DE19700884A1 - New heterocyclic carboxylic acids useful as endothelin antagonists - Google Patents
New heterocyclic carboxylic acids useful as endothelin antagonistsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their manufacture and use.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothel in" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelium in" or "ET" denotes one or all Isoforms of endothelin. Endothelin is a potent vaso constrictor and has a strong effect on vascular tone. It is known that this vasoconstriction depends on the binding of Endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vas cular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).Increased or abnormal release of endothelin causes one persistent vascular contraction in peripheral, renal and cerebral Blood vessels that can lead to disease. As in literature Endothelin is reported to be involved in a number of diseases fourth. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary Hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and asthma (J. Vas cular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereit zustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden. The task was to provide endothelin receptor antagonists that bind to the ET A and / or the ET B receptor.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
The invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
R 1 stands for tetrazole or for a group
in der R folgende Bedeutung hat:
in which R has the following meaning:
-
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;a) a radical OR 6 , in which R 6 denotes:
Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
A C 3 -C 8 alkenyl or a C 3 -C 8 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
R 6 can furthermore be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ; - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann. b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups can.
-
c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.c) a group
where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 7 is
C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted:
Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4- alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 . -
d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
C1-C4 - Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.d) a rest
where R 8 means:
C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio- and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl, optionally substituted, in particular as mentioned under c).
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff
dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z =
Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste
jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino,
C1 - C4 -Alkoxy;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder
6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder
zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin
jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff,
Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der
folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro,
Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi
tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen,
Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte
Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder
N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder
mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen
alkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert
sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy,
Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy,
C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3 8-Alkylcarbonyl
alkyl, NH (C1-C4 -Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2 C3-C8-Cycloalkyl,
Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent
haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-
oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten
Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein
können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen
alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino,
NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere
der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro,
Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl,
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder
Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend
ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder
Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder
einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei
die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder
einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder
C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder
mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen
alkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2,
NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste
substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto,
Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem
5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick
stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
The other substituents have the following meaning:
X nitrogen or methine; with the proviso that if X = nitrogen then Z = nitrogen and if X = methine then Y or Z = nitrogen;
Y is nitrogen or CR 9 ;
Z nitrogen or CR 10 ;
R 2 C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, cyano, amino , C 1 -C 4 alkoxy;
Hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , hydroxy, carboxy, cyano, amino, mercapto;
or CR 2 together with CR 9 or CR 10 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, and in which one or more methylene groups are each substituted by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
R 3 and R 4 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro , Amino, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 -Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 8 -alkylcarbonyl alkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 C 3 -C 8 -cycloalkyl, heteroaryloxy or Heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, for. B. mono- to trisubstituted by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -halogen alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
R 9 and R 10 (which may be the same as different):
Hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, where these radicals can be substituted by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, cyano;
or CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
W sulfur, oxygen or single bond;
Q oxygen or nitrogen; with the proviso that if Q = nitrogen, then W is a single bond.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol
amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl,
Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl,
2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl,
2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor
ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor
ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri
fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder
Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl,
Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl,
1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl,
1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl,
1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl,
1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy,
2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl
oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl
thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio,
1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl
thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie
z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl,
i-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein,
z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl,
1-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl,
3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.
1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl,
2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.The following definitions apply here and below:
An alkali metal is e.g. B. lithium, sodium, potassium;
An alkaline earth metal is e.g. B. calcium, magnesium, barium;
Organic ammonium ions are protonated amines such as B. ethanol amine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
C 3 -C 8 cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
C 1 -C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as. B. fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2- Dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
C 1 -C 4 haloalkoxy can be linear or branched, such as. B. difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
C 1 -C 4 alkyl can be linear or branched, such as. B. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as. B. ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as. B. ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
C 1 -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy;
C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, such as. B. allyl oxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as. B. 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
C 1 -C 4 alkylthio can be linear or branched, such as. B. methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio;
C 1 -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as. B. acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as. B. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
C 3-8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, e.g. B. 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl;
C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as. B. C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
C 3 -C 8 alkenyl can be linear or branched such as. B. 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-buten-4-yl, 2-buten-3-yl, 1-penten-5-yl, 1-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-yl or 1-octen-8-yl;
C 3 -C 8 alkynyl can be linear or branched, such as. B. 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl, 2-pentyn-5-yl, 3-hexyn-6-yl, 3-heptin-7-yl, 2-octin-8-yl;
Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, iodine.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).The invention further relates to compounds of this type, from which the compounds of formula I can be released (so-called prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.Those prodrugs in which the release is below are preferred such conditions expire in certain bodies compartments, e.g. B. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, prevalence.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z. B. II, III, IV und V können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff. The compounds I and also the intermediates for their Manufacturing such. B. II, III, IV and V can be one or more have asymmetrically substituted carbon atoms. Such Compounds can be pure enantiomers or pure diastereo mers or as a mixture thereof. The is preferred Use of an enantiomerically pure compound as an active ingredient.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.The invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and / or ET B receptors. The compounds according to the invention are suitable as antagonists as defined at the outset.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff und Q Sauerstoff ist (IVa), kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.The preparation of the compounds with the general formula IV, in which W is sulfur or oxygen and Q is oxygen (IVa), can - also in enantiomerically pure form - as in WO 96/11914 described.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.Compounds of the general formula III are either known or can e.g. B. by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods be synthesized.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Sauerstoff ist (VIb), kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 196 14 533.3 beschrieben, erfolgen.The preparation of the compounds with the general formula IV, in which W is a single bond and Q is oxygen (VIb) both racemic and in enantiomerically pure form as in DE 196 14 533.3 described take place.
Hingegen können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Stickstoff ist (IVc), sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 195 36 891.6 beschrieben, hergestellt werden.In contrast, the compounds of the general formula IV, in which W is a single bond and Q is nitrogen (IVc), both racemic and in enantiomerically pure form as in DE 195 36 891.6.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt.The compounds of the invention in which the substituents have the meaning given under the general formula I, can be prepared, for example, that the Carboxylic acid derivatives of the general formula IV, in which the Substituents have the meaning given, with compounds the general formula VII brings to reaction.
In Formel VII bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für X,Y und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.In formula VII, R 11 is halogen or R 12 -SO 2 -, where R 12 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl, and the conditions mentioned at the beginning apply to X, Y and Z. . The reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu tet, mit zwei Äquivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.Compounds of type I with R 1 = COOH can furthermore be obtained directly if the intermediate IV, in which R 1 is COOH, is deprotonated with two equivalents of a suitable base and reacted with compounds of the general formula V. Here too, the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.Examples of such solvents or diluents middle are aliphatic, alicyclic and aromatic coals Hydrogen, which may be chlorinated if necessary, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, Toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetra chloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, Propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles, such as play acetonitrile and propionitrile, acid amides such as Dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, Sulfoxides and sulfones, such as dimethyl sulfoxide and Sulfolan.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden (z. B. J. Org. Chem. 52, 4280 (1987)).Compounds of the formula VII are known and some are commercially available or can be prepared in a generally known manner (e.g. J. Org. Chem. 52, 4280 (1987)).
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium can be used as the base hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. As sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or a Alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide are used.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them to an activated form such as an acid halide, an anhydride or in the usual way Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound HOR 7 . This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible. These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali metallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vor genommen.In addition, compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or can be the equivalent of an alkaline earth metal cation. These salts can be reacted with many compounds of the formula RA, where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as, for. B. toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group. Compounds of the formula RA with a reactive substituent A are known or are easy to obtain with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the abovementioned being considered.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.Compounds of the formula I in which R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw.
reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen
die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff
dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder
Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein-
oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen,
Hydroxy, Mercapto;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder
6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine
oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin
jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff,
Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der
folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano,
Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi
tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen,
Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte
Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder
N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach
substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto,
Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Halogenalkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert
sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy,
Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen
alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,
NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy
oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein
bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer
stoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste
ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B.
ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen
alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere
der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen,
Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl,
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio,
NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo
ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend
ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder
Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder
einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei
die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder
einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder
C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach
substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto,
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl,
NH2, NH(C1-C4Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste
substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto,
Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem
5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick
stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
With regard to the biological action, carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
X nitrogen or methine; with the proviso that if X = nitrogen then Z = nitrogen and if X = methine then Y or Z = nitrogen;
Y is nitrogen or CR 9 ;
Z nitrogen or CR 10 ;
R 2 C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto;
Hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , hydroxy;
or CR 2 together with CR 9 or CR 10 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, and in which one or more methylene groups are each substituted by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
R 3 and R 4 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for . B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 Alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, amino , Cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 halo alkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4- alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, hydroxy, mercapto, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl , C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
R 9 and R 10 (which may be the same as different):
Hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , hydroxy;
C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, where these radicals can be substituted by halogen, hydroxy, mercapto, cyano;
or CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
W sulfur, oxygen or single bond;
Q oxygen or nitrogen; with the proviso that if Q = nitrogen, then W is a single bond.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als
reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff
dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder
Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkoxy,
Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder
6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine
oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin
jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff,
Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der
folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano,
C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy,
C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi
tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen,
C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl
thio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte
Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe
verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr
fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl,
wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert
sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy,
Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy
carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl,
Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent
haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-
oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten
Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein
können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Hydroxy,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen
alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere
der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen,
C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen
alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxo
ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein
bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer
stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen
bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Tri
fluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy,
wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome
und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr
fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2,
C1-C4-Alkyl, Vinyl;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem
5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick
stoff, dann ist W eine Einfachbindung.Compounds of the formula I are particularly preferred - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - in which the substituents have the following meaning:
X nitrogen or methine; with the proviso that if X = nitrogen then Z = nitrogen and if X = methine then Y or Z = nitrogen;
Y is nitrogen or CR 9 ;
Z nitrogen or CR 10 ;
R 2 is C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkylthio;
or CR 2 together with CR 9 or CR 10 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, and in which one or more methylene groups are each substituted by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
R 3 and R 4 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkylthio, or phenyl , which can be substituted one or more times, e.g. B. one to three times by halogen, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl thio; or
Phenyl or naphthyl, which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group;
C 5 -C 6 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, cyano , Amino, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 -cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, dioxomethylene or dioxo ethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio;
R 9 and R 10 (which may be the same as different):
Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydrogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 -Alkyl, vinyl;
or CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
W sulfur, oxygen or single bond;
Q oxygen or nitrogen; with the proviso that if Q = nitrogen, then W is a single bond.
Zur Synthese von 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäure und 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-buttersäure siehe WO 96/11914 bzw. DE 196 14 533.3. For the synthesis of 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid and 2-hydroxy-3,3-diphenyl-butyric acid see WO 96/11914 and DE 196 14 533.3.
Zu einer Suspension von 0.43 g NaH (14.3 mmol, 80% in Weißöl) in
10 ml DMF wurden 1.3 g (4.8 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di
phenyl-propionsäure in DMF gelöst zugetropft. Nach 30 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 0.6 g (4.8 mmol)
3-Chlor-6-methyl-pyridazin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion
wurden dann nochmals 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin
zugegeben und 5 Stunden bei 60°C gehalten. Der Ansatz wurde auf
Eiswasser gegossen dreimal mit Essigester extrahiert, die wäßrige
Phase mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH2 gebracht und
der ausgefallene Niederschlag mit Essigester extrahiert. Diese
Essigesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschlie
ßend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 800 mg
des braunen Rückstandes (1.19 g) wurden über MPLC gereinigt, wo
bei 198 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff isoliert
werden konnten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.5 ppm (1 H, d), 7.2 - 7.3 (10 H, m), 7.1
(1 H, d), 6.3 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺)1.3 g (4.8 mmol) of 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid dissolved in DMF were added dropwise to a suspension of 0.43 g of NaH (14.3 mmol, 80% in white oil) in 10 ml of DMF. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was mixed with 0.6 g (4.8 mmol) of 3-chloro-6-methyl-pyridazine in 10 ml of DMF and stirred at room temperature overnight. A further 0.6 g (4.8 mmol) of 3-chloro-6-methyl-pyridazine were then added to complete the reaction and the mixture was kept at 60 ° C. for 5 hours. The mixture was poured onto ice water and extracted three times with ethyl acetate, the aqueous phase was brought to pH 2 with half-concentrated hydrochloric acid and the precipitate which had separated out was extracted with ethyl acetate. These ethyl acetate phases were dried with magnesium sulfate, then filtered and the solvent removed in vacuo. 800 mg of the brown residue (1.19 g) were purified by MPLC, where 198 mg of the desired product could be isolated as a white solid.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.5 ppm (1 H, d), 7.2 - 7.3 (10 H, m), 7.1 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 3.3 (3 H , s), 2.5 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M + H⁺)
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 1 her gestellt:The following compounds were prepared analogously to Example 1 posed:
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s), 7.8 ppm (1 H, s),
7.2 - 7.3 (10 H, m), 6.1 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.3 (3 H, s).
FAB-MS: 380 (M+H⁺) 1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s), 7.8 ppm (1 H, s), 7.2 - 7.3 (10 H, m), 6.1 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.3 (3 H, s).
FAB-MS: 380 (M + H⁺)
H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3 - 12.6 ppm (breit, 1 H), 7.0 - 7.4
(12 H, m), 6.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 1.8 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺)
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben, lassen sich die
in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen. H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3 - 12.6 ppm (broad, 1 H), 7.0 - 7.4 (12 H, m), 6.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 1.8 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M + H⁺)
The compounds listed in Table 1 can be prepared analogously or as described in the general part.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrast mittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastroin testinale Ulcera.The compounds of the present invention offer a new one therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, acute / chronic Renal failure, renal failure, cerebral Vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, Migraines, asthma, atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and kidney failure or hypertension caused by intoxication, Metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast medium-induced kidney failure, pancreatitis, gastroin testinal ulcers.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.Another object of the invention are combination preparations from endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system. Inhibitors of renin angiotensin Systems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and above all angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.These combination products are particularly suitable for treatment and prevention of hypertension and its complications, as well for the treatment of heart failure.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver suchen zeigen:The good action of the compounds can be seen in the following Ver search show:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.Cloned human ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were used for binding studies.
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-hal tiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300×g gesammelt. The ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 × g.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).For the membrane preparation, the cells were concentrated tration of 108 cells / ml buffer (50 mM Tris.HCL buffer, pH 7.4) adjusted and then by ultrasound of the integrated Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J] -ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard, 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.For the ET A and ET B receptor binding test, the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 µg Pro tein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET 1 (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 -7 M ET 1 . After 30 min the free and bound radioligand were separated by filtration through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4 washed with 0.2% BSA. Radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard, 2200 CA liquid scintillation counter.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti siert.Male SD rats weighing 250-300 g were treated with amobarbital anesthetized, artificially ventilated, vagotomized and despinali siert. The carotid artery and jugular vein became catheter siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit raum anhält.In control animals, intravenous administration of 1 mg / kg ET1 a significant increase in blood pressure over a long period of time space persists.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.The test animals were given the test compounds 30 minutes before the ET1 administration i.v. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic Characteristics were the blood pressure changes in the test animals compared to those in the control animals.
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert. Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) are pretreated orally with the test substances. 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (Application of big endothelin / endothelin 1) catheterized.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.After a stabilization phase, big endothelin (20 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) given intravenously. Blood pressure and heart rate become continuous Registered over 30 minutes. The clear and long Persistent blood pressure changes are called the area under the curve (AUC) calculated. To determine the antagonistic effect of The test substances are the AUC of the substance-treated animals with the AUC of control animals compared.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be used in a conventional manner oral or parenteral (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra perotoneal). The application can also be used with Vapors or sprays are done through the nasopharynx.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the day is active ingredient dose between about 0.5 and 50 mg / kg body weight with oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight with parenteral administration.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The Application forms thus obtained contain the active ingredient usually in an amount of 0.1 to 90% by weight.
Claims (3)
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenen falls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert. - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. - d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
C1-C4 -Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.
where R 1 is tetrazole or a group
in which R has the following meaning:
- a) a radical OR 6 , in which R 6 denotes:
Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal or a physiologically acceptable organic ammonium ion;
C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
CH 2 phenyl optionally substituted,
C 3 -C 8 alkenyl or a C 3 -C 8 alkynyl group optionally substituted or
Phenyl optionally substituted. - b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom.
- c) a group
in which k can have the values 0, 1 and 2, p can have the values 1, 2, 3 and 4 and R 7 for
C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl or optionally substituted phenyl. - d) a rest
where R 8 means:
C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl thio and / or wear a phenyl radical;
C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl, optionally substituted;
X nitrogen or methine; with the proviso that if X = nitrogen then Z = nitrogen and if X = methine then Y or Z nitrogen;
Y is nitrogen or CR 9 ;
Z nitrogen or CR 10 ;
R 2 C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, where these radicals can be optionally substituted;
Hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 -Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy carbonyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , hydroxy, carboxy, amino;
or CR 2 together with CR 9 or CR 10 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which may optionally be substituted, and in which in each case one or more methylene groups are substituted by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 - C 4 alkyl) can be replaced;
R 3 and R 4 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, optionally substituted, or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group
C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl, it being possible for these radicals to be optionally substituted;
Phenyl or naphthyl, optionally substituted;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, and which may be substituted;
optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl;
R 9 and R 10 (which may be the same as different):
Hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy or C 1 -C 4 alkylthio;
C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, it being possible for these radicals to be optionally substituted;
or CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 to give a 5- or 6-membered ring as stated above
W sulfur, oxygen or single bond;
Q oxygen or nitrogen; with the proviso that if Q = nitrogen, then W is a single bond
mean, as well as the physiologically acceptable salts, and the enantiomerically pure forms.
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