DE19704244A1 - 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle - Google Patents

5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle

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DE19704244A1
DE19704244A1 DE19704244A DE19704244A DE19704244A1 DE 19704244 A1 DE19704244 A1 DE 19704244A1 DE 19704244 A DE19704244 A DE 19704244A DE 19704244 A DE19704244 A DE 19704244A DE 19704244 A1 DE19704244 A1 DE 19704244A1
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carbon atoms
straight
chain
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branched alkyl
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Matthias Dr Mueller-Gliemann
Rolf Dr Angerbauer
Arndt Dr Brandes
Michael Dr Loegers
Carsten Dr Schmeck
Gunter Dr Schmidt
Klaus-Dieter Dr Bremm
Hilmar Dr Bischoff
Delf Dr Schmidt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6- heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinämia und Hyperlipo­ proteinämia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5- dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner sind Polyarylbenzene aus der Publikation J.Org.Chem. (1979), 44(26), 4749-52 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluor­ methyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formal =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu­ tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, vorzugs­ weise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funk­ tion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­ methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Be­ deutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluor­ methyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu­ tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse­ mittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan Toluol.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium­ amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für das Verfahren [B] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali­ carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3- Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vor­ zugsweise Natriumamid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzu­ führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi­ niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C; bevorzugt von -78°C bis 0°C, wobei in den Fällen des DIBAHs und des Lithiumaluminiumhydrids die Umsetzungen besonders bevorzugt bei 0°C Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und Amidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin­ dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge­ hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydrid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor­ zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri­ fluorid (DAST) oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, E und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und für C1-C4-Alkyl stehen
zunächst durch Umsetzung mit (F3C-SO2)2O in Pyridin in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, E, L, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend unter Sauerstoffausschluß im System Triphenylphopin, Tris-di­ benzylidenaceton-dipalladiumchloroform-Komplex mit Verbindungen der allge­ meinen Formel (X)
R1-Z (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für B(OH)2 steht,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A, E, L, R1, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
in einem weiteren Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (CO2R25) zur Hydroxyfunk­ tion reduziert und abschließend zur Formylgruppe oxidiert.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto­ nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, Thionyl­ chlorid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Thionylchlorid und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo­ chinon.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis Rückfluß.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (XI) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu und können dann nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert­ volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen­ schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie­ gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung oder zur Prävention von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien oder der Arterioskle­ rose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen­ dem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d<1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4E (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL ver­ wendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 1 PDDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol!) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri­ fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5×106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol­ ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine ge­ messen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 µl HDL-3H-Cholesterolester (∼50 000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A
Beispiel-Nr.
IC50-Wert (mol/l)
1 9 × 10⁻8
3 1 × 10⁻7
4 4 × 10⁻6
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo­ proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPAR®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub­ stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver­ suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund­ sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit­ tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli­ kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi­ zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma­ tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck. Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch­ platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An­ schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal­ tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi­ tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 LIDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge­ führt.
Tabelle C
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prüfen­ den Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän­ derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von bicyclisch annelierten Pyridinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylase­ hemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adi­ positas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder Apo B-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Apo B senkende Mittel sind z. B. MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder Apo B-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindurgen der allgemeinen Formel (I).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei­ chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, vorzugsweise oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester
DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
HCl = Salzsäure
PCC = Pyridiniumchlorochromat
Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-Cyclopentyl-3-(4-fluorphenyl)-5-oxo-1-cyclohexen-2,3-dicarbonsäure-2-methyl-3- ethyl-ester
In 150 ml Ethanol werden 20 g (72,4 mmol) 1-Cyclopentyl-3-(4-fluorphenyl)-1- oxo-2-propen-2-carbonsäuremethylester und 12,4 g (72,4 mmol) 2-(N-Isopropyl)-2- propen-carbonsäureethylester über Nacht rückflussiert. In die abgekühlte Lösung werden 50 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt und 17 h rückflussiert.
Die abgekühlte Lösung wird zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt, die wäßrige Phase mit CH2Cl2 nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 1 kg Kieselgel mit EE:PE 1 : 6 chromatographiert.
Ausbeute: 8,4 g (29,8% d.Th.)
Rf=0,73 Tol : EE 5 : 1.
Beispiel II 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-phenyl-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5- ethylester
7,3 g (18,8 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 100 ml SOCl2 gelöst und für 18 h rückflussiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Essigester verdünnt, extrahiert, die organische Phase mit NaHCO3-Lösung verrührt und dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. 9 g Rohprodukt werden an 1 kg Kieselgel mit PE : EE 4 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,12 g (15,4% d.Th.)
Rf= 0,74 PE : EE 4 : 1.
Beispiel III 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-trifluormethan-sulfonsäure-phenyl-3,5-dicarbon­ säure-3-methyl-5-ethylester
Unter Argon wird zu einer Lösung von 1,2 g (3,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 4 ml Pyridin bei 0°C 1,55 g (5,6 mmol) Trifluor-methansulfonsäure­ anhydrid zugetropft. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen und 3 mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%iger HCl-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 1,04 g (65% d.Th.)
Rf= 0,5 Toluol.
Beispiel IV 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(fluorphenyl)-phenyl-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-ethylester
Unter strengem Luftausschluß wird zu einer Lösung von 54 mg (0,05 mmol) Tridibenzylidenacetondipalladiumchloroform-Komplex und 110 mg Triphenyl­ phosphin gelöst in 40 ml Toluol nach 15 Minuten eine Lösung von 1,08 g (2,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel III) in 40 ml Toluol zugetropft, darauf eine Lösung von 292 mg (2,1 mmol) p-Fluorphenylboronsäure in 25 ml Methanol zugetropft und zuletzt eine Lösung von 221 mg (2,1 mmol) Na2CO3 in 20 ml H2O zugetropft. Es wird 18 h rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird zwischen Essigester und H2O verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 577 mg (59% d.Th.)
Rf = 0,47 in Toluol.
Beispiel V 2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 927 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 30 ml Toluol werden unter Argon 1,8 ml Red-Al-Lösung (12 mmol) bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 14 h bei 40°C wird mit 20 ml Na,K-tartrat-Lösung gesättigt hydrolisiert. Es wird 3mal mit Essigester extrahiert die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel mit 4 : 1 PE : EE chromatographiert.
Ausbeute: 436 mg (50% d.Th.)
Rf= 0,58 PE : EE 4 : 1
Beispiel VI 2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-formyl-5-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 450 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 20 ml CH2Cl2 wird bei Raumtemperatur eine Mischung aus 210 mg Al2O3 und 453 mg PCC (2 mmol) gegeben und 15 h gerührt. Zu der Suspension wird etwas Kieselgel gegeben und über Kieselgel abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt.
Ausbeute: 417 mg (96% d.Th.)
Rf= 0,84 in PE : EE 4 : 1.
Beispiel VII 2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormethylphenyl)-hydroxymethyl]- phenyl-5-carbonsäureethylester
57,4 mg Mg-Späne werden unter Argon in 10 ml THF suspendiert und unter Rückfluß langsam 566 mg (2,6 mmol) p-Trifluormethylphenylbromid zugetropft Nach 1 h wird abgekühlt. Diese Lösung wird bei -70°C zu einer Lösung von 400 mg (0,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 10 m TRF getropft. Es wird langsam auf 10°C erwärmt und nach 30 Minuten mit gesättigter NH4Cl-Lö­ sung versetzt und Essigester zugegeben. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 ge­ trocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit PE : EE 6 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 475 mg (91% d.Th.)
Rf= 0,68 in PE : EE 4 : 1.
Beispiel VIII 2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormehylphenyl)-fluormethyl]- phenyl-5-carbonsäureethylester
Unter Argon werden zu einer Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII in 3 ml CH2Cl2 bei -30°C 42 mg (0,26 mmol) Diethylamino­ schwefeltrifluorid getropft. Nach 1 h wird auf 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gegossen und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Trocknen im Hoch­ vakuum.
Ausbeute: 114 mg (115% d. Th.; noch Lösemittelreste; so in nächste Stufe eingesetzt).
Rf = 0,81 in Toluol.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormethylphenyl)-fluormethyl-5- hydroxymethyl-benzol
Unter Argon wird zu einer Lösung von 0,38 ml LiAlH4 (0,38 mmol) in 3 ml THF eine Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 2 ml THF getropft. Nach 2 h Rückfluß wird mit Na,K-tartrat-Lösung hydrolisiert und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel mit 4 : 1 PE:EE chromatographiert.
Ausbeute: 65 mg (71% d.Th.)
Rf= 0,64 PE : EE 4 : 1.
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt:
Tabelle 1

Claims (7)

1. 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge­ sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl­ alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokonden­ sierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O sub­ stituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazdyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebe­ nenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19 R20 steht,
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Träger­ stoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ateriosklerose.
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