DE1962261A1

DE1962261A1 - 2,6-Bis-(diethanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido (5,4-d) pyrimidine - useful as coronary vasodilator

Info

Publication number: DE1962261A1
Application number: DE19691962261
Authority: DE
Inventors: Kazuo Imai; Noriyoshi Inukai; Sanae Ishida; Shigemi Kawahara; Masuo Murakami; Teruaki Ozasa
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-12-21
Filing date: 1969-12-12
Publication date: 1970-07-09
Also published as: DE1962261B2; DE1962261C3

Abstract

The cpd. is produced by reacting 4,8-dipiperidino-pyrimido- 5,4-d -pyrimidine-2,6-bis-sulphonate (or an acid halide thereof) with diethanolamine. This method is more convenient than the known processes. The product is very effective in treatment of coronary diseases.

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.New process for the preparation of 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d) 4-d 9 -pyrimidin, ( das heißt Dipyzidamol) der Formel welches eine ausgezeichnete vasodilatatorische Erweiterung der Koronararterien besitzt.The present invention relates to a new process for the preparation of 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d) 4-d 9 -pyrimidine, (i.e. dipycidamole) of the formula which has excellent vasodilatory dilation of the coronary arteries.

Genauer ausgedrUckt bezicht sich die Erfindung auf die Herstellung von Dipyridamol, aus Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R2 untereinander gleich oder verschieden sind und jedes ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Diäthanolamino-Gruppe und n null oder eins bedeutet, jedoch mit der Vorschrift, daß R2 nur die Diäthanolaminogruppe darstellt, wenn n gleich null ist, durch Umsetzen mit Diäthanolamin.More precisely, the invention relates to the preparation of dipyridamole from pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine derivatives of the general formula wherein R1 and R2 are mutually identical or different and each is a halogen atom, a lower alkyl group or the diethanolamino group and n is zero or one, but with the proviso that R2 is only the diethanolamino group when n is zero, by reacting with Diethanolamine.

Für die Herstellung von Dipyridamol gibt es zwei bekannte Verfahren. Gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676, wonach ean 2,4s6,8-Tetrahalogenopyrimido- [5,4-d1 -pyrimidin durch Ralogenieren von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin erhalten wird, wird erst mit Piperidin umgesetzt, um die Piperidinogruppen in die 4- und 8-PoQitionen einzuführen und danach mit Diäthanolamin umzusetzen, um die Diäthanolaminogruppen in 2- und 6-Positionen einzufUhren. Gemäß dem Verfahren, welches in der deutschen Patentschrift 1 151 806 beschrieben ist, wird als Ausgangsverbindung 2,4,6,8-Tetrahalogeno-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin benutzt. Zuerst werden die Halogenatome in den 4- und 8-Positionen durch unsubstituierte oder substituierte Mercapto- oder Hydroxylