DE19723690A1 - Use of Fc-gamma receptor antibodies - Google Patents

Abstract

Use of antibodies, preferably monoclonal antibodies, which bind to Fc psi receptors, preferably Fc psi RIII receptors, and which inactivate these receptors or destroy cells bearing these receptors and/or which are coupled to other substances that are cytotoxic; soluble Fc psi receptors, preferably soluble Fc psi RIII receptors, which bind to immunoglobulins, preferably IgG1 and/or IgG3; IgG-binding protein V isolated from Gardnerella vaginalis, and/or antisense RNA molecules that specifically bind to Fc psi receptor mRNA sequences, preferably Fc psi RIII receptor mRNA sequence, for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is new.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Substanzen mit gezielter, d. h. selektiver Wirkung auf eine spezielle Rezeptorfamilie (FcγR) bzw. diejenigen Immunzellen mit definierten Oberflächenmerkmalen, die diesen Rezeptor exprimieren und die in eigenen Untersuchungen als spezifisch oder spezifisch erhöht für die amyotrophe Lateralsklerose gefunden wurden.The invention relates to the use of substances with targeted, ie. H. selective effect on a special receptor family (FcγR) or those immune cells with defined Surface features that express this receptor and which in our own investigations as were found specifically or specifically increased for amyotrophic lateral sclerosis.

Die amyotrophe Lateralsklerose (im folgenden mit der Kurzform ALS bezeichnet) ist eine ätiologisch ungeklärte, in der Regel innerhalb von 3 bis 5 Jahren letal verlaufende, therapeutisch bisher nicht oder nicht signifikant beeinflußbare neurodegenerative Krankheit des Motoneuronsystems beim Menschen. Der progrediente Untergang von Nervenzellen des ersten und des zweiten motorischen Neurons sind die Ursache für eine zunehmende Lähmung der Willkürmuskulatur, bis hin zur völligen Gehunfähigkeit und der zunehmenden Lähmung der Atemmuskulatur. Es ist weitgehend gesichert, daß zelluläre und humorale (antikörpervermittelte) immunologische Prozesse in der Pathogenese der ALS eine wichtige, allerdings im einzelnen noch ungeklärte Rolle spielen. Die Krankheit tritt weltweit mit einer Prävalenz von 4 auf 100.000 und einer Inzidenz von 1 auf 100.000 Einwohner auf.Amyotrophic lateral sclerosis (hereinafter referred to as ALS) is one aetiologically unsettled, usually fatal within 3 to 5 years, therapeutic hitherto not or not significantly influenced neurodegenerative disease of the Motor neuron system in humans. The progressive demise of nerve cells of the first and the second motor neuron are the cause of increasing paralysis of the Arbitrary muscles, up to complete inability to walk and increasing paralysis of the Respiratory muscles. It is largely guaranteed that cellular and humoral (antibody-mediated) Immunological processes in the pathogenesis of ALS are important, but in detail still play an unclear role. The disease occurs worldwide with a prevalence of 4 to 100,000 and an incidence of 1 in 100,000 inhabitants.

Zahlreiche Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, daß immunologische Mechanismen bei der Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose eine Rolle spielen. Folgende Befunde stützen diese Annahme: Zytotoxische Serumaktivität von ALS Patienten in neuronalen Zellkulturen; Serum Immunglobulin G (IgG) Toxizität gegen spinale und cortikale Neurone sowie gegen spannungsabhängige Kalzium Kanalproteine; Zytotoxizität der Cereobrospinalflüssigkeit von ALS Patienten gegen Glutamat Rezeptoren; Veränderungen der Serum Konzentration von IgG Isotypen; Immunantwort peripherer Blutlymphozyten von ALS Patienten gegen isolierte Zellmembranen; Nachweis invasiver Zellen des Immunsystems im Motoneuronsystem von ALS Patienten. Hier scheinen diese Zellen an den Mechanismen der Schädigung motorischer Nervenzellen beteiligt zu sein (die Zitate dieser einzelnen Daten finden sich in: Westarp, M.E. und Mitarb., Neuosci. Lett. 173, 124-126, 1994).Numerous test results suggest that immunological mechanisms in the Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis play a role. The following findings support this Assumption: cytotoxic serum activity of ALS patients in neuronal cell cultures; serum Immunoglobulin G (IgG) toxicity against spinal and cortical neurons as well as against voltage-dependent calcium channel proteins; Cytotoxicity of ALS cereobrospinal fluid Patients against glutamate receptors; Changes in serum concentration of IgG Isotypes; Immune response of peripheral blood lymphocytes from ALS patients to isolated Cell membranes; Detection of invasive cells of the immune system in the motor neuron system from ALS Patient. Here these cells seem to be more involved in the mechanisms of motor damage Nerve cells to be involved (the citations of these individual data can be found in: Westarp, M.E. and Collaborator, Neuosci. Lett. 173, 124-126, 1994).

Obwohl diese Daten eine Beteiligung des zellulären Immunsystems bei ALS wahrscheinlich machen, konnten eindeutige quantitative oder qualitative Veränderungen im zellulären Immunsystem bei der ALS bisher nicht nachgewiesen werden. Insbesondere wurden bisher im Blut bei Patienten mit ALS keine ALS-spezifischen Zellformen gefunden, die aufgrund ihrer molekularen Zelloberflächenmerkmale erkennbar sind und sich deutlich von Immunzellen gesunder Probanden oder anderen neurologischen Krankheiten unterscheiden. Dennoch wurden zahlreiche Therapieversuche mit relativ breit wirksamen und ungerichtet wirkenden Medikamenten zur Unterdrückung oder Modulation von Immunfunktionen unternommen. Diese Therapieversuche blieben ohne gesicherten Therapieerfolg (s. z. B. Brown, R.H. und Mitarb.: Arch. Neurol. 43, 383-384, 1986; und z. B. Dalakas, M.C. und Mitarb.: Arch. Neurol. 51, 861-864, 1994). Nachteil dieses Vorgehens ist, daß diese Therapieformen (blind bzw. in Unkenntnis spezifischer Zellparameter bei der ALS) nicht zielgerichtet sind, d. h. nicht ausschließlich nur solche Zellformen blockieren oder unterdrücken, die bei der ALS spezifisch vorkommen oder signifikant erhöht vorkommen.Although this data suggests cellular immune system involvement in ALS could make clear quantitative or qualitative changes in the cellular Immune system in ALS has not yet been demonstrated. In particular, so far  No ALS-specific cell forms were found in patients with ALS due to their blood molecular cell surface features are recognizable and distinct from immune cells distinguish healthy subjects or other neurological diseases. Still were numerous therapy attempts with relatively broadly effective and undirected drugs to suppress or modulate immune functions. This Therapy attempts were unsuccessful (see e.g. Brown, R.H. and co-workers: Arch. Neurol. 43, 383-384, 1986; and Z. B. Dalakas, M.C. and staff: Arch. Neurol. 51, 861-864, 1994). The disadvantage of this approach is that these forms of therapy (blind or ignorant specific cell parameters in ALS) are not targeted, d. H. not only block or suppress those cell forms that occur specifically in ALS or occur significantly increased.

Es wurde in eigenen Untersuchungen gefunden, daß im Blut bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose mononukleäre Zellen des Immunsystems vorkommen, die bei keiner anderen neurologischen Krankheit oder Gesunden beobachtet werden (ALS spezifische Immunzellen, s. Tabelle 1). Im Gegensatz zu den bisher bei ALS beobachteten erhöht vorkommenden Immunzellformen, die als Stand der Technik bekannt sind (Schubert, W.: Neurosci Lett. 198, 29-32, 1995) erweisen sich die in Tabelle 1 erfindungsgemäß entdeckten Zellformen als vollkommen spezifisch für die ALS. Diese Zellformen exprimieren Rezeptoren für Immunglobuline (Fcγ- Rezeptoren), vorzugsweise für Immunglobulin G (IgG) der Subklasse 1 (IgG1) und 3 (IgG3) (im folgenden als FcγRIII bezeichnet). Die Vermehrung bzw. das ALS spezifische Auftreten dieser Immunzellen erklärt die bisher unverstandene Erniedrigung von IgG1 und IgG3 im Serum bei Patienten mit der Diagnose ALS, die z. B. von Westarp und Mitarbeitern berichtet wurde (Westarp, M.E. und Mitarb., Neuosci. Lett. 173, 124-126, 1994): FcγRIII Rezeptoren binden diese Immunglobuline selektiv, d. h. eine Vermehrung von Zellen, die solche Rezeptoren exprimieren (wie in eigenen Untersuchungen entdeckt), führt zu einer verstärkten Bindung von IgG1 und IgG3 und damit zu einer IgG1-IgG3-Clearance bei dieser Krankheit. Es wurde in eigenen Untersuchungen erstmals gefunden, daß diese Fcγ Rezeptor-positiven Zellen auf der Zelloberfläche eine Reihe von molekularen Merkmalen der Aktivierung aufweisen und in Zellkultur zu einer Schädigung bzw. Zerstörung von Nervenzellen führen. Diese Zellen stehen daher in einem direkteren Zusammenhang mit dem Pathomechanismus bei der ALS und stellen als Zellform erstmals eine konkrete Zielstruktur für eine gezielte, d. h. spezifische Therapie mit immunwirksamen Substanzen dar.It was found in our own studies that in blood in patients with amyotrophic Lateral sclerosis mononuclear cells of the immune system occur that no other neurological disease or healthy can be observed (ALS specific immune cells, see Table 1). In contrast to the increased occurrence observed so far with ALS Immune cell forms known as prior art (Schubert, W .: Neurosci Lett. 198, 29-32, 1995), the cell forms discovered according to the invention in Table 1 prove to be complete specifically for the ALS. These cell forms express receptors for immunoglobulins (Fcγ- Receptors), preferably for immunoglobulin G (IgG) of subclass 1 (IgG1) and 3 (IgG3) (im hereinafter referred to as FcγRIII). The increase or the ALS specific occurrence of these Immune cells explain the hitherto misunderstood decrease in serum IgG1 and IgG3 Patients diagnosed with ALS who B. was reported by Westarp and co-workers (Westarp, M.E. and co-workers, Neuosci. Lett. 173, 124-126, 1994): bind FcγRIII receptors these immunoglobulins are selective, i. H. an increase in cells that have such receptors expressing (as discovered in our own studies) leads to an increased binding of IgG1 and IgG3 and thus to an IgG1-IgG3 clearance in this disease. It was in own investigations for the first time found that these Fcγ receptor-positive cells on the Cell surface have a number of molecular features of activation and in Cell culture lead to damage or destruction of nerve cells. These cells are standing therefore in a more direct connection with the pathomechanism in ALS and pose as Cell shape for the first time a concrete target structure for a targeted, i.e. H. specific therapy with immunologically active substances.

Die vorliegende Erfindung beruht daher auf der Entdeckung ALS spezifischer bzw. bei ALS signifikant vermehrter, Fcγ-Rezeptor-positiver, speziell FcγRIII-positiver aktivierter Zellformen im Blut und besteht in einer Verwendung von Substanzen zur selektiven Unterdrückung, Zerstörung oder selektiven funktionellen Blockierung dieser Zellformen oder Blockierung bzw. funktionellen Inaktivierung von Fcγ Rezeptoren durch Infusion oder Injektion definierter Substanzen gemäß Anspruch 1.The present invention is therefore based on the discovery of ALS specific or in ALS significantly increased, Fcγ-receptor-positive, especially FcγRIII-positive activated cell forms in the blood and consists of using substances for selective suppression,  Destruction or selective functional blocking of these cell forms or blocking or functional inactivation of Fcγ receptors by infusion or injection defined Substances according to claim 1.

Fcγ Rezeptoren sind in der Immunologie seit langem bekannt. Es existieren drei verschiedene, aber verwandte menschliche Fcγ Rezeptorklassen: FcγRI, FcγRII, und FcγRIII. Die Aminosäuresequenzen der Mitglieder dieser Rezeptorfamilie sowie die diese Rezeptoren codierenden Gene sind bekannt: FcγRI (Allen, J.M., Seed, B.: Science 243, 378-380, 1989), FcγRII (Ravetch, J.V., Kinet, J.-P.: Annu. Rev. Immunol. 9, 457-492, 1991), FcγHII (Ravetch, J.V., Perussia, B.: J. Exp. Med. 170, 481-497, 1989). Die meisten Unterformen dieser drei Rezeptorklassen sind in der Zellmembran bestimmter Immunzellen verankert. Alle drei Klassen enthalten jedoch auch lösliche, d. h. nicht in der Zellmembran verankerte Rezeptorproteine, die von Immunzellen natürlicherweise frei gesetzt werden. Die Mechanismen sind jedoch verschieden. Lösliche FcγRI Rezeptoren werden durch ein Stop Codon in der extrazellulären Domäne generiert. Lösliche FcγRII Rezeptoren werden durch alternatives RNA Spleißen generiert, und lösliche FcγRIII Rezeptoren werden durch proteolytische Spaltung des membranverankerten Rezeptors generiert (s. zusammenfassende Übersicht in: Jan, G.J. und Mitarb.: Immunology Today, 14, 215-221, 1993).Fcγ receptors have long been known in immunology. There are three different ones but related human Fcγ receptor classes: FcγRI, FcγRII, and FcγRIII. The Amino acid sequences of the members of this receptor family as well as those of these receptors coding genes are known: FcγRI (Allen, J.M., Seed, B .: Science 243, 378-380, 1989), FcγRII (Ravetch, J.V., Kinet, J.-P .: Annu. Rev. Immunol. 9, 457-492, 1991), FcγHII (Ravetch, J.V., Perussia, B .: J. Exp. Med. 170, 481-497, 1989). Most subforms of these three Receptor classes are anchored in the cell membrane of certain immune cells. All three classes however, also contain soluble, i.e. H. receptor proteins not anchored in the cell membrane are naturally released by immune cells. However, the mechanisms are different. Soluble FcγRI receptors are identified by a stop codon in the extracellular domain generated. Soluble FcγRII receptors are generated by alternative RNA splicing, and Soluble FcγRIII receptors are anchored by proteolytic cleavage of the membrane Receptor generated (see summary overview in: Jan, G.J. and co-workers: Immunology Today, 14, 215-221, 1993).

Die genannten Fcγ Rezeptoren sind für eine Reihe wichtiger immunologischer Funktionen von besonderer Bedeutung. Alle Funktionen beruhen darauf, daß Fcγ Rezeptoren Immunglobuline der Klasse G spezifisch binden. Die Bindung solcher Immunglobuline an Fcγ Rezeptoren stimuliert bzw. triggert eine Reihe verschiedener zellulärer Aktivitäten: Phagozytose, Endozytose, die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität, die Freisetzung entzündungsfördernder löslicher Faktoren (Mediatoren) sowie die Verstärkung von Mechanismen der Antigenpräsentation. Immunglobuline G binden an Fcγ Rezeptoren vermittels ihrer Fc Teile. Wenn sich z. B. Immunglobuline G auf diese Weise an Fcγ Rezeptoren binden, die auf der Oberfläche von bestimmten Immunzellen verankert sind, so können diese Immunzellen nunmehr in hoch spezifischer Weise an antigen-beladene Zielzellen binden und diese zerstören. Diese Mechanismen spielen wahrscheinlich bei zahlreichen sog. Autoimmunkrankheiten eine wichtige pathogenetische Rolle. In einzelnen Fällen konnte gezeigt werden, daß durch eine Blockierung oder funktionelle Inaktivierung solcher Mechanismen die krankheitsspezifische Zerstörung von Zielzellen weitgehend verhindert werden kann. Ein Beispiel ist die beim Menschen vorkommende, seltene Form einer Autoimmunkrankheit, die sog. akute immunthrombozytopenische Purpura, bei der es aufgrund Fcγ Rezeptor vermittelter zytotoxischer Aktivität des Immunsystems gegen Blutplättchen zu einem akuten Absinken der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut der betroffenen Patienten kommt. Hier konnte gezeigt werden, daß durch Infusion löslicher Fragmente von Fcγ Rezeptoren eine deutliche Besserung der Symptome und der zellulären Krankheitszeichen erreicht werden kann (Debr´ und Mitarb.: Lancet, 342, 945-948, 1993).The Fcγ receptors mentioned are responsible for a number of important immunological functions of special meaning. All functions are based on the fact that Fcγ receptors are immunoglobulins Bind class G specifically. The binding of such immunoglobulins to Fcγ receptors is stimulated or triggers a number of different cellular activities: phagocytosis, endocytosis, the antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, the release of inflammatory soluble Factors (mediators) and the strengthening of mechanisms of antigen presentation. Immunoglobulins G bind to Fcγ receptors by means of their Fc parts. If z. B. In this way, immunoglobulins G bind to Fcγ receptors on the surface of certain immune cells are anchored, these immune cells can now be high specifically bind to antigen-loaded target cells and destroy them. These mechanisms probably play an important pathogenetic in numerous so-called autoimmune diseases Role. In individual cases it could be shown that blocking or functional Deactivating such mechanisms the disease-specific destruction of target cells can be largely prevented. One example is the rare one that occurs in humans Form of an autoimmune disease, the so-called acute immune thrombocytopenic purpura, in which it due to Fcγ receptor mediated cytotoxic activity of the immune system against Platelets cause an acute drop in platelets (platelets) in the blood of the affected patient comes. Here it could be shown that infusion is more soluble  Fragments of Fcγ receptors markedly improve symptoms and cellular Signs of disease can be achieved (Debr´ and coworkers: Lancet, 342, 945-948, 1993).

Bei der ALS ist jedoch bisher ein immunologischer Pathomechanismus vermittels der Aktion von Fcγ Rezeptoren nicht bekannt. Auch wurde eine auf die gezielte Inaktivierung oder Blockierung solcher Mechanismen gerichtete Therapieform nicht entwickelt oder durchgeführt.In ALS, however, an immunological pathomechanism through the action of Fcγ receptors not known. Also, one was aimed at inactivating or blocking such mechanisms are not developed or implemented.

Nunmehr haben eigene Untersuchungsergebnisse die Existenz entsprechend spezifischer Zellformen und solcher Mechanismen ergeben.Now own investigation results have the existence correspondingly more specific Cell shapes and such mechanisms result.

Im einzelnen wurde gefunden,In detail it was found

• - daß im Blut bei Patienten mit ALS mononukleäre Zellen vorkommen, die Fcγ Rezeptoren auf der Zelloberfläche tragen und zusätzlich bzw. gleichzeitig eine unterschiedliche Anzahl verschiedener anderer Rezeptorproteine tragen, die eine ungewöhnliche Form der Zelloberflächenaktivierung zeigen. Die zusammen mit Fcγ Rezeptoren, vor allem FcγRIII Rezeptoren, variabel ko-exprimierten Oberflächenrezeptoren sind in Tabelle 1 im einzelnen bezeichnet. Die genannten Kurzbezeichnungen (CD) folgen der internationalen Nomenklatur (s. Barcley, A.N. und Mitarb.: The leukocyte antigen facts book. Academic press. London. 1993). Diese besondere, in Tabelle 1 gezeigte Kombination von Fcγ Rezeptoren (z. B. CD16) mit anderen Rezeptorproteinen ist spezifisch für die ALS, da sie bei Gesunden oder anderen neurologischen Kontrollkrankheiten oder anderen immunologischen, nicht-neurologischen Krankheiten nicht gefunden werden konnten;- That Fcγ receptors occur in the blood of patients with ALS mononuclear cells wear the cell surface and additionally or simultaneously a different number various other receptor proteins that carry an unusual form of Show cell surface activation. The together with Fcγ receptors, especially FcγRIII Receptors, variably co-expressed surface receptors are in Table 1 in detail designated. The abbreviations mentioned (CD) follow the international nomenclature (see Barcley, A.N. and co-workers: The leukocyte antigen facts book. Academic press. London. 1993). This particular combination of Fcγ receptors (e.g. CD16) shown in Table 1 with Other receptor proteins are specific for ALS as they are in healthy people or others neurological control diseases or other immunological, non-neurological Diseases could not be found;
• - daß diese Zellen nach Isolierung aus dem Blut von ALS Patienten in Zellkulturmedien angezüchtet werden können (hier zugrunde liegende Standardprotokolle s. Lindl, T., Bauer, J.: Zell- und Gewebekultur, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1987),- That these cells after isolation from the blood of ALS patients in cell culture media can be grown (for the underlying standard protocols see Lindl, T., Bauer, J .: Cell and Tissue Culture, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1987),
• - daß diese Zellen nach Anreicherung und in einer Ko-Kultivierung mit Nervenzellen und Serum von ALS Patienten eine zytotoxische Aktivität entfalten, die zur Zerstörung der Nervenzellen führt,- That these cells after enrichment and in a co-cultivation with nerve cells and serum of ALS patients display cytotoxic activity that can destroy nerve cells leads,
• - daß diese zytotoxische Aktivität durch Zugabe verschiedener löslicher Faktoren blockiert werden kann:- That this cytotoxic activity is blocked by adding various soluble factors can be:
• a) durch monoklonale Antikörper gegen Fcγ Rezeptoren in einer Konzentration zwischen 20 und 100 µMol, a) by monoclonal antibodies against Fcγ receptors in a concentration between 20 and 100 µmol,  
• b) durch lösliche Fcγ Rezeptoren in einer Konzentration zwischen 10 und 60 µMol,b) by soluble Fcγ receptors in a concentration between 10 and 60 µmol,
• c) durch anti-sense messenger-Ribonukleinsäure Spezies (mRNA), die komplementär zu Fcγ Rezeptor-spezifischen mRNA Sequenzen sind (z. B. 20 µMol eines 23-er anti­ sense Oligonucleotids, abgeleitet von EMBL/Genbank FcγRIII Sequenz X16863),c) by anti-sense messenger ribonucleic acid species (mRNA), which are complementary to Fcγ receptor-specific mRNA sequences (e.g. 20 µmol of a 23 anti sense oligonucleotides, derived from EMBL / Genbank FcγRIII sequence X16863),
• d) durch aus Gardnerella vaginalis isoliertes Protein V (EP: 0595997) in Konzentrationen zwischen 150 bis 170 µMol bei gleichzeitiger Anwesenheit von Serum von ALS Patienten.d) by protein V (EP: 0595997) isolated from Gardnerella vaginalis in concentrations between 150 to 170 µmol with simultaneous presence of serum from ALS Patient.

Die erfindungsgemäße Lösung besteht demnach darin, durch Verabreichung der oben genannten Substanzen die mit der Fcγ Rezeptor-vermittelte zytotoxische Aktivität der ALS spezifischen Fcγ Rezeptor-positiven Immunzellen zu blockieren bzw. Fcγ Rezeptoren zu blockieren oder zu inaktivieren, oder diese zu zerstören, um die pathologischen direkten oder indirekten Wirkungen dieser Zellen oder der Fcγ Rezeptoren auf das motorische Nervensystem zu verhindern.The solution according to the invention therefore consists in administering the above the substances mentioned with the Fcγ receptor-mediated cytotoxic activity of ALS block specific Fcγ receptor-positive immune cells or Fcγ receptors block or inactivate, or destroy to direct or pathological indirect effects of these cells or the Fcγ receptors on the motor nervous system prevent.

Eine Anwendung der genannten Substanzen erfolgt daher in jeweils therapeutischer Dosierung und nach Verträglichkeitsprüfung im Bolus (s. Beispiele). Richtwerte liegen z. B. in folgenden Konzentrationen: für FcγR spezifische Antikörper (10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, 1 bis 2 mal pro Tag i.v), für Fcγ Rezeptor spezifische anti-sense RNA (10 bis 20 mg/kg), für lösliche Fcγ Rezeptoren (10 bis 1000 mg/kg), für Protein V (10 bis 1000 mg/kg).The substances mentioned are therefore used in therapeutic doses and after a compatibility test in the bolus (see examples). Guide values are e.g. B. in the following Concentrations: antibodies specific for FcγR (10 to 1000 mg / kg body weight, 1 to 2 times per day i.v), for Fcγ receptor specific anti-sense RNA (10 to 20 mg / kg), for soluble Fcγ receptors (10 to 1000 mg / kg), for protein V (10 to 1000 mg / kg).

Eine genaue therapeutische Dosierung kann jedoch ggf. nur im Einzelfall entschieden werden. Sie richtet sich u. a. nach dem Ansprechen der Fcγ Rezeptor-positiven Zellen auf die Verabreichung der Substanzen gemäß Anspruch 1 und nach der individuellen Verträglichkeit, die durch einmalige Bolusgaben (s. Beispiel 1) ermittelt werden kann. Dieses Ansprechen kann z. B. durch die Bestimmung der Anzahl solcher Zellformen im Blut ermittelt werden oder durch in-vitro- Zytotoxizitätsassays. Ggf. müssen Dosierung und Verteilung der Tagesdosis individuell modifiziert werden.However, an exact therapeutic dosage may only be decided in individual cases. she depends u. a. after the response of the Fcγ receptor positive cells to the administration of the substances according to claim 1 and according to the individual tolerance, which by one-time bolus doses (see Example 1) can be determined. This response can e.g. B. by determining the number of such cell forms in the blood or by in vitro Cytotoxicity assays. Possibly. must dose and distribution of the daily dose individually be modified.

Die erfindungsgemäße Lösung weist folgende Vorteile auf:The solution according to the invention has the following advantages:

• 1. Im Gegensatz zu allen bisher durchgeführten, im wesentlichen unspezifisch und das gesamte Immunsystem erfassenden immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapieformen, stellt die hier dargelegte erfindungsgemäße Therapieform eine gezielte, d. h. auf ALS-spezifische Immunzellformen gerichtete Therapieform dar.1. In contrast to all previously carried out, essentially unspecific and the whole Immunosuppressive or immunomodulatory forms of therapy,  represents the therapy form according to the invention presented here a targeted, d. H. to ALS-specific Immune cell forms are directed therapy.
• 2. Aufgrund der erfindungsgemäßen Kenntnis der ALS spezifischen Oberflächenmerkinale, d. h. kombinatorischen Rezeptormuster dieser Zellen (s. Tabelle 1) kann vor jeder Therapie getestet werden, ob diese Zellen vorliegen, oder, nach deren Isolierung und in-vitro Testung, festgestellt werden, ob sie zytotoxische, im besonderen neurotoxische Aktivität aufweisen.2. Based on the knowledge of the ALS-specific surface characteristics, ie. H. combinatorial receptor patterns of these cells (see Table 1) can be tested before each therapy whether these cells are present or, after their isolation and in vitro testing, are determined whether they have cytotoxic, especially neurotoxic, activity.
• 3. Aufgrund der erfindungsgemäßen Kenntnis der Zelloberflächenmerkinale dieser Zellen kann jeweils unter einer laufenden Therapie gemäß Anspruch 1 der Therapieerfolg nicht nur klinisch, sondern auch zellulär gemessen werden, indem durch Blutabnahmen geprüft wird, ob die Fcγ Rezeptor-positiven Zellformen infolge der Therapie numerisch gemindert werden oder gar aus der Blutzirkulation verschwinden.3. Based on the knowledge of the cell surface merkinals of these cells according to the invention in each case under ongoing therapy according to claim 1, the therapeutic success is not only clinical, but can also be measured cellularly by checking whether the Fcγ Receptor-positive cell forms can be numerically reduced as a result of the therapy or even from the Blood circulation will disappear.
• 4. Aufgrund der unter 3 erhobenen Befunde kann jeweils die Dosis der verabreichten Substanzen angepaßt, d. h. erhöht oder erniedrigt werden, in Abhängigkeit davon, ob die Fcγ Rezeptor- positiven Zellformen ansprechen oder nicht.4. The dose of the substances administered can be changed based on the findings from 3 adjusted, d. H. be increased or decreased depending on whether the Fcγ receptor respond to positive cell forms or not.
• 5. Da mit der erfindungsgemäßen Kenntnis der Zelloberflächenmerkmale der ALS spezifischen Zellformen erstmals ein krankheitsspezifischer Zellparameter bei ALS besteht, kann der klinische Verlauf exakt mit diesem Parameter korreliert werden, so daß auch nach Absetzen der Therapie entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung Fcγ Rezeptor-spezifischer Substanzen ein möglicher Wiederanstieg der Fcγ Rezeptor-positiven Zellen eine genaue Bestimmung des Zeitpunktes für einen erneuten Therapiezyklus erlaubt.5. Since with the knowledge of the cell surface features of the ALS specific Clinical forms can exist for the first time when there is a disease-specific cell parameter in ALS The course can be correlated exactly with this parameter, so that even after stopping the therapy corresponding to the use according to the invention of Fcγ receptor-specific substances possible re-rise of the Fcγ receptor-positive cells an exact determination of the Time for a new therapy cycle allowed.

Die erfindungsgemäße Lösung wird einschließlich ihrer Funktionsweise nachstehend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.The solution according to the invention, including its mode of operation, is described below using a Embodiment explained in more detail.

Beispiel 1example 1

Patient: X1
Diagnose: ALS, bulbäre Form
Substanz: lösliche Fcγ Rezeptor-Präparationen, 50 kDa, aus E. coli (Fusionsproteine aus E. Coli)
Applikationsweise: intravenös
Therapieschema: Verträglichkeitsprüfung mit 10 bis 1000 mg/kg im Bolus i.v. dann 150 mg/kg Körpergewicht täglich, über 5 TagePatient: X1
Diagnosis: ALS, bulbar form
Substance: soluble Fcγ receptor preparations, 50 kDa, from E. coli (fusion proteins from E. coli)
Method of administration: intravenously
Therapy scheme: tolerance test with 10 to 1000 mg / kg in bolus iv then 150 mg / kg body weight daily, over 5 days

Claims (4)

Verwendung von

• - Antikörpern, vorzugsweise monoklonalen Antikörpern, die an Fcγ Rezeptoren binden, vorzugsweise an FcγRIII Rezeptoren, und
• - diese bzw. einzelne Spezies dieser Rezeptorfamilie inaktivieren oder zur Zerstörung der Zellformen führen, die diese Rezeptoren tragen, und/oder
• - an andere Substanzen gekoppelt sind, die zytotoxisch sind,

use of

• Antibodies, preferably monoclonal antibodies, which bind to Fcγ receptors, preferably to FcγRIII receptors, and
• - inactivate this or individual species of this receptor family or lead to the destruction of the cell forms which carry these receptors, and / or
• - coupled to other substances that are cytotoxic,

oder

• - löslichen Fcγ Rezeptoren, vorzugsweise löslichen FcγRIII Rezeptoren, die Immunglobuline binden, vorzugsweise Immunglobuline G der Subklasse 1 (IgG1) und/oder 3 (IgG3),

or

• soluble Fcγ receptors, preferably soluble FcγRIII receptors, which bind immunoglobulins, preferably immunoglobulins G of subclass 1 (IgG1) and / or 3 (IgG3),

oder

• - des aus Gardnerella vaginalis gewonnenen, Immunglobulin G bindenden Protein V, oder
• - anti-sense RNA Molekülen, die spezifisch an mRNA Sequenzen von Fcγ Rezeptoren binden, vorzugsweise solche von FcγRIII Rezeptoren,

or

• - the immunoglobulin G binding protein V obtained from Gardnerella vaginalis, or
• anti-sense RNA molecules which bind specifically to mRNA sequences of Fcγ receptors, preferably those of FcγRIII receptors,

oder deren Präparationen, einzeln oder in Kombination für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).or their preparations, individually or in combination for the treatment of amyotrophic Lateral sclerosis (ALS).