DE19743142A1 - Pharmazeutische Kombinationspräparate - Google Patents
Pharmazeutische KombinationspräparateInfo
- Publication number
- DE19743142A1 DE19743142A1 DE1997143142 DE19743142A DE19743142A1 DE 19743142 A1 DE19743142 A1 DE 19743142A1 DE 1997143142 DE1997143142 DE 1997143142 DE 19743142 A DE19743142 A DE 19743142A DE 19743142 A1 DE19743142 A1 DE 19743142A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- alkylthio
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 345
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 181
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 154
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 117
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 90
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 80
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 74
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 70
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 70
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 65
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 62
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 14
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N ethylene dione Chemical group O=C=C=O FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 13
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SKDZEFVVFACNLS-DEOSSOPVSA-N (2s)-5-[hexyl(methyl)amino]-2-propan-2-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentanenitrile Chemical compound CCCCCCN(C)CCC[C@](C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SKDZEFVVFACNLS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229950011607 nexopamil Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Kombina
tionspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Er
krankungen eignen und einen Calciumantagonisten und einen Endo
thelin-Antagonisten enthalten.
Kombinationspräparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreis
lauf-Erkrankungen eignen und die einen Calciumantagonisten und
einen Endothelin-Antagonisten enthalten, sind bereits bekannt
(EP-A-634.175). Diese Wirkstoffmischungen sind jedoch in ihrer
Wirkung unbefriedigend.
Es wurden nun Mischungen mit verbesserten Eigenschaften gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
- 1. eine Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- A. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
X Stickstoff oder CR14, worin R14 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR14 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauer stoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 ist mit CR14 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkyl carbonylalkyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkyl thio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
Y Schwefel oder Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Z Schwefel, Sauerstoff, -SO-, -SO2- oder eine Einfach bindung; - B. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, eine Gruppe CO2H oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substi tuenten folgende Bedeutung haben:
R2 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
X Stickstoff oder CR14, wobei R14 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R3 eine 3- bis 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkette bildet, in der jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt ist;
R3 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder R3 ist mit R14 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogenatome und/oder einen der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio;
eine C1-C10-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogenatome tragen kann und einen der folgenden Reste trägt: ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoff atom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio und/oder Phenyl;
eine C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenylgruppe, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und ein bis fünf Halogenatome und/oder einen der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl thio, Cyano, C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenyl reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, welche jeweils ein bis fünf Halogenatome und/oder einen der fol genden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C8-Alkylcarbonyl, C1-C8-Alkoxy carbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio;
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
R4 und R5 bilden zusammen mit dem benachbarten Kohlen stoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen Ring, der ein Sauer stoff- oder Schwefelatom enthalten kann und einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C1-C4-Alkylthioalkyl, Phenyl oder R5 ist mit R4 wie oben angegeben zu einem 3- bis 8-gliedrigen Ring verknüpft;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkyl amino, Phenyl, ein- oder mehrfach, z. B. ein bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkyl thio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio;
Y Schwefel oder Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Z Schwefel oder Sauerstoff, - C. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R1 ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Sub stituenten folgende Bedeutung haben:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, NO2, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Amino, Benzyloxy, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom miteinander verbunden sind;
R4 Phenyl oder Naphthyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxy phenyl, Indanyl, Indolyl, Pyridyl, Benzopyranyl, Furanyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo thienyl, Chinolinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Re ste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, Benzyloxy, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei die Alkylreste gemeinsam einen Ring bilden können;
R5 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino;
Phenyl, Benzyl, 1-Methylnaphthyl, 2-Methylnaphthyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
n 1-2; - D. Aminosäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazolyl, Cyano, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest be deutet. Beispielsweise steht R für eine Gruppe
in der R1 folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff,
- b) eine Succinylimidylgruppe,
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger He tereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-Imidazolyl und Tri azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
- d) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an nehmen und R9 für C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; - e) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
C1-C8-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino,
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Re ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogen alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Insbesondere seien ge nannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-tri azol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R1 ferner ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt; - g) R1 ein Rest
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi tuiert, wie oben beschrieben,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge schlossene, optionell substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-;
ein Tetrazol oder ein Nitril sein,
die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
W Stickstoff oder C-NO2, ferner kann W für eine CH-Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituenten R2, R3, R15 und/oder R16 eine Nitrogruppe bedeuten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3)-Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkylthio; oder
ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Substituenten trägt, wie oben beschrieben;
Weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15 worin R15 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Cyano bedeutet
oder CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR15 auch zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben be schrieben;
R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- 55483 00070 552 001000280000000200012000285915537200040 0002019743142 00004 55364oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit fol genden Resten substituiert sein;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino;
Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein; R2 und R3 können gleich oder verschieden sein;
Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Ha logen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR16 zusammen mit R3 und des sen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R4 kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Hetero aromaten bedeuten, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
außerdem können R4 und R5 Phenylgruppen sein, die ortho ständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit einander verbunden sind;
R5 hat die Bedeutung von C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbunde nen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können wie zum Beispiel:
-(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O- (CH2)2-O- -CH=CH-CH2- oder -O-CH=CH-O-;
beispielsweise kann R5 für folgende Reste stehen:
weiterhin kann R5 ein fünf- oder sechsgliedriger Hetero aromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
daneben kann R5 mit R4 zusammen einen Tricyclus bilden wie oben beschrieben, außerdem kann R5 ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder Heteroaromat sein - wie oben beschrieben -, der orthoständig mit R8 zu einem 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Ein fachbindung und R8 für eine Gruppe CH-R17 stehen müssen;
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinyl oder Sulfonylgruppe;
R7 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl;
Q eine Einfachbindung,
eine Gruppe
R8 bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R8 direkt mit R5 verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R8 für eine Gruppe CH-R17, worin R17 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht:
- E. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe
bedeutet, in der R1 folgende Bedeutung hat:
- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tri azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann,
- d) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; - e) R1 ferner ein Rest OR8, worin R8 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl,
C1-C8-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino,
Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R8 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogen alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Insbesondere seien ge nannt: 1-Pyrazolyl,
3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R1 ferner ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt, - g) R1 ein Rest
worin R9 die oben genannte Bedeutung hat, - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi tuiert, wie oben beschrieben,
oder R10 und R11 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge schlossene, optionell substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-;
die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauer stoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
Y Stickstoff oder Methin;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl,
C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio;
Z Schwefel oder Sauerstoff,
- F. α-Hydroxycarbonsäurederivaten der Formel I
in der R für eine Gruppe
steht, in der R1 folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff,
- b) eine Succinylimidoxygruppe,
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
- d) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an nehmen und R9 für C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; - e) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl,
C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino,
eine C3-C6-Alkenyl, eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen kön nen;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgende Re ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogen alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio, - f) R1 ferner ein Rest
worin R11 bedeutet: C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert; - g) R1 ein Rest
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi tuiert,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge schlossene, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom ent halten kann;
oder R1 ein Tetrazol oder ein Nitril sein;
W Stickstoff, C-NO2, eine CH-Gruppe, wenn ein oder mehrere der Substituenten R2, R3, R15 und/oder R16 eine Nitro gruppe bedeuten, oder wenn X und/oder Y Stickstoff bedeu ten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optional ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3)-Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkylthio, Carboxyl, C1-C3-Alkylcarbo xyl;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom,
Weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauer stoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15, worin R15 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, optional ein- bis zweimal substituiert mit Hydroxy oder Carboxy; C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Cyano oder Carboxy bedeutet;
ferner kann CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein, wie oben beschrieben, oder CR15 kann mit R3 und dessen benachbartem Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, wo rin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stick stoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein:
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino oder Carboxy;
Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein;
R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein; ferner kann R3 mit dem be nachbarten Kohlenstoffatom und mit X einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben; ferner kann R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusam men einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino oder Carboxy; Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein;
Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Ha logen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Mercapto oder Carboxy bedeutet oder CR16 zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Phenyl, Naphthyl, Dihydro- oder Tetrahydronaph thyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbundenen fünf- oder sechs gliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können;
R5 kann dieselbe Bedeutung haben wie R4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können;
R6 steht für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, C1-C4-Halogenalkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkylcarboxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Phenyl, bzw. Naphthyl, das sei nerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino oder Phenoxy,
ferner steht R6 für C1-C4-Alkyl, das durch Phenylmethoxy oder Phenoxy substituiert ist, worin die Phenylgruppe ein- oder zweifach durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann;
weiterhin steht R6 auch für eine C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl- oder C3-C8-Alkinylkette, die durch einen der folgenden Reste substituiert ist:
Heteroaryl oder Heteroaryloxy, fünf- oder sechs gliedriger, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenyl reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl, Naphthyl, das seinerseits ein- oder mehrfach sub stituiert sein kann durch: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Phenoxy;
oder einer der folgenden Reste:
- G. Carbonsäurederivaten der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:- a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgli ches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenen falls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert, - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R8 für C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substi tuiertes Phenyl steht, - d) ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der ge gebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C2-C4-Kette ent spricht,
- a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
- H. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R ein Tetrazol, Nitril oder eine Gruppe
und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:
in der R1 die folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger
Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tri
azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, insbesondere
Fluor und Chlor und/oder ein bis zwei der folgenden Reste
tragen kann:
C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl;
C1-C4-Halogenalkyl, insbesondere C1-C2-Halogenalkyl wie beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluor methyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlor methyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Penta fluorethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy, insbesondere C1-C2-Halogenalkoxy wie Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy und Pentafluorethoxy, insbesondere Trifluormethoxy;
C1-C4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyl ethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy;
C1-C4-Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio, 1,1-Dimethylethylthio, insbesondere Methylthio und Ethylthio; - d) R1 ferner ein Rest
in dem m für 0 oder 1 steht und R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl,
C3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl,
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils ein bis fünf Halogen atome, insbesondere Fluor oder Chlor und/oder ein bis zwei der folgenden Gruppen tragen können:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy wie vorstehend genannt, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Alkinylthio,
C1-C4-Alkylcarbonyl,
C1-C4-Alkoxycarbonyl,
C3-C6-Alkenylcarbonyl, C3-C6-Alkinylcarbonyl, C3-C6-Alkenyloxycarbonyl und C3-C6-Alkinyloxycarbonyl,
Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
Di-C1-C4-Alkylamino,
R7 und R8 ferner Phenyl, das durch einen oder mehrere, der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
oder R7 und R8 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann, - e) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R9 für
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, - f) R1 ferner
- ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, welches ein bis drei C1-C4-Alkylgruppen tragen kann;
C1-C8-Alkyl, welches ein bis fünf Halogenatome, und/oder einen der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkylcarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die aromatischen Reste ihrer seits jeweils ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen können: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
eine C1-C8-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogenatome, tragen kann und einen der folgenden Reste trägt: ein 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stick stoffatome, oder ein 5-gliedriger Heteroaromat enthaltend ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio,
eine C2-C6-Alkylgruppe, welche in der 2-Position einen der folgenden Reste trägt: C1-C4-Alkoxyimino, C3-C6-Alki nyloxyimino, C3-C6-Halogenalkenyloxyimino oder Benzylo xyimino;
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R10 ferner ein Phenylrest, welcher ein bis fünf Halogen atome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl thio,
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann;
R10 ferner ein Gruppe
worin R11 und R12, die gleich oder verschieden sein kön nen, bedeuten:
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl thio und/oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl rest tragen können;
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
oder R11 und R12 bilden gemeinsam eine C3-C12-Alkylenkette, welche ein bis drei C1-C4-Alkylgruppen tragen und ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stick stoff enthalten kann, - g) R1 ferner ein Rest
worin R13 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert. - h) R1 ein Rest
worin R13 die oben genannte Bedeutung hat,
R2 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
X Stickstoff oder CR14, worin R14 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR14 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauer stoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
R3 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 ist mit CR14 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind, oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkinyl, wobei die Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sind durch Hydroxy, Mercapto, Carboxy,
wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl be deuten; Sulfonyl, Cyano, Guanidino;
Z Schwefel oder Sauerstoff,
- J. Carbonsäurederivaten der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenen falls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert. - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. - d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8--Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
C1- C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stick stoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenen falls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein kön nen;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Re ste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft,
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung;
und einem Calciumantagonisten;
- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
- A. Carbonsäurederivaten der Formel I
- 2. eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Endothe lin-Antagonisten wie unter 1. angegeben und einen Calciuman tagonisten;
- 3. die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch von einem Calciumantagonisten und einem Endothelin-Antagonisten gemäß 1. in eine galenische Darreichungsform bringt;
- 4. die Verwendung einer Kombination von einem Calciumantagoni sten und einem der unter 1 genannten Endothelin-Antagonisten bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend einen Calciumantagonisten und einen unter 1 genannten Endothelin- Antagonisten zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich ab gestuften Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkun gen von Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind.
Als Endothelin-Antagonisten eignen sich vorzugsweise die unter 1A
genannten Verbindungen, unter denen wiederum folgende
Verbindungen besonders zu nennen sind:
Für den Zweck der Erfindung geeignete Calciumantagonisten sind
alle T-Kanal-Blocker, insbesondere Mibefradil und Derivate.
Vorzugsweise kommen jedoch für die Kombination sämtliche L-Kanal-
Blocker in Betracht, wie Dihydropyridin-Derivate und vorzugsweise
Phenylalkylamine wie Gallopamil und Nexopamil und insbesondere
Verapamil. Auch Diltiazem und dessen aktive Derivate eignen sich
für die Kombination.
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit einem Hemmstoff des
ET-Systems kann als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen
verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit
einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Beispiele
sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmo
nale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz,
renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische Nieren
insuffizienz.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist
die Kombination der beiden Wirkklassen eine ideale Ergänzung. Ein
weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion unerwünschte
Nebenwirkungen seltener auftreten.
Das Gewichtsverhältnis vom Calciumantogonisten zum Endothelin-An
tagonisten liegt normalerweise im Bereich von 50 : 1 bis 1 : 500,
vorzugsweise 10 : 1 bis 1 : 100 und insbesonders 2 : 1 bis 1 : 50.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral,
z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und
Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver
abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form
von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions
lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form
von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Ta
bletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina
tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge
stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart
gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar
mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien
verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet
ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder
Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche
Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci
pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose
und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien
tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für
Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär
tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und
dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie
rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel,
Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel.
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel
und/oder Antioxidantien enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
| Verbindung A | 100,0 mg |
| Verapamil | 180,0 mg |
| Lactose wasserfrei | 30,0 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 30,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 20,0 mg |
| Magnesiumstearat | 5,0 mg |
| Polyethylenglykol 6000 | 0,8 mg |
| Eisenoxid gelb | 1,2 mg |
| Titandioxid | 0,3 mg |
| Talk | 0,7 mg |
Verbindung A, Trandolapril, die Lactose, die Cellulose und das
Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das
gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die
preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 370 mg
verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackier
verfahrens überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von
380 mg erreicht haben.
Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung:
| Verbindung A | 100,0 mg |
| Gallopamil | 75,0 mg |
| Lactose krist. | 18,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
| Microkristalline Cellulose | 17,5 mg |
| Natrium-carboxymethylstärke | 10,0 mg |
| Talk | 9,0 mg |
| Magnesiumstearat | 3.0 mg |
Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrock
net. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstärke, dem
Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hart
gelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt.
Claims (3)
1. Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus A, B, C, D, E, F, G, H oder J:
- A. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest be deutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
X Stickstoff oder CR14, worin R14 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR14 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bil det, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen sub stituiert sein kann und worin jeweils eine Methylen gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH- O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 ist mit CR14 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine di rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Etheny lengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander ver bunden sind;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halo gen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituier tes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Dioxomethylen oder Dioxoethy len;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kön nen: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
Y Schwefel oder Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Z Schwefel, Sauerstoff, -SO-, -SO2- oder eine Einfach bindung; - B. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, eine Gruppe CO2H oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkyl thio;
X Stickstoff oder CR14, wobei R14 Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R3 eine 3- bis 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkette bildet, in der jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt ist;
R3 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder R3 ist mit R14 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogen atome und/oder einen der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C8-Alkyl carbonyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
eine C1-C10-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogen atome tragen kann und einen der folgenden Reste trägt: ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogen atome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio und/oder Phenyl;
eine C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl gruppe, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthal ten kann und ein bis fünf Halogenatome und/oder einen der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C8-Alkyl carbonyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, welche jeweils ein bis fünf Halogenatome und/oder einen der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C8-Alkyl carbonyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kön nen: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
R4 und R5 bilden zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C1-C4-Alkylthioalkyl, Phenyl oder R5 ist mit R4 wie oben angegeben zu einem 3- bis 8-gliedrigen Ring verknüpft;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl, ein- oder mehrfach, z. B. ein bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kön nen: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Y Schwefel oder Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Z Schwefel oder Sauerstoff, - C. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R1 ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Cyano, NO2, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, Benzyloxy, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine di rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Etheny lengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mitein ander verbunden sind;
R4 Phenyl oder Naphthyl, Methylendioxyphenyl, Ethylen dioxyphenyl, Indanyl, Indolyl, Pyridyl, Benzopyranyl, Furanyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Isooxazolyl, Iso thiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2,3-Dihydrobenzofura nyl, Benzothienyl, Chinolinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, Benzyloxy, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei die Alkylreste gemeinsam einen Ring bilden können;
R5 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino;
Phenyl, Benzyl, 1-Methylnaphthyl, 2-Methylnaphthyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
n 1-2, - D. Aminosäurederivaten der Formel I
in der R eine Formylgruppe, ein Tetrazolyl, Cyano, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysier baren Rest bedeutet. Beispielsweise steht R für eine Gruppe
in der R1 folgende Bedeutung hat: -
- a) Wasserstoff
- b) eine Succinylimidylgruppe
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetereoaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxy gruppen tragen kann;
- d) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R9 für C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, -C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino; - e) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdal kalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
C1-C8-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgen den Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1- C4- Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino,
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogen atome tragen können;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der fol gende Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoff atome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Insbe sondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R1 ferner ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt; - g) R1 ein Rest
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebe nenfalls substituiert, wie oben beschrieben,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, optionell substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-;
ein Tetrazol oder ein Nitril sein,
die übrigen Substituenten haben folgende Bedeutung:
W Stickstoff oder C-NO2, ferner kann W für eine CH- Gruppe stehen, wenn ein oder mehrere der Substituen ten R2, R3, R15 und/oder R16 eine Nitrogruppe bedeu ten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl amino oder C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optio nal ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3)-Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkyl thio; oder
ein fünf- oder sechsgliedriges Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis drei Sub stituenten trägt, wie oben beschrieben;
Weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoff atom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15 worin R15 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Cyano be deutet
oder CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, wie oben beschrieben, ferner kann CR15 auch zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlen stoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2 und ferner mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bil den, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino;
Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein; R2 und R3 können gleich oder verschieden sein;
Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkyl amino, C1-C4-Dialkylamino oder Mercapto bedeutet oder CR16 zusammen mit R3 und dessen benachbarten Kohlen stoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder meh rere der folgenden Reste substituiert sein kann;
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkyl amino oder C1-C4-Dialkylamino,
R4 kann auch einen fünf- oder sechsgliedrigen Hetero aromaten bedeuten, enthaltend ein Stickstoff-, Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4- Dialkylamino;
außerdem können R4 und R5 Phenylgruppen sein, die or thoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
R5 hat die Bedeutung von C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl oder Naphtyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann; Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbundenen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauer stoff ersetzt sein können wie zum Beispiel: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O- (CH2) 2-O- -CH=CH-CH2- oder -O-CH=CH-O-;
beispielsweise kann R5 für folgende Reste stehen:
weiterhin kann R5 ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat sein, enthaltend ein Stickstoff-, Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
daneben kann R5 mit R4 zusammen einen Tricyclus bil den wie oben beschrieben, außerdem kann R5 ein gege benenfalls substituierter Phenylrest oder Hetero aromat sein - wie oben beschrieben -, der orthostän dig mit R8 zu einem 6-gliedrigen Ring verknüpft ist, worin Q für eine Einfachbindung und R8 für eine Gruppe CH-R17 stehen müssen;
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl
Z eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinyl oder Sulfonylgruppe;
R7 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl;
Q eine Einfachbindung
eine Gruppe
R8 bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl, weiterhin kann R8 direkt mit R5 verbunden sein, wie oben beschrieben, in dem Fall steht R8 für eine Gruppe CH-R17, worin R17 Wasser stoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder ein- bis dreifach mit Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet, oder für einen der folgenden Reste steht:
- E. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe
bedeutet, in der R1 folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
- d) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino; - e) R1 ferner ein Rest OR8, worin R8 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdal kalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammonium ion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl,
C1-C8-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl,
n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Bu tyl;
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgen den Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogen atome tragen können;
R8 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der fol genden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoff atome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio. Ins besondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-1-pyrazolyl, 4-Methyl-1-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl, 3-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Phenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-1-pyrazolyl, 4-Brom-1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-1-yl; - f) R1 ferner ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt, - g) R1 ein Rest
