DE19706229A1 - New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds - Google Patents

New aryl-substituted bi:cyclic heterocyclic compounds

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DE19706229A1
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Abstract

Cyano- or amidino-aryl substituted bicyclic heterocycles of formula (I) and their tautomers, stereoisomers and mixtures and salts are new. - Ra-A-Het-B-Ar-E (I) - A = CO or SO2, bonded to the benzo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino or thieno ring of Het, where this ring contains no R1 groups; - B = CH2CH2, in which one CH2 (bonded to Het or Ar) is optionally replaced by O, S, SO, SO2, CO or NR1; - R1 = H or A'; - E = CN or RbNH-C(=NH)-; - Rb = H, OH, alkyl or in vivo cleavable group; - Ar = phenylene or naphthylene (both optionally substituted by F, Cl, Br, CF3, alkyl or alkoxy); or thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene (all optionally C-substituted by alkyl); - Het = bicyclic heterocycle of formula (a)-(g); - in (a): - X = N, Y = O, S, NH, NA' or N-Cyc and 1 or 2 CH group(s) in the phenyl ring may be replaced by N; alternatively in (a) - X = CR1 and Y = NH, NA' or N-Cyc; - Z = O or S; one of - D, G = N and the other = CH; - Ra = A', Cyc (optionally substituted by alkyl, itself optionally substituted by COOH or a group convertible into COOH in vivo) or NR2R3; - R2 = 1-4C alkyl (optionally substituted by COOH, COOA', COOCH2Ph, alkylsulphonyl aminocarbonyl, CONHSO2Ph, NHCF3, CONHSO2CF3 or 1H-tetrazolyl); 2-4C alkyl substituted (other than on the alpha -C adjacent to the N) by OH, phenylalkoxy, carboxyalkylamino, alkoxycarbonylalkylamino, N-(alkyl)-carboxyalkylamino or N-(alkyl)-alkoxycarbonylalkylamino; or piperidinyl (optionally substituted by alkyl); - R3 = H; A'; Cyc (optionally substituted by alkyl); 3-6C alkenyl or 3-6C alkynyl (both with the unsaturated part not directly bonded to N); phenyl (optionally substituted by F, Cl, Br, alkyl or alkoxy); or benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, thienyl or imidazolyl (all optionally substituted by alkyl); - A' = 1-6C alkyl, and - Cyc =3-7C cycloalkyl; alkyl moieties have 1-3C unless specified otherwise.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
The present invention relates to novel disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula

Ra-A-Het-B-Ar-E (I)
R a -A-Het-B-Ar-E (I)

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their Salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which are worth have full properties.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie de­ ren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hem­ mende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.The compounds of the above general formula I, in which E represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of the above general formula I in which E is a R b NH-C ( = NH) group, as well as their ren tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular a thrombin-hem ing and the thrombin time-prolonging effect.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver­ bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel­ lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten­ de Arzneimittel und deren Verwendung.The subject of the present application are thus the new Ver compounds of the above general formula I and their preparation ment containing the pharmacologically active compounds de Medicines and their use.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt,
E eine Cyano- oder RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
In the above general formula
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked either to the Het or Ar radical can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 -alkyl group,
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 -alkyl group or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula

in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, wherein in addition one or two non-anionic methine groups in the phenyl portion of the above-mentioned bicyclic heterocycle are each replaced by a nitrogen atom could be,
or X is a methine group optionally substituted by the radical R 1 , wherein R 1 is defined as mentioned above, and
Y represents a nitrogen atom which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
or Het a group of formulas

oder
or

wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen.in which
R 1 is defined as mentioned above,
Z is an oxygen or sulfur atom,
one of the radicals D or E represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or E represents a methine group,
and R a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, wherein the C 1-3 alkyl group is further substituted by a carboxyl group or by an in vivo into a carboxy group convertible group can be substituted,
or an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a phenyl, carboxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 1H-tetrazolyl group, or a C 2- substituted by a hydroxy group 4- alkyl group, wherein the standing for the adjacent nitrogen atom α-carbon atom may not be substituted, and
R 3 is a C 1-6 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, a C 3-6 -alkenyl or alkynyl group, wherein the unsaturated part does not react directly with the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group may be linked, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy-substituted phenyl group, optionally substituted by a C 1-3 Alkyl group substituted benzyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl or piperidinyl or
R 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom represent a optionally substituted by a carboxymethyl or C 1-4 alkoxycarbonyl 5- to 7-membered Cycloalkyleniminogruppe to which additionally a phenyl ring may be fused, represent.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl- C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al­ kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß­ gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen­ stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen, ein 1,3-Di­ hydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
A group which can be converted to a carboxyl group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C 1-3 -alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or is replaced by an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl C 1-3 alkyl, phenyl C 1-3 alkoxycarbonyl or C 2-6 alkanoyl group, and the cycloalkanol moiety is additionally replaced by a or two C 1-3 alkyl groups, a C 4-7 cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenyl, a C 3-5 allyol or phenyl-C 3-5 -alkinol with the measure that no binding to the oxygen atom from a carbon atom proceeds, which is a double or dreifa a C 3-8 -cycloalkyl-C 1-3 -alkanol, a bicycloalkanol having a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part additionally by one or two C 1-3 alkyl groups, a 1,3-dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula

R4-CO-O-(R5CR6)-OH,
R 4 is -CO-O- (R 5 CR 6 ) -OH,

in dem
R4 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstel­ len,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar­ bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy­ carbonyl- oder R4CO-O-(R5CR6)-O-CO-Gruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.in that
R 4 is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R 5 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
or under a residue cleavable in vivo from an imino or amino group, for example a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1-16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecylxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 alkylsulfonylC 2-4 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxy-C 2-4 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl or R 4 CO-O- (R 5 CR 6 ) -O-CO- group in which R 4 to R 6 are as described are defined above,
to understand.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er­ wähnten gesättigten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweig­ te Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Iso­ butylgruppe etc. ein.Furthermore, in the definition of the above he believed that saturated alkyl, alkoxy and alkanoyl moieties are the more contain as 2 carbon atoms, and unsaturated alkyl parts, containing more than 3 carbon atoms, including their branched te isomers such as isopropyl, tert.butyl, iso butyl group, etc.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
Preferred compounds of the above general formula I are those in which
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked either to the Het or Ar radical can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 -alkyl group or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula

in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, wherein in addition one or two non-anionic methine groups in the phenyl portion of the above-mentioned bicyclic heterocycle are each replaced by a nitrogen atom could be,
or X is a methine group optionally substituted by the radical R 1 , wherein R 1 is defined as mentioned above, and
Y represents a nitrogen atom which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
or Het a group of formulas

oder
or

wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.in which
R 1 is defined as mentioned above,
Z is an oxygen or sulfur atom,
one of the radicals D or E represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or E represents a methine group,
and R a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, wherein the C 1-3 alkyl group is further substituted by a carboxyl group or by an in vivo into a carboxy group convertible group can be substituted,
or an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a phenyl, carboxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 1H-tetrazolyl group, or a C 2- substituted by a hydroxy group 4- alkyl group, wherein the standing for the adjacent nitrogen atom α-carbon atom may not be substituted, and
R 3 is a C 1-6 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, a C 3-6 -alkenyl or alkynyl group, wherein the unsaturated part does not react directly with the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group may be linked, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy-substituted phenyl group, optionally substituted by a C 1-3 Alkyl group substituted benzyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl or piperidinyl or
R 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom represent an optionally substituted by a carboxymethyl or C 1-4 alkoxycarbonyl 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, to which additionally a phenyl ring can be fused, represent,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which the methylene group, which is linked to the radical Ar, may be replaced by an oxygen atom or by an -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, methyl or methoxy substituted p-phenylene group or a 2,5-thienylene group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula

in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Grup­ pe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.in the
X is a nitrogen atom and
Y represents a sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
and R a is an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a C 1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a group convertible in vivo to a carboxy group, and
R 3 represents a phenyl or pyridyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C1-12-Alkoxycar­ bonyl-, Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p- Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
Very particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
A is a carbonyl group,
B is an ethylene group in which the methylene group, which is linked to the radical Ar, may be replaced by an oxygen atom or by an -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy, C 1-12 -alkoxycarbonyl, benzoyl or benzyloxycarbonyl group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, methyl or methoxy substituted p-phenylene group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula

in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.in the
X is a nitrogen atom and
Y represents a sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
and R a is an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a C 1-3 alkyl group substituted by a carboxy or C 1-6 alkoxycarbonyl group, and
R 3 represents a phenyl or 2-pyridyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.

Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen fol­ gende erwähnt:
For example, the following are mentioned as particularly preferred compounds:

  • (a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,(a) 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzothiazole-5-carbon acid-N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -amide,
  • (b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,(b) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide,
  • (c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid, (c) 1-Methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide,  
  • (d) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,(d) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,(e) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (f) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,(f) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,(g) 1-Methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (h) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,(h) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (i) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,(i) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (j) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,(j) 1-Methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (k) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,(k) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (l) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid und(1) 1-Methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide and
  • (m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid,(m) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonyl ethyl) amide,

deren C1-6 their C 1-6

-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9 Alkyl esters whose N-hydroxy, N-benzoyl, N- (C 1-9

-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3 Alkoxycarbonyl) and N- (phenyl-C 1-3

-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze. alkoxycarbonyl) - Amidino derivatives, their tautomers, their stereoisomers and their salts.  

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:The new compounds can be prepared by known Ver drive, for example by the following methods:

a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was­ serstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
a. For the preparation of a compound of the general formula I in which E is an R b NH-C (NHNH) group in which R b is a hydrogen atom, a hydroxy or C 1-3 alkyl group:
Reaction of a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture

Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II)
R a -A-Het-B-Ar-C (= NH) -Z 1 (II)

in der
A, B, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl­ thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
A, B, Ar, Het and R a are as defined above and
Z 1 represents an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkyl thio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine the general formula

H2N-Rb' (III)
H 2 NR b '(III)

in der
Rb' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt.in the
R b 'represents a hydrogen atom, a hydroxy or C 1-3 alkyl group.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit einem entspre­ chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as Methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetra hydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with a Compound of general formula III or with a entspre acid addition salt such as ammonium carbonate carried out.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels­ weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechen­ den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxonium­ salz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßi­ gerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylform­ amid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschlie­ ßender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entspre­ chenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.A compound of general formula II is obtained, for example by reacting a compound of the general formula I, in which E represents a cyano group, correspond to one the alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or  Benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by Reaction of a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at Temperatu ren between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide zweckmäßi in a solvent such as pyridine or dimethylform amide and in the presence of a base such as triethylamine and then ßender alkylation of the resulting thioamide with a entspre alkyl or aralkyl halide.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs er­ wähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die Ra-A-Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
b. For the preparation of a compound of the general formula I in which the R a -A group and E are defined with the proviso as mentioned at the beginning, that the R a -A group contains a carboxy group and E is as defined above or the R a -A group is defined as mentioned above and E is an NH 2 -C (= NH) group or the R a -A group contains a carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group:
Transfer of a compound of the general formula

Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV)
R a '-A-Het-B-Ar-CE' (IV)

in der
A, B, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
die Ra'-A-Gruppe und E' die für die Ra-A-Gruppe und E eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Ra'-A- Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan­ deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Grup­ pe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die Ra-A-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen auf­ weist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A- Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt.in the
A, B, Ar and Het are as defined above and
the R a '-A group and E' have the meanings mentioned for the R a -A group and E with the proviso that the R a '-A group is a group obtained by hydrolysis, treatment with an acid or base, Thermolysis or hydrogenolysis into a group which can be converted into a carboxyl group and E is as defined above or E 'is a group convertible into an NH 2 -C (NHNH) group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, and the R a '-A group has the meanings mentioned for the R a -A group, or the R a ' -A group contains a group convertible into a carboxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, and E 'represents a group convertible into an NH 2 -C (NHNH) group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis is converted into a compound of general For mel I, in which the R a -A group and E are defined with the proviso as mentioned above, that the R a - A group Grup pe contains a carboxy group and E is as defined above or the R a -A group has the meanings mentioned above and E is an NH 2 -C (= NH) group or the R a -A group a Contains carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei­ spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl­ gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti­ tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl­ silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger­ weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer­ den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.As a group which can be converted into a carboxy group, for example, a carboxyl group protected by a protective group, such as its functional derivatives, eg. B. unsubsti tuierte or substituted amides, esters, thioesters, trimethyl silyl esters, orthoesters or imino esters, which conveniently converted by hydrolysis into a carboxyl group who the,
their esters with tertiary alcohols, eg. B. the tert. Butyl esters, which are conveniently converted by treatment with an acid or thermolysis in a carboxyl group, and
their esters with aralkanols, eg. As the benzyl ester, which are conveniently converted by means of hydrogenolysis in a carboxyl group, into consideration.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi­ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit­ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro­ panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/­ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem­ peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, vinegar acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their Gemi or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Natri hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent tel such as water, water / methanol, water / ethanol, water / Isopro panol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / Dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at Tem  temperatures between room temperature and the boiling point of the Reaction mixture, carried out.

Enthält die Ra'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyl- oder tert.Butyloxy­ carbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly­ phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te­ trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmit­ tel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahy­ drofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata­ lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.Contains the R a '-A group and / or E' in a compound of formula IV, for example, the tert. Butyl or tert.Butyloxy carbonylygruppe, so they can also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or poly phosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether Te hydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, z. B. at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert Lösungsmit tel such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, Tetrahy drofuran or dioxane and preferably in the presence of a kata lytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid , Phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling temperature of the solvent used, for. B. at temperatures between 40 and 120 ° C, are split off.

Enthält die Ra'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbo­ nylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge­ eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.Contains the R a '-A group and / or E' in a compound of formula IV, for example, the benzyloxy or Benzyloxycarbo nylgruppe, so they can also hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a ge suitable solvent such as methanol, ethanol , Ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for. B. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar are split off.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-A- Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
c. For preparing a compound of the general formula I wherein the R a -A group contains one of the above-mentioned in the definition of the R a -A- group Estergruppen:
Reaction of a compound of the general formula

Ra''-A-Het-B-Ar-E (V)
R a "-A-Het-B-Ar-E (V)

in der
B, E, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
Ra''-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Ra''-A-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
in the
B, E, Ar and Het are as defined above and
R a "-A group has the meanings mentioned for the R a -A group with the proviso that the R a " -A group contains a carboxyl group or a group convertible by means of an alcohol into a corresponding ester group, with an alcohol of the general formula

HO-R7 (VI)
HO-R 7 (VI)

in der
R7 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R 7 represents the alkyl part of one of the abovementioned in vivo cleavable radicals with the exception of the R 6 -CO-O- (R 5 CR 6 ) group for a carboxyl group, or with their formamide acetals
or with a compound of the general formula

Z2-R8 (VII)
Z 2 -R 8 (VII)

in der
R8 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.in the
R 8 is the alkyl part of one of the abovementioned in vivo cleavable radicals with the exception of the R 6 -CO-O- (R 5 CR 6 ) group for a carboxyl group and
Z 2 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine or bromine, represent.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge­ misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen­ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon­ säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphe­ nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo­ dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime­ thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction with an alcohol of the general formula VI is conveniently in a solvent or solvent such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetra hydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, preferably however, in an alcohol of general formula VI, given if in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide,  N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole, triphe nylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / azo Dicarbonsäurediethylester optionally in the presence of a Base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dime Thylamino-pyridine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird die Umset­ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo­ rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe­ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula VII is the Umset Appropriately in a solvent such as methylene chloride chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylform amide or acetone, if appropriate in the presence of a Reaktionsbe accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in Presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which are simultaneously may also serve as a solvent, or optionally in Presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, performed.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
d. For the preparation of a compound of the general formula I in which R b represents a residue cleavable in vivo:
Reaction of a compound of the general formula

Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII)
R a -A-Het-B-Ar-C (= NH) -NH 2 (VIII)

in der
Ra, A, Het, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a , A, Het, B and Ar are as defined above, with a compound of the general formula

Z2-R5 (IX)
Z 2 -R 5 (IX)

in der
R5 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten. in the
R 5 is an in vivo cleavable radical and
Z 2 is a nucleofuge leaving group such as a halogen atom, e.g. As a chlorine, bromine or iodine atom, mean.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base, preferably at temperatures between 20 ° C and the you Detemperatur of the solvent used, carried out.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor­ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto­ nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime­ thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na­ triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl­ diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch­ geführt.With a compound of general formula IX, in which Z 2 represents a nucleofuge leaving group, the reaction is preferably in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or Dime thylsulfoxid optionally in the presence of a base such as sodium triumhydrid, potassium carbonate, Potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, passed through.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
e. For the preparation of a compound of general formula I in which B represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group:
Oxidation of a compound of the general formula

Ra-A-Het-B'-Ar-E (X)
R a -A-Het-B'-Ar-E (X)

in der
A, E, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt.in the
A, E, Ar, Het and R a are as defined above and
B 'represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfenyl or sulfinyl group.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, und je nach dem verwen­ deten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi­ schen -80 und 100°C durchgeführt. The oxidation is preferably carried out in a solvent or Solvent mixture, eg. In water, water / pyridine, acetone, Methylene chloride, glacial acetic acid, glacial acetic acid / acetic anhydride, more dilute Sulfuric acid or trifluoroacetic acid, and depending on the verwen Deten oxidizing agent expediently at temperatures between between -80 and 100 ° C.  

Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig­ säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoe­ säure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natrium­ acetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypo­ chlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.For the preparation of a corresponding sulfinyl compound of general formula I, the oxidation is expediently with one equivalent of the oxidizing agent used leads, z. With hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or Trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypo chlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfuryl chloride in methylene chloride at -70 ° C, the resulting thioether-chlorine complex is suitably hydrolyzed with aqueous ethanol.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui­ valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan­ hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri­ fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempera­ turen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. So erhält man beispielsweise bei der Oxidation ausgehend von einer ent­ sprechenden Sulfenylverbindung vorzugsweise in Methylenchlorid durch Behandlung mit einer entsprechenden Menge von m-Chlorper­ benzoesäure bei Temperaturen zwischen 20°C und der Rückflußtem­ peratur des Reaktionsgemisches eine entsprechende Sulfonylver­ bindung der allgemeinen Formel I, welche noch eine geringe Men­ ge an der entsprechenden Sulfinylverbindung enthalten kann.For the preparation of a sulfonyl compound of the general formula I is the oxidation starting from a corresponding Sulfinyl compound expediently with one or more equi valent of the oxidizing agent used or starting from a corresponding sulfenyl compound expediently with two or more equivalents of the oxidizing agent used carried out, for. B. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such Performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, tri fluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at tempera between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 up to 20 ° C, with chromic acid or potassium permanganate in glacial acetic acid, Water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C. So get For example, in the oxidation starting from an ent speaking sulfenyl compound, preferably in methylene chloride by treatment with an appropriate amount of m-chloroper benzoic acid at temperatures between 20 ° C and the Rückflußtem  temperature of the reaction mixture, a corresponding Sulfonylver Binding of the general formula I, which still a small Men may contain ge to the corresponding sulfinyl compound.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
f. For the preparation of a compound of the general formula I in which E is a cyano group and B is an ethylene group in which a methylene group which is linked either to the radical Het or Ar is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl-, sulfonyl- , Carbonyl or -NR 1 group is replaced, represent:
Reaction of a compound of the general formula

Ra-A-Het-U (XI)
R a -A het U (XI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
with a compound of the general formula

V-Ar-CN (XII)
V-Ar-CN (XII)

in denen
Ra, A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar­ stellen, wobei R1 wie eingangs definiert ist und Z3 eine nuk­ leofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.in which
R a , A, Ar and Het are defined as mentioned above,
one of the radicals U or V represents an HO, HS, HOSO, HOSO 2 or HNR 1 group and the other of the radicals represents a Z 3 CH 2 group, where R 1 is as defined above and Z 3 is a nuk leofuge leaving group such as a halogen atom, z. As a chlorine, bromine or iodine atom, mean.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as Me ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in Presence of an inorganic or a tertiary organic Base, preferably at temperatures between 20 ° C and the you Detemperatur of the solvent used, carried out.

g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und Ra eine R2NR3-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
G. For the preparation of a compound of general formula I, in which E represents a cyano group and R a represents an R 2 NR 3 group:
Reaction of a compound of the general formula

H-A-Het-B-Ar-CN (XIII)
HA-Het-B-Ar-CN (XIII)

in der
A, B, Het und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in the
A, B, Het and Ar are as defined above, with an amine of the general formula

in der
R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
R 2 and R 3 are defined as mentioned above, or with their reactive derivatives.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XIII wird ge­ gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh­ lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor­ borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te­ trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen­ falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri­ din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. The reaction of an acid of general formula XIII is ge if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorine benzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of general formula III optionally in the presence of a dehydrating agent, z. In the presence of isobutyl chloroformate, Orthokoh Lentyl tetraethyl ester, trimethyl orthoacetate, 2,2-di methoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethyl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc cinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate borate, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and given if with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyri din, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperature ren between 0 and 100 ° C, carried out.  

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV wird vor­ zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege­ benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me­ thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro­ pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XIII as their esters, imidazolides or Halides with an amine of the general formula XIV is present preferably in a corresponding amine as a solvent gege if appropriate in the presence of another solvent, such as Me thylene chloride or ether, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopro pylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

h. Zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H. For the preparation of a benzimidazolyl, benzthiazolyl or benzoxazolyl compound of general formula I in which B represents an ethylene group:
Reaction of a compound of the general formula

in der
Ra, A und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in the
R a , A and Y are as defined above, with a compound of the general formula

HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI)
HO-CO-CH 2 CH 2 -Ar-E (XVI)

in der
Ar und E wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.in the
Ar and E are defined as mentioned above, or with their reactive derivatives.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform­ amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te­ trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei­ sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho­ essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy­ silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy­ benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylform amide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / Te trahydrofuran or dioxane optionally in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chloroam isobutyl ester of synthetic acid, tetraethyl orthocarbonate, Ortho trimethyl acetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxy silane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride,  Phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclo hexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole) 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorkohlenstoff, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or Triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XV wird vor­ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter­ tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl­ amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö­ sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The implementation of a corresponding reactive compound the general formula XVI as their esters, imidazolides or Halides with an amine of general formula XV is present preferably in a solvent such as methylene chloride, ether or tetrahydrofuran, and preferably in the presence of a ter Tienic organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropyl amine or N-methylmorpholine, which at the same time as Lö can serve at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, Amino, alkylamino or imino groups during the reaction be protected by conventional protecting groups, which according to the Implementation be split off again.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as protecting groups for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyra nylgruppe and
as a protective group for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy­ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective remnant takes place for example hydrolytically in one aqueous solvents, for. In water, isopropanol / water, Tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hy droxid or potassium hydroxide or by ether cleavage, z. In Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycar But bonylrestes example, hydrogenolytically, z. With hydrogen in the presence of a catalyst such as palla dium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, vinegar acid ethyl ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or If necessary, glacial acetic acid with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/­ Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je­ doch bei Raumtemperatur, erfolgen.The cleavage of a methoxybenzyl group can also be present an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a Lö such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / Water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably ever but at room temperature, done.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid  as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(tri­ phenylphosphin)-palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe­ ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer kata­ lytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.The elimination of a Allyloxycarbonylrestes done by Treatment with a catalytic amount of tetrakis (tri phenylphosphine) palladium (O) preferably in a solution as tetrahydrofuran and preferably in the presence of a Excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temp under inert gas, or by treatment with a kata lytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane Temperatures between 20 and 70 ° C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVI, welche teilweise literaturbekannt sind, er­ hält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds used as starting materials of the general Formulas II to XVI, which are partially known from the literature, he one holds according to literature methods, the other is their preparation is described in the examples.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren f bis h er­ halten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Ge­ genwart von Chlor- oder Bromwasserstoff.For example, one obtains a compound of the general Formula II by reacting a corresponding nitrile, which in turn, suitably according to the methods f to h he will hold, with a corresponding thio or alcohol in Ge present of chlorine or hydrogen bromide.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V, VIII und X erhält man zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren a und f bis h. A compound used as starting material of the general Formulas IV, V, VIII and X are conveniently obtained according to the methods a and f to h.  

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Halogenmethylgruppe darstellt, erhält man zweckmäßigerweise durch Ringschluß eines entsprechenden Esters, der in o-Stellung durch ein geeignetes Halogenatom und eine Methoxyacetamidogrup­ pe substituiert ist, zu einer entsprechenden bicyclischen 2-Alkoxymethylverbindung, gegebenenfalls anschließende Hydro­ lyse und gegebenenfalls anschließende Amidierung einer so er­ haltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin, Überführung der so erhaltenen Alkoxymethylverbindung in die entsprechende Halogenmethylverbindung, welche erforderlichenfalls an­ schließend mittels einer entsprechenden Verbindung in die ge­ wünschte Verbindung übergeführt werden kann. Führt man hierbei den Ringschluß mit einem geeigneten Kohlensäurederivat durch, so erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellt.A starting compound of the general formula XI in which U is a Halomethyl represents, is conveniently obtained by ring closure of a corresponding ester in the o-position by a suitable halogen atom and a Methoxyacetamidogrup pe is substituted, to a corresponding bicyclic 2-alkoxymethyl compound, optionally followed by hydro lysis and optionally subsequent amidation of a so he retaining carboxylic acid with a corresponding amine, transfer the thus obtained alkoxymethyl compound in the corresponding Halomethyl compound, if necessary closing by means of a corresponding connection in the ge desired connection can be converted. If you do this the ring closure with a suitable carbonic acid derivative, this gives a starting compound of general formula XI, in which U represents a hydroxy, mercapto or amino group.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII erhält man durch Ringschluß eines entsprechenden o-disubstituierten Esters, anschließende Verseifung des so erhaltenen Esters und anschließende Amidierung der so erhaltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.A starting compound of general formula XIII is obtained by ring closure of a corresponding o-disubstituted Esters, then saponification of the ester thus obtained and subsequent amidation of the carboxylic acid thus obtained with a corresponding amine.

Ferner kann ein durch Ringschluß erhaltenes in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituiertes Imidazo-pyridin über das ent­ sprechende N-Oxid in die entsprechende Hydroxymethylverbindung übergeführt werden, welche mittels Oxidation in die gewünschte Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII überführt wird.Furthermore, one obtained by ring closure in 5-position a methyl group substituted imidazo-pyridine over the ent speaking N-oxide into the corresponding hydroxymethyl compound be converted, which by means of oxidation in the desired Carboxylic acid of general formula XIII is transferred.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, VI, VII, IX und XII erhält man nach trivialen Me­ thoden, beispielsweise durch Reduktion eines aromatischen Esters, der in o-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und eine Nitrogruppe substituiert ist, und gegebe­ nenfalls anschließendem Ringschluß der so erhaltenen o-Diamino­ verbindung mit einer entsprechenden Carbonsäure. The compounds used as starting materials of the general Formulas III, VI, VII, IX and XII are obtained after trivial Me methods, for example by reduction of an aromatic Esters, in the o-position by an optionally substituted Amino group and a nitro group is substituted, and given If appropriate, subsequent ring closure of the o-diamino thus obtained compound with a corresponding carboxylic acid.  

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I separated into their enantiomers and / or diastereomers become.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren­ nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbonato due to their physicochemical differences known methods, for. B. by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, then as mentioned above can be separated into the enantiomers.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbe­ sondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge­ misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels­ weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by column centers on chiral phases or by recrystallization from a optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such. B. Ester or amide-forming optically active substance, esp particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separating the thus obtained diastereomeric salt mixtures or derivatives, eg. B. due to different Lös from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are, for. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. As an optically active alcohol, for example wise (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in Amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in  their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts. When Bases come here, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and tri ethanolamine into consideration.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine thrombinhemmende Wirkung, eine die Thrombinzeit verlängernde Wirkung und eine Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise die Verbindung des Beispiels 16 gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweist.As already mentioned, the novel compounds of general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of the general formula I, in which E represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I and the compounds of the general formula I in which E is an R b NH-C (= NH) Group, and their tautomers, their stereoisomers, their physiologically acceptable salts valuable pharmacological properties, in particular a thrombin-inhibiting effect, a thrombin time-prolonging effect and an inhibitory effect on related serine proteases such. B. trypsin, urokinase factor VIIa, factor Xa, factor IX, factor XI and factor XII, although some compounds such as the compound of Example 16 at the same time also has a low platelet aggregation-inhibiting activity.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
B = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
C = 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
D = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
E = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid und
F = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material: Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.For example, the compounds were
A = 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -amide,
B = 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide,
C = 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
D = 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
E = 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide and
F = 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -amide
for their effect on thrombin time as follows:
Material: Plasma, from human citrated blood.
Test thrombin (bovine), 30 U / ml, Behring Werke, Marburg
Diethyl barbiturate acetate buffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 coagulometer, Sarstedt.

Durchführungexecution

Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.The determination of the thrombin time was carried out with a biomatic B10 coagulometer from Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäße mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di­ ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon­ trolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.The test substance was in the manufacturer's prescribed Test vessels with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of Di ethyl barbiturate buffer (DBA buffer). The approach was incubated for one minute at 37 ° C. By adding 0.3 U Test thrombin in 0.1 ml of DBA buffer was the coagulation reaction started. Device-related occurs with the input of thrombin the measurement of the time to coagulation of the approach. As Kon  trolls were used in which 0.1 ml of DBA buffer was added were.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm­ binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.According to the definition, the dose-response curve was effective substance concentration determined at which the throm bin time compared to control was doubled.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
The following table contains the found values:

Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver­ bindungen A bis F bis zu einer Dosis von 20 mg/kg i.v. oder 100 mg/kg p.o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet wer­ den. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.For example, in rats, the application of Ver compounds A to F up to a dose of 20 mg / kg i.v. or 100 mg / kg p.o. No toxic side effects were observed the. These compounds are therefore well tolerated.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro­ phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta­ sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.Due to their pharmacological properties are the new compounds and their physiologically acceptable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombo diseases, such as the treatment of tie fen vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as lungs embolie, the disseminated intravascular coagulation, the pro phylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and preventing the occlusion of shunts. In addition are the compounds of the invention for antithrombotic Assistance in thrombolytic treatment, such as Example with rt-PA or streptokinase, to prevent the Long-term restenosis after PT (C) A, to prevent metastasis  tion and growth of coagulation-dependent tumors and suitable for fibrin-dependent inflammatory processes.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge­ stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina­ tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh­ reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently when administered intravenously 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and in the case of oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, each 1 up to 4 times a day. For this purpose, the invention can be Herge provided compounds of the formula I, if appropriate in Kombina tion with other active substances, together with one or more Reren inert customary carriers and / or dilution average, z. B. with corn starch, lactose, cane sugar, micro crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / Gly cerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty Substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic preparations such as tablets, dragees, Ch prepare powders, suspensions or suppositories.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern: The following examples are intended to illustrate the invention in more detail purify:  

VorbemerkungenPreliminary remarks

Bei der Bestimmung der Rf-Werte wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde, immer Polygram-Kieselgelplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, verwendet.When determining the R f values, unless otherwise stated, Polygram silica gel plates from E. Merck, Darmstadt, were always used.

Die EKA-Massenspektren (Elektrospray-Massenspektren von Katio­ nen) werden beispielsweise in Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991) beschrieben.The EKA mass spectra (electrospray mass spectra of Katio NEN), for example, in chemistry of our time 6, 308-316 (1991).

Beispiel 1example 1 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide a) 6-Methylamino-5-nitro-nicotinsäuremethylestera) 6-methylamino-5-nitro-nicotinic acid methyl ester

1.6 g (7.4 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäuremethylester (siehe Bernie et al. in J. Chem. Soc. 1951, 2590) wurden in 20 ml wäßriger 40%iger Methylaminlösung 30 Minuten bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eis­ wasser verdünnt, der ausgefallene gelbe Niederschlag abfil­ triert und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel Essigester/Ethanol/Eisessig = 90 : 5 : 5).1.6 g (7.4 mmol) of methyl 6-chloro-5-nitro-nicotinate (see Bernie et al., J. Chem. Soc. 1951, 2590) were stirred in 20 ml of 40% aqueous methylamine solution for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was then diluted with ice water, the precipitated yellow precipitate filtered off and dried.
Yield: 1.2 g (80% of theory),
R f value: 0.66 (silica gel ethyl acetate / ethanol / glacial acetic acid = 90: 5: 5).

b) 5-Amino-6-methylamino-nicotinsäuremethylesterb) 5-amino-6-methylamino-nicotinic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 3.1 g (15 mMol) 6-Methylamino-5-nitro­ nicotinsäuremethylester in 100 ml Ethanol/Dichlormethan (3 : 1) wurde 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und die resul­ tierende Suspension bei 5 bar Wasserstoffdruck 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene ölige Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.4 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1). To a solution of 3.1 g (15 mmol) of methyl 6-methylamino-5-nitro nicotinsäuremethylester in 100 ml of ethanol / dichloromethane (3: 1) was added 1 g of palladium on carbon (10%) and the resul animal suspension at 5 bar hydrogen pressure Hydrogenated for 1.5 hours at room temperature. Subsequently, the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off in vacuo. The resulting oily crude product was further reacted directly.
Yield: 2.4 g (92% of theory),
R f value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

c) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcarbonylamino]-6-methylamino- nicotinsäuremethylesterc) 5- [2- (4-cyanophenyl) ethylcarbonylamino] -6-methylamino -nicotinic

Eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) 3-(4-Cyanophenyl)propionsäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde mit 2.4 g (15 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt und 20 Minuten bei Raumtem­ peratur gerührt. Anschließend versetzte man das Imidazolid mit einer Lösung von 2.3 g (13 mMol) 5-Amino-6-methylamino-nicotin­ säuremethylester in 25 ml Dimethylformamid und erwärmte 3 Stun­ den auf 100°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat erneut vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kiesel­ gel; Gradient: Dichlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).A solution of 2.6 g (15 mmol) of 3- (4-cyanophenyl) propionic acid in 25 ml of absolute tetrahydrofuran was admixed with 2.4 g (15 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole and stirred for 20 minutes at room temperature. Subsequently, the imidazolide was treated with a solution of 2.3 g (13 mmol) of 5-amino-6-methylamino-nicotinic acid methyl ester in 25 ml of dimethylformamide and heated for 3 hours at 100 ° C. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was taken up in ethyl acetate, the organic phase washed with water and freed again after drying over sodium sulfate from the solvent. The resulting residue was purified by flash chromatography (silica gel, gradient: dichloromethane to dichloromethane / ethanol = 19: 1).
Yield: 2.1 g of beige solid (50% of theory),
R f value: 0.54 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

d) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäuremethylyesterd) 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-carbonsäuremethylyester

Eine Lösung aus 2.0 g (5.9 mMol) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcar­ bonylamino]-6-methylamino-nicotinsäuremethylester in 50 ml Eis­ essig wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Entfernen des Lö­ sungsmittels wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Natrium­ hydrogencarbonat -Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und erneut das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 1.7 g brauner Feststoff (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).A solution of 2.0 g (5.9 mmol) of ethyl 5- [2- (4-cyanophenyl) ethyl-car bonylamino] -6-methylamino-nicotinate in 50 ml of ice-vinegar was heated to 100 ° C. for 1 hour. After removing the solvent, the mixture was taken up in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off again.
Yield: 1.7 g of brown solid (89% of theory),
R f value: 0.50 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

e) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäuree) 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-carboxylic acid

Eine Lösung von 3.2 g (10 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4.5-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1.5 g Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, der Alko­ hol abdestilliert und die wäßrige Phase mit Essigester gewa­ schen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde mehrmals mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert.
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (70% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5).A solution of 3.2 g (10 mmol) of methyl 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4.5-b] pyridine-6-carboxylate in 150 ml of methanol was treated with a solution of 1.5 g of lithium hydroxide in 20 ml of water and stirred for 24 hours at room temperature. It was then diluted with 50 ml of water, distilled off the alcohol Alko and wash the aqueous phase with ethyl acetate. After acidification with dilute hydrochloric acid was extracted several times with dichloromethane / methanol (9: 1), the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off.
Yield: 2.1 g of beige solid (70% of theory),
R f value: 0.38 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5).

f) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidf) 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridine 6-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Eine Lösung aus 2.0 g (6.5 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure in 100 ml Dichlor­ methan wurde mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (2 g) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran suspen­ diert und mit 1.2 g (6.5 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin versetzt. Anschließend wurde innerhalb von 5 Minuten 0.73 g (7.2 mMol) Triethylamin zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Di­ chlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 1.9 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).A solution of 2.0 g (6.5 mmol) of 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid in 100 ml of dichloromethane was mixed with 20 ml of thionyl chloride added and boiled for 2 hours at reflux. After distilling off the liquid components, the crude product was taken up twice more in dichloromethane and the solvent was distilled off in each case. The resulting crude acid chloride (2 g) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and treated with 1.2 g (6.5 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline. Subsequently, within 5 minutes 0.73 g (7.2 mmol) of triethylamine was added dropwise. After stirring for 1 hour, the solvent was distilled off in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate, the organic phase washed with water ge and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent and flash chromatography (silica gel, dichloromethane to dichloromethane / ethanol = 49: 1) isolated the desired compound as a brownish oil.
Yield: 1.9 g (65% of theory),
R f value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

g) 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidg) 3-Methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] imidazo [4,5-b] pyridine 6-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

1.8 g (3.7 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo- [4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 100 l mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 16 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangs­ material mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungs­ mittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 3.6 g (37 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromato­ graphie (Kieselgel; Gradient: Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt und erneut eingeengt.
Ausbeute: 1.6 g beigefarbener Feststoff (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5).1.8 g (3.7 mmol) of 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide were stirred in 100 l saturated with hydrogen chloride for 16 hours first at 0 ° C and then at room temperature until thin-layer chromatography was no longer detectable material. The solvent was then distilled off, the oily residue taken up in 50 ml of absolute ethanol and treated with 3.6 g (37 mmol) of ammonium carbonate. After 4 hours, the solvent was distilled off in vacuo, the crude product was purified by flash chromatography (silica gel, gradient: dichloromethane / ethanol 19: 1 to 4: 1) and concentrated again.
Yield: 1.6 g of beige solid (80% of theory),
R f value: 0.30 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 5: 5).

Beispiel 2Example 2 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Eine Lösung von 535 mg (1.0 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid in 10 ml Ethanol wurde mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, der Alko­ hol abdestilliert, die wäßrige Phase mit 20 ml Essigester ge­ waschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle ausfiel.
Ausbeute: 375 mg (74% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5)
C26H26N6O3 (470.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471. A solution of 535 mg (1.0 mmol) of 3-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid N-phenyl-N- (2- ethoxycarbonylethyl) -amide in 10 ml of ethanol was mixed with 5 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at room temperature. It was then diluted with 10 ml of water, distilled off the alcohol Alko, wash the aqueous phase with 20 ml of ethyl acetate and acidified with concentrated hydrochloric acid, wherein the desired compound precipitated as white crystals.
Yield: 375 mg (74% of theory),
R f value: 0.23 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 5: 5)
C 26 H 26 N 6 O 3 (470.54)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 471.

Beispiel 3Example 3 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Me­ thanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.55)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486.Prepared analogously to Example 1 from 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- ( 2-methoxycarbonylethyl) amide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Yield: 75% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.55)
R f value: 0.31 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 486.

Beispiel 4Example 4 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydro­ chlorid3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophe­ nyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-ethoxycarbonylmethyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.56)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485. Prepared analogously to Example 1 from 3-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amide, ethanolic Hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 84% of theory,
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.56)
R f value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 485.

Beispiel 5Example 5 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydro­ chlorid3-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.51)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak =50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457.Prepared analogously to Example 2 from 3-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 85% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 (456.51)
R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 457.

Beispiel 6Example 6 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl- 2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydro­ chlorid2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -3-methyl-6- (2-methoxycarbonyl- 2,3-dihydro-indol-1-yl-carbonyl) -imidazo [4,5-b] pyridine hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C27H26N6O3 (482.54)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483. Prepared analogously to Example 1 from 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -3-methyl-6- (2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-ylcarbonyl) imidazo [4,5-b] pyridine, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Yield: 20% of theory,
C 27 H 26 N 6 O 3 (482.54)
R f value: 0.30 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 483.

Beispiel 7Example 7 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-carboxy-2,3-dihydro­ indol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -3-methyl-6- (2-carboxy-2,3-dihydro indol-1-yl-carbonyl) -imidazo [4,5-b] pyridine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C26H24N6O3 (468.52)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 469
(M+Na)⁺ = 491.Prepared analogously to Example 2 from 2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -3-methyl-6- (2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-ylcarbonyl) imidazo [4,5-b] pyridine hydrochloride and caustic soda.
Yield: 90% of theory,
C 26 H 24 N 6 O 3 (468.52)
R f value: 0.24 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 469
(M + Na) ⁺ = 491.

Beispiel 8Example 8 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2 - pyridine [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-c] 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide a) 2-Amino-3-methylamino-6-methyl-pyridina) 2-amino-3-methylamino-6-methyl-pyridine

8.35 g (50 mMol) 2-Methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridin (Hete­ rocycles 38, 529 (1994)) wurden in 300 l Essigester gelöst und mit 1.5 g Raney-Nickel 3,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Petrolether erhielt man 5.75 g (84% der Theorie) als olivgrüne Kristalle.
C7H11N3 (137.20)
Schmelzpunkt: 112-113°C.8.35 g (50 mmol) of 2-methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridine (Hete rocycles 38, 529 (1994)) were dissolved in 300 l of ethyl acetate and hydrogenated with 1.5 g of Raney nickel for 3.5 hours at room temperature. Subsequently, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. After crystallization of the resulting residue from petroleum ether to give 5.75 g (84% of theory) as olive-green crystals.
C 7 H 11 N 3 (137.20)
Melting point: 112-113 ° C.

b) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridinb) 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-b] pyridine

11.4 g (63 mMol) 4-Cyano-phenoxyessigsäure wurden in 200 ml ab­ solutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 10.2 g (63 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 15 Minuten bei 60°C wurden 5.70 g (41.5 mMol) 2-Amino-3-methyl­ amino-6-methyl-pyridin zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 60°C wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der kristalline Rückstand mit Wasser versetzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kri­ stallisation aus Ethanol erhielt man 9.95 g (91% der Theorie) als weiße Kristalle.
C16H14N4O (278.32)
Massenspektrum: M+ = 278.11.4 g (63 mmol) of 4-cyano-phenoxyacetic acid were dissolved in 200 ml of absolute tetrahydrofuran and treated at room temperature with 10.2 g (63 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole. After 15 minutes at 60 ° C, 5.70 g (41.5 mmol) of 2-amino-3-methyl-amino-6-methyl-pyridine was added. After 2 hours at 60 ° C, the solvent was distilled off, the crystalline residue was treated with water, washed with water and dried. After crystallization from ethanol, 9.95 g (91% of theory) were obtained as white crystals.
C 16 H 14 N 4 O (278.32)
Mass spectrum: M + = 278.

c) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridin-4 -N-oxidc) 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-b] pyridine-4-N-oxide

2,62 g (10 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 125 ml Dichlormethan suspen­ diert und mit 2,62 g (12,7 mMol) m-Chlor-perbenzoesäure ver­ setzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wurde das erhaltene weiße kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrock­ net.
Ausbeute: 2,45 g (83% der Theorie),
C16H14N4O2 (294.30)
Massenspektrum: M⁺ = 294.2.62 g (10 mmol) of 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-b] pyridine were suspended in 125 ml of dichloromethane and washed with 2.62 g (12, 7 mmol) m-chloro-perbenzoic ver, whereby a clear solution was formed. After 2 hours at room temperature, the solvent was distilled off and the resulting residue was treated with a sodium bicarbonate solution. After 30 minutes, the resulting white crystalline product was filtered off with suction, washed with water and dried at 40 ° C net.
Yield: 2.45 g (83% of theory),
C 16 H 14 N 4 O 2 (294.30)
Mass spectrum: M⁺ = 294.

d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-hydroxymethyl-imi­ dazo[4.5-b]pyridind) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-hydroxymethyl-imi -imidazo [4,5-b] pyridine

2.40 g (8.2 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin-4-N-oxid wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2.4 ml Trifluoressigsäureanhydrid (16.9 mMol) versetzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestil­ liert, der erhaltene viskose Rückstand in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml 2M Natriumhydrogencarbonat-Lösung überschichtet. Nach 3-stündigem kräftigem Rühren wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.85 g weißes Pulver (78% der Theorie),
C16H14N4O2 (294.30)
Schmelzpunkt: 172°C. 2.40 g (8.2 mmol) of 1,5-dimethyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-b] pyridine-4-N-oxide were suspended in 75 ml of dichloromethane and treated with 2.4 ml of trifluoroacetic anhydride ( 16.9 mmol) to give a clear solution. After 16 hours at room temperature, the solvent was distilled off, the viscous residue obtained was taken up in 50 ml of dichloromethane and layered with 50 ml of 2M sodium bicarbonate solution. After 3 hours of vigorous stirring, the precipitate formed was filtered off with suction, washed with water and dried at 40 ° C.
Yield: 1.85 g of white powder (78% of theory),
C 16 H 14 N 4 O 2 (294.30)
Melting point: 172 ° C.

e) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-carbaldehyde) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-b] pyridine 5-carbaldehyde

3.65 g (12.5 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- 5-hydroxymethyl-imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 500 ml Di­ chlormethan gelöst und mit 15.0 g Mangandioxyd versetzt. Nach 96 Stunden bei Raumtemperatur wurde über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Filtrat wur­ de eingeengt, der kristalline Niederschlag mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.05 g weißes Pulver (84% der Theorie),
C16H12N4O2 (292.30)
Schmelzpunkt: 231-234°C.3.65 g (12.5 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] - 5-hydroxymethyl-imidazo [4,5-b] pyridine were dissolved in 500 ml of dichloromethane and mixed with 15.0 g of manganese dioxide. After 96 hours at room temperature, it was filtered through kieselguhr and the solvent was distilled off. The filtrate obtained was concentrated by evaporation, the crystalline precipitate was triturated with ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 3.05 g of white powder (84% of theory),
C 16 H 12 N 4 O 2 (292.30)
Melting point: 231-234 ° C.

f) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carboxy-imidazo­ [4.5-b]pyridinf) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-carboxyimidazole [4.5-b] pyridine

1.25 g (4.3 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imi­ dazo[4,5-b]pyridin-5-carbaldehyd wurden in 10 ml Ameisensäure gelöst und bei 0°C mit 1.0 ml Wasserstoffperoxid (33%ig) ver­ setzt. Nach 12 Stunden bei 4°C wurde der gebildete weiße Nie­ derschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C ge­ trocknet.
Ausbeute: 0.81 g (61% der Theorie),
C16H12N4O3 (308.7).1.25 g (4.3 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imi dazo [4,5-b] pyridine-5-carbaldehyde were dissolved in 10 ml of formic acid and at 0 ° C. with 1.0 ml of hydrogen peroxide (33%) ver sets. After 12 hours at 4 ° C, the white precipitate formed was filtered off with suction, washed with water and dried at 40 ° C ge.
Yield: 0.81 g (61% of theory),
C 16 H 12 N 4 O 3 (308.7),

g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amidg) 1-Methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] imidazo [4,5-c] pyridine 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide

308 mg (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carb­ oxy-imidazo[4.5-b]pyridin wurden in 5 ml Dimethylformamid sus­ pendiert und mit 303 mg (3.0 mMol) N-Methyl-morpholin und 321 mg (1.0 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uroniumtetrafluoroborat versetzt. Nach 10 Minuten bei Raumtem­ peratur wurde eine Lösung von 215 mg (1.2 mMol) N-(2-Pyridyl)- 3-amino-propionsäuremethylester in 2 ml Dimethylformamid zuge­ geben, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser einge­ rührt. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester wurden die vereinigten organischen Extrakte mit einer Kochsalzlösung ge­ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Etha­ nol (90 : 1 bis 25 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 165 mg weißes Pulver (35% der Theorie),
C25H12N6O4 (407.50)
Schmelzpunkt 139-140°C.308 mg (1.0 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -5-carboxyimidazo [4.5-b] pyridine were suspended in 5 ml of dimethylformamide sus and treated with 303 mg (3.0 mmol) of N- Methyl-morpholine and 321 mg (1.0 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium tetrafluoroborat added. After 10 minutes at room temperature, a solution of 215 mg (1.2 mmol) of methyl N- (2-pyridyl) -3-amino-propionate in 2 ml of dimethylformamide was added to give a clear solution. After 12 hours at room temperature, the reaction solution was stirred into ice-water. After three extractions with ethyl acetate, the combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / ethanol (90: 1 to 25: 1).
Yield: 165 mg of white powder (35% of theory),
C 25 H 12 N 6 O 4 (407.50)
Melting point 139-140 ° C.

h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4.5-c]­ pyridin-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amidh) 1-Methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -imidazo [4.5-c] pyridin-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt durch Umsetzung von 140 mg (0.3 mMol) 1-Methyl- 2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid mit durch Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol und mit Ammoniumcar­ bonat/Ethanol analog Beispiel 1g. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol (19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 48 mg weißes Pulver (36% der Theorie),
C26H27N7O4 (501.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.Prepared by reacting 140 mg (0.3 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -imidazo [4,5-c] pyridin-5-ylcarboxylic acid N- (2-pyridyl) -N - (2-methoxycarbonylethyl) -amide with ethanol saturated by hydrogen chloride and with Ammoniumcar carbonate / ethanol analogously to Example 1g. The resulting product was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / ethanol (19: 1 to 4: 1).
Yield: 48 mg of white powder (36% of theory),
C 26 H 27 N 7 O 4 (501.57)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 502.

Beispiel 9Example 9 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide a) 4-Fluor-3-methoxyacetamido-benzoesäureethylestera) 4-fluoro-3-methoxyacetamido-benzoic acid ethyl ester

Eine Lösung aus 2.8 g (15.3 mMol) 3-Amino-4-fluor-benzoe­ säureethylester (siehe L.S. Fosdick, A.F. Dodds in J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) und 1.56 ml (1.85 g = 17.0 mMol) Methoxyacetylchlorid in 50 ml Chlorbenzol wurde 1 Stunde bei 50°C und anschließend 15 Minuten bei Rückfluß gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das er­ haltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 100 : 1) gereinigt. Die zunächst ölig anfallende gewünschte Verbindung erstarrte innerhalb einiger Tage.
Ausbeute: 3.8 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =19 : 1).A solution of 2.8 g (15.3 mmol) of 3-amino-4-fluoro-benzoic acid ethyl ester (see LS Fosdick, AF Dodds in J.Amer.Chem. Soc., 65, 2305 (1943)) and 1.56 ml (1.85 g = 17.0 mmol) of methoxyacetyl chloride in 50 ml of chlorobenzene was stirred at 50 ° C for 1 hour and then at reflux for 15 minutes. The solvent was then distilled off in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane / ethanol = 100: 1). The initially oily desired compound solidified within a few days.
Yield: 3.8 g (98% of theory),
R f value: 0.38 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1).

b) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäureethylesterb) 2-Methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid ethyl ester

Ein Gemisch aus 3.0 g (11.7 mMol) 4-Fluor-3-methoxyacetamido­ benzoesäure und 2.1 g (5.2 mMol) Lawessons Reagenz wurde 6 Stunden in 90 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt, erneut mit 1.0 g Lawessons Reagenz versetzt und weitere 6 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Ersetzen des Lösungsmittels durch Xylol wurde weitere 8 Stunden in einem Druckgefäß auf 180°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel­ gel; Essigester/Petrolether = 5 : 95) gereinigt und erneut ein­ geengt.
Ausbeute: 2.1 g gelbe Kristalle (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).A mixture of 3.0 g (11.7 mmol) of 4-fluoro-3-methoxyacetamido benzoic acid and 2.1 g (5.2 mmol) of Lawesson's reagent was heated under reflux in 90 ml of toluene for 6 hours, added again with 1.0 g of Lawesson's reagent and further 6 hours to 120 ° C heated. After replacing the solvent with xylene, the mixture was heated at 180 ° C. in a pressure vessel for a further 8 hours. The solvent was then distilled off in vacuo, the crude product obtained by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 5:95) and concentrated again.
Yield: 2.1 g of yellow crystals (72% of theory),
R f value: 0.55 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7).

c) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäurec) 2-methoxymethylbenzothiazole-5-carboxylic acid

Ein Gemisch aus 2.1 g (8.36 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäureethylester und 16 ml 2N Natronlauge wurde in 60 ml Ethanol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Alkohol abdestilliert, das Rohprodukt in 20 ml Wasser aufge­ nommen, mit 50 ml Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die daraufhin ausgefallene beige-rosa-farbige Verbindung wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g (86% der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 29 : 1).A mixture of 2.1 g (8.36 mmol) of 2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid ethyl ester and 16 ml of 2N sodium hydroxide solution was stirred in 60 ml of ethanol for 1 hour at room temperature. Thereafter, the alcohol was distilled off, the crude product was taken up in 20 ml of water, washed with 50 ml of diethyl ether and the aqueous phase acidified with concentrated hydrochloric acid under ice cooling. The then precipitated beige-pink-colored compound was filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.6 g (86% of theory),
R f value: 0.12 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 29: 1).

d) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amidd) 2-Methoxymethylbenzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Eine Suspension aus 1.6 g (7.2 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthia­ zol-5-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan wurde mit 1.6 ml (22 mMol) Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dabei löste sich der Feststoff nach 20 Minuten auf. A suspension of 1.6 g (7.2 mmol) of 2-methoxymethyl-benzothia zol-5-carboxylic acid in 60 ml of dichloromethane was mixed with 1.6 ml (22 mmol) of thionyl chloride and refluxed for 1 hour cooked. The solid dissolved after 20 minutes.  

Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Roh­ produkt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säure­ chlorid wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, zu einem Gemisch aus 1.4 g (7.2 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin und 3.0 ml (21 mMol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran ge­ tropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan aufgenommen, diese Lösung mit Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gradi­ ent: Dichlormethan/Ethanol 98.5 : 1.5 bis 80 : 20) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 2.05 (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1).After distilling off the liquid components, the crude product was added twice more in dichloromethane and each distilled off the solvent. The crude acid chloride thus obtained was taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, added dropwise to a mixture of 1.4 g (7.2 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline and 3.0 ml (21 mmol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran and overnight at room temperature touched. The solvent was then distilled off in vacuo, the residue taken up in 30 ml of dichloromethane, wash this solution with water ge and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent and flash chromatography (silica gel, Gradi ent: dichloromethane / ethanol 98.5: 1.5 to 80: 20) isolated the desired compound as a brownish oil.
Yield: 2.05 (72% of theory),
R f value: 0.40 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1).

e) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide) 2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Ein Gemisch aus 2.05 g (5.14 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 5.7 ml (5.7 mMol) einer 1M Lösung aus Bortribromid in Dichlor­ methan wurde in weiteren 60 ml Dichlormethan gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe 2-Brommethyl­ benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid (2.4 g) wurde in 5.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufge­ nommen und mit 0.64 g (5.4 mMol) 4-Amino-benzonitril versetzt. Nach 1-stündigem Erhitzen auf 130°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Gradient: Essigester/Petrolether = 1 : 3 bis 1 : 1) gereinigt, wobei beim Einengen der Eluate ein orangefarbiger Schaum erhalten wurde.
Ausbeute: 1.1 g (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3). A mixture of 2.05 g (5.14 mmol) of 2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and 5.7 ml (5.7 mmol) of a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane was further Dissolved 60 ml of dichloromethane and stirred for 16 hours at room temperature. It was then washed with 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off. The resulting crude 2-bromomethylbenzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide (2.4 g) was taken up in 5.0 ml of N, N-diisopropylethylamine and extracted with 0.64 g (5.4 mmol ) 4-amino-benzonitrile. After heating for 1 hour at 130 ° C., the solvent was distilled off in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, gradient: ethyl acetate / petroleum ether = 1: 3 to 1: 1), an orange-colored foam being concentrated on evaporation of the eluates was obtained.
Yield: 1.1 g (44% of theory),
R f value: 0.35 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3).

f) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidf) 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzothiazole-5-carbon acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

1.1 g (2.27 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthia­ zol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 100 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.6 g (22 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raum­ temperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gra­ dient: Wasser/Methanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt. Bei 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019706229 00004 99880m Einengen der Eluate erhält man die gewünschte Verbindung als weißen Schaum.
Ausbeute: 0.77 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 7)
C27H27N5O3S (501.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.1.1 g (2.27 mmol) of 2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were dissolved in 100 ml of hydrogen chloride-saturated ethanol for 5 hours stirred first at 0 ° C and then at room temperature until no starting material was detectable by thin layer chromatography. Subsequently, the solvent was distilled off at a maximum bath temperature of 30 ° C, the oily residue taken up in 100 ml of absolute ethanol and treated with 1.6 g (22 mmol) of ammonium carbonate. After 18 hours of stirring at room temperature, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product was purified by flash chromatography (silica gel, Gra: water / methanol = 19: 1 to 4: 1). For 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019706229 00004 99880m Concentration of the eluates gives the desired compound as a white foam.
Yield: 0.77 g (63% of theory),
R f value: 0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 3: 7)
C 27 H 27 N 5 O 3 S (501.60)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 502.

Beispiel 10Example 10 2-[N-(4-Amidinopheny1)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid2- [N- (4-Amidinopheny1) aminomethyl] -benzthiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -amide

0.45 g (0.84 mMol) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benz­ thiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2N Natronlauge ver­ setzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 3 ml 2N Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 5 ml Dichlor­ methan/Ethanol (2 : 1) aufgenommen und vom unlöslichen Natrium­ chlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung als gelben Schaum.
Ausbeute: 0.26 g (67% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methanol/5% wäßriges Natrium­ chlorid = 6 : 4)
C25H23N5O3S (473.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474.0.45 g (0.84 mmol) of 2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were dissolved in 15 ml of ethanol, with 2 ml 2N sodium hydroxide solution and stirred for 4 hours at room temperature. It was then acidified with 3 ml of 2N hydrochloric acid and the solvent was distilled off. The crude product obtained was taken up in 5 ml of dichloromethane / ethanol (2: 1) and filtered off from the insoluble sodium chloride. After distilling off the solvent, the desired compound was obtained as a yellow foam.
Yield: 0.26 g (67% of theory),
R f value: 0.47 (silica gel, methanol / 5% aqueous sodium chloride = 6: 4)
C 25 H 23 N 5 O 3 S (473.55)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 474.

Beispiel 11Example 11 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-dihydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzthiazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.57)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum : (M+H)⁺ = 489.Prepared analogously to Example 9 from 2- [N- (4-cyanophenyl) -amino-methyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide, methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Yield: 68% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 S (488.57)
R f value: 0.13 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 489.

Beispiel 12Example 12 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]­ benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonyl­ methyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488. Prepared analogously to Example 9 from 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 95% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
R f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 488.

Beispiel 13Example 13 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.57)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489.Prepared analogously to Example 9 from 2- [N- (4-cyanophenyl) -amino-methyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 68% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 S (488.57)
R f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 489.

Beispiel 14Example 14 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C23H20N6O3S (460.52)
Rf-Wert:
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
(M+2Na)⁺⁺ = 253. Prepared analogously to Example 10 from 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 90% of theory,
C 23 H 20 N 6 O 3 S (460.52)
R f value:
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 461
(M + Na) ⁺ = 483
(M + 2Na) ⁺⁺ = 253.

Beispiel 15Example 15 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzthiazole-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzothiazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 9e aus 4-Cyano-N-methyl-anilin und 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).Prepared analogously to Example 9e from 4-cyano-N-methyl-aniline and 2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
Yield: 57% of theory,
R f value: 0.46 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1).

b) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chloridb) 2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzothiazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C28H29N5O3S (515.64)
Rf-Wert:0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516.Prepared analogously to Example 9 from 2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 73% of theory,
C 28 H 29 N 5 O 3 S (515.64)
R f value: 0.29 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 516.

Beispiel 16Example 16 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzthiazole-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.48 (Merck RP-8, Methanol/5%ige-NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+2Na)⁺⁺ = 266.5.Prepared analogously to Example 10 from 2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 96% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
R f value: 0.48 (Merck RP-8, methanol / 5% NaCl solution = 6: 4)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 488
(M + 2Na) ⁺⁺ = 266.5.

Beispiel 17Example 17 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] benzothiazole-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[(4-Cyanophenyl)thiome­ thyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C27H26N4O3S2 (518.66)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.Prepared analogously to Example 9 from 2 - [(4-cyanophenyl) thiomethyl] -benzthiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycar bonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 61% of theory,
C 27 H 26 N 4 O 3 S 2 (518.66)
R f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 519.

Beispiel 18Example 18 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] benzothiazole-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[(4-Amidinophenyl)thio48- methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C25H22N4O3S2 (490.61)
Rf-Wert: 0.25 (Merck RP-8, Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 491
(M+Na)⁺ = 513. Prepared analogously to Example 10 from 2 - [(4-amidinophenyl) thio48-methyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 95% of theory,
C 25 H 22 N 4 O 3 S 2 (490.61)
R f value: 0.25 (Merck RP-8, methanol / 5% NaCl solution = 6: 4)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 491
(M + Na) ⁺ = 513.

Beispiel 19Example 19 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbo­ nylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488Prepared analogously to Example 9 from 2- [N- (4-cyanophenyl) -amino methyl] -benzthiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 82% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
R f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 488

Beispiel 20Example 20 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C24H21N5O3S (459.53)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 460
(M+Na)⁺ = 482.Prepared analogously to Example 10 from 2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 75% of theory,
C 24 H 21 N 5 O 3 S (459.53)
R f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 460
(M + Na) ⁺ = 482.

Beispiel 21Example 21 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C28H28N4O3S (500.62)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501Prepared analogously to Example 9 from 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] - benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl ethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 80% of theory,
C 28 H 28 N 4 O 3 S (500.62)
R f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 501

Beispiel 22Example 22 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)- ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C26H24N4O3S (472.57)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 473
(M+Na)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259Prepared analogously to Example 10 from 2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbo nylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 77% of theory,
C 26 H 24 N 4 O 3 S (472.57)
R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 473
(M + Na) ⁺ = 495
(M + H + Na) ⁺⁺ = 259

Beispiel 23Example 23 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C24H29N5O3 (467.59)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 468
(2M+H)⁺ = 935Prepared analogously to Example 9 from 2- [N- (4-cyanophenyl) -amino-methyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 83% of theory,
C 24 H 29 N 5 O 3 (467.59)
R f value: 0.31 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 468
(2M + H) ⁺ = 935

Beispiel 24Example 24 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-ami­ nomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C22H25N5O3S (439.54)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 440
(M+H+Na)⁺⁺ = 231.6.Prepared analogously to Example 10 from 2- [N- (4-amidinophenyl) -ami nomethyl] -benzthiazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide ,
Yield: 75% of theory,
C 22 H 25 N 5 O 3 S (439.54)
R f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 440
(M + H + Na) ⁺⁺ = 231.6.

Beispiel 25Example 25 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amida) 4-Methylamino-3-nitrobenzoic acid N-phenyl-N- (2-ethoxy carbonylethyl) -amide

Zu einer Lösung von 24.7 g (0.115 Mol) 4-Methylamino-3-nitro­ benzoesäurechlorid und 22.3 g (0.115 Mol) N-(2-Ethoxycarbon­ ylethyl)-anilin in 300 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 13.1 g (0.13 Mol) Triethylamin innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Lö­ sungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rück­ stand unter Rühren mit 700 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, der or­ ganische Extrakt mit 200 ml 2N Salzsäure und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und das so erhaltene ölige Produkt durch Säulenchromatographie (1 kg Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 35.0 g (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1).To a solution of 24.7 g (0.115 mol) of 4-methylamino-3-nitro benzoic acid chloride and 22.3 g (0.115 mol) of N- (2-ethoxycarbonyl) -aniline in 300 ml of tetrahydrofuran was added 13.1 g (0.13 mol) with stirring at room temperature. Triethylamine added dropwise within 15 minutes. After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off in a water-jet vacuum and the residue was mixed with 700 ml of water with stirring. The mixture was extracted three times with 200 ml of dichloromethane, the or ganic extract with 200 ml of 2N hydrochloric acid and washed twice with 300 ml of water and dried over sodium sulfate. The solvent was then distilled off and the oily product thus obtained was purified by column chromatography (1 kg of silica gel, eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 35.0 g (82% of theory),
R f value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1).

b) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amidb) 3-Amino-4-methylaminobenzoic acid N-phenyl-N- (2-ethoxy carbonylethyl) -amide

12.1 g (0.0326 Mol) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 300 ml Ethanol und 150 ml Dichlormethan nach Zugabe von ca. 4 g Palladium/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 10.6 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1).12.1 g (0.0326 mol) of 4-methylamino-3-nitrobenzoic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were dissolved in 300 ml of ethanol and 150 ml of dichloromethane after addition of about 4 g of palladium / carbon (10 %) at room temperature and a hydrogen pressure of 5 bar hydrogenated. Thereafter, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude product thus obtained was reacted without further purification.
Yield: 10.6 g (95% of theory),
R f value: 0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1).

c) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidc) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

6.17 g (0.035 Mol) N-(4-Cyanophenyl)glycin und 5.68 g (0.035 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 300 ml Tetrahy­ drofuran 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, dann 10.6 g (0.032 Mol) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid hinzugefügt und weitere fünf Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Eisessig gelöst und eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ca. 300 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung zweimal mit je ca. 150 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das so er­ haltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (800 g Kiesel­ gel; Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 8.5 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1). 6.17 g (0.035 mol) of N- (4-cyanophenyl) glycine and 5.68 g (0.035 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole were refluxed in 300 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes, then 10.6 g (0.032 mol) of 3-amino 4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and heated to reflux for an additional five hours. Then the solvent was distilled off in vacuo, the residue dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and heated for one hour to reflux. Subsequently, the glacial acetic acid was distilled off in vacuo, the residue dissolved in about 300 ml of dichloromethane, the solution washed twice with approx. 150 ml of water and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (800 g of silica gel, eluent: dichloromethane with 1-2% ethanol).
Yield: 8.5 g (57% of theory),
R f value: 0.51 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1).

d) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chloridd) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

1.2 g (2.49 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]­ benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 100 ml gesättigter ethanolischer Salz­ säure 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst, mit 2.5 g (26 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab­ destillieren des Lösungsmittel s wurde das so erhaltene Roh­ produkt durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Lauf­ mittel: Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) gereinigt. Beim Einengen der Eluate erhielt man die gewünschte Verbindung als weißen, amorphen Feststoff.
Ausbeute: 1.10 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H30N6O3 × HCl (498.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 250
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.1.2 g (2.49 mmol) of 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide were dissolved in 100 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid for 6 hours at room temperature. The mixture was then concentrated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 100 ml of ethanol, treated with 2.5 g (26 mmol) of ammonium carbonate and stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (100 g of silica gel, eluent: dichloromethane / ethanol = 4: 1). Concentration of the eluates gave the desired compound as a white, amorphous solid.
Yield: 1.10 g (83% of theory),
R f value: 0.18 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 28 H 30 N 6 O 3 · HCl (498.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 499
(M + 2H) ⁺⁺ = 250
(M + H + Na) ⁺⁺ = 261.

Beispiel 26Example 26 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Eine Mischung aus 300 mg (0.56 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid, 15 ml Ethanol, 4 ml Wasser und 120 mg (3.0 mMol) Natriumhydroxid wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit ca. 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer ge­ stellt. Das dabei auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
C26H26N6O3 (470.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+2Na)⁺⁺ = 258.A mixture of 300 mg (0.56 mmol) of 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide hydrochloride, 15 ml of ethanol, 4 ml of water and 120 mg (3.0 mmol) of sodium hydroxide were stirred for two hours at room temperature. It was then diluted with about 20 ml of water and weakly acidified with glacial acetic acid. The product crystallized out was filtered off, washed with water and dried at 60 ° C in a vacuum.
Yield: 250 mg (95% of theory),
C 26 H 26 N 6 O 3 (470.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 471
(M + H + Na) ⁺⁺ = 247
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.

Beispiel 27Example 27 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure-N-(n-propyl)- N-2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 4-Methylamino-3-chloroacetamido-benzoic acid N- (n-propyl) - N-2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Eine Lösung aus 1.8 g (5.9 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid [Die Herstel­ lung erfolgt analog zu 3-Amino-4-ethylamino-benzoesäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid], 1.1 g (6.8 mMol) N,N'-Car­ bonyldiimidazol und 0.65 g (6.9 mMol) Chloressigsäure in 75 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.7 g (77% der Theorie) gelbes Öl,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).A solution of 1.8 g (5.9 mmol) of 3-amino-4-methylaminobenzoic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide [The preparation is carried out analogously to 3-amino-4- ethylamino-benzoic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide], 1.1 g (6.8 mmol) N, N'-carbonyldiimidazole and 0.65 g (6.9 mmol) of chloroacetic acid in 75 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 1 hour touched. At closing, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 49: 1).
Yield: 1.7 g (77% of theory) yellow oil,
R f value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

b) 2-Chlormethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidb) 2-chloromethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

1.6 g (4.3 mMol) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 25 ml Essigsäure 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wurde in 40 ml Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) aufgenommen und mit 20 ml ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die orga­ nische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.5 g (100% der Theorie) braunes Öl,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1). 1.6 g (4.3 mmol) of 4-methylamino-3-chloroacetamido-benzoic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were heated at 100 ° C. in 25 ml of acetic acid for 30 minutes. The solvent was then distilled off, the crude product was taken up in 40 ml of methylene chloride / ethanol (9: 1) and washed with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated.
Yield: 1.5 g (100% of theory) of brown oil,
R f value: 0.63 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

c) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidc) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Ein Gemisch aus 1.5 g (4.1 mMol) 2-Chlormethyl-1-methyl-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid und 0.65 g (4.8 mMol) p-Cyanothiophenol wurde in 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Diisopropylethylamin 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab­ destilliert, das Rohprodukt wurde in 30 ml Essigester gelöst, mit 30 ml Wasser gewaschen, und nach Aufkonzentrierung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol (49 : 1 bis 19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.5 g (79% der Theorie) braunes Öl,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).A mixture of 1.5 g (4.1 mmol) of 2-chloromethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide and 0.65 g (4.8 mmol ) p-Cyanothiophenol was heated to 100 ° C in 10 ml of dimethylformamide and 10 ml of diisopropylethylamine for 1 hour. The solvent was distilled off in vacuo, the crude product was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, washed with 30 ml of water and, after concentration, purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol (49: 1 to 19: 1).
Yield: 1.5 g (79% of theory) of brown oil,
R f value: 0.65 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1).

d) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chloridd) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

1.4 g (3.01 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C, später bei Raumtemperatur ge­ rührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 2.8 g Ammonium­ carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromato­ graphie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.3 g (83% der Theorie) als hellbeiger Feststoff,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C25H31N6O3S (481.62)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482. 1.4 g (3.01 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide were obtained in 50 ml of hydrogen chloride-saturated ethanol for 5 hours at 0 ° C, then stirred at room temperature until the thin-layer chromatography, no starting material was detectable. Subsequently, the solvent was distilled off at a maximum of 30 ° C bath temperature, the oily residue taken up in 40 ml of absolute ethanol and treated with 2.8 g of ammonium carbonate. After 18 hours, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1 to 4: 1).
Yield: 1.3 g (83% of theory) as a light beige solid,
R f value: 0.29 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
C 25 H 31 N 6 O 3 S (481.62)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 482.

Beispiel 28Example 28 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (n-propyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride chloride

0.52 g (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5 ml Wasser zugegeben, der Alkohol wurde abdestilliert, und es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde in 5 ml Ethanol aufgenommen und vom unlös­ lichen Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die Titelverbindung als weißer Feststoff an.
Ausbeute: 0.43 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C23H27N5O3S (453.57)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 454
(M+Na)⁺ = 4760.52 g (1.0 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride dissolved in 15 ml of ethanol, treated with 5 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at room temperature. Subsequently, 5 ml of water was added, the alcohol was distilled off, and it was acidified with concentrated hydrochloric acid. The water was distilled off in vacuo, and the crude product was taken up in 5 ml of ethanol and filtered off from insoluble sodium chloride. After distilling off the solvent, the title compound was obtained as a white solid.
Yield: 0.43 g (88% of theory),
R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
C 23 H 27 N 5 O 3 S (453.57)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 454
(M + Na) ⁺ = 476

Beispiel 29Example 29 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-methylpropyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-methylpropyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen­ yl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-(2-methylpro­ pyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C25H31N6O3S (495.65)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496.Prepared analogously to Example 27 from 1-methyl-2 - [(4-cyano-phenyl yl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid- (N- (2-methylpropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid , Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 83% of theory,
C 25 H 31 N 6 O 3 S (495.65)
R f value: 0.30 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 496.

Beispiel 30Example 30 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid, und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C28H29N5O3S (515.64)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7.Prepared analogously to Example 27 from 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 90% of theory,
C 28 H 29 N 5 O 3 S (515.64)
R f value: 0.24 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 516
(M + H + Na) ⁺⁺ = 269.7.

Beispiel 31Example 31 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 28 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)thiomethyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510. Prepared analogously to Example 28 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophen yl) thiomethyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 76% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
R f value: 0.31 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 488
(M + Na) ⁺ = 510.

Beispiel 32Example 32 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sul sulfonic acid-N- (1-methyl-piperidin-4-yl) -N-methyl-amide hydrochloride a) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-N-methyl-amida) 4-Chloro-3-nitrobenzenesulfonic acid N- (1-methyl-piperidine 4-yl) -N-methyl-amide

Zu einer Lösung von 2.2 ml (15 mMol) 1-Methyl-4-methylamino-pi­ peridin in 60 ml Pyridin wurden unter Eiskühlung 3.8 g (15 mMol) 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonsäurechlorid portionswei­ se zugegeben. Danach wurde noch zwei Stunden lang unter Kühlung gerührt, anschließend zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und unter heftigem Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1.5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1.6 g (31% der Theorie),
C13H18ClN3O4S (347.8)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).3.8 g (15 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl chloride were added in portions to a solution of 2.2 ml (15 mmol) of 1-methyl-4-methylamino-pi peridine in 60 ml of pyridine with ice cooling. Thereafter, stirring was continued for two hours with cooling, then evaporated to dryness, the residue mixed with about 50 ml of water and made alkaline with vigorous stirring with concentrated ammonia. The precipitated crude product was filtered off with suction and purified by column chromatography (250 g of silica gel, eluent: dichloromethane with 1.5% ethanol).
Yield: 1.6 g (31% of theory),
C 13 H 18 ClN 3 O 4 S (347.8)
R f value: 0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1).

b) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amidb) 4-methylamino-3-nitrobenzenesulfonic acid N-methyl-N- (1-methyl- piperidin-4-yl) -amide

1.6 g (4.6 mMol) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl- N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden mit 30 ml 40%iger Methylaminlösung versetzt und im geschlossenen Kolben vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit ca. 40 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.5 g (95% der Theorie),
C14H22N4O4S (343.4)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).1.6 g (4.6 mmol) of 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonic acid N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amide were mixed with 30 ml of 40% methylamine solution and in a closed flask for four hours at Room temperature stirred. Then it was diluted with about 40 ml of water, the precipitated product was filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.5 g (95% of theory),
C 14 H 22 N 4 O 4 S (343.4)
R f value: 0.45 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1).

c) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amidc) 3-Amino-4-methylaminobenzenesulfonic acid N-methyl-N- (1-methyl- piperidin-4-yl) -amide

1.5 g (4.4 mMol) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-me­ thyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck kata­ lytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Dann wurde der Ka­ talysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhal­ tene ölige Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.4 g (100% der Theorie),
C14H24N4O2S (312.4)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).1.5 g (4.4 mmol) of 4-methylamino-3-nitrobenzenesulfonic acid N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amide were dissolved in 100 ml of methanol and kata lytically hydrogenated at room temperature and 5 bar hydrogen pressure (10% palladium on carbon). Then the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. The thus obtained oily product was further reacted without purification.
Yield: 1.4 g (100% of theory),
C 14 H 24 N 4 O 2 S (312.4)
R f value: 0.33 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1).

d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amidd) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sul sulfonic acid-N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amide

532 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden in 40 ml Tetrahydro­ furan gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 700 mg (2.24 mMol) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfon­ säure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid hinzugefügt und weitere acht Stunden gekocht. Danach wurde eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand in 30 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wurde abdestilliert, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, und die Lösung dreimal mit je ca. 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 400 mg (39% der Theorie),
C23H27N5O3S (453.6)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).532 mg (3.0 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 486 mg (3.0 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole were dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for 15 minutes. Then, 700 mg (2.24 mmol) of 3-amino-4-methylaminobenzenesulfonic acid N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -amide were added and boiled for a further eight hours. It was then evaporated and the resulting oily residue in 30 ml of glacial acetic acid heated to reflux for one hour. The glacial acetic acid was distilled off, the residue mixed with about 30 ml of water and made alkaline with concentrated ammonia, and the solution extracted three times with about 20 ml of dichloromethane. The organic phases were dried and concentrated. The product thus obtained was further reacted without purification.
Yield: 400 mg (39% of theory),
C 23 H 27 N 5 O 3 S (453.6)
R f value: 0.37 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1).

e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid-hydro­ chloride) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl sulfonic acid-N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 400 mg 1-Methyl-2-[(4-cy­ anophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl- N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 370 mg (83% der Theorie),
C23H30N6O3S (470.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+2H)⁺⁺ = 236.Prepared analogously to Example 25d from 400 mg of 1-methyl-2 - [(4-cy anophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl-sulfonic acid N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -amide with ethanolic Hydrochloric acid and ammonium carbonate.
Yield: 370 mg (83% of theory),
C 23 H 30 N 6 O 3 S (470.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 471
(M + 2H) ⁺⁺ = 236.

Beispiel 33Example 33 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sul sulfonic acid-N-methyl-N-phenyl-amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C23H23N5O3S (449.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 450
(M+H+Methanol)⁺ = 482
(M+2H)⁺⁺ = 223.Prepared analogously to Example 32 from 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl-sulfonic acid N-methyl-N-phenyl-amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 46% of theory,
C 23 H 23 N 5 O 3 S (449.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 450
(M + H + methanol) ⁺ = 482
(M + 2H) ⁺⁺ = 223.

Beispiel 34Example 34 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-N-phenyl-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sul sulfonic acid-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -N-phenyl-amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl- n-propyl)-N-phenyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C28H31N5O5S (549.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 550 Prepared analogously to Example 32 from 1-methyl-2 - [(4-cyano-phenyl) -oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sulfonic acid N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -N-phenyl-amide, ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 57% of theory,
C 28 H 31 N 5 O 5 S (549.7)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 550

Beispiel 35Example 35 1-Methyl-2-[(3-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(3-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-sul sulfonic acid pyrrolidide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(3-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-pyrrolidid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C20H23N5O3S (413.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 414.Prepared analogously to Example 32 from 1-methyl-2 - [(3-cyanophenyl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl-sulfonic acid pyrrolidide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 71% of theory,
C 20 H 23 N 5 O 3 S (413.5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 414.

Beispiel 36Example 36 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (3-methoxycarbonylpropyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83.5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C29H31N5O3 (497.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 498
(M+H+Na)⁺⁺ = 260.7.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-tert-butyloxycarbonyl-propyl) -amide and methanolic hydrochloric acid, Methanol and ammonium carbonate.
Yield: 83.5% of theory,
R f value: 0.17 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 29 H 31 N 5 O 3 (497.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 498
(M + H + Na) ⁺⁺ = 260.7.

Beispiel 37Example 37 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (3-methoxycarbonylpropyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 92% of theory,
R f value: 0.09 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 28 H 29 N 5 O 3 (483.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 484
(M + Na) ⁺ = 506
(M + H + Na) ⁺⁺ = 253.7.

Beispiel 38Example 38 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -amide-dihydro chloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)- amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-tert.butyloxycarbonylpropyl) - amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyl­ oxycarbonylpropyl)-amid.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) glycine and 3-amino-4-methylaminobenzoic acid N-phenyl-N- (3-tert-butyl oxycarbonylpropyl) amide.
Yield: 65% of theory,
R f value: 0.17 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid- dihydrochloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -amid- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C29H32N6O3 (512.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (3-tert-butyloxycarbonylpropyl) -amide and ethanolic salt acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 68% of theory,
R f value: 0.12 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 29 H 32 N 6 O 3 (512.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 513
(M + H + Na) ⁺⁺ = 268.

Beispiel 39Example 39 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 73.5% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 73.5% of theory,
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + 2H) ⁺⁺ = 243
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.

Beispiel 40Example 40 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 484
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate ,
Yield: 73% of theory,
R f value: 0.15 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 28 H 29 N 5 O 3 (483.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 484
(M + H + Na) ⁺⁺ = 253.7.

Beispiel 41Example 41 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl] benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C26H25N5O3 (455.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 456
(M+Na)⁺ = 478
(M+2Na)⁺⁺ = 250.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino phenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 97% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 (455.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 456
(M + Na) ⁺ = 478
(M + 2Na) ⁺⁺ = 250.6.

Beispiel 42Example 42 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid1 methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H27N5O4 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.7. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2 - [(4-cyano-phenyl yl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl-amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 76% of theory,
R f value: 0.17 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 27 H 27 N 5 O 4 (485.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.7.

Beispiel 43Example 43 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C25H23N5O4 (457.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophen yl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 58% of theory,
C 25 H 23 N 5 O 4 (457.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 458
(M + Na) ⁺ = 480
(M + 2Na) ⁺⁺ = 251.6.

Beispiel 44Example 44 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate ,
Yield: 74% of theory,
R f value: 0.12 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.

Beispiel 45Example 45 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlo­ rid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochlo rid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479
(M+2Na)⁺⁺ = 251.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 84% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 (456.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 457
(M + Na) ⁺ = 479
(M + 2Na) ⁺⁺ = 251.

Beispiel 46Example 46 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (4-pyrimidyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(4-pyrimidyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 14% der Theorie,
C26H27N7O4 (501.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (4-pyrimidyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 14% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 4 (501.6)
Mass spectrum: (M + H) ⁺ = 502.

Beispiel 47Example 47 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C26H26N6O4 (486.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 487
(M+2H)⁺⁺ = 244
(M+H+Na)⁺⁺ = 255.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 44% of theory,
R f value: 0.12 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 26 H 26 N 6 O 4 (486.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 487
(M + 2H) ⁺⁺ = 244
(M + H + Na) ⁺⁺ = 255.

Beispiel 48Example 48 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C24H22N6O4 (458.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 459
(M+Na)⁺ = 481
(M+2Na)⁺⁺ = 252.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophen yl) oxymethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 85% of theory,
C 24 H 22 N 6 O 4 (458.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 459
(M + Na) ⁺ = 481
(M + 2Na) ⁺⁺ = 252.

Beispiel 49Example 49 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihy­ drochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydroergotamine hydrochloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-amid.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Prepared analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) glycine and 3-amino-4-methylaminobenzoic acid N- (2-pyridyl) -N-ethoxy carbonylmethyl-amide.
Yield: 24% of theory,
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / methanol = 4: 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid- dihydrochloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amid- dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+2H)⁺⁺ = 243.7
(M+H-Na)⁺⁺ = 254.6.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid , Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 70% of theory,
R f value: 0.16 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + 2H) ⁺⁺ = 243.7
(M + H-Na) ⁺⁺ = 254.6.

Beispiel 50Example 50 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C24H23N7O3 (457.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.7.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 91% of theory,
C 24 H 23 N 7 O 3 (457.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 458
(M + Na) ⁺ = 480
(M + 2Na) ⁺⁺ = 251.7.

Beispiel 51Example 51 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydro chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, Ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 90% of theory,
R f value: 0.17 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + 2H) ⁺⁺ = 243
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.

Beispiel 52Example 52 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -amide-dihydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 89% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 (456.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 457
(M + Na) ⁺ = 479.

Beispiel 53Example 53 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxyarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxyarbonylethyl) -amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and methanolic hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Yield: 87% of theory,
R f value: 0.11 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + 2H) ⁺⁺ = 243
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.

Beispiel 54Example 54 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79.5% der Theorie,
C28H29N5O4 (499.6)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500.0
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 79.5% of theory,
C 28 H 29 N 5 O 4 (499.6)
R f value: 0.15 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 500.0
(M + H + Na) ⁺⁺ = 261.7.

Beispiel 55Example 55 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C26H25N5O4 (471.5)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 82% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 4 (471.5)
R f value: 0.11 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + H + Na) ⁺⁺ = 247.6
(M + Na) ⁺ = 494
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.6.

Beispiel 56Example 56 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophene-5-yl) ethyl] benzimidazole-5-yl carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothiophen-5-yl)-ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 1-methyl-2- [2- (2-cyanothiophene-5-yl) -ethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(2-Cyanothiophen-5-yl)- propionsäure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amid.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)Prepared analogously to Example 25c from 3- (2-cyanothiophene-5-yl) propionic acid and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide.
Yield: 18% of theory,
R f value: 0.66 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)

b) 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochloridb) 1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophene-5-yl) ethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothio­ phen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C26H28N6O3S (504.6)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 505
(M+H+Na)⁺⁺ = 264.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (2-cyanothio-phen-5-yl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 53% of theory,
C 26 H 28 N 6 O 3 S (504.6)
R f value: 0.22 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 505
(M + H + Na) ⁺⁺ = 264.

Beispiel 57Example 57 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [2- (2-amidinothiophene-5-yl) ethyl] benzimidazole-5-yl carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(2-amidino­ thiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge:
Ausbeute: 98% der Theorie,
C24H24N6O3S (476.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 477
(M+Na)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 239.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (2-amidino-thiophen-5-yl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and soda lye:
Yield: 98% of theory,
C 24 H 24 N 6 O 3 S (476.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 477
(M + Na) ⁺ = 499
(M + 2H) ⁺⁺ = 239.

Beispiel 58Example 58 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) -glycine and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
Yield: 61% of theory,
R f value: 0.62 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.8
(M+2H)⁺⁺ = 250.8. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 71% of theory,
C 27 H 29 N 7 O 3 (499.6)
R f value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 500
(M + H + Na) ⁺⁺ = 261.8
(M + 2H) ⁺⁺ = 250.8.

Beispiel 59Example 59 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+2H)⁺⁺ = 236.7
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 91% of theory,
C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + H + Na) ⁺⁺ = 247.6
(M + 2H) ⁺⁺ = 236.7
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.6.

Beispiel 60Example 60 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 1-Methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 149a aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion­ säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 22% der Theorie,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 149a from 3- (4-cyanophenyl) -propionic acid and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
Yield: 22% of theory,
R f value: 0.68 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)

b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochloridb) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C28H30N6O3 (498.6)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 499
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyanopheny1) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 85% of theory,
C 28 H 30 N 6 O 3 (498.6)
R f value: 0.30 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 499
(M + H + Na) ⁺⁺ = 261.

Beispiel 61Example 61 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C26H26N6O3 (470.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+Na)⁺ = 493.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride and caustic soda.
Yield: 97% of theory,
C 26 H 26 N 6 O 3 (470.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 471
(M + H + Na) ⁺⁺ = 247
(M + Na) ⁺ = 493.

Beispiel 62Example 62 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C29H31N5O3 (497.6)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 498
(M+2H)⁺⁺ = 249.8. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 86% of theory,
C 29 H 31 N 5 O 3 (497.6)
R f value: 0.11 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 498
(M + 2H) ⁺⁺ = 249.8.

Beispiel 63Example 63 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C27H27N5O3 (469.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 246.6
(M+Na)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 235.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino phenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 71% of theory,
C 27 H 27 N 5 O 3 (469.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 470
(M + H + Na) ⁺⁺ = 246.6
(M + Na) ⁺ = 492
(M + 2H) ⁺⁺ = 235.6.

Beispiel 64Example 64 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-amid-dihy­ drochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (methoxycarbonylmethyl) -amide dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(methoxycarbonylmethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.8. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (methoxycarbonylmethyl) -amide and methanolic hydrochloric acid , Methanol and ammonium carbonate.
Yield: 73% of theory,
C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
R f value: 0.12 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + H + Na) ⁺⁺ = 247.8.

Beispiel 65Example 65 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hy­ drochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide-hy hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.8.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide and methanolic Hydrochloric acid, methanol and ammonium carbonate.
Yield: 78% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
R f value: 0.31 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.8.

Beispiel 66Example 66 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] amide hydrochloride chloride a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amida) 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion­ säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]-amid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
IR-Massenspektrum (KBr): charakteristische Banden bei
3439.5 cm-1 (N-H); 2235.5 cm-1 (C∼N);
1631.6 cm-1 (C=O).Prepared analogously to Example 25c from 3- (4-cyanophenyl) propionic acid and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -amide.
Yield: 67% of theory,
IR mass spectrum (KBr): characteristic bands at
3439.5 cm -1 (NH); 2235.5 cm -1 (C~N);
1631.6 cm -1 (C = O).

b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chloridb) 1-Methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(IH-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C27H27N9O (493.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 494
(M+Na)⁺ = 516
(M+2H)⁺⁺ = 258.7.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- [2- (IH-tetrazol-5-yl) -ethyl ] -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 92% of theory,
C 27 H 27 N 9 O (493.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 494
(M + Na) ⁺ = 516
(M + 2H) ⁺⁺ = 258.7.

Beispiel 67Example 67 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] amide hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C26H26N10O (494.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl] -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 29% of theory,
C 26 H 26 N 10 O (494.6)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 495.

Beispiel 68Example 68 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-n-hexyloxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

In ca. 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem n-Hexanol wurden 0.60 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid-hydrochlorid gegeben und 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum das Hexanol ab­ destilliert, der Rückstand mit ca. 5 ml 1N Ammoniaklösung unter Rühren versetzt und erneut eingedampft. Das so erhaltene Roh­ produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 5 : 1).
Ausbeute: 53% der Theorie,
C31H37N7O3 (555.7)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556.In about 30 ml of n-hexanol saturated with hydrogen chloride, 0.60 g (1.1 mmol) of 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl ) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide hydrochloride and stirred for 19 hours at room temperature. The hexanol was then distilled off under reduced pressure, the residue was admixed with about 5 ml of 1N ammonia solution with stirring and evaporated again. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1).
Yield: 53% of theory,
C 31 H 37 N 7 O 3 (555.7)
R f value: 0.36 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 556.

Beispiel 69Example 69 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl­ glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-glycine and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
Yield: 71% of theory,
R f value: 0.66 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonyl ethyl) amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophen­ yl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.7. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 77% of theory,
C 28 H 31 N 7 O 3 (513.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 514
(M + H + Na) ⁺⁺ = 268.7.

Beispiel 70Example 70 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 66% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + Na) ⁺ = 508
(M + 2Na) ⁺⁺ = 265.6.

Beispiel 71Example 71 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C28H35N5O3 (489.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyano-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 65% of theory,
C 28 H 35 N 5 O 3 (489.6)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 490.

Beispiel 72Example 72 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-cyclopentyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C26H31N5O3 (461.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 462
(M+H+Na)⁺⁺ = 242.6
(M+Na)⁺ = 484
(M+2H)⁺⁺ = 231.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 89% of theory,
C 26 H 31 N 5 O 3 (461.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 462
(M + H + Na) ⁺⁺ = 242.6
(M + Na) ⁺ = 484
(M + 2H) ⁺⁺ = 231.6.

Beispiel 73Example 73 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C27H34N6O3 (490.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 60% of theory,
C 27 H 34 N 6 O 3 (490.6)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 491.

Beispiel 74Example 74 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C25H30N3O4 (462.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 463
(M+H+Na)⁺⁺ = 243
(M+Na)⁺ = 485
(M+2Na)⁺⁺ = 254. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide solution.
Yield: 45% of theory,
C 25 H 30 N 3 O 4 (462.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 463
(M + H + Na) ⁺⁺ = 243
(M + Na) ⁺ = 485
(M + 2Na) ⁺⁺ = 254.

Beispiel 75Example 75 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+2H )⁺⁺ = 250.7.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) - amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 54% of theory,
C 27 H 29 N 7 O 3 (499.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 500
(M + 2H) ⁺⁺ = 250.7.

Beispiel 76Example 76 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) - amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) - amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 68% of theory,
C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + Na) ⁺ = 494
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.6.

Beispiel 77Example 77 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophe­ nyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C28H30N6O3 (498.6)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [2- (4-cyanophenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 91% of theory,
C 28 H 30 N 6 O 3 (498.6)
R f value: 0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 499.

Beispiel 78Example 78 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihy­ drochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-dihydroergotamine hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1 )
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 86% of theory,
C 27 H 29 N 7 O 3 (499.6)
R f value: 0.09 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 500.

Beispiel 79Example 79 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (3-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+2H)⁺⁺ = 236.6
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide dihydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 85% of theory,
C 25 H 25 N 7 O 3 (471.5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + 2H) ⁺⁺ = 236.6
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.6.

Beispiel 80Example 80 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methylaminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 64% of theory,
C 28 H 31 N 7 O 3 (513.6)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 514.

Beispiel 81Example 81 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N- (3-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 70% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + Na) ⁺ = 508
(M + 2Na) ⁺⁺ = 265.6.

Beispiel 82Example 82 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzi­ midazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzine -imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxy carbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl­ glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)Prepared analogously to Example 25c from N- (4-cyanophenyl) -N-methyl glycine and 3-amino-4-methylamino-benzoic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
Yield: 71% of theory,
R f value: 0.38 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C29H32N6O3 (512.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268
(M+2H)⁺⁺ = 257.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 74% of theory,
C 29 H 32 N 6 O 3 (512.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 513
(M + H + Na) ⁺⁺ = 268
(M + 2H) ⁺⁺ = 257.

Beispiel 83Example 83 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺ = 265.Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 80% of theory,
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254
(M + Na) ⁺ = 507
(M + 2Na) ⁺ = 265.

Beispiel 84Example 84 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-ethyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Ethyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.6
(M+2H)⁺⁺ = 257.7.Prepared analogously to Example 25d from 1-ethyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 85% of theory,
C 28 H 31 N 7 O 3 (513.6)
R f value: 0.21 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 514
(M + H + Na) ⁺⁺ = 268.6
(M + 2H) ⁺⁺ = 257.7.

Beispiel 85Example 85 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-ethyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und 2N Natronlauge.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.6
(M+2H)⁺⁺ = 243.6
(M+2Na)⁺⁺ = 265.7. Prepared analogously to Example 26 from 1-ethyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and 2N sodium hydroxide solution.
Yield: 49% of theory,
C 26 H 27 N 7 O 3 (485.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 486
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254.6
(M + 2H) ⁺⁺ = 243.6
(M + 2Na) ⁺⁺ = 265.7.

Beispiel 86Example 86 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270
(M+2H)⁺⁺ = 259.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 88% of theory,
C 28 H 29 FN 6 O 3 (516.6)
R f value: 0.08 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 517
(M + H + Na) ⁺⁺ = 270
(M + 2H) ⁺⁺ = 259.

Beispiel 87Example 87 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (2-fluorophenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 489
(M+H+Na)⁺⁺ = 267
(M+2H)⁺⁺ = 256. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-fluorophenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 45% of theory,
C 26 H 25 FN 6 O 3 (488.5)
R f value: 0.05 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 489
(M + H + Na) ⁺⁺ = 267
(M + 2H) ⁺⁺ = 256.

Beispiel 88Example 88 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (3-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C29H32N6O3 (512.6)
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 79% of theory,
C 29 H 32 N 6 O 3 (512.6)
R f value: 0.10 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 513
(M + H + Na) ⁺⁺ = 268.

Beispiel 89Example 89 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (3-methylphenyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺⁺ = 265. Prepared analogously to Example 26 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-methylphenyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 62% of theory,
C 27 H 28 N 6 O 3 (484.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 485
(M + H + Na) ⁺⁺ = 254
(M + Na) ⁺ = 507
(M + 2Na) ⁺⁺ = 265.

Beispiel 90Example 90 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbo nylethyl) amide

1.1 g (2.06 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, anschließend 570 mg (4.12 mMol) Kaliumcarbonat und 362 mg (2.2 mMol) Chlorameisen­ säure-n-hexylester zugesetzt und zwei Stunden lang bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, der Rückstand mit ca. 50 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und die so erhaltene Lösung dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen­ chromatographie (100 g Kieselgel; Dichlormethan + 5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+2H)⁺⁺ = 314.1.1 g (2.06 mmol) of 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide-hydrochloride were used in a mixture of 40 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water, then added 570 mg (4.12 mmol) of potassium carbonate and 362 mg (2.2 mmol) of n-hexyl chloroformate acid and stirred for two hours at room temperature. The solvent was then distilled off, the residue was treated with about 50 ml of saturated sodium chloride solution and the resulting solution was extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The extracts were dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (100 g of silica gel, dichloromethane + 5% ethanol).
Yield: 78% of theory,
C 35 H 42 N 6 O 5 (626.8)
R f value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 627
(M + H + Na) ⁺⁺ = 325
(M + 2H) ⁺⁺ = 314.

Beispiel 91Example 91 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid1-Methyl-2- -aminome [N- [4- (N-methoxycarbonylamidino) phenyl] thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycar bonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säuremethylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C30H32N605 (556.6)
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+Na)⁺ = 579.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and methyl chloroformate ,
Yield: 41% of theory,
C 30 H 32 N 6 0 5 (556.6)
R f value: 0.85 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 557
(M + H + Na) ⁺⁺ = 290
(M + Na) ⁺ = 579.

Beispiel 92Example 92 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-ethoxycarbonylamidino) phenyl] aminomethyl] - benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säureethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C30H32N6O5 (556.6)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+2H)⁺⁺ = 279.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and ethyl chloroformate ,
Yield: 62% of theory,
C 30 H 32 N 6 O 5 (556.6)
R f value: 0.51 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 557
(M + H + Na) ⁺⁺ = 290
(M + 2H) ⁺⁺ = 279.

Beispiel 93Example 93 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-cyclohexyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxycar bonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säurecyclohexylester.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C34H38N6O5 (610.7)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 611
(M+2H)⁺⁺ = 306. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and cyclohexyl chloroformate ,
Yield: 25% of theory,
C 34 H 38 N 6 O 5 (610.7)
R f value: 0.44 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 611
(M + 2H) ⁺⁺ = 306.

Beispiel 94Example 94 1-Methyl-2-[N-[4-[N-[2-(methylsulfonyl)ethyloxycarbonyl]-ami­ dino]phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phen­ yl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- [N- [2- (methylsulfonyl) ethyloxycarbonyl] -Ami dino] phenyl] aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phen yl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C32H36N6O7S (648.8)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 649
(M+H+Na)⁺⁺ = 336
(M+2H)⁺⁺ = 325.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid -2- (methylsulfonyl) ethyl.
Yield: 66% of theory,
C 32 H 36 N 6 O 7 S (648.8)
R f value: 0.44 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 649
(M + H + Na) ⁺⁺ = 336
(M + 2H) ⁺⁺ = 325.

Beispiel 95Example 95 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxycar bonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C36H44N6O5 (640.8)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 641
(M+Na)⁺ = 663. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid n-octyl ester.
Yield: 41% of theory,
C 36 H 44 N 6 O 5 (640.8)
R f value: 0.43 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 641
(M + Na) ⁺ = 663.

Beispiel 96Example 96 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid1-methyl-2- [N- [4- (N-hydroxylamidino) phenyl] -aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide

1.44 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid, 0.625 g (9.0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0.425 g (4.0 mMol) Natriumcarbonat wurden in 80 ml Ethanol gelöst und 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Es wurden dann weitere 210 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 170 mg Natriumcar­ bonat hinzugefügt, weitere 5 Stunden gekocht und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 30 ml Dichlor­ methan gelöst, die erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (200 g Kie­ selgel, Dichlormethan + 4% Ethanol).
Ausbeute: 39% der Theorie,
C28H30N6O4 (514.6)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 515
(M+Na)⁺ = 537
(2M+H)⁺ = 1029
(2M+Na)⁺ = 1051.1.44 g (3.0 mmol) of 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide, 0.625 g ( 9.0 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 0.425 g (4.0 mmol) of sodium carbonate were dissolved in 80 ml of ethanol and heated to reflux for 7 hours. There were then added another 210 mg of hydroxylamine hydrochloride and 170 mg Natriumcar carbonate, boiled for a further 5 hours and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in about 30 ml of dichloro methane, the resulting solution was washed with 20 ml of water, the organic phase was dried and concentrated. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (200 g Kie selgel, dichloromethane + 4% ethanol).
Yield: 39% of theory,
C 28 H 30 N 6 O 4 (514.6)
R f value: 0.15 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 515
(M + Na) ⁺ = 537
(2M + H) ⁺ = 1029
(2M + Na) ⁺ = 1051.

Beispiel 97Example 97 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbo­ nylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-heptyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxycarbo nylethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-heptylester.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+Na)⁺ = 649.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid n-heptyl.
Yield: 43% of theory,
C 35 H 42 N 6 O 5 (626.8)
R f value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 627
(M + H + Na) ⁺⁺ = 325
(M + Na) ⁺ = 649.

Beispiel 98Example 98 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)- amid1-methyl-2- [N- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] aminomethyl] benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) - amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo­ rid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C34H32N6O4 (588.7)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
1H-NMR-Spektrum (D6-DMSO): 2.61 (t,2H), 3.54 (s,3H), 3.76 (s,3H), 4.10 (t,2H), 4.61 (d,2H), 6.83 (d,2H), 7.05 bis 7.55 (m,12H),8.03 (d,2H), 8.25 (dd,2H), 8.98 (s,1H), 10.48 (s,1H).Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and benzoyl chloride ,
Yield: 88% of theory,
C 34 H 32 N 6 O 4 (588.7)
R f value: 0.37 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
1 H-NMR spectrum (D 6 -DMSO): 2.61 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.61 (d, 2H), 6.83 ( d, 2H), 7.05 to 7.55 (m, 12H), 8.03 (d, 2H), 8.25 (dd, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).

Beispiel 99Example 99 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-methoxy carbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C34H40N6O5 (612.7)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 613. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid n-hexyl.
Yield: 54% of theory,
C 34 H 40 N 6 O 5 (612.7)
R f value: 0.45 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 613.

Beispiel 100Example 100 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-n-propyloxy­ carbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-n-propyloxy carbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-n-propyloxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor­ ameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C36H44N6O5 (640.8)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 641
(M+H+Na)⁺⁺ = 332
(M+Na)⁺ = 663.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-n-propyloxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and Chloroformic acid n-hexyl ester.
Yield: 31% of theory,
C 36 H 44 N 6 O 5 (640.8)
R f value: 0.42 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 641
(M + H + Na) ⁺⁺ = 332
(M + Na) ⁺ = 663.

Beispiel 101Example 101 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-ethoxycarbonylamidino) phenyl] aminomethyl] - benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycar bonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säureethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C29H31N7O5 (557.6)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.8
(M+Na)⁺ = 580. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and ethyl chloroformate.
Yield: 72% of theory,
C 29 H 31 N 7 O 5 (557.6)
R f value: 0.58 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 558
(M + H + Na) ⁺⁺ = 290.8
(M + Na) ⁺ = 580.

Beispiel 102Example 102 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxy carbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C35H43N7O5 (641.8)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.8
(M+Na)⁺ = 664.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-octyl ester.
Yield: 57% of theory,
C 35 H 43 N 7 O 5 (641.8)
R f value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 642
(M + H + Na) ⁺⁺ = 332.8
(M + Na) ⁺ = 664.

Beispiel 103Example 103 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-amino-me­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-methoxycarbonylamidino) phenyl] amino-me thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säuremethylester.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C29H31N7O5 (557.6)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.7
(M+Na)⁺ = 580. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid methyl ester.
Yield: 48% of theory,
C 29 H 31 N 7 O 5 (557.6)
R f value: 0.62 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 558
(M + H + Na) ⁺⁺ = 290.7
(M + Na) ⁺ = 580.

Beispiel 104Example 104 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxy­ carbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl) benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxy carbonylethyl) -amide

0.7 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidi­ no)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurde in einer Mischung aus 0.12 g (3.0 mMol) Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 10 ml Methanol eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig auf pH 6 gestellt. Es wurden dann ca. 5 ml Diethylether zugesetzt und eine Stunde lang heftig gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Wasser, dann mit Diethylether ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+Na)⁺ = 650
(M+2Na)⁺⁺ = 337.7.0.7 g (1.1 mmol) of 1-methyl-2- [N- [4- (Nn-octyloxycarbonylamidino) -phenyl] -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-Methoxycarbonylethyl) -amide was stirred in a mixture of 0.12 g (3.0 mmol) of sodium hydroxide, 5 ml of water and 10 ml of methanol for one hour at room temperature. Then it was diluted with 20 ml of water and adjusted to pH 6 with glacial acetic acid. About 5 ml of diethyl ether was then added and stirred vigorously for one hour. The precipitated product was filtered off with suction, washed with a little water, then with diethyl ether and dried.
Yield: 80% of theory,
C 34 H 41 N 7 O 5 (627.8)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 628
(M + H + Na) ⁺⁺ = 325.7
(M + Na) ⁺ = 650
(M + 2Na) ⁺⁺ = 337.7.

Beispiel 105Example 105 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi­ no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- [N- (2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl) amidi no] phenyl] aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-py ridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C31H35N7O7S (649.7)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 650
(M+H+Na)⁺⁺ = 336.6
(M+Na)⁺ = 672
(M+2Na)⁺⁺ = 347.6.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid 2- (methylsulfonyl) ethyl ester.
Yield: 65% of theory,
C 31 H 35 N 7 O 7 S (649.7)
R f value: 0.54 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 650
(M + H + Na) ⁺⁺ = 336.6
(M + Na) ⁺ = 672
(M + 2Na) ⁺⁺ = 347.6.

Beispiel 106Example 106 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-butyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-meth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-butylester.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C31H35N7O5 (585.7)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 586
(M+H+Na)⁺⁺ = 304.7
(M+2H)⁺⁺ = 293.7.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid-n-butyl ester.
Yield: 30% of theory,
C 31 H 35 N 7 O 5 (585.7)
R f value: 0.62 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 586
(M + H + Na) ⁺⁺ = 304.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 293.7.

Beispiel 107Example 107 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-meth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C33H39N7O5 (613.7)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+2H)⁺⁺ = 307.6. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-hexyl ester.
Yield: 51% of theory,
C 33 H 39 N 7 O 5 (613.7)
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 614
(M + H + Na) ⁺⁺ = 318.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 307.6.

Beispiel 108Example 108 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-heptyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-meth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-heptylester.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-heptyl ester.
Yield: 21% of theory,
C 34 H 41 N 7 O 5 (627.8)
R f value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 628
(M + H + Na) ⁺⁺ = 325.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 314.7.

Beispiel 109Example 109 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-pentyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-pentyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-meth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-pentylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C32H37N7O5 (599.7)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 600
(M+H+Na)⁺⁺ = 311.7
(M+Na)⁺ = 622. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-pentyl ester.
Yield: 66% of theory,
C 32 H 37 N 7 O 5 (599.7)
R f value: 0.58 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 600
(M + H + Na) ⁺⁺ = 311.7
(M + Na) ⁺ = 622.

Beispiel 110Example 110 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloxycarbonylamidino) phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N -n-nonyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-meth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-nonylester.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.8
(M+Na)⁺ = 678.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-nonyl ester.
Yield: 60% of theory,
C 36 H 45 N 7 O 5 (655.8)
R f value: 0.48 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 656
(M + H + Na) ⁺⁺ = 339.8
(M + Na) ⁺ = 678.

Beispiel 111Example 111 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] aminomethyl] benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo­ rid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C33H31N7O4 (589.7)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 590
(M+Na)⁺ = 612. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and benzoyl chloride.
Yield: 62% of theory,
C 33 H 31 N 7 O 4 (589.7)
R f value: 0.50 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 590
(M + Na) ⁺ = 612.

Beispiel 112Example 112 1-Methyl-2-[N-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-nicotinoylamidino) phenyl] aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonyl ethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotin­ säurechlorid.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C32H30N8O4 (590.7)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 591
(M+H+Na)⁺⁺ = 307
(M+Na)⁺ = 613.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and nicotine acid chloride.
Yield: 40% of theory,
C 32 H 30 N 8 O 4 (590.7)
R f value: 0.47 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 591
(M + H + Na) ⁺⁺ = 307
(M + Na) ⁺ = 613.

Beispiel 113Example 113 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformate acid n-hexyl ester.
Yield: 51% of theory,
C 34 H 41 N 7 O 5 (627.8)
R f value: 0.53 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 628
(M + H + Na) ⁺⁺ = 325.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 314.7.

Beispiel 114Example 114 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor­ ameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.7
(M+2H)⁺⁺ = 328.7.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and n-octyl chloroformate.
Yield: 57% of theory,
C 36 H 45 N 7 O 5 (655.8)
R f value: 0.46 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 656
(M + H + Na) ⁺⁺ = 339.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 328.7.

Beispiel 115Example 115 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi­ no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid1-methyl-2- [N- [4- [N- (2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl) amidi no] phenyl] aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-py ridyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C30H33N7O7S (635.7)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 636
(M+H+Na)⁺⁺ = 329.8. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride and chloroamines sensäure-2- (methylsulfonyl) ethyl.
Yield: 72% of theory,
C 30 H 33 N 7 O 7 S (635.7)
R f value: 0.23 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 636
(M + H + Na) ⁺⁺ = 329.8.

Beispiel 116Example 116 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)-phenyl]amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy­ carbonylmethyl-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-cyclohexyloxycarbonylamidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N-methoxy carbonylmethyl-amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-cyclohexylester.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C32H35N7O5 (597.7)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 598
(M+Na)⁺ = 620.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride and chloroamines sensäure-cyclohexyl.
Yield: 40% of theory,
C 32 H 35 N 7 O 5 (597.7)
R f value: 0.26 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 598
(M + Na) ⁺ = 620.

Beispiel 117Example 117 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-amid1-Methyl-2- -aminome [N- [4- (N-methoxycarbonylamidino) phenyl] thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N-ethoxy carbonylmethyl-amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäuremethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C28H29N7O5 (543.6)
Rf-Wert: .0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 544
(M+H+Na)⁺⁺ = 283.8
(M+Na)⁺ = 566. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride and chloroamines sensäuremethylester.
Yield: 62% of theory,
C 28 H 29 N 7 O 5 (543.6)
R f value: .0.19 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 544
(M + H + Na) ⁺⁺ = 283.8
(M + Na) ⁺ = 566.

Beispiel 118Example 118 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy­ carbonylmethyl-amid1-Methyl-2- -aminome [N- [4- (N-ethoxycarbonylamidino) phenyl] thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N-methoxy carbonylmethyl-amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäureethylester.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C28H29N7O5 (543.6)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amide hydrochloride and chloroamines sensäureethylester.
Yield: 42% of theory,
C 28 H 29 N 7 O 5 (543.6)
R f value: 0.20 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 544.

Beispiel 119Example 119 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonyl-amidino)-phenyl]amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonyl-amidino) phenyl] amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (3-pyridyl) -N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-n-octylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+2H)⁺⁺ = 328.7. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (3-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid n-octyl ester.
Yield: 35% of theory,
C 36 H 45 N 7 O 5 (655.8)
R f value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 656
(M + 2H) ⁺⁺ = 328.7.

Beispiel 120Example 120 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] -N-me thyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C35H43N7O5 (641.2)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.7.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and n-hexyl chloroformate.
Yield: 58% of theory,
C 35 H 43 N 7 O 5 (641.2)
R f value: 0.42 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 642
(M + H + Na) ⁺⁺ = 332.7.

Beispiel 121Example 121 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-octyloxycarbonylamidino) -phenyl] -N-me thyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 36% der Theorie,
C37H47N7O5 (669.8)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 670
(M+H+Na)⁺⁺ = 346.8
(M+2H)⁺⁺ = 335.6. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) amide hydrochloride and n-octyl chloroformate.
Yield: 36% of theory,
C 37 H 47 N 7 O 5 (669.8)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 670
(M + H + Na) ⁺⁺ = 346.8
(M + 2H) ⁺⁺ = 335.6.

Beispiel 122Example 122 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-n-butyloxycarbonylamidino) -phenyl] -N-me thyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-butylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C33H39N7O5 (613.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+Na)⁺ = 636.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and n-butyl chloroformate.
Yield: 34% of theory,
C 33 H 39 N 7 O 5 (613.7)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 614
(M + H + Na) ⁺⁺ = 318.7
(M + Na) ⁺ = 636.

Beispiel 123Example 123 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-N-methyl-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] -N-methyl-amino methyl] -benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-eth oxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C35H35N7O4 (617.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 320.7
(M+Na)⁺ = 640. Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and benzoyl chloride.
Yield: 63% of theory,
C 35 H 35 N 7 O 4 (617.7)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 618
(M + H + Na) ⁺⁺ = 320.7
(M + Na) ⁺ = 640.

Beispiel 124Example 124 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochlorid1 methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone hydrochloride a) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketona) 4-Chlorophenyl- (1-hydroxycarbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone

8.4 g (40 mMol) 3-(4-Chlorbenzoyl)-propionsäure wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise 5.8 g (120 mMol) Natriumhydrid (50-60%ige Suspension in Paraffinöl) zugesetzt. Dann wurde 1.5 Stunden lang unter Rühren zum Rück­ fluß erhitzt, dann 8.9 ml (60 mMol) 1,5-Dijodpentan zugetropft und weitere drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, dann das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die so erhaltene wäßrige Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und einge­ engt, das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (500 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 6.2 g (55% der Theorie) öliges Produkt,
C15H17ClO3 (280.8)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)8.4 g (40 mmol) of 3- (4-chlorobenzoyl) propionic acid were dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and added portionwise 5.8 g (120 mmol) of sodium hydride (50-60% suspension in paraffin oil). The mixture was then refluxed for 1.5 hours with stirring, then 8.9 ml (60 mmol) of 1,5-diiodopentane were added dropwise and the mixture was boiled for a further three hours. After cooling, the solution was stirred into 200 ml of ice water, then distilled off the tetrahydrofuran in vacuo, the resulting aqueous solution acidified with 2N hydrochloric acid and extracted three times with 150 ml of dichloromethane. The organic phase was dried and concentrated, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (500 g of silica gel, eluent: dichloromethane with 1-2% ethanol).
Yield: 6.2 g (55% of theory) oily product,
C 15 H 17 ClO 3 (280.8)
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)

b) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex- 1-yl)-ketonb) 4-chloro-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethylcyclohex- 1-yl) ketone

7.0 g (25 mMol) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-keton wurden unter Rühren bei -5 bis -10°C portions­ weise in 80 ml rauchende Salpetersäure eingetragen. Anschlie­ ßend wurde noch 10 Minuten lang nachgerührt, dann die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt mit Was­ ser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.8 g (96% der Theorie),
C15H16ClNO5 (325.8)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 6) 7.0 g (25 mmol) of 4-chlorophenyl (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo-1-yl) ketone were added in portions at -5 to -10 ° C with stirring in 80 ml of fuming nitric acid. The mixture was subsequently stirred for a further 10 minutes, then the solution was stirred into 200 ml of ice-water, and the precipitated product was washed with water and dried.
Yield: 7.8 g (96% of theory),
C 15 H 16 ClNO 5 (325.8)
R f value: 0.41 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6)

c) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-ketonc) 4-Methylamino-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethylcyclo hex-1-yl) ketone

7.8 g ( 23.9 mMol) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl­ methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, dann mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abge­ saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.1 g (93% der Theorie),
C16H20N2O5 (320.4)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)7.8 g (23.9 mmol) of 4-chloro-3-nitrophenyl- (1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) -ketone were stirred in 100 ml of a 40% aqueous methylamine solution at room temperature for 14 hours, then with about 150 diluted ml of water and made slightly acidic with glacial acetic acid. The precipitated product was filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 7.1 g (93% of theory),
C 16 H 20 N 2 O 5 (320.4)
R f value: 0.34 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)

d) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-ketond) 4-methylamino-3-nitrophenyl- (1-methoxycarbonylmethylcyclo hex-1-yl) ketone

4.9 g (15 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl­ methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2.4 g (15 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol zugegeben und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungs­ mittel abgedampft, 30 ml Methanol hinzugefügt und unter Rühren drei Stunden lang gekocht. Nach Abdestillieren des Methanols wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1 bis 5% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 2.4 g (48% der Theorie),
C17H22N2O5 (334.4)
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)4.9 g (15 mmol) of 4-methylamino-3-nitrophenyl (1-hydroxycarbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, 2.4 g (15 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole added and heated to reflux for 15 minutes. Thereafter, the solvent was evaporated off, added to 30 ml of methanol and boiled with stirring for three hours. After distilling off the methanol, the crude product thus obtained was purified by column chromatography (250 g of silica gel, eluent: dichloromethane containing 1 to 5% ethanol).
Yield: 2.4 g (48% of theory),
C 17 H 22 N 2 O 5 (334.4)
R f value: 0.76 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)

e) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-ketone) 3-amino-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethylcyclo hex-1-yl) ketone

2.4 g (7.2 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbo­ nylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck katalytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.1 g (96% der Theorie),
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) 2.4 g (7.2 mmol) of 4-methylamino-3-nitrophenyl (1-methoxycarbo nylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone were catalytically hydrogenated in 100 ml of methanol at room temperature and 5 bar hydrogen pressure (10% palladium on carbon). The crude product thus obtained was further reacted without purification.
Yield: 2.1 g (96% of theory),
R f value: 0.34 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)

f) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketonf) 3- (4-cyanophenyloxyacetylamino) -4-methylaminophenyl (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone

620 mg (3.5 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 570 mg (3.5 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol wurden in 50 ml Tetrahy­ drofuran 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1.0 g (3.28 mMol) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylme­ thyl-cyclohex-1-yl)-keton hinzugefügt und weitere 4 Stunden lang gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (93% der Theorie),
C26H29N3O5 (463.5)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)620 mg (3.5 mmol) of 4-cyanophenyloxyacetic acid and 570 mg (3.5 mmol) of 1,1'-carbonyldiimidazole were refluxed in 50 ml of tetrahydrofuran for 15 minutes. Then, 1.0 g (3.28 mmol) of 3-amino-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone was added and boiled for a further 4 hours. The solvent was then evaporated off and the crude product thus obtained was purified by column chromatography (150 g of silica gel, eluent: dichloromethane containing 0 to 2% ethanol).
Yield: 1.4 g (93% of theory),
C 26 H 29 N 3 O 5 (463.5)
R f value: 0.44 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)

g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketong) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone

1.4 g (3.02 mMol) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methyl­ aminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 50 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß er­ hitzt. Dann wurde der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Diese Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (52% der Theorie),
C26H27N3O4 (445.5)1.4 g (3.02 mmol) of 3- (4-cyanophenyloxyacetylamino) -4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethylcyclohex-1-yl) ketone were refluxed in 50 ml of glacial acetic acid for one hour. Then the glacial acetic acid was distilled off, the residue was treated with 20 ml of water and made alkaline with concentrated ammonia. This solution was extracted three times with 20 ml dichloromethane, the organic extracts were dried and concentrated. The crude product thus obtained was purified by column chromatography (100 g of silica gel, eluent: dichloromethane containing 0 to 2% ethanol).
Yield: 700 mg (52% of theory),
C 26 H 27 N 3 O 4 (445.5)

h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochloridh) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 700 mg (1.57 mMol) 1-Me­ thyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-benzimidazol-5-yl-(1-methoxy­ carbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 390 mg (50% der Theorie),
C27H32N4O4 (476.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): 1.10 (t,3H); 1.0-2.15 (m,10H); 3.36 (s,3H); 3.90 (s,2H); 3.94 (q,2H); 5.60 (s,2H); 7.25-7.40 (m,3H); 7.56-7.75 (m,2H); 7.90 (d,2H); 9.20 (breites s,4H) ppm.Prepared analogously to Example 25d from 700 mg (1.57 mmol) of 1-Me-methyl 2- (4-cyanophenyloxymethyl) benzimidazol-5-yl (1-methoxy carbonylmethyl-cyclohex-1-yl) ketone with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
Yield: 390 mg (50% of theory),
C 27 H 32 N 4 O 4 (476.6)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 477
1 H-NMR spectrum (d 6 -DMSO): 1.10 (t, 3H); 1.0-2.15 (m, 10H); 3.36 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 3.94 (q, 2H); 5.60 (s, 2H); 7.25-7.40 (m, 3H); 7.56-7.75 (m, 2H); 7.90 (d, 2H); 9.20 (broad s, 4H) ppm.

Beispiel 125Example 125 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- tert.butyl-keton-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- butyl ketone hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-keton, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C21H25N5O (363.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-tert-butyl ketone, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 59% of theory,
C 21 H 25 N 5 O (363.5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 364.

Beispiel 126Example 126 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl)-keton-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl) ketone hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-(1-methylcyclopent- 1-yl)-keton, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 63.5% der Theorie,
C23H27N5O (389.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl (1-methylcyclopent-1-yl) ketone, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 63.5% of theory,
C 23 H 27 N 5 O (389.5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 390.

Beispiel 127Example 127 2-[(4-Amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid2 - [(4-amidinophenyl) sulfinylmethyl] -benzthiazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Eine Lösung aus 0.15 g (0.27 mMol) 2-[(4-Amidinophenyl)thio­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Essigsäure wurde mit 0. ml (ca. 0.81 mMol) 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Tagen gab man weitere 0.18 ml Wasserstoffperoxidlösung zu und rührte weitere zwei Tage nach. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C27H26N4O4S2 (534.66)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535.A solution of 0.15 g (0.27 mmol) of 2 - [(4-amidinophenyl) thio-methyl] -benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride in 10 ml of acetic acid with 0. ml (about 0.81 mmol) of 30% hydrogen peroxide solution and stirred at room temperature. After 4 days, another 0.18 ml of hydrogen peroxide solution was added and stirring was continued for a further two days. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 10: 1 to 4: 1).
Yield: 58% of theory,
C 27 H 26 N 4 O 4 S 2 (534.66)
R f value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 535.

Beispiel 128Example 128 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)sulfonylmethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) sulfonylmethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Eine Lösung aus 0.40 g (0.70 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Ameisen­ säure wurde mit 2 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilltiert, wobei die gewünsch­ te Verbindung als beigefarbener Feststoff (mit etwas 1-Methyl- 2-[(4-amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid verunreinigt)erhalten wurde.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C25H31N6O5S (513.62)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/1N Salzsäure = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.A solution of 0.40 g (0.70 mmol) of N-1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) thiomethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylate N- (2-ethoxycarbonylethyl) amide hydrochloric acid in 10 ml of formic acid was treated with 2 ml of 30% hydrogen peroxide solution and stirred for 16 hours at room temperature. The solvent was then distilled off in vacuo to give the desired compound as a beige solid (with some 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) sulfinylmethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (n-propyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride contaminated).
Yield: 95% of theory,
C 25 H 31 N 6 O 5 S (513.62)
R f value: 0.50 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / 1N hydrochloric acid = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 514.

Beispiel 129Example 129 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] thiazolo [5,4-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 5-Amino-6-chlor-nicotinsäuremethylestera) 5-amino-6-chloro-nicotinic acid methyl ester

Eine Lösung von 1.08 g (5.00 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäu­ remethylester (siehe A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring in J. Chem. Soc., 2590, 1951) in ml absolutem Ethanol wurde sukzessiv mit 0.53 ml (29 mMol) Wasser, 3.2 g (57 mMol) Eisenpulver und 0.030 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurden nochmals gleiche Mengen an Wasser, Eisenpulver und Salzsäure zugegeben und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Der beim Abkühlen aus­ fallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 0.75 g (81% der Theorie) gelbgrüner Feststoff,
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel;Essigester/Petrolether = 1 : 4)
C7H7ClN2O2 (186.60)
YEF-Massenspektrum: M⁺ = 186 und 188 (Chlorisotope).A solution of 1.08 g (5.00 mmol) of 6-chloro-5-nitro-nicotinic acid methyl ester (see AH Berrie, GT Newbold, FS Spring in J. Chem. Soc., 2590, 1951) in ml of absolute ethanol was added successively with 0.53 ml (29 mmol) of water, 3.2 g (57 mmol) of iron powder and 0.030 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to boiling for one hour. Subsequently, equal amounts of water, iron powder and hydrochloric acid were added again and heated to boiling for 30 minutes. The precipitate which precipitated on cooling was filtered off, washed with ethanol and the solvent was distilled off in vacuo.
Yield: 0.75 g (81% of theory) yellow-green solid,
R f value: 0.31 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)
C 7 H 7 ClN 2 O 2 (186.60)
YEF mass spectrum: M⁺ = 186 and 188 (chloroisotopes).

b) 6-Chlor-5-methoxyacetamido-nicotinsäuremethylesterb) 6-chloro-5-methoxyacetamido-nicotinic acid methyl ester

Eine Lösung aus 0.75 g (4.02 mMol) 5-Amino-6-chlor-nicotin­ säuremethylester und 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mMol) Methoxyacetyl­ chlorid in 20 ml Chlorbenzol wurde eine Stunde bei 110°C ge­ rührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel­ gel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt, erneut im Vakuum eingeengt und anschließend mit Petrolether digeriert.
Ausbeute: 0.55 g (53% der Theorie) hellgelber amorpher Fest­ stoff,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4) A solution of 0.75 g (4.02 mmol) of 5-amino-6-chloro-nicotinic acid methyl ester and 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mmol) of methoxyacetyl chloride in 20 ml of chlorobenzene was stirred for one hour at 110 ° C ge. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 100: 1), concentrated again in vacuo and then digested with petroleum ether.
Yield: 0.55 g (53% of theory) of light yellow amorphous solid,
R f value: 0.33 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)

c) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure­ methylesterc) 2-Methoxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid methylester

Ein Gemisch aus 0.53 g (2.05 mMol) 6-Chlor-5-methoxyacetamido- nicotinsäuremethylester und 0.42 g (1.0 mMol) Lawessons Reagenz wurde 16 Stunden in 25 ml Xylol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylen­ chlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum einge­ engt.
Ausbeute: 0.33 g (67% der Theorie) gelber amorpher Feststoff,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4)A mixture of 0.53 g (2.05 mmol) of 6-chloro-5-methoxyacetamido nicotinic acid methyl ester and 0.42 g (1.0 mmol) of Lawesson's reagent was refluxed for 16 hours in 25 ml of xylene. After removal of the solvent in vacuo, the resulting crude product was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 100: 1) and concentrated again in vacuo.
Yield: 0.33 g (67% of theory) yellow amorphous solid,
R f value: 0.52 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 4)

d) 2-Metho 25519 00070 552 001000280000000200012000285912540800040 0002019706229 00004 25400xymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäured) 2-Metho 25519 00070 552 001000280000000200012000285912540800040 0002019706229 00004 25400xymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid

Ein Gemisch aus 1.1 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester und 9.2 ml 2N Natron­ lauge wurden in 50 ml Ethanol eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 9.2 ml 2N Salzsäure zugegeben, der Alko­ hol wurde abdestilliert, und es wurde mit 20 ml Wasser ver­ dünnt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, der daraufhin ausfallende beige­ farbige Niederschlag abfiltriert, anschließend mit Wasser ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.03 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)A mixture of 1.1 g (4.62 mmol) of 2-methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b] pyridine-6-carboxylic acid methyl ester and 9.2 ml of 2N sodium hydroxide solution was stirred in 50 ml of ethanol for one hour at room temperature. Thereafter, 9.2 ml of 2N hydrochloric acid were added, the alcohol was distilled off, and it was diluted with 20 ml of water ver. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice, the precipitated beige colored precipitate was then filtered off, then washed with water and dried.
Yield: 1.03 g (100% of theory),
R f value: 0.10 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)

e) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide) 2-Methoxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Eine Suspension aus 1.03 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazo­ lo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mMol) Thionylchlorid versetzt und 90 Minuten am Rückfluß gekocht, dabei löste sich der Feststoff allmählich auf. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Methylenchlo­ rid aufgenommen und nochmals konzentriert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (1.2 g) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran auf­ genommen, zu einem Gemisch aus 0.94 g (4.86 mMol) N-(2-Ethoxy­ carbonylethyl)anilin und 2.1 ml (13.8 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 200 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml 14%iger Kochsalz-Lösung gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittel s im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.57 g (87% der Theorie) gelbes Öl,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)A suspension of 1.03 g (4.62 mmol) of 2-methoxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid in 40 ml of methylene chloride was treated with 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mmol) of thionyl chloride and 90 minutes on Boiled reflux, the solid dissolved gradually. After distilling off the liquid components, the crude product was added twice more in Methylenchlo rid and concentrated again. The crude acid chloride (1.2 g) thus obtained was taken up in 40 ml of tetrahydrofuran, added dropwise to a mixture of 0.94 g (4.86 mmol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) aniline and 2.1 ml (13.8 mmol) of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran and Stirred for 2 hours at room temperature. It was then diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with 100 ml of 14% sodium chloride solution and the organic phase was dried with sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 100: 1).
Yield: 1.57 g (87% of theory) yellow oil,
R f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

f) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidf) 2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -thiazolo [5,4-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Ein Gemisch aus 1.54 g (3.85 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid und 4.3 ml (4.3 mMol) einer 1 molaren Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid wurde in weiteren 30 ml Me­ thylenchlorid gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbo­ natlösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (1.9 g) wurde in 15.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufgenommen, mit 0.50 g (4.2 mMol) 4-Aminobenzonitril versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 100 ml Methylen­ chlorid aufgenommen, die organische Phase mit 100 ml Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 35 : 65 bis 1 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0.45 g (24% der Theorie) gelber amorpher Feststoff,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1) A mixture of 1.54 g (3.85 mmol) of 2-methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -amide and 4.3 ml (4.3 mmol ) of a 1 molar solution of boron tribromide in methylene chloride was dissolved in a further 30 ml Me methylene chloride and stirred for 5 hours at room temperature. The mixture was then washed with 40 ml of saturated Natriumhydrogencarbo natlösung, the organic phase dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off. The crude product (1.9 g) was taken up in 15.0 ml of N, N-diisopropylethylamine, admixed with 0.50 g (4.2 mmol) of 4-aminobenzonitrile and heated to boiling for one hour. The solvent was then distilled off in vacuo, the crude product was taken up in 100 ml of methylene chloride, the organic phase washed with 100 ml of water ge and dried with sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 35: 65 to 1: 1) and concentrated again in vacuo.
Yield: 0.45 g (24% of theory) yellow amorphous solid,
R f value: 0.34 (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)

g) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochloridg) 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] thiazolo [5,4-b] pyridine 6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

0.39 g (0.803 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 0.5 g Ammonium­ carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chro­ matographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie gelber Schaum,
C26H26N6O3S (502.60)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503.0.39 g (0.803 mmol) of 2- [N- (4-cyanophenyl) aminomethyl] thiazolo [5,4-b] pyridin-6-ylcarboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide was stirred in 40 ml of saturated with hydrogen chloride for 5 hours first at 0 ° C and then at room temperature until thin-layer chromatography no starting material was detectable. Subsequently, the solvent was distilled off at a maximum of 30 ° C bath temperature, the oily residue taken up in 40 ml of absolute ethanol and treated with 0.5 g of ammonium carbonate. After 18 hours the solvent was removed in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1 to 4: 1).
Yield: 78% of theory yellow foam,
C 26 H 26 N 6 O 3 S (502.60)
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1 + a few drops of acetic acid)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 503.

Beispiel 130Example 130 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) methylthio] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride a) 1-Methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 1-methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Eine Lösung aus 6.5 g (19 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 4.5 g (22.8 mMol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol wurden unter Stick­ stoffatmosphäre in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 4 Stunden auf 90°C erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Pe­ trolether/Essigester = 100 : 0 bis 65 : 35) gereinigt.
Ausbeute: 6.8 g (93% der Theorie) beigefarbener, kristalliner Feststoff,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester)A solution of 6.5 g (19 mmol) of 3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide and 4.5 g (22.8 mmol) of N, N'-thiocarbonyldiimidazole were nitrogen atmosphere under nitrogen dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, heated to 90 ° C for 4 hours and allowed to stand for 16 hours at room temperature. After removal of the solvent under reduced pressure, the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 to 65:35).
Yield: 6.8 g (93% of theory) of beige, crystalline solid,
R f value: 0.55 (silica gel, ethyl acetate)

b) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amidb) 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) methylthio] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Eine Lösung aus 1.30 g (3.4 mMol) 1-Methyl-2-mercapto-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, 0.52 g (3.74 mMol) Kaliumcarbonat und 0.66 g (3.4 mMol) 4-Brom­ methylbenzonitril wurden in 40 ml absolutem Ethanol gelöst, 4 Stunden bei 60°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 40 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra­ tion und Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die gewünschte Verbindung als beige-weißer Feststoff an.
Ausbeute: 1.8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Essigester)A solution of 1.30 g (3.4 mmol) 1-methyl-2-mercapto-benzimidazole-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, 0.52 g (3.74 mmol) potassium carbonate and 0.66 g (3.4 mmol) 4-Bromo methylbenzonitrile were dissolved in 40 ml of absolute ethanol, stirred for 4 hours at 60 ° C and 16 hours at room temperature. The solvent was then distilled off in vacuo, the crude product was taken up in 30 ml of methylene chloride, washed with 40 ml of water and dried with sodium sulfate. After filtration and distilling off the solvent, the desired compound was obtained as a beige-white solid.
Yield: 1.8 g (100% of theory),
R f value: 0.64 (silica gel, ethyl acetate)

c) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlo­ ridc) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) methylthio] benzimidazol-5-yl carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochlo rid

1.5 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid wurden in 80 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 6.5 Stunden erst bei 0°C, dann bei Raumtemperatur gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nach­ weisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 80 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.0 g (10.5 mMol) Ammo­ niumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie hellbeigefarbener Feststoff,
C28H29N5O3S (515.63)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7
(M+2H)⁺⁺ = 258.7.1.5 g (3.0 mmol) of 1-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) methylthio] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were saturated with hydrogen chloride in 80 ml Ethanol 6.5 hours first at 0 ° C, then stirred at room temperature until thin-layer chromatography, no starting material was more detectable. Subsequently, the solvent was distilled off at a maximum bath temperature of 30 ° C, the oily residue taken up in 80 ml of absolute ethanol and treated with 1.0 g (10.5 mmol) ammonium carbonate. After 18 hours, the solvent was distilled off in vacuo and the crude product obtained was purified by flash chromatography (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1 to 10: 1).
Yield: 78% of theory light beige solid,
C 28 H 29 N 5 O 3 S (515.63)
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 516
(M + H + Na) ⁺⁺ = 269.7
(M + 2H) ⁺⁺ = 258.7.

Beispiel 131Example 131 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) methylthio] -benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510
(M+Na+H)⁺⁺ = 255.6.Prepared analogously to Example 10 from 1-methyl-2 - [(4-amidinophen yl) methylthio] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium hydroxide.
Yield: 57% of theory,
C 26 H 25 N 5 O 3 S (487.58)
R f value: 0.23 (reversed phase silica gel RP-8; methanol / 5% saline solution = 6: 4)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 488
(M + Na) ⁺ = 510
(M + Na + H) ⁺⁺ = 255.6.

Beispiel 132Example 132 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-propargyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid N-propargyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-propargyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C25H28N6O3 (460.6)
Rf-Wert: 0.094 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(M+H+Na)⁺⁺ = 242
(M+2H)⁺⁺ = 231 Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-propargyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, etha nol and ammonium carbonate.
Yield: 81% of theory,
C 25 H 28 N 6 O 3 (460.6)
R f value: 0.094 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 461
(M + H + Na) ⁺⁺ = 242
(M + 2H) ⁺⁺ = 231

Beispiel 133Example 133 1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]ethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid1-methyl-2- [2- [4- (N-n-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] ethyl] - benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbo nylethyl) amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+Na)⁺ = 649.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride and chloroformic acid n-hexyl ester.
Yield: 72% of theory,
C 35 H 42 N 6 O 5 (626.8)
R f value: 0.54 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 627
(M + Na) ⁺ = 649.

Beispiel 134Example 134 1-Methyl-2-[2-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [2- [4- (N-benzoylamidino) phenyl] ethyl] benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C35H34N6O4 (602.7)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 603
(M+Na)⁺ = 625.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride and benzoyl chloride.
Yield: 79% of theory,
C 35 H 34 N 6 O 4 (602.7)
R f value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 603
(M + Na) ⁺ = 625.

Beispiel 135Example 135 1-Methyl-2-[2-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimida­ zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid1-methyl-2- [2- [4- (N-nicotinoylamidino) phenyl] ethyl] -benzimida zol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotinsäure­ chlorid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C34H33N7O4 (603.7)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 604
(M+Na)⁺ = 626.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [2- (4-amidino-phenyl) -ethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride and nicotinic acid chloride.
Yield: 56% of theory,
C 34 H 33 N 7 O 4 (603.7)
R f value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 604
(M + Na) ⁺ = 626.

Beispiel 136Example 136 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-cyclopropyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-cy­ anophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C30H33N6O3 (524.6)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 525
(M+H+Na)⁺⁺ = 274
(M+2H)⁺⁺ = 263.Prepared analogously to Example 25d from 1-cyclopropyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, etha nol and ammonium carbonate.
Yield: 31% of theory,
C 30 H 33 N 6 O 3 (524.6)
R f value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / methanol = 5: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 525
(M + H + Na) ⁺⁺ = 274
(M + 2H) ⁺⁺ = 263.

Beispiel 137Example 137 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid1-cyclopropyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] benzimidazole 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-ami­ dinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C28H28N6O3 (496.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 497
(M+H+Na)⁺⁺ = 260
(M+Na)⁺ = 519
(M+2Na)⁺⁺ = 271.Prepared analogously to Example 26 from 1-cyclopropyl-2- [N- (4-aminopinophenyl) aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and sodium bicarbonate lye.
Yield: 64% of theory,
C 28 H 28 N 6 O 3 (496.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 497
(M + H + Na) ⁺⁺ = 260
(M + Na) ⁺ = 519
(M + 2Na) ⁺⁺ = 271.

Beispiel 138Example 138 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N- (n-butyl) aminomethyl] -benz imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C32H38N6O3 (554.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 555
(M+H+Na)⁺⁺ = 289
(M+2H)⁺⁺ = 278.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-phenyl) -N- (n-butyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl ) amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 62% of theory,
C 32 H 38 N 6 O 3 (554.7)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 555
(M + H + Na) ⁺⁺ = 289
(M + 2H) ⁺⁺ = 278.

Beispiel 139Example 139 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-chloro-phenyl) aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C28H29ClN6O3 (533.1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 533/5
(M+H+Na)⁺⁺ = 278/9. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-2-chloro-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide , ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 82% of theory,
C 28 H 29 ClN 6 O 3 (533.1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 533/5
(M + H + Na) ⁺⁺ = 278/9.

Beispiel 140Example 140 1-Methyl-2-[N-[4-(n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (n-octyloxycarbonylamidino) phenyl] -aminome thyl] benzimidazole-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycar bonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C37H46N6O5 (654.8)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+Na)⁺ = 677.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and chloroformic acid n-octyl ester.
Yield: 34% of theory,
C 37 H 46 N 6 O 5 (654.8)
R f value: 0.15 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 655
(M + H + Na) ⁺⁺ = 339
(M + Na) ⁺ = 677.

Beispiel 141Example 141 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidino-2-ethyl-phenyl) aminomethyl] -benzimi dazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie
C30H34N6O3 (526.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 527
(M+H+Na)⁺⁺ = 275
(M+2H)⁺⁺ = 264. Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyano-2-ethyl-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide , ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 61% of theory
C 30 H 34 N 6 O 3 (526.6)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 527
(M + H + Na) ⁺⁺ = 275
(M + 2H) ⁺⁺ = 264.

Beispiel 142Example 142 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-benzylamid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid benzylamide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-benzylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C24H24N6O (412.5)
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid benzylamide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 63% of theory,
C 24 H 24 N 6 O (412.5)
R f value: 0.76 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 413.

Beispiel 143Example 143 1-Methyl-2-[N-[4-(N-(2-(2-ethoxyethoxy)ethyloxy)-carbonylami­ dino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid1-methyl-2- [N- [4- (N- (2- (2-ethoxyethoxy) ethyloxy) -carbonylami dino) phenyl] aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und dem Chlorameisensäureester von Diethylenglycolmonoethylether.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C34H41N7O7 (659.8)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 660
(M+H+Na)⁺⁺ = 341.7.Prepared analogously to Example 90 from 1-methyl-2- [N- (4-amidino-phenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide hydrochloride and the chloroformate of diethylene glycol monoethyl ether.
Yield: 43% of theory,
C 34 H 41 N 7 O 7 (659.8)
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 660
(M + H + Na) ⁺⁺ = 341.7.

Beispiel 144Example 144 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- carboxylic acid-N- (1-methylpyrazole-4-yl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C26H30N8O3 (502.6)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 263
(M+2H)⁺⁺ = 252.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 60% of theory,
C 26 H 30 N 8 O 3 (502.6)
R f value: 0.13 (silica gel, dichloromethane / methanol = 4: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 503
(M + H + Na) ⁺⁺ = 263
(M + 2H) ⁺⁺ = 252.

Beispiel 145Example 145 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid3-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C27H28N6O3S (516.63)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270.Prepared analogously to Example 1 from 3-methyl-2 - [(4-cyanophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) -amide , ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 88% of theory,
C 27 H 28 N 6 O 3 S (516.63)
R f value: 0.23 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 517
(M + H + Na) ⁺⁺ = 270.

Beispiel 146Example 146 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py­ ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid3-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] imidazo [4,5-b] py ridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.58)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7.Prepared analogously to Example 1 from 3-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-methoxycarbonylethyl ) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 82% of theory,
C 27 H 29 N 7 O 3 (499.58)
R f value: 0.20 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 500
(M + H + Na) ⁺⁺ = 261.7.

Beispiel 147Example 147 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyri­ din-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid3-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridine din-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amid- hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.56)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511.Prepared analogously to Example 2 from 3-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) -thiomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-ylcarboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 88% of theory,
C 25 H 24 N 6 O 3 S (488.56)
R f value: 0.21 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 489
(M + Na) ⁺ = 511.

Beispiel 148Example 148 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py­ ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid3-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) aminomethyl] imidazo [4,5-b] py ridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.52)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.Prepared analogously to Example 2 from 3-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl ) -amide hydrochloride and caustic soda.
Yield: 80% of theory,
C 25 H 25 N 7 O 3 (471.52)
R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 472
(M + Na) ⁺ = 494
(M + 2Na) ⁺⁺ = 258.6.

Beispiel 149Example 149 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- sulfonic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amida) 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl sulfonic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide

2.54 g (6,2 mMol) 3-Nitro-4-methylamino-benzolsulfonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden bei Raumtem­ peratur und 5 bar Wasserstoffdruck über Palladium/Kohle (10%ig) in einem Gemisch aus 75 ml Ethanol und 75 ml Dichlormethan hydriert. Das so erhaltene rohe 3-Amino-4-methylamino-benzol­ sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurde ohne Reinigung in 30 ml Phosphoroxychlorid aufgenommen, dann 1.1 g (6,2 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-glycin hinzugefügt und die Mi­ schung zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ca. 70 ml Was­ ser unter Kühlung eingetragen und auf diese Weise das über­ schüssige Phosphoroxychlorid zersetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmit­ tels wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 2 : 3).
Ausbeute: 860 mg (26.8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-191°C
C27H27N5O3S (517.6)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 518
(M+Na)⁺ = 540 2.54 g (6.2 mmol) of 3-nitro-4-methylamino-benzenesulfonic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide were at room temperature and 5 bar hydrogen pressure over palladium / carbon (10%) in a Hydrogenated mixture of 75 ml of ethanol and 75 ml of dichloromethane. The crude 3-amino-4-methylamino-benzenesulfonic acid N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide thus obtained was taken up without purification in 30 ml of phosphorus oxychloride, then 1.1 g (6.2 mmol) of N- (4 -Cyanophenyl) -glycine added and the mixture was boiled for two hours under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added in about 70 ml of water under cooling and decomposed in this way, the over schüssige phosphorus oxychloride. The resulting solution was neutralized with solid sodium carbonate and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. After evaporating the solvent, the crude product was purified by column chromatography (100 g of silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 2: 3).
Yield: 860 mg (26.8% of theory),
Melting point: 188-191 ° C
C 27 H 27 N 5 O 3 S (517.6)
R f value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 518
(M + Na) ⁺ = 540

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chloridb) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole 5-yl-sulphonic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide-hydrochloride chloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C27H30N6O4S (534.6)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 535
(M+H+Na)⁺⁺ = 279.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 87% of theory,
C 27 H 30 N 6 O 4 S (534.6)
R f value: 0.13 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
EKA mass spectrum:
(M + H) ⁺ = 535
(M + H + Na) ⁺⁺ = 279.

Beispiel 150Example 150 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazole-5-yl- sulfonic acid-N- (1-methylpyrazole-4-yl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - amide hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(1-methylpy­ razol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C25H30N8O4S (538.6)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 539.Prepared analogously to Example 25d from 1-methyl-2- [N- (4-cyanophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-sulfonic acid N- (1-methylpyrazol-4-yl) -N- (2- ethoxycarbonylethyl) amide, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
Yield: 38% of theory,
C 25 H 30 N 8 O 4 S (538.6)
R f value: 0.09 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
EKA mass spectrum: (M + H) ⁺ = 539.

Beispiel 151Example 151 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule containing 75 mg of active ingredient per 10 ml

Zusammensetzung:Composition: Wirkstoffactive substance 75,0 mg75.0 mg Mannitolmannitol 50,0 mg50.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 10,0 mlad 10.0 ml

Herstellungmanufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö­ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The resolution to the ready-to-use Lö solution with water for injections.

Beispiel 152Example 152 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule containing 35 mg of active ingredient per 2 ml

Zusammensetzung:Composition: Wirkstoffactive substance 35,0 mg35.0 mg Mannitolmannitol 100,0 mg100.0 mg Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 2,0 mlad 2.0 ml

Herstellungmanufacturing

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The solution to the ready-to-use solution is water for injections.

Beispiel 153Example 153 Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 98,0 mg98.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 50,0 mg50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 15,0 mg15.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate   2,0 mg2.0 mg 215,0 mg215.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.

Beispiel 154Example 154 Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Milchzucker(2) lactose 136,0 mg136.0 mg (3) Maisstärke(3) corn starch 80,0 mg80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon(4) polyvinylpyrrolidone 30,0 mg30.0 mg (5) Magnesiumstearat(5) magnesium stearate   4,0 mg4.0 mg 600,0 mg600.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm. (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.

Beispiel 155Example 155 Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 50,0 mg50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 58,0 mg58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 50,0 mg50.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate   2,0 mg2.0 mg 160,0 mg160.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.

Beispiel 156Example 156 Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg active ingredient

Zusammensetzung:Composition: (1) Wirkstoff(1) Active substance 350,0 mg350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet(2) dried corn starch 46,0 mg46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert(3) powdered milk sugar 30,0 mg30.0 mg (4) Magnesiumstearat(4) magnesium stearate   4,0 mg4.0 mg 430,0 mg430.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. (1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.  

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.

Beispiel 157Example 157 Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories containing 100 mg of active ingredient

1 Zäpfchen enthält:@1 suppository contains: @ Wirkstoffactive substance 100,0 mg100.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500Polyethylene glycol (M.G. 1500 600,0 mg600.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000)Polyethylene glycol (M. G. 6000) 460,0 mg460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearatpolyethylene sorbitan monostearate  840,0 mg840.0 mg 2000,0 mg2000.0 mg

Claims (10)

1. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-E (I)
in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt,
E eine Cyano- oder RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl -, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.1. Disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula
R a -A-Het-B-Ar-E (I)
in the
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked either to the Het or Ar radical can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 -alkyl group,
E is a cyano or R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 -alkyl group or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene or naphthylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, wherein in addition one or two non-anionic methine groups in the phenyl portion of the above-mentioned bicyclic heterocycle are each replaced by a nitrogen atom could be,
or X is a methine group optionally substituted by the radical R 1 , wherein R 1 is defined as mentioned above, and
Y represents a nitrogen atom which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
or Het a group of formulas
or
in which
R 1 is defined as mentioned above,
Z is an oxygen or sulfur atom,
one of the radicals D or E represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or E represents a methine group,
and R a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, wherein the C 1-3 alkyl group is further substituted by a carboxyl group or by an in vivo into a carboxy group convertible group can be substituted,
or an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a phenyl, carboxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 1H-tetrazolyl group, or a C 2- substituted by a hydroxy group 4- alkyl group, wherein the standing for the adjacent nitrogen atom α-carbon atom may not be substituted, and
R 3 is a C 1-6 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, a C 3-6 -alkenyl or alkynyl group, wherein the unsaturated part does not react directly with the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group may be linked, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy-substituted phenyl group, optionally substituted by a C 1-3 Alkyl group substituted benzyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl or piperidinyl or
R 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom represent an optionally substituted by a carboxymethyl or C 1-4 alkoxycarbonyl 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, to which additionally a phenyl ring can be fused, represent,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 2. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo- lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.2. Disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which a methylene group linked either to the Het or Ar radical can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, carbonyl or -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 -alkyl group or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy substituted phenylene group,
a thienylene, thiazolylene, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1-3 -alkyl group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group, wherein in addition one or two non-anionic methine groups in the phenyl portion of the above-mentioned bicyclic heterocycle are each replaced by a nitrogen atom could be,
or X is a methine group optionally substituted by the radical R 1 , wherein R 1 is defined as mentioned above, and
Y represents a nitrogen atom which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl group,
or Het a group of formulas
or
in which
R 1 is defined as mentioned above,
Z is an oxygen or sulfur atom,
one of the radicals D or E represents a nitrogen atom and the other of the radicals D or E represents a methine group,
and R a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, wherein the C 1-3 alkyl group is further substituted by a carboxyl group or by an in vivo into a carboxy group convertible group can be substituted,
or an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a phenyl, carboxy, C 1-6 alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 1H-tetrazolyl group, or a C 2- substituted by a hydroxy group 4- alkyl group, wherein the standing for the adjacent nitrogen atom α-carbon atom may not be substituted, and
R 3 is a C 1-6 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, a C 3-6 -alkenyl or alkynyl group, wherein the unsaturated part does not react directly with the nitrogen atom of the R 2 NR 3 group may be linked, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy-substituted phenyl group, optionally substituted by a C 1-3 Alkyl group substituted benzyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl or piperidinyl or
R 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom represent an optionally substituted by a carboxymethyl or C 1-4 alkoxycarbonyl 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, to which additionally a phenyl ring can be fused, represent,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 3. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Grup­ pe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.3. Disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
A is a carbonyl or sulfonyl group,
B is an ethylene group in which the methylene group, which is linked to the radical Ar, may be replaced by an oxygen atom or by an -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom or an in vivo cleavable radical,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, methyl or methoxy substituted p-phenylene group or a 2,5-thienylene group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents a sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
and R a is an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a C 1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a group convertible in vivo to a carboxy group, and
R 3 represents a phenyl or pyridyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 4. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C1-12-Alkoxycar­ bonyl-, Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p- Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.4. Disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
A is a carbonyl group,
B is an ethylene group in which the methylene group, which is linked to the radical Ar, may be replaced by an oxygen atom or by an -NR 1 group, wherein
R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
E is an R b NH-C (= NH) group in which
R b represents a hydrogen atom, a hydroxy, C 1-12 -alkoxycarbonyl, benzoyl or benzyloxycarbonyl group,
Ar is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, methyl or methoxy substituted p-phenylene group,
Het a bicyclic heterocycle of the formula
in the
X is a nitrogen atom and
Y represents a sulfur atom or a nitrogen atom optionally substituted by a C 1-3 alkyl group,
and R a is an R 2 NR 3 group in which
R 2 is a C 1-3 alkyl group substituted by a carboxy or C 1-6 alkoxycarbonyl group, and
R 3 represents a phenyl or 2-pyridyl group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts. 5. Folgende disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
  • (b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (d) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (f) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (h) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (i) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (j) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (k) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (l) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid und
  • (m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid,
    deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. The following disubstituted bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1:
  • (a) 2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzothiazole-5-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-carboxyethyl) -amide,
  • (b) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide,
  • (c) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -amide,
  • (d) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (e) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (f) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (g) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (h) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (hydroxycarbonylmethyl) -amide,
  • (i) 1-methyl-2 - [(4-amidinophenyl) oxymethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (j) 1-methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (k) 1-methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide,
  • (1) 1-Methyl-2- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -amide;
  • (m) 1-Methyl-2- [N- (4-amidinophenyl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-hydroxycarbonyl-ethyl) amide,
    their C 1-6 alkyl esters, their N-hydroxy, N-benzoyl, N- (C 1-9 alkoxycarbonyl) - and N- (phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl) amidino derivatives, their tautomers , their stereoisomers and their salts.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe dar­ stellt.6. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 5, in which E is an R b NH-C (= NH) group represents. 7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln.7. A pharmaceutical composition containing a compound according to at least one of claims 1 to 5, in which E is an R b NH-C (= NH) group, or a salt according to claim 6 besides optionally one or more inert carriers and / or dilution convey. 8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arznei­ mittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmenden Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.8. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 5, wherein E is an R b NH-C (= NH) group, or a salt according to claim 6 for the preparation of a drug by means of a thrombin time-prolonging effect, a thrombin-inhibiting effect and an inhibitory effect on related serine proteases. 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.9. A process for the preparation of a medicament according to claim 7, characterized in that non-chemical way a compound according to at least one of claims 1 to 5, in which E is an R b NH-C (= NH) group, or a salt according to Claim 6 is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was­ serstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II)
in der
A, B, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-Rb' (III)
in der
Rb' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den An­ sprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder die Ra-A-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV)
in der
A, B, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
die Ra'-A-Gruppe und E' die für die Ra-A-Gruppe und E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe be­ sitzen, daß die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno­ lyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C (=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder die Ra-A-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-A- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Estergruppen ent­ hält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra''-A-Het-B-Ar-E (V)
in der
B, E, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Ra''-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Ra''-A- Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R7 (VI)
in der
R7 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)- Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Form­ amidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R8 (VII)
in der
R8 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)- Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII)
in der
Ra, A, Het, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R5 (IX)
in der
R5 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B'-Ar-E (X)
in der
A, E, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt, oxidiert wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-U (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-Ar-CN (XII)
in denen
Ra, A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar­ stellen, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und Ra eine R2NR3-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
H-A-Het-B-Ar-CN (XIII)
in der
A, B, Het und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h. zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, A und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI)
in der
Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.10. A process for the preparation of the compounds according to the entitlements to 1 to 6, characterized in that
a. for the preparation of a compound of the general formula I in which E is an R b NH-C (NHNH) group in which R b is a hydrogen atom, a hydroxy or C 1-3 alkyl group, optionally in the reaction mixture formed compound of the general formula
R a -A-Het-B-Ar-C (= NH) -Z 1 (II)
in the
A, B, Ar, Het and R a are as defined in claims 1 to 5 and
Z 1 represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group with an amine of the general formula
H 2 NR b '(III)
in the
R b 'represents a hydrogen atom, a hydroxy or C 1-3 alkyl group, is reacted or
b. for the preparation of a compound of general formula I in which the R a -A group and E are defined as mentioned in claims 1 to 5, in that the R a -A group contains a carboxy group and E is as in is defined in claims 1 to 5 or the R a -A group is defined as mentioned in claims 1 to 5 and E represents an NH 2 -C (= NH) group or the R a -A group contains a carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group, a compound of the general formula
R a '-A-Het-B-Ar-CE' (IV)
in the
A, B, Ar and Het are as defined in claims 1 to 5 and
the R a '-A group and E' are the meanings mentioned for the R a -A group and E in claims 1 to 5 with the proviso be that the R a '-A group one by hydrolysis, treatment containing E or as defined in claims 1 to 5 or E 'one by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or Hydrogeno lyse in a NH 2 -C, with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into a carboxyl group (= NH) group represents reducible group and the R a '-A group has the meanings mentioned for the R a -A group in claims 1 to 5 or the R a ' -A group one by hydrolysis, treatment containing a group which can be converted into a carboxyl group by an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis, and E 'is a group convertible into an NH 2 -C (NHNH) group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis is converted into a compound of the general For mel I, in which the R a -A group and E are defined with the proviso as mentioned in claims 1 to 5, the R a -A group contains a carboxy group and E is as defined in claims 1 to 5 or the R a -A group has the meanings mentioned in claims 1 to 5 and E is an NH 2 -C (= NH ) Group or the R a -A group contains a carboxy group and E represents an NH 2 -C (= NH) group, or
c. for preparing a compound of the general formula I wherein the R a -A-group holding one of the mentioned in the definition of the R a -A- group in claims 1 to 5 Estergruppen ent, a compound of general formula
R a "-A-Het-B-Ar-E (V)
in the
B, E, Ar and Het are as defined in claims 1 to 5 and
R a "-A group has the meanings mentioned for the R a -A group in claims 1 to 5 with the proviso that the R a " -A group has a carboxyl group or one by means of an alcohol in a corresponding Ester group contains convertible group, with an alcohol of the general formula
HO-R 7 (VI)
in the
R 7 represents the alkyl part of one of the in vivo cleavable radicals mentioned in claims 1 to 5 with the exception of the R 6 -CO-O- (R 5 CR 6 ) - group for a carboxyl group, or with their form amide acetals
or with a compound of the general formula
Z 2 -R 8 (VII)
in the
R 8 is the alkyl part of one of the in vivo cleavable radicals mentioned in claims 1 to 5 with the exception of the R 6 -CO-O- (R 5 CR 6 ) - group for a carboxyl group and
Z 2 represents a leaving group, is reacted or
d. for the preparation of a compound of the general formula I in which R b is a residue cleavable in vivo, a compound of the general formula
R a -A-Het-B-Ar-C (= NH) -NH 2 (VIII)
in the
R a , A, Het, B and Ar are as defined in claims 1 to 5, with a compound of the general formula
Z 2 -R 5 (IX)
in the
R 5 is an in vivo cleavable radical and
Z 2 is a nucleofuge leaving group, is reacted or
e. for the preparation of a compound of the general formula I in which B represents an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, a compound of the general formula
R a -A-Het-B'-Ar-E (X)
in the
A, E, Ar, Het and R a are as defined in claims 1 to 5 and
B 'is an ethylene group in which a methylene group is replaced by a sulfenyl or sulfinyl group, is oxidized, or
f. for preparing a compound of the general formula I in which E is a cyano group and B is an ethylene group in which a methylene group which is linked either to the radical Het or Ar is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl , Carbonyl or -NR 1 group is replaced, represent a compound of the general formula
R a -A het U (XI)
with a compound of the general formula
V-Ar-CN (XII)
in which
R a , A, Ar and Het as defined in claims 1 to 5 are defi ned,
one of U or V is an HO, HS, HOSO, HOSO 2 or HNR 1 group and the other of the radicals is a Z 3 CH 2 group, wherein R 1 is as defined in claims 1 to 5 and Z 3 is a nucleofuge leaving group, is reacted or
G. for the preparation of a compound of the general formula I in which E represents a cyano group and R a represents an R 2 NR 3 group, a compound of the general formula
HA-Het-B-Ar-CN (XIII)
in the
A, B, Het and Ar are as defined in claims 1 to 5, with an amine of the general formula
in the
R 2 and R 3 are as defined in claims 1 to 5, or reacted with their reactive derivatives or
H. for the preparation of a benzimidazolyl, benzthiazolyl or benzoxazolyl compound of the general formula I in which B represents an ethylene group, a compound of the general formula
in the
R a , A and Y are defined as mentioned in claims 1 to 5, with a compound of the general formula
HO-CO-CH 2 CH 2 -Ar-E (XVI)
in the
Ar and E are defined as defined in claims 1 to 5 or reacted with their reactive derivatives, and
if necessary, a protective moiety used during the reactions for the protection of reactive groups is split off and / or
if desired, then a compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.
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