt sich die relative Wirksamkeit des Lysin formiats und ihre Signifikanz ablesen. Dieser statistische Ver gleich der Steigung zweier Regressionskoeffizienten wird als Slope-ratio-Technik bezeichnet (Finney 1978), wobei das Konfi denzintervall nach der Fieller'schen Formel berechnet wird. Als Einflußfaktor wurde die supplementierte Lysinaufnahme, d. h. der Lysinverzehr gewählt, der allein über die Supplementierung zustande kam. In dem verwendeten Modell stellt die Negativ kontrolle die additive Konstante der Regressionsgleichung dar, da deren Lysinaufnahme mit 0 eingegeben wird. Die Variable supple mentierte Lysinaufnahme ermöglicht einen Vergleich der Substanzen auf Basis gleicher Lysinaufnahme. Der Einfluß unterschiedlicher Futteraufnahme ist hierbei eliminiert. In Fig. I ist die ent sprechende Regressionsgleichung und der Verlauf der Regression dargestellt. Setzt man die biologische Wirksamkeit von Lysin x HCl=100, so zeigt sich für das Lysinformiat eine Wirksamkeit von 105%.In order to quantify the biological effectiveness of lysine formate compared to the commercial lysine x HCl, linear regressions between the growth rate and the intake of supplemented lysine were estimated. The relative effectiveness of the lysine formate and its significance can be read from the quotient of the regression coefficients of lysine x HCl and lysine formate and its 95% confidence interval. This statistical comparison of the slope of two regression coefficients is called the slope ratio technique (Finney 1978), whereby the confidence interval is calculated according to Fieller's formula. Supplemented lysine intake, ie lysine consumption, which was achieved solely through supplementation, was chosen as the influencing factor. In the model used, the negative control represents the additive constant of the regression equation, since its lysine uptake is entered with 0. The variable supplemented lysine intake enables a comparison of the substances based on the same lysine intake. The influence of different feed intake is eliminated. In Fig. I the corresponding regression equation and the course of the regression is shown. If the biological effectiveness of lysine x HCl = 100 is set, an effectiveness of 105% is shown for the lysine formate.
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