worin R9 die oben genannte Bedeutung hat, - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substi tuiert, wie oben beschrieben, oder R10 und R11 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, optionell substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-;
die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeu tung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unten ange geben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkeny lenring bildet, der durch eine oder zwei C1-4-Alkyl gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
Y Stickstoff oder Methin;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH- O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine di rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Etheny lengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander ver bunden sind oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halo gen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkyl carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,
C3-8-Alkylcarbonylalkyl, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Phenyl oder ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituier tes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kön nen: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff,
- F. α-Hydroxycarbonsäurederivaten der Formel I
in der R für eine Gruppe
steht, in der R1 folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff,
- b) eine Succinylimidoxygruppe,
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl-, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxy gruppen tragen kann;
- d) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R9 für C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, der fol genden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkyl amino; - e) R1 ferner ein Rest OR10 1 worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erd alkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium sowie physiologisch verträgliches Alkylammoniumion oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl,
C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgen den Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino,
eine C3-C6-Alkenyl, eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppe ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R10 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der fol gende Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino;
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoff atome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio, - f) R1 ferner ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert; - g) R1 ein Rest
worin R12 die gleiche Bedeutung hat wie R11; - h) ferner kann R1 bedeuten
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebe nenfalls substituiert,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom enthalten kann;
oder R1 ein Tetrazol oder ein Nitril sein;
W Stickstoff, C-NO2, eine CH-Gruppe, wenn ein oder meh rere der Substituenten R2, R3, R15 und/oder R16 eine Nitrogruppe bedeuten, oder wenn X und/oder Y Stick stoff bedeuten;
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen-alkoxy, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Nitro, Amino, C1-C4-Alkyl amino oder C1-C4-Dialkylamino, Cyano, Phenyl, optio nal ein- bis dreifach substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkyl (C1-C3)-Amino, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Mercapto oder C1-C3-Alkyl thio, Carboxyl, C1-C3-Alkylcarboxyl; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom,
weiterhin kann R2 mit dem benachbarten Kohlenstoff atom und X einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann und der ein- bis dreifach durch folgende Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino;
X Stickstoff oder CR15, worin R15 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, optional ein- bis zweimal substituiert mit Hydroxy oder Carboxy; C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl thio, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Cyano oder Carboxy bedeutet;
ferner kann CR15 mit R2 zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein, wie oben beschrieben, oder CR15 kann mit R3 und dessen benachbartem Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkyliden ring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoff atome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel er setzt sein kann, der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten sub stituiert sein:
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino oder Carboxy;
Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein;
R3 kann dieselbe Bedeutung haben wie R2, R2 und R3 kön nen gleich oder verschieden sein; ferner kann R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und mit X einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
ferner kann R3 mit dem benachbarten Kohlenstoffatom und Y zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkylidenring bilden, worin jeweils ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; der 5- oder 6-gliedrige Ring kann optional ein- bis dreifach mit folgenden Resten substituiert sein:
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylthio, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C3-Dialkylamino oder Carboxy;
Stickstoff im 5-Ring kann auch durch eine Formyl- oder Acetylgruppe substituiert sein;
Y Stickstoff oder CR16, worin R16 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, C1-C4-Alkyl amino, C1-C4-Dialkylamino, Mercapto oder Carboxy be deutet oder CR16 zusammen mit R3 und dessen benach barten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie oben beschrieben;
R4 steht für Phenyl, Naphthyl, Dihydro- oder Tetrahydro naphthyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkyl amino oder C1-C4-Dialkylamino, wobei zwei Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit diesem über eine Alkylen- oder Alkylidengruppe verbundenen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden können, bei dem ein oder mehrere Methylen oder Methylidengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können;
R5 kann dieselbe Bedeutung haben wie R4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sein können;
R6 steht für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halo gen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, C1-C4-Halogenalkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkylcarboxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Phenyl, bzw. Naphthyl, das seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Phenoxy,
ferner steht R6 für C1-C4-Alkyl, das durch Phenylme thoxy oder Phenoxy substituiert ist, worin die Phenylgruppe ein- oder zweifach durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann;
weiterhin steht R6 auch für eine C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl- oder C3-C8-Alkinylkette, die durch einen der folgenden Reste substituiert ist:
Heteroaryl oder Heteroaryloxy, fünf- oder sechs gliedriger, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl, Naphthyl, das seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl thio, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino oder Phenoxy;
oder einer der folgenden Reste:
- G. Carbonsäurederivaten der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:- a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kat ion eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebe nenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert, - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat,
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R8 für C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, - d) ein Rest
worin R9 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkeny lenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylen gruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine di rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Etheny lengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander ver bunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthal tend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwe fel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C2-C4-Kette entspricht,
- a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
- H. Carbonsäurederivaten der Formel I
in der R ein Tetrazol, Nitril oder eine Gruppe
und die übrigen Substituenten folgende Bedeu tung haben:
in der R1 die folgende Bedeutung hat:- a) Wasserstoff;
- b) eine Succinylimidoxygruppe;
- c) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger
Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und
Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, insbe
sondere Fluor und Chlor und/oder ein bis zwei der
folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl;
C1-C4-Halogenalkyl, insbesondere C1-C2-Halogenalkyl wie beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Tri fluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy, insbesondere C1-C2-Halogenalkoxy wie Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluor methoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluor ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluor ethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy und Pentafluor ethoxy, insbesondere Trifluormethoxy;
C1-C4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyl ethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy;
C1-C4-Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propyl thio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropyl thio, 2-Methylpropylthio, 1,1-Dimethylethylthio, ins besondere Methylthio und Ethylthio; - d) R1 ferner ein Rest
in dem m für 0 oder 1 steht und R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeu tung haben:
Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl,
C3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl,
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils ein bis fünf Halogenatome, insbesondere Fluor oder Chlor und/oder ein bis zwei der folgenden Gruppen tragen können:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy wie vorstehend genannt, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Alkinylthio,
C1-C4-Alkylcarbonyl,
C1-C4-Alkoxycarbonyl,
C3-C6-Alkenylcarbonyl, C3-C6-Alkinylcarbonyl, C3-C6-Alkenyloxycarbonyl und C3-C6-Alkinyloxycarbonyl,
Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
Di-C1-C4-Alkylamino,
R7 und R8 ferner Phenyl, das durch einen oder meh rere, der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
oder R7 und R8 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann, - e) R1 ferner eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R9 für
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, - f) R1 ferner ein Rest OR10, worin R10 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdal kalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, welches ein bis drei C1-C4-Alkyl gruppen tragen kann;
C1-C8-Alkyl, welches ein bis fünf Halogenatome, und/oder einen der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano, C1-C4-Alkyl carbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die aroma tischen Reste ihrerseits jeweils ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re ste tragen können: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
eine C1-C8-Alkylgruppe, welche ein bis fünf Halogen atome, tragen kann und einen der folgenden Reste trägt: ein 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, oder ein 5-gliedriger Heteroaromat enthaltend ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Re ste tragen kann:
Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio,
eine C2-C6-Alkylgruppe, welche in der 2-Position einen der folgenden Reste trägt: C1-C4-Alkoxyimino, C3-C6-Alkinyloxyimino, C3-C6-Halogenalkenyloxyimino oder Benzyloxyimino;
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wo bei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogen atome tragen können;
R10 ferner ein Phenylrest, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio,
ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoff atome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann;
R10 ferner ein Gruppe
worin R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten:
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio und/oder einen gegebenenfalls substi tuierten Phenylrest tragen können;
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio,
oder R11 und R12 bilden gemeinsam eine C3-C12-Alkylen kette, welche ein bis drei C1-C4-Alkylgruppen tragen und ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwe fel und Stickstoff enthalten kann. - g) R1 ferner ein Rest
worin R13 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, - h) R1 ein Rest
worin R13 die oben genannte Bedeutung hat,
R2 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkyl thio;
X Stickstoff oder CR14, worin R14 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl bedeutet oder CR14 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bil det, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen sub stituiert sein kann und worin jeweils eine Methylen gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -NC1-4-Alkyl ersetzt sein kann;
R3 Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, NH-O-C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 ist mit CR14 wie oben angege ben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine di rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Etheny lengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander ver bunden sind, oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 C1-C10-Alkyl, C3-C10-Alkenyl oder C3-C10-Alkinyl, wo bei die Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sind durch Hydroxy, Mercapto, Carboxy,
wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl bedeuten; Sulfonyl, Cyano, Guani dino;
Z Schwefel oder Sauerstoff,
- J. Carbonsäurederivaten der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kat ion eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebe nenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert, - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat,
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, - d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
C1- C4- Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung;
und einem Calciumantagonisten.
- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Endothelin-An
tagonisten gemäß Anspruch 1 und einen Calciumantagonisten.
3. Verwendung einer Kombination von einem Calciumantagonisten
und einem der unter A genannten Endothelin-Antagonisten bzw.
einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend einen Calcium
antagonisten und einen unter A genannten Endothelin-Antagoni
sten zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften
Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer
Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von
Endothelin und/oder Angiotensin II assoziiert sind.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997143142 DE19743142A1 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| AU97447/98A AU9744798A (en) | 1997-09-30 | 1998-09-17 | Pharmaceutical combination preparations containing endothelin antagonists and calcium antagonists |
| PCT/EP1998/005916 WO1999016446A1 (de) | 1997-09-30 | 1998-09-17 | Pharmazeutische kombinationspräparate, endothelin-antagonisten und calcium-antagonisten enthaltend |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997143142 DE19743142A1 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19743142A1 true DE19743142A1 (de) | 1999-04-01 |
Family
ID=7844114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997143142 Withdrawn DE19743142A1 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU9744798A (de) |
| DE (1) | DE19743142A1 (de) |
| WO (1) | WO1999016446A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7718161B2 (en) | 2004-06-09 | 2010-05-18 | Ucb Pharma Gmbh | Method for treating a motoneuron disorder |
| EP2545920A1 (de) | 2007-08-22 | 2013-01-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Therapie für Diabeteskomplikationen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ATE300308T1 (de) * | 1994-12-12 | 2005-08-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde |
| PL184060B1 (pl) * | 1995-01-27 | 2002-08-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny |
-
1997
- 1997-09-30 DE DE1997143142 patent/DE19743142A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-17 AU AU97447/98A patent/AU9744798A/en not_active Abandoned
- 1998-09-17 WO PCT/EP1998/005916 patent/WO1999016446A1/de active Application Filing
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7718161B2 (en) | 2004-06-09 | 2010-05-18 | Ucb Pharma Gmbh | Method for treating a motoneuron disorder |
| EP2545920A1 (de) | 2007-08-22 | 2013-01-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Therapie für Diabeteskomplikationen |
| US8623819B2 (en) | 2007-08-22 | 2014-01-07 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Therapy for complications of diabetes |
| US8865650B2 (en) | 2007-08-22 | 2014-10-21 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Therapy for complications of diabetes |
| US9592231B2 (en) | 2007-08-22 | 2017-03-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Therapy for complications of diabetes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999016446A1 (de) | 1999-04-08 |
| AU9744798A (en) | 1999-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60037347T2 (de) | Kombinationen enthaltend cGMP-PDE5-hemmer. | |
| DE60018792T2 (de) | Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen | |
| DE60022380T2 (de) | Verwendung von einem trifluridin derivat allein oder in kombination mit einem thymidin-phosphorylase-hemmer zur behandlung von hiv | |
| EP1176963A2 (de) | Verwendung von dopamin-d 3?-rezeptorliganden zur herstellung von arzneimittel für die behandlung von nierenfunktionsstörungen | |
| SK391292A3 (en) | 4-alkyimidazole derivatives | |
| EP0752854B1 (de) | Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel | |
| DE19614533A1 (de) | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2633679A1 (de) | 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe | |
| EP0497121A1 (de) | Neue Tetrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| WO1999054315A2 (de) | Triazolone mit neuroprotektiver wirkung | |
| DE19743143A1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate | |
| DE69827295T2 (de) | Kombination von einem den retinoinsäure metabolismus blockierenden arzneimittel und einem tocopherol | |
| DE19743142A1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate | |
| DE69630465T2 (de) | Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes | |
| WO2001082858A2 (de) | Neue verbindungen zur behandlung inflammatorischer und kardiovaskulärer erkrankungen | |
| DD273258A5 (de) | Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen | |
| DE19743140A1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate | |
| DE19743141A1 (de) | Pharmazeutische Kombinationspräparate | |
| CH616931A5 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. | |
| DE2550959C3 (de) | Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0816358B1 (de) | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE69909592T4 (de) | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten | |
| DE60124791T2 (de) | S-Methyl-Dihydro-Ziprasidone zur Behandlung von psychiatrischen Störungen. | |
| DE60202345T2 (de) | 5-heteroatomsubstituierte Pyrazole | |
| DE2805167A1 (de) | Entzuendungshemmende imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie entheltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |