DE19705277A1 - Formulierungen zur Behandlung von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen, enthaltend synthetische antivirale Substanzen und Coffein - Google Patents

Description

Rekurrierende Erkrankungen, die durch den Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV/1, oral) und Typ 2 (HSV/2, genital) hervor­ gerufen werden, stellen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem dar. Obwohl HSV nur selten lebensbedrohliche Krankheiten hervorruft und der Verdacht, daß HSV 2 an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt ist, bislang nicht bestätigt werden konnte, wird die Lebensqualität derer, die unter re­ kurrierenden Herpes-Erkrankungen leiden, wesentlich herabge­ setzt. Das Problem von rekurrierenden durch Herpes-simplex-Virus hervorgerufenen Läsionen hat sich verbreitet, da sich - im wesentlichen wegen des veränderten Lebensstils - Geni­ talherpes nahezu epidemisch ausbreitet. Beispielsweise wer­ den in den USA jedes Jahr etwa 500.000 neue Fälle berichtet, während sich in Großbritannien das Auftreten von Genitalher­ pes in dem Zeitraum von 1976-1991 vervierfacht hat (Kinghorn, G. H., 1994, J. Int. Med. Res., 22 (Band 1), 14 A) . Die Zunahme des Auftretens und der Schwere der klini­ schen Symptome, die mit HSV- Infektionen verbunden sind, wur­ de auch mit der ansteigenden Zahl von immungehemmten Perso­ nen, hervorgerufen durch HIV-Infektionen, Chemotherapie von bösartigen Tumoren und Transplantationsprogrammen, in Ver­ bindung gebracht.

Bis vor kurzem wurde die Behandlung von durch HSV hervorge­ rufenen Hautschädigungen im wesentlichen symptomatisch durchgeführt; eine Vielzahl von Salben und Cremes wurde ver­ wendet, um die Beschwerden zu reduzieren. Momentan werden eine Vielzahl von Chemotherapeutika in zunehmendem Ausmaß verwendet. Diese Substanzen inhibieren selektiv die Virusre­ plikation, beeinflussen aber nicht den Metabolismus der nichtinfizierten Zellen. Aciclovir (bekannt als ZoviraxOR), ein acyclisches Derivat des Guanosin, ist der meistverwende­ te Wirkstoff. Kürzlich wurden neue Derivate von Aciclovir entwickelt und befinden sich bereits in klinischer Verwen­ dung. Ein Valinester von Aciclovir, bezeichnet als Valciclo­ vir, hat einige Vorteile gegenüber Aciclovir (Darby, G., An­ tiviral Chemother., 5 (Band 1), 3). Ein anderes Derivate, das man durch Bindung der Hydroxylgruppe an die acyclische Kette erhält und das als Ganciclovir bezeichnet wird (Field, A. K. et al., 1983, P.N.A.S. (USA), 80 : 4139), zeigt eine breitere Wirksamkeit, ist jedoch toxischer als Aciclovir (Faulds, D. und Heel, R. C., 1990, Drug. Eval., 39 : 587). An­ dere antivirale Substanzen wie Edoxudin (5-Ethyl-2′- deoxyuridin), ARA-A (Adeninarabinosit), IDU (Idoxuridin, 2′- Desoxy-5-ioduridin) und PFA (Phosphonoameisensäure) wurden in wesentlich geringerem Maßstab verwendet. Zunehmende Auf­ merksamkeit erfährt (E)-5-(2-Bromvinyl)-2′-deoxyuridin (BVDU) (Jones, A. S. et al., 1979, Tetrahedron Lett., 4415; de Clercq, E. et al., 1979, P.N.A.S., (USA), 76 : 2983), das jedoch nur gegen HSV 1 und nicht gegen HSV 2 wirksam ist. Perorale und parenterale Behandlung mit Aciclovir und ande­ ren Wirkstoffen verkürzt und lindert den Verlauf der Krank­ heit. Längere Verwendung von Aciclovir kann die Rückfälle auf ein Minimum reduzieren (Douglas, J. M. et al., 1984, N. Engl. J. Med., 310 : 1551; Strauss, S E. et al., 1986, Antivi­ ral Res., 6 : 151; Baker, D. A. et al., 1994, J. Intern. Med. Res., (Band 1) 24 A). Aciclovir und andere Substanzen sind jedoch nicht fähig, die Krankheit zu heilen. Sogar nach län­ gerer Anwendung treten Rückfälle auf, sobald die Behandlung unterbrochen wurde. Obwohl Aciclovir einen wesentlichen Fortschritt in der Behandlung von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen darstellt, kann es aus verschiedenen Gründen nicht als ein idealer Wirkstoff und die endgültige Lösung des Problems angesehen werden. Erstens sind, obwohl schwere Nebenwirkungen von Aciclovir bis jetzt noch nicht beobachtet wurden, zukünftige Probleme, die durch eine systemische Langzeitanwendung einer Substanz, die ein Nucleosid-Analoges ist, hervorgerufen werden, nicht auszuschließen. Zweitens ist Aciclovir ein sehr teurer Wirkstoff und seine extensive oder sogar allgemeine Verwendung ist deshalb kaum annehmbar. Drittens ist mit der zunehmenden Verwendung von Aciclovir die Selektion von resistenten Virusmutanten wahrscheinlich und wurde tatsächlich bereits berichtet.

Zunehmende Aufmerksamkeit wird auf die topische Therapie von Herpes-Erkrankungen mit antiviralen Substanzen gerichtet, die in der Form von Salben, Cremes oder Lösungen aufgetragen werden. Die Vorteile dieses Vorgehens sind offensichtlich. Um wirksame Konzentrationen an der Stelle der Schädigung zu erzielen, sind wesentlich geringere Mengen von antiviralen Substanzen als im Falle der peroralen oder parentalen Anwen­ dung notwendig. Dies reduziert die Kosten der Behandlung entscheidend. Ein anderer Vorteil der topischen Anwendung von Wirkstoffen ist das eine sehr viel höhere lokale Konzen­ tration dieser Substanzen im Vergleich zur peroralen oder parenteralen Anwendung erreicht werden kann und daß gleich­ zeitig das Risiko, welches mit systemischer Anwendung ver­ bunden ist, wesentlich reduziert werden kann. Ein Überblick des Standes der Technik wurde vor kurzem von Spruance, Al. L. und Freeman, D. Y., 1990, Antiviral Research, 4, 305) veröffentlicht. Leider wurden viele dieser Studien in klei­ nen Patientengruppen durchgeführt und mit Placebos behandel­ te Kontrollgruppen fehlten häufig. In all diesen Studien war es nicht möglich, die Entwicklung der Schädigungen zu ver­ hindern, sogar wenn die Therapie im Vorläuferstadium begon­ nen wurde; die Anwendung von antiviralen Substanzen in der Form von Salben oder Cremes linderte jedoch den Verlauf der Krankheit und verkürzte die Behandlung bei einem Teil der Patienten. Die meiste Aufmerksamkeit war auf Aciclovir (Fiddian, A. P. et al., 1983, Br. J. Dermatol. 109 : 321, Van Vloten, W. A. et al., (1983) Antimicrob. Chemother. 12 (Band B): 89; Shaw, M. et al., 1985, Br. Med. J. 291 : 7) gerichtet. Ermutigende Ergebnisse wurden auch mit der lokalen Anwendung von Edoxudin (Sacks, S. L. et al., 1991, J. Inf. Dis., 164 : 665) und IDU (Spruance, S. L. et al., (1990), J. Inf. Dis., 161 : 191) erzielt. Allerdings waren die beobachteten Effekte nicht sehr ausgeprägt.

Auch Interferon wurde für die Behandlung von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen verwendet. Die erzielten Ergebnisse wa­ ren zweideutig. Systemische Anwendung von rekombiniertem In­ terferon-α hatte nicht die Verringerung der Häufigkeit von Herpes-Rückfällen zur folge; darüber hinaus wurden unange­ nehme Nebenwirkungen berichtet (Eron, L. J. et al., 1986, Antimicrob. Agents Chemother., 302 : 608). Lokal in der Form von Lösungen angewandtes Interferon-α beeinflußte den Ver­ lauf der Krankheit nicht wesentlich (Eron, L. J. et al., 1987, Antimicrobiol. Agents Chemother., 31 : 1137). Positive Wirkungen von topisch angewandtem rekombiniertem Interferon-α wurden von Lebwohl et al. berichtet (1992, Antiviral Res., 17 : 235). Sacks et al. (1990, J. Inf. Dis., 161 : 692) beobach­ teten eine statistisch bedeutsame, aber nicht dramatische Linderung der Krankheit nach lokaler Anwendung eines Me­ thylcellulose-Gels, das natürliches Interferon-α in Kombina­ tion mit Monoxylol enthielt. Viel bessere Ergebnisse wurden von Isacsohn et al. (Isacsohn et al., 1983, Isr. J. Med. Sci., 19 : 959-962), Moskowitz et al., (Moskowitz, M., 1986, Herpes and Papilloma Viruses, Soreno Symp. Publ., 31 : 333) und Glezerman et al. (Glezerman, M. et al., 1988, Herpes and Papilloma Viruses, Soreno Symp. Publ., 33 : 245) mit lokaler Anwendung von natürlichem Interferon-β erzielt. Es ist sehr schwierig unterschiedliche Studien zu vergleichen, nicht nur, weil unterschiedliche Formulierungen verwendet wurden, sondern auch wegen Unterschieden in der therapeutischen Ver­ abreichung und der Art der Auswertung.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung demonstrierten kürz­ lich eine vorteilhafte Wirkung der topischen Behandlung mit menschlichem Leukozyt-Interferon-α in einer Studie, an der 115 Patienten, die seit 2-12 Jahren an häufigen Herpes-Erkrankungen litten, beteiligt waren (Vonka, V. et al., 1995, Acta Virol, 39 : 125) . In dieser Studie wird auch be­ schrieben, daß der therapeutische Effekt durch Coffein, von welchem bekannt ist, daß es ein schwacher Inhibitor der HSV-Repliklation in vitro ist (Yamazaki, Z. und Tagaya, I., 1980, J. gen. Virol., 61 : 255; Shiraki, K. und Rapp, F., 1988, Intervirology, 29 : 235), deutlich verstärkt wird. Die Potenzierung der Interferon-Wirkung durch Coffein anhand beider überwachter Parameter der rekurrierenden Krankheit, und zwar der Heilzeit (d. h. der Zeitraum zwischen dem Aus­ bruch der Prodromalsymptome und der Epithelisierung aller Läsionen) und der Verbreitungszeit (der Zeitraum zwischen Ausbruch der Prodromalsymptome und Auftreten der letzten neuen Läsionen), zu erkennen. Obengenannte Studie offenbarte lediglich, daß Coffein die inhibierende Wirkung von mensch­ lichem Leukozyt-Interferon-α auf die Replikation von HSV in Zellkulturen menschlichen Ursprungs verstärkt (Vonka, V. et al., 1995, Acta Virol., 39 : 125); synergetische Effekte von Coffein mit anderen Wirkstoffen werden in dieser Studie nicht angesprochen.

Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine neue Formulierung zur Behandlunge von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen zur Verfügung zu stellen, die hoch wirksam ist, geringe Nebenwirkugen aufweist und kostengünstig hergestellt werden kann.

Das Problem wird gelöst durch eine Formulierung, enthaltend Coffein, einen oder mehrere synthetische Inhibitoren der Herpes-simplex-Virus-Replikation und eine Formulierungs­ grundlage, wobei Coffein in einer Konzentration von 0,3 bis 100 mg pro g oder ml Formulierungsgrundlage und ein oder mehrere synthetische Inhibitoren der Herpes-simplex-Replikation in einer Konzentration von 1 µg bis 50 mg pro g oder ml Formulierungsgrundlage vorliegen.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung obiger Formu­ lierung als Arzneimittel, insbesondere zur topischen Behand­ lung von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen.

In der erfindungsgemäßen Formulierung verstärkt überraschen­ derweise das Coffein in Konzentrationen, die selbst ohne be­ merkenswerten inhibierenden Effekt auf die HSV-Replikationen sind, die Wirkung der synthetischen Inhibitoren deutlich.

Als geeignete synthetische HSV-Inhibitoren, die mit Coffein einen synergetischen Effekt zeigen, seien beispielhaft fol­ gende Substanzen genannt:
9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin (Aciclovir, z. B. Zovirax® von Wellcome), im folgenden abgekürzt als ACV,
(E)-5-(2-Bromvinyl)-2′-deoxyuridin (Brivudin, z. B. erhält­ lich von Berlin-Chemie, Deutschland), im folgenden abgekürzt als BVDU,
9-(2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethoxy)-methylguanin (Ganci­ clovir, z. B. erhältlich von Syntex Labs, USA), im folgenden abgekürzt als GCV,
9-β-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amin (Adeninarabinosit, ARA-A, Vidarabin) (Lee, W. W. et al., 1960, J. Am. Chem. Soc. 82 : 2648; North, T. W., Cohen, S., 1979, Pharmacol. Ther., 4 : 81),
9-(2-Phosphonyl-methoxyethyl)-adenin (Holý et al., 1990, An­ tiviral Res., 13 : 295; de Clerq, 1987, in: Antiviral Drug De­ velopment: A Multidisciplinary Approach, Plenum Press, New York, S. 97), im folgenden abgekürzt als PMEA,
9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl) -adenin (Holy, A. et al., 1990, Antiviral Res., 13 : 295; de Clerq, E., 1987, in: Antiviral Drug Development: A Multidisciplinary Aproach, Plenum Press 1987, New York, S. 97), im folgenden abgekürzt als MPMPA,
9-(S)-3-Hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)-cytosin (Holy, A. et al., 1990, Antiviral Res., 13 : 295; de Clerq, E., 1987, in: Antiviral Drug Development: A Multidisciplinary Aproach, Plenum Press 1987, New York, S. 97), im folgenden abgekürzt als HPMPC,
2′-Desoxy-5-ioduridin (Idoxuridin, IDU),
Phosphonoameisensäure (PFA, Foscarnet),
2′-Desoxy-5-(trifluormethyl)-uridin (Trifluridin),
Penciclovir,
Famciclovir,
Valaciclovir und
Sorivudin.

Für die erfindungsgemäße Formulierung können alle üblichen Grundlagen verwendet werden. Beispielsweise kann die Formu­ lierung die Form einer Salbe, Creme, Lotion oder Lösung ha­ ben, die alle für topische Anwendungen geeignet sind.

Neben den bislang aufgeführten Substanzen kann die erfin­ dungsgemäße Formulierung noch weitere Zusatzstoffe, wie etwa Konservierungsstoffe oder galenische Hilfsstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen sollten vorteilhafter­ weise sobald wie möglich nach dem ersten Auftreten von Pro­ dromalsymptomen der Herpes-Erkrankung auf die betroffenen Hautstellen und deren unmittelbare Umgebung aufgetragen wer­ den.

Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß der synergetische Effekt des Coffeins und der synthetischen Inhibitoren eine erhebliche Reduzierung der letzteren antiviralen Substanzen - bei gleicher Wirksamkeit - in der Formulierung erlaubt, wodurch das Risiko von uner­ wünschten Nebenwirkungen der Inhibitoren erheblich reduziert wird und die Herstellungskosten einer wirksamen Formulierung sinken. Andererseits wird bei einer Dosierung des Inhibitors analog zu einer Formulierung ohne Coffein die Wirkung des Inhibitors, d. h. die heilende Wirkung der Formulierung deutlich verstärkt.

Die folgenden Beispiele zur Wirksamkeit, Herstellung und An­ wendung der Formulierungen sollen die Erfindung weiter ver­ deutlichen.

1. Versuche zur Wirksamkeit

Die Inhibitoren ACV und BVDU wurden in destilliertem Wasser gelöst und bis auf eine Endkonzentration von 1 mg/ml ver­ dünnt. Coffein wurde ebenfalls in destilliertem Wasser ge­ löst und bis auf eine Endkonzentration von 30 mg/ml ver­ dünnt. Alle Lösungen wurden mittels Filtration durch Milli­ pore-Filter sterilisiert, in Einzelportionen aufgeteilt und bei -20°C gelagert. Direkt vor der Verwendung wurden die Lö­ sungen aufgetaut und optisch auf vollständige Auflösung des Wirkstoffs geprüft. Dann wurden sie im Kultivierungsmedium verdünnt und in den unten angegebenen Konzentrationen ver­ wendet. In den Experimenten wurden REF-Zellen, eine kontinu­ ierlichen Zellenlinie abgeleitet von Kaninchenembryo-Fibroblasten (Roubal und Vonka, 1973, Intervirology, 1 : 73) verwendet. Diese Zellen sind sowohl gegenüber HSV 1 als auch HSV 2 sehr empfindlich. Die Zellen wurden auf Plastikplatten (entweder von Nunclon Delta oder Microwell-Nunc, Dänemark) in einer Atmosphäre, die 5% CO₂ enthielt, bei 37°C aufge­ bracht. HSV 1, Stamm KOS, und HSV 2, Stamm "196", wurden verwendet. Für den direkten Test des Einflusses von Coffein auf die Unterdrückung der HSV-1-Replikation durch die Inhi­ bitoren wurden Nunclon-Delta-Platten (mit 6 Mulden) verwen­ det. Die getesteten Substanzen wurden zu dem Medium entweder 24 Stunden vor der Infektion und wieder nach der Infektion (gleiche Konzentration) oder nur nach der Infektion zugege­ ben. Das Virusimpfmaterial enthielt 100 TCD₅₀ des Virus und wurde 30 Minuten bei 37°C mit den Zellen vor Zugabe des Me­ diums inkubiert. In Intervallen wurden Proben genommen und bei -70°C gelagert. Gleichzeitig wurde die Entwicklung von cytopathischen Veränderungen verfolgt und aufgezeichnet. Der Virusgehalt wurde mittels Titration in Microwell-Platten mit 96 Mulden von Nunc, Dänemark, bestimmt. Die Virustiter wur­ den nach Kärber berechnet.

Die Ergebnisse der repräsentativen Versuche, in denen die Wirkung von ACV (in Konzentration von 0,5 µg/ml und 0,12 µg/ml) und Coffein (0,5 mg/ml) auf die HSV-1-Replikation be­ stimmt wurde, sind in den oberen Teilen der Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß Coffein alleine in der verwendeten Konzentration, wenn überhaupt, nur einen ge­ ringen hemmenden Effekt ausübt. Andererseits unterdrücken sowohl ACV als auch BVDU in den verwendeten Konzentrationen die Virusreplikationen deutlich. Dieser Effekt wurde in Kul­ turen, bei denen Coffein zu ACV (Tabelle 1) oder BVDU (Tabelle 2) gegeben wurde, wesentlich verstärkt. Die unteren Teile der beiden Tabellen zeigen, daß die hemmende Wirkung von sowohl ACV als auch BVDU und die Verstärkung durch Cof­ fein durch Ablesung des cytopathischen Effekts (CPE) ver­ folgt werden kann.

Tabelle 1

Inhibierende Wirkung von ACV und Coffein auf die Replikation des HSV 1

Tabelle 2

Inhibierende Wirkung von BVDU und Coffein auf die Replikation des HSV 1

In wiederholten Tests war, abgesehen von einigen geringen Unterschieden, das Grundphänomen d. h. die Potenzierung der inhibierenden Wirkung von ACV und BVDU durch Coffein, repro­ duzierbar. In dieser Beziehung war die Vorinkubierung der nichtinfizierten Zellen mit den Testsubstanzen ohne nennens­ werten Effekt.

Der hohe Grad der Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen der Wachstumsexperimente und der Hemmung des cytopathischen Effekts führte zur Einführung einer vereinfachten Testmetho­ de, die es erlaubte, ein breiteres Spektrum von antiviralen Substanzen schnell und reproduzierbar zu testen. Diese Ver­ suche wurden in Microwell-Platten mit 96 Mulden durchge­ führt. Zehn unterschiedliche Verdünnungen jeder syntheti­ schen antiviralen Substanz und drei unterschiedliche Cof­ feinverdünnungen wurden jeweils parallel getestet. Die er­ sten beiden horizontalen Muldenreihen dienten als coffein­ freie Kontrollen. Die anderen Mulden enthielten Coffein in den folgenden Endkonzentrationen: Reihen 3 und 4 jeweils 1 mg/ml, Reihen 5 und 6 jeweils 0,5 mg/ml und Reihen 7 und 8 jeweils 0,25 mg/ml. In den ersten beiden Muldenspalten wurde nur Medium hinzugegeben; beginnend mit der dritten Spalte wurde Inhibitor, zugegeben, wobei die Verdünnung von der ei­ nen bis zur nächsten Spalte jeweils verdoppelt wurde. Nach Verteilung der Wirkstoffe wurden die Kulturen mit ungefähr 100 TCD₅₀ des Virus infiziert, mit Ausnahme der ersten Mul­ denspalte, die als Kontrolle diente. Die Kulturen wurden in einer Atmosphäre, die 5% CO₂ enthielt, bei 37°C inkubiert und in regelmäßigen Abständen die Entwicklung des cytopathi­ schen Effekts überprüft.

Die Ergebnisse zeigten, daß in der Gegenwart von Inhibitor in bestimmter Verdünnung die Entwicklung des cytopathischen Effekts entweder verzögert oder verhindert wurde. In Gegen­ wart von Coffein war diese hemmende Wirkung stärker ausge­ prägt und bei geringeren Inhibitorverdünnungen als in Abwe­ senheit von Coffein erkennbar. Neben ACV und BVDU wurden ei­ nige weitere Inhibitoren getestet: GCV, PMEA, HPMPA, HPMPC (die Inhibitoren PMEA, MPMPA und HPMPC wurden hergestellt und freundlicherweise zur Verfügung gestellt von A. Holý (Institut für Organische Chemie und Biochemie, Tschechische Akademie der Wissenschaft, Prag) und ARA-A. Die hemmende Wir­ kung von all diesen Substanzen war in Gegenwart von Coffein ausgeprägter. Die Verstärkung war am deutlichsten im Falle von HPMPA.

Tabelle 3 faßt die Daten, die mit HSV 1 erhalten wurden zu­ sammen. Die Ergebnisse sind dargestellt als die Inhibitor­ konzentration (µm/ml), welche die Entwicklung des cytopathi­ schen Effekts vollständig verhindert, jeweils in Abwesenheit und Gegenwart von Coffein (0,5 mg/ml und 1 mg/ml). Die Te­ stergebnisse wurden zu dem Zeitpunkt ermittelt, bei dem ein vollständiger cytopathischer Effekt durch den Virus erstmals in parallelen Kulturen, die nur die angegebenen Konzentra­ tionen von Coffein enthielten, nachgewiesen wurde. Aus den erhaltenen Daten wird deutlich, daß die effektive Konzentra­ tion des Inhibitors in Gegenwart von 0,5 mg Coffein/ml bis zu 64mal niedriger war und bis zu 256mal niedriger in Gegenwart von 1 mg Coffein/ml. Der potenzierende Effekt war in gleicher Weise ersichtlich, wenn andere Kriterien, z. B. 50%ige Inhibierung des cytopathischen Effekt oder erstes Auftreten eines cytopathischen Effekts angewendet wurden.

Wie aus Tabelle 4 zu entnehmen ist, wurden ähnliche Daten mit HSV 2 erhalten, mit der Ausnahme von BVDU, welches bei den verwendeten Konzentrationen ohne inhibierende Wirkung auf die HSV-2-Replikation war.

Tabelle 3

Hemmung der HSV-1-Replikation durch verschiedene Inhibitoren in Abwesenheit und Gegenwart von Coffein, bestimmt anhand der Unterdrückung des cytopathischen Effekts (CPE)

Tabelle 4

Hemmung der HSV-2-Replikation durch verschiedene Inhibitoren in Abwesenheit und Gegenwart von Coffein, bestimmt anhand der Unterdrückung des CPE.

Die beschriebenen Ergebnisse zeigen, daß die Auswirkungen eines breiten Spektrums von Inhibitoren auf die HSV-1-Replikation mit Coffein deutlich potenziert werden können. Diese Inhibitor-Coffein-Kombination ist daher die Basis für eine neue Generation von erfindungsgemäßen Medikamenten (Salben, Cremes, Lotions und Lösungen) zur topischen Behand­ lungen von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen.

2. Herstellung der Formulierungen

Aciclovir oder seine Derivate, andere Analoge von Nucleosi­ den oder Nucleotiden oder andere synthetisch hergestellte Substanzen mit inhibierender Wirkung auf die HSV-Typ-1- oder HSV-Typ-2-Replikation werden in mehrfach destilliertem Was­ ser, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) oder einem an­ deren geeigneten Lösungsmittel gelöst. Coffein wird eben­ falls in mehrfach destilliertem Wasser, PBS oder einem ande­ ren geeigneten Lösungsmittel gelöst. Beide Lösungen werden mittels Filtration durch einen Membranfilter (z. B. Millipo­ re-Filter) sterilisiert und werden unter sterilen Bedingun­ gen in eine geeignete Salben- oder Cremegrundlage (z. B. Am­ biderman®, Spofa®) eingebracht oder in PBS oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel bis zu einer Endkonzentration von 1 µg bis 50 mg/g oder ml im Falle der synthetisch hergestell­ ten Inhibitoren und 0,3-100 mg/g oder ml im Falle von Cof­ fein. Die resultierenden Salben, Cremes oder Lösungen werden auf Gegenwart von Mikroben getestet. Das Ergebnis dieser Tests muß in Übereinstimmung mit den Erfordernissen für mi­ krobiologische Sicherheit, wie z. B. in Czech Pharmacopeia No. 4 (Seite 118, Gruppe 3) oder anderen nationalen oder in­ ternationalen Richtlinien spezifiziert, übereinstimmen. Die Salbe, Creme oder Lösung sollte bei +4°C gelagert werden. Sie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Prodromal­ symptome von Herpes-Erkrankungen mindestens 6mal täglich bis zur kompletten Heilung aufgetragen werden. Die Salben, Cremes und Lösungen werden auf den betroffenen Hautbereich und dessen unmittelbare Nachbarschaft aufgebracht.

Ebenso können Formulierungen hergestellt werden, die mehrere synthetische Inhibitoren enthalten.

Claims (5)

1. Formulierung, enthaltend Coffein und einen oder mehrere synthetische Inhibitoren der Herpes-simplex-Virus-Replikation und eine Formulierungsgrundlage, wobei Cof­ fein in einer Konzentration von 0,3 bis 100 mg pro g oder ml Formulierungsgrundlage und ein oder mehrere syn­ thetische Inhibitoren der Herpes-simplex-Replikation in einer Konzentration von 1 µg bis 50 mg pro g oder ml Formulierungsgrundlage vorliegen.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierungsgrundlage eine Salbe, Creme, Lotion oder Lösung ist.

3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der synthetische Inhibitor ausgewählt ist aus Aciclovir, Brivudin, Ganciclovir, Penciclovir, Fam­ ciclovir, Valaciclovir, Adeninarabinosit, Foscarnet, Idoxuridin, Sorivudin, Trifluridin, 9-(2-Phosphonyl­ methoxyethyl)-adenin, 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphonyl­ methoxypropyl)-adenin und 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphonyl­ methoxypropyl)-cytosin.

4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Ver­ wendung als Arzneimittel.

5. Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur topischen Behandlung von rekurrierenden Her­ pes-Erkrankungen.