DE19721454A1 - Endoskopische bzw. mikroskopische Vorrichtung zur photodynamischen Diagnose - Google Patents
Endoskopische bzw. mikroskopische Vorrichtung zur photodynamischen DiagnoseInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur "in
vivo-Diagnose" mittels einer durch einen körpereigenen
oder körperfremden Photosensibilisator lichtinduzierten
Reaktion in biologischem Gewebe.
Um eine lichtinduzierte Reaktion in biologischen Systemen
auszulösen, wird dem Patienten ein Photosensibilisator in
einer Konzentration von wenigen mg/kg Körpergewicht verab
reicht.
Typische Photosensibilisatoren sind Photofrin oder Photo
san, die ein Hämatoporphyrin-Grundgerüst aufweisen, Delta-
Aminolävulinsäure (ALA), die seit kurzem in der Urologie
und Dermatologie Verwendung findet, 9-OAc-Tetrameth
oxyethylporphicen, Benzoporphyrin-Derivate, Monoaspartyl-
Chlorin E6, m-Tetrahydroxyphenyl-Chlorin, Sn(IV)-Etio
purpurin oder Zn(II)-Phtalocyanin.
Diese Substanzen reichern sich in Tumorgeweben in ca. 2
bis 15-fach erhöhter Konzentration an. Diese selektive An
reicherung im Tumorgewebe stellt die entscheidende Grund
lage für die photodynamische Diagnose (PDD) und die photo
dynamische Therapie PDT) dar.
Zur Diagnose wird das zu untersuchende Gewebe ca. 2-12
Stunden nach Verabreichung des Photosensibilisators mit
blauem bzw. violettem Licht - bei bekannten Vorrichtungen
nahezu ausschließlich Laserlicht - bestrahlt. Der Photo
sensibilisator, der im Tumorgewebe in einer erhöhten Kon
zentration vorliegt, wird durch dieses Licht angeregt und
weist anschließend eine typische Rotfluoreszenz auf, durch
die der Tumor lokalisiert werden kann.
Neben der Fluoreszenz - bewirkt durch einen im Gewebe an
gereicherten Photosensibilisator- kann auch die sogenannte
Autofluoreszenz des Gewebes ausgelöst werden, die durch
sogenannte Fluorophorene, d. h. körpereigene Fluoreszenz
stoffe zustande kommt. Auch hier erfolgt die Anregung zu
meist mit blauem bzw. UV-Licht.
Die photodynamische Diagnose (PDD) ist jedoch in Abhängig
keit von den verwendeten Photosensibilisatoren mit gewis
sen Problemen behaftet. Bei dem Einsatz von Photofrin und
Photosan-3 als Photosensibilisatoren bei der photodynami
schen Diagnose müssen für den Fluoreszenznachweis sehr
aufwendige technische Vorrichtungen verwendet werden, da
durch störende Eigenfluoreszenzanteile nur mit Hilfe sehr
aufwendiger computergestützter Bildverarbeitungstechniken
und hochempfindlichen Kameras mit Restlichtverstärker die
Fluoreszenz des Tumorgewebes entsprechend nachgewiesen
werden kann.
Bei der Verwendung von Delta-Aminolävulinsäure (ALA) ist
die induzierte Fluoreszenz stark genug, daß sie rein visu
ell erkannt werden kann.
Aber auch die durch Delta-Aminolävulinsäure erreichte
Fluoreszenz führt nicht zu einer optimalen Qualität des
Bildes, das im Rahmen der Diagnose aufgezeichnet werden
soll.
Ferner ist es bekannt, Photosensibilisatoren zur photody
namischen Therapie (PDT) einzusetzen. Hierzu wird auf die
WO 93/20810 verwiesen, auf die im übrigen hinsichtlich der
Erläuterung aller hier nicht näher beschriebenen Begriffe
und Verfahrensschritte ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die für die photodynamische Diagnose - in der medizini
schen Fachsprache auch als Fluoreszenz-Diagnose bezeichnet
- bzw. für die photodynamische Therapie verwendeten Vor
richtungen, die auch als PDD- bzw. PDT-Vorrichtungen be
zeichnet werden, weisen ein Beleuchtungssystem, eine
lichtzuführende Einheit, die das Licht des Beleuchtungssy
stems auf den zu diagnostizierenden und/oder zu therapie
renden Gewebebereich richtet, und eine bildgebende, eine
bilderfassende sowie gegebenenfalls eine bildübertragende
Einheit auf, die das von dem Gewebebereich kommende Licht
in eine proximale Bildebene abbildet.
Beleuchtungssystem und lichtzuführende Einheit definieren
den Beleuchtungsstrahlengang, während die bildgebende, die
bilderfassende sowie gegebenenfalls die bildübertragende
Einheit den Beobachtungsstrahlengang definieren.
Bei einer endoskopischen PDD-Vorrichtung besteht die
lichtzuführende Einheit aus dem Lichtleiter, der das Be
leuchtungssystem z. B. mit dem Lichtleiteranschluß des En
doskops verbindet, und dem Beleuchtungslichtleiter des En
doskops. Der Lichtleiter kann z. B. ein Quarzlichtleiter
oder ein Fluidlichtleiter sein. Fluid- bzw. Quarzlichtlei
ter haben eine bessere Transmission im blauen bzw. violet
ten Bereich als Standard-Glaslichtleiter. Das distal ange
ordnete Objektiv des Endoskops, das den von dem aus dem
Beleuchtungslichtleiter austretenden Licht beleuchteten
Gewebebereich erfaßt, stellt die bilderfassende optische
Einheit dar; das Bild des Objektivs wird beispielsweise
mittels eines oder mehrerer CCD-Aufnehmer erfaßt, die als
optoelektronische Bildwandlungs-Einheit dienen. Bei einer
proximalen Anordnung der CCD-Aufnehmer wird das Bild des
Objektivs zu den CCD-Aufnehmern von einem Relaislinsensy
stem oder einem Abbildungs-Faserbündel übertragen, die da
mit als bildübertragende Einheit dienen.
In der nicht vorveröffentlichten PCT-Anmeldung
PCT/DE96/01831 ist vorgeschlagen worden, eine endoskopi
sche photodynamische Diagnose und Therapie mit einer Vor
richtung auszuführen, bei der als Lichtquelle nicht ein
Laser, sondern eine "Weißlichtquelle" verwendet wird, also
eine Lichtquelle, die inkohärentes Licht im Wellenlängen
bereich wenigstens von 390 bis 650 nm erzeugt. Das Licht
der Lichtquelle wird über eine fokussierende Einheit in
das Lichtleitkabel eingekoppelt.
In dieser Anmeldung ist weiter vorgeschlagen worden, den
spektralen Reintransmissionsgrad bzw. die (spektrale)
Übertragungsfunktion der lichtzuführenden Einheit und den
spektralen Reintransmissionsgrad bzw. die (spektrale)
Übertragungsfunktion der bildgebenden bzw. bilderfassenden
Einheit so aufeinander abzustimmen, daß nur ein derart be
messener Bruchteil des an dem bestrahlten Gewebe reflek
tierten Lichts zur Bilderzeugung beiträgt, daß das Fluo
reszenzbild von diesem "Hintergrundbild" nicht überstrahlt
wird.
Zur Einstellung der Übertragungsfunktion werden in der Re
gel Filtersysteme verwendet. Die bislang vorgeschlagenen
Filtersysteme haben jedoch den Nachteil, daß bereits klei
ne toleranzbedingte Fehler insbesondere bei der Kantenlage
und der Kantensteilheit zu großen Änderungen der zur Bild
erzeugung beitragenden reflektierten Lichtmenge führen.
Dies hat wiederum eine größere Änderung des Verhältnisses
Fluoreszenzlicht zu Hintergrundlicht zur Folge.
Wird beispielsweise durch einen Fertigungs- oder Einbau
fehler - Verkippung des Filters etc. - die Filterkurve des
in den Beleuchtungsstrahlengang eingebrachten Filtersy
stems zu kürzeren Wellenlängen hin verschoben, verringert
sich bereits bei kleinen Verschiebungen die Überlappung
der Durchlaßbereiche der in den Beleuchtungsstrahlengang
und in den Beobachtungsstrahlengang eingebrachten Filter
systeme praktisch auf "Null", so daß man kein Hintergrund
bild aufgrund des direkt reflektierten Lichts und nur noch
ein Fluoreszenzbild erhält.
Umgekehrt erhält man bereits bei einer kleine Verschiebung
zu längeren Wellenlängen hin eine zu große Überlappung, so
daß das Fluoreszenzbild durch das sichtbare ("Nicht"-
Fluoreszenz)-Hintergrundbild überstrahlt wird.
Ähnliche Probleme treten auch bei Vorrichtungen auf, bei
denen eine photodynamische Diagnose mittels eines Mikro
skops und insbesondere eines Operationsmikroskops ausge
führt wird. Entsprechende Vorrichtungen sind in der EP 0 241 268 A1
oder der US-PS 5,371,624 beschrieben.
Die Probleme, die bei der Filterauswahl auftreten können,
sind auch in der US-PS 4,056,724 - vgl. insbesondere Fig.
14 - beschrieben.
Auf diese Druckschriften wird im übrigen zur Erläuterung
aller hier nicht im einzelnen beschriebenen Begriffe aus
drücklich verwiesen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine spektrale
Reintransmissionscharakteristik bzw. eine Übertragungs
funktion für den Beleuchtungsstrahlengang und/oder den Be
obachtungsstrahlengang anzugeben, bei der sich toleranzbe
dingte Fehler insbesondere bei der Kantenlage und der Kan
tensteilheit deutlich geringer als bei anderen Systemen
auf das Verhältnis der Lichtmengen des Fluoreszenzlichtes
und des direkt reflektierten und zur. Bilderzeugung beitra
genden Lichts auswirken.
Eine erfindungsgemäße Lösungen dieser Aufgabe sind im Pa
tentanspruch 1 angegeben. Weiterbildungen der Erfindung
sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 9. In den Ansprüchen
10 und 11 sind Filter zum Einsatz in einer PDD-Vorrichtung
beansprucht.
Erfindungsgemäß sind der spektrale Reintransmissionsgrad
bzw. die spektrale Übertragungsfunktion Tl(λ) der licht
zuführenden Einheit bzw. des Beleuchtungsstrahlengangs dem
Fluoreszenzanregungsspektrum des Photosensibilisators bzw.
des Gewebes und der spektrale Reintransmissionsgrad bzw.
die spektrale Übertragungsfunktion Tb(λ) der bildgebenden
Einheit bzw. des Beobachtungsstrahlengangs dem Fluores
zenzspektrum des Photosensibilisators bzw. des Gewebes an
gepaßt. Weiterhin schneiden sich die Übertragungsfunktion
Tl(λ) des Beleuchtungsstrahlengangs und die Übertragungs
funktion Tb(λ) des Beobachtungsstrahlengangs bei einem
Transmissionswert von nicht mehr als 30%.
Die Erfindung geht von dem Grundgedanken aus, daß sich die
Transmissionsgrade bzw. die spektralen Übertragungsfunk
tionen des Beleuchtungsstrahlenganges und des Beobach
tungsstrahlenganges in einem Bereich schneiden, in dem we
nigstens ein Transmissionsgrad eine - zumindest bei einer
Mittelung bzw. einer Ersetzung der tatsächlichen Kurve
durch eine Gerade über einen Wellenlängenbereich von 10-30
nm - flache Steigung hat, so daß durch eine Verschiebung
einer oder beider Kurven sich der von den beiden Kurven
eingeschlossene Bereich nur vergleichsweise wenig ändert.
Hierfür ist es entscheidend, daß es wenigstens eine Refe
renzwellenlänge λr gibt, die höchstens 2Δλ größer oder
kleiner als die Schnittpunktswellenlänge λs ist, für die
also gilt:
λs-2Δλ ≦ λr ≦ λs+2Δλ
und von der ausgehend
- - die spektrale Übertragungsfunktion Tl(λ) des Beleuch
tungsstrahlengangs für wenigstens fünf Wellenlängen λr,
λr+Δλ, λr+3Δλ, λr-Δλ und λr-2Δλ folgende Bedingungen er
füllt:
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl(λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl (λr-2Δλ) < 0,5%
Tl(λr+Δλ) < 0,3%
Tl(λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm, - - und/oder die spektrale Übertragungsfunktion Tb(λ) des
Beobachtungsstrahlengangs für wenigstens fünf Wellen
längen λr, λr-Δλ, λr-3Δλ, λr+Δλ und λr+2Δλ folgende Be
dingungen erfüllt:
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt < 3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb(λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb(λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm.
Die Übertragungsfunktionen im lichtzuführenden und im bil
derzeugenden Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind
so gewählt, daß nur eine genau eingestellte Lichtmenge des
direkt an dem Gewebe reflektierten Beleuchtungslichts, das
naturgemäß eine vergleichsweise hohe Intensität hat, durch
den bilderzeugenden Teil der Vorrichtung in die proximale
Bildebene "gelangt", während Licht mit einer Wellenlänge λ
aus dem Bereich, in dem Fluoreszenz auftritt, nur dann in
die proximale Bildebene gelangen kann, wenn es aus dem be
leuchteten Gewebebereich und nicht aus dem Beleuchtungssystem
kommt.
Dabei gewährleisten die erfindungsgemäß gewählten Übertra
gungsfunktionen des Beleuchtungsstrahlengangs und des Be
obachtungsstrahlengangs der Vorrichtung, daß der beleuch
tete Gewebebereich so stark mit Licht mit einer Wellenlän
ge beleuchtet wird, die nicht im Bereich im Bereich des
Fluoreszenzspektrums liegt, daß die Untersuchungsperson
aufgrund des in diesem Wellenlängenbereich direkt reflek
tierten Lichts, das ein Hintergrundbild liefert, Einzel
heiten des beleuchteten Gewebebereichs unabhängig von der
Fluoreszenzstrahlung wahrnehmen kann.
Anders ausgedrückt, wird erfindungsgemäß das Bild des mit
Anregungslicht beleuchteten Gewebebereichs gleichzeitig
mittels Fluoreszenzlicht und reflektierten Beleuchtungs
licht erzeugt, wobei die beiden zur Bilderzeugung beitra
genden Anteile bezüglich ihrer Wellenlänge und bezüglich
ihrer Intensität so eingestellt sind, daß sie sich nicht
gegenseitig "stören".
Dabei ist es bevorzugt, wenn die Einstellung derart er
folgt, daß die Intensität des emittierten Fluoreszenzlich
tes in der gleichen Größenordnung wie die Gesamtintensität
des reflektierenden Anteils des Anregungslichtes des Be
leuchtungssystems - gewichtet durch die Filtercharakteri
stik des Beobachtungssystems - liegt. Besonders vorteil
hafter Weise erfolgt die Einstellung derart, daß die bei
den Intensitäten in etwa gleich sind.
Weiterhin ist es von Vorteil, wenn sich die beiden spek
tralen Transmissionsgrade bei einem Wert von weniger als
10%, bevorzugt bei einem Wert von weniger als 5% schneiden
(Anspruch 2).
Bei einer Weiterbildung der Erfindung weisen die Übertra
gungsfunktion des Beleuchtungsstrahlengangs im Bereich
λr. . .λr+3Δλ und/oder die Übertragungsfunktion des Beobach
tungsstrahlengangs im Bereich λr. . . λr-3Δλ ein nahezu hori
zontales Plateau oder ein lokales Maximum auf.
Wenn ALA als Photosensibilisator gewählt wird, ist es be
vorzugt, wenn der spektrale Transmissionsgrad des Beleuch
tungsstrahlengangs die folgende Beziehung erfüllt
100% < Tl(λ=400. . .420) ≧ 80%
15% < Tl(λ=440. . .455) ≧ 0,5%.
100% < Tl(λ=400. . .420) ≧ 80%
15% < Tl(λ=440. . .455) ≧ 0,5%.
Durch diese Ausbildung der spektralen Übertragungsfunktio
nen der lichtzuführenden Einheit und der bildgebenden Ein
heit wird erreicht, daß das Fluoreszenzlicht auf dem durch
das Beleuchtungslicht erzeugten Bild beispielsweise in der
Umgebung eines Tumors klar und kontrastreich wahrgenommen
werden kann.
Zur Anpassung an die verschiedenen Photosensibilatoren
und/oder unterschiedliche diagnostische Bedingungen oder
zur Umstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung auf ein
therapeutisches Verfahren ist es weiterhin bevorzugt, wenn
die Transmissionseigenschaften der lichtübertragenden und
der bildgebenden Einheit mittels eines oder mehrerer opti
scher Elemente einstellbar sind.
Die optischen Elemente, die zur Einstellung der Übertra
gungsfunktionen der lichtübertragenden und der bildgeben
den Einheit verwendet werden, sind bevorzugt Filtersyste
me, wie z. B. Absorptionsfilter, Interferenzfilter oder
auch Prismen sowie elektrisch ansteuerbare LC-Filter (li
quid crystal filter), die in den Beleuchtungs- und den Be
obachtungs-Strahlengang einbringbar sind. Dabei wird unter
Beleuchtungsstrahlengang der Strahlengang von der Lampe
der Lichtquelle zur lichtzuführenden Einheit, durch diese
Einheit, und von dieser Einheit zum diagnostizierenden Ge
webebereich verstanden. Die optischen Elemente und insbe
sondere die Filtersysteme können prinzipiell an jeder
Stelle dieses Strahlengangs, bevorzugt an Stellen mit pa
rallelem Strahlengang angeordnet sein. Besonders bevorzugt
ist jedoch die Anordnung zwischen Beleuchtungssystem und
lichtzuführender Einheit, also beispielsweise vor einem
Lichtleiter-Faserbündel. Bei der Beschreibung des bzw. der
Filtersysteme wird der Reintransmissionsgrad des jeweili
gen Strahlengangs ohne Filtersystem als 100% angenommen.
Entsprechend wird unter Beobachtungs-Strahlengang der
Strahlengang von dem beleuchteten Gewebebereich zur bild
gebenden Einheit und von dieser zur proximalen Bildebene
verstanden. (Ohne Filtersystem wird auch hier der Rein
transmissionsgrad als 100% angenommen.) Eine Feinabstim
mung der Transmissionsverläufe des Beleuchtungs- bzw. Be
obachtungsstrahlengangs kann durch eine zusätzliche Ver
kippung der Filterelemente erfolgen.
Wenn die erfindungsgemäße Vorrichtung in ein Endoskop in
tegriert ist, kann sich die Bildebene sowohl in dem Endo
skop im Bereich des distalen Endes - beispielsweise bei
Verwendung eines distal angeordneten Videochips - als auch
im Bereich des proximalen Endes befinden. Im letzteren
Falle weist der Beobachtungsstrahlengang neben einem Ob
jektiv als bilderfassende optische Einheit beispielsweise
ein Relaislinsensystem oder ein flexibles Faserbündel als
bildübertragende Einheit auf. Bei Verwendung eines Relais
linsen-Systems oder eines Faserbündels als bildübertragen
de Einheit werden die in dem Beobachtungsstrahlengang ein
gebrachten Filtersysteme bevorzugt zwischen der "letzten
Fläche" des Relaislinsen-Systems bzw. der Austrittsfläche
des Faserbündels und der proximalen Bildebene angeordnet.
Bei Integration der erfindungsgemäßen Vorrichtung in ein
Operationsmikroskop ist Bestandteil der bildgebenden Ein
heit das Mikroskop-Linsensystem, dem beispielsweise ein
Videoaufnehmer als elektronisch bilderfassende Einheit
nachgeordnet sein kann.
Die Farbfilter des Videochips gehen in die Filtercharakte
ristik nicht mit ein. Weitere eventuell im Strahlengang
vorgesehene Filter sind jedoch bei der Bestimmung des
Reintransmissionsgrades zu berücksichtigen.
Bei einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung weist das
in den Beleuchtungs-Strahlengang einbringbare Filter min
destens zwei getrennte Filter auf, von denen ein Filter
eine thermostabile Interferenzfiltereinheit und das andere
Filter ein thermostabiles Wärmeschutzfilter (Neutralfil
ter) ist. Die thermostabile Interferenzfiltereinheit wie
derum besteht bevorzugt aus einem Kurzpaß und einem Blockingfilter,
die auf getrennten Substraten angeordnet sind.
Hierdurch ergeben sich deutlich verbesserte Transmissions
eigenschaften.
Im Anspruch 10 ist ein derartiges Filter zur Verwendung im
Beleuchtungsstrahlengang einer PDD-Vorrichtung insbesonde
re bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator angege
ben, dessen spektraler Transmissionsgrad Tl(λ) für wenig
stens fünf Wellenlängen λr, λr+Δλ, λr+3Δλ, λr-Δλ und λr-2Δλ
folgende Bedingungen erfüllt:
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl(λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl (λr-2Δλ) < 0,5%
Tl (λr+Δλ) < 0,3%
Tl(λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl(λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl (λr-2Δλ) < 0,5%
Tl (λr+Δλ) < 0,3%
Tl(λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ
Im Anspruch 11 ist ein derartiges Filter zur Verwendung im
Beobachtungsstrahlengang einer PDD-Vorrichtung insbesonde
re bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator angege
ben, dessen spektraler Transmissionsgrad Tb(λ) für wenig
stens fünf Wellenlängen λr, λr-Δλ, λr-3Δλ, λr+Δλ und λr+2Δλ
folgende Bedingungen erfüllt:
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb(λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb(λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb(λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb(λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ
Das Filter kann insbesondere ein Interferenzfilter sein,
dessen Trägermaterial Quarz oder ein hitzebeständiges
Glas, wie "Schott Borofloat" ist.
Bei Verwendung eines anderen Photosensibilisators sind die
Filtereigenschaften entsprechend anzupassen:
Die Verwendung von optischen Elementen und insbesondere
von Filtern zur Beeinflussung der Strahlengang-Trans
missionscharakteristik bzw. der Übertragungsfunktion hat
den Vorteil, daß beispielsweise durch Ausschwenken der
Filter eine normale Weißlicht-Beleuchtung und -Beobachtung
erfolgen kann, so daß die Untersuchungsperson, also bei
spielsweise ein Arzt den auch mit Fluoreszenzdiagnose un
tersuchten Gewebebereich u. a. nach der Farbe beurteilen
kann. Die Farbe ist beispielsweise im Bereich der Ophthal
mologie ein wesentliches Beurteilungskriterium.
Als Lichtquellen können ebenfalls bekannte Lichtquellen
und insbesondere bereits aus der Endoskopie bekannte
Lichtquellen verwendet werden, die breitbandig in dem ge
nannten Wellenlängenbereich Licht emittieren. Eine derar
tige Lichtquelle, die Licht in ausreichender Intensität
emittiert, ist beispielsweise eine Gasentladungslampe und
insbesondere eine Xenon-Gasentladungs-Hochdrucklampe.
Sollte im Einzelfall die Lichtleistung der Lichtquelle
nicht ausreichend sein, kann zusätzlich zu einer "kontinu
ierlich arbeitenden" Lichtquelle eine "gepulste" Licht
quelle, wie ein Blitzgerät mit Blitzlampe oder auch ein
Laser eingesetzt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbei
spielen unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher beschrie
ben, in der zeigen:
Fig. 1 schematisch die Filtercharakteristik eines Aus
führungsbeispiels,
Fig. 2 vergrößert den Bereich, in dem sich die beiden
Filterkurven schneiden, und
Fig. 3a eine Darstellung zur Erläuterung der Nachteile
des Standes der Technik, und
Fig. 3b eine Darstellung zur Erläuterung der Vorteile
der Erfindung.
der Erfindung.
In den Figuren sind die Charakteristiken der Filter im Be
leuchtungsstrahlengang (Anregungsfilter) und im Beobach
tungsstrahlengang (Beobachtungsfilter) für ein Ausfüh
rungsbeispiel für den Fall angegeben, daß Delta-Amino
lävulinsäure als Photosensibilisator verwendet wird. Bei
Verwendung anderer Photosensibilisatoren ist die Fil
tercharakteristik entsprechend anzupassen.
Bezüglich der numerischen Werte der Durchlaßwerte bzw. des
spektralen Transmissionsgrades T(λ) (in %) als Funktion
der Wellenlänge λ wird ausdrücklich auf die Fig. 1 und 2
verwiesen.
Fig. 1 ist zu entnehmen, daß die Transmission des Anre
gungsfilters ab etwa 425 nm einen steilen Abfall hin zu
längeren Wellenlängen hat. Im Gegensatz zu der in der PCT-Anmeldung
PCT/DE96/01831 beschriebenen Filtercharakte
ristik ist die Transmission bei Wellenlängen, die größer
als ca. 450 nm sind, jedoch nicht praktisch Null, sondern
über einen Bereich von wenigstens 10 nm größer als 0,5%,
jedoch kleiner als 5%. (vgl. Fig. 2)
Dieser flache Auslauf über einen größeren Wellenlängenbe reich der Transmissionskurve des Anregungsfilters bestimmt wesentlich die von den beiden Transmissionskurven einge schlossene Fläche, also die Menge des durchgelassenen Lichts, das vom Beobachter neben dem induzierten Fluores zenzlicht als "Hintergrundbild" wahrgenommen wird.
Dieser flache Auslauf über einen größeren Wellenlängenbe reich der Transmissionskurve des Anregungsfilters bestimmt wesentlich die von den beiden Transmissionskurven einge schlossene Fläche, also die Menge des durchgelassenen Lichts, das vom Beobachter neben dem induzierten Fluores zenzlicht als "Hintergrundbild" wahrgenommen wird.
Eine Verschiebung einer der beiden Kurven aufgrund von
Fertigungsfehlern etc. hat damit einen wesentlich geringe
ren Einfluß auf die durchgelassene Lichtmenge als dies
beim Stand der Technik der Fall ist.
Dies zeigt Fig. 3b, in der zusätzlich zur Soll-Charak
teristik des Beobachtungsfilters eine durch Fertigungsfeh
ler hervorgerufene "Ist-Charakteristik" gestrichelt ange
geben ist, bei der die Filterkurve um einen bestimmte Wel
lenlänge Λ verschoben ist. Wie man aus Fig. 3b entnimmt,
wirkt sich der Fehler in der Charakteristik nur geringfü
gig auf die durchgelassene Lichtmenge aus.
Fig. 3a zeigt zum Vergleich die Änderung beim Stand der
Technik, bei dem die Transmission des Anregungsfilters
kein erfindungsgemäßes Plateau aufweist, sondern direkt
auf Null abfällt: Durch die Verschiebung des Transmission
um den Wert Λ wird die Menge des Lichts, das zum Hinter
grundbild beiträgt, wesentlich mehr als bei der Erfindung
verringert.
Claims (11)
1. Endoskopische oder mikroskopische Vorrichtung zur Dia
gnose mittels einer durch einen Photosensibilisator licht
induzierten oder durch Eigenfluoreszenz hervorgerufenen
Reaktion in biologischem Gewebe "in vivo", mit
- - einem Beleuchtungsstrahlengang, gebildet von
einem Beleuchtungssystem, das mindestens eine Lichtquelle mit einem Lampensystem aufweist, das inkohärentes Licht in einem Wellenlängenbereich wenigstens von 400 bis 635 nm erzeugt, und
einer lichtzuführenden Einheit, die das Licht des Beleuchtungssystems auf den zu diagnostizierenden und/oder zu therapierenden Gewebebereich richtet,
der eine spektrale Übertragungsfunktion Tl(λ) aufweist, die dem Fluoreszenzanregungsspektrum des Photosensibi lisators bzw. des Gewebes angepaßt ist, und - - einem Beobachtungsstrahlengang, gebildet von
einer bildgebenden, einer bilderfassenden sowie gegebenenfalls einer bildübertragenden Einheit, die das von dem Gewebebereich kommende Licht in eine Bildebene abbildet,
der eine spektrale Übertragungsfunktion Tb(λ) aufweist, die dem Fluoreszenzspektrum des Photosensibilisators bzw. des Gewebes angepaßt ist,
wobei die spektrale Übertragungsfunktion Tl(λ) des Be leuchtungsstrahlengangs und die spektrale Übertragungs funktion Tb(λ) des Beobachtungsstrahlengangs sich bei ei ner Wellenlänge λs schneiden, bei der der Transmissionswert jedes Strahlengangs nicht mehr als 30% beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Referenz wellenlänge λr gibt, die höchstens 2Δλ größer oder kleiner als die Schnittpunktswellenlänge λs ist, für die also gilt:
λs-2Δλ ≦ λr ≦ λs+2Δλ
und von der ausgehend - - die spektrale Übertragungsfunktion Tl(λ) des Beleuch
tungsstrahlengangs für wenigstens fünf Wellenlängen λr,
λr+Δλ, λr+3Δλ, λr-Δλ und λr-2Δλ folgende Bedingungen er
füllt:
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl (λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl (λr-2Δλ) < 0,5%
Tl (λr+Δλ) < 0,3%
Tl (λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm, - - und/oder die spektrale Übertragungsfunktion Tb(λ) des
Beobachtungsstrahlengangs für wenigstens fünf Wellen
längen λr, λr-Δλ, λr-3Δλ, λr+Δλ und λr+2Δλ folgende Bedin
gungen erfüllt:
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb(λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb (λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Referenzwellenlänge λr
gleich der Schnittpunktswellenlänge λs ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß sich die beiden Übertragungs
funktionen Tl(λ) und Tb(λ) bei einem Transmissionswert von
weniger als 10%, bevorzugt bei einem Wert von weniger als
5% schneiden.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß die spektrale Übertragungs
funktion Tl(λ) des Beleuchtungsstrahlengangs im Bereich
λr. . .λr+3Δλ und/oder die spektrale Übertragungsfunktion des
Beobachtungsstrahlengangs Tb(λ) im Bereich λr. . .λr-3Δλ ein
nahezu horizontales Plateau aufweist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die spektrale Übertragungs
funktion Tl(λ) des Beleuchtungsstrahlengangs im Bereich
λr. . .λr+3Δλ und/oder die spektrale Übertragungsfunktion
Tb(λ) des Beobachtungsstrahlengangs im Bereich λr. . .λr-3Δλ
ein lokales Maximum aufweist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß der spektrale Übertragungs
funktion Tl(λ) des Beleuchtungsstrahlengangs für ALA als
Photosensibilisator folgende Beziehung erfüllt
100% < Tl(λ=400. . .420) ≧ 80%
15% < Tl(λ=440. . .455) ≧ 0,5%.
100% < Tl(λ=400. . .420) ≧ 80%
15% < Tl(λ=440. . .455) ≧ 0,5%.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß die spektrale Übertragungs
funktion der lichtübertragenden und der bildgebenden Ein
heit mittels eines oder mehrerer optischer Elemente ein
stellbar sind.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die optischen Elemente Inter
ferenzfilter sind.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß die spektralen Übertragungs
funktionen derart eingestellt sind, daß die Gesamtintensi
tät des induzierten Fluoreszenzlichtes in der gleichen
Größenordnung wie die Gesamtintensität des direkt an dem
Gewebebereich reflektierten Anteils des Lichts des Be
leuchtungssystems liegt.
10. Filter zur Verwendung im Beleuchtungsstrahlengang ei
ner Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dessen
spektraler Transmissionsgrad Tl(λ) für wenigstens fünf
Wellenlängen λr, λr+Δλ, λr+3Δλ, λr-Δλ und λr-2Δλ folgende
Bedingungen erfüllt:
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl(λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl(λr-2Δλ) < 0,5%
Tl(λr+Δλ) < 0,3%
Tl(λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ
|Tl(λr-Δλ) - Tl(λr-2Δλ)| < 10%
|Tl(λr+Δλ) - Tl(λr+3Δλ)| < 5%, bevorzugt <3%
Tl(λr) < 0,5%
Tl(λr-Δλ) < 0,5%
Tl(λr-2Δλ) < 0,5%
Tl(λr+Δλ) < 0,3%
Tl(λr+3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ
11. Filter zur Verwendung im Beobachtungsstrahlengang ei
ner Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dessen
spektraler Transmissionsgrad Tb(λ) für wenigstens fünf
Wellenlängen λr, λr-Δλ, λr-3Δλ, λr+Δλ und λr+2Δλ folgende
Bedingungen erfüllt:
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt 3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb (λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb(λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ.
|Tb(λr+Δλ) - Tb(λr+2Δλ)| < 10%
|Tb(λr-Δλ) - Tb(λr-3Δλ)| < 5%, bevorzugt 3%
Tb(λr) < 0,5%
Tb (λr+Δλ) < 0,5%
Tb(λr+2Δλ) < 0,5%
Tb(λr-Δλ) < 0,3%
Tb(λr-3Δλ) < 0,3%
mit
4 nm < Δλ < 6 nm,
wobei λr eine Referenzwellenlänge ist, die in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Photosensibilisator bzw. der jeweiligen Eigenfluoreszenz gewählt ist, und für die bei spielsweise bei Verwendung von ALA als Photosensibilisator gilt:
438 nm - 2Δλ ≦ λr ≦ 438 nm + 2Δλ.
Priority Applications (5)
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---|---|---|---|
DE19721454A DE19721454A1 (de) | 1997-04-02 | 1997-05-22 | Endoskopische bzw. mikroskopische Vorrichtung zur photodynamischen Diagnose |
US09/242,709 US6640131B1 (en) | 1997-04-02 | 1998-04-02 | Device for photodynamic diagnosis or treatment |
DE59810839T DE59810839D1 (de) | 1997-04-02 | 1998-04-02 | Vorrichtung zur photodynamischen diagnose |
EP98928117A EP0930843B1 (de) | 1997-04-02 | 1998-04-02 | Vorrichtung zur photodynamischen diagnose |
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---|---|---|---|
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ID=7826340
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19721454A Ceased DE19721454A1 (de) | 1997-04-02 | 1997-05-22 | Endoskopische bzw. mikroskopische Vorrichtung zur photodynamischen Diagnose |
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Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE59810839T Expired - Lifetime DE59810839D1 (de) | 1997-04-02 | 1998-04-02 | Vorrichtung zur photodynamischen diagnose |
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Country | Link |
---|---|
DE (2) | DE19721454A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102012001854A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leica Microsystems (Schweiz) Ag | Sonderbeleuchtungs-Operations-Stereomikroskop |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4133493A1 (de) * | 1990-10-12 | 1992-04-16 | Asahi Optical Co Ltd | Diagnostisches geraet zur erkennung von krebs im fruehstadium |
-
1997
- 1997-05-22 DE DE19721454A patent/DE19721454A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-02 DE DE59810839T patent/DE59810839D1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE4133493A1 (de) * | 1990-10-12 | 1992-04-16 | Asahi Optical Co Ltd | Diagnostisches geraet zur erkennung von krebs im fruehstadium |
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DE102012001854A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leica Microsystems (Schweiz) Ag | Sonderbeleuchtungs-Operations-Stereomikroskop |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE59810839D1 (de) | 2004-04-01 |
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8181 | Inventor (new situation) |
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8131 | Rejection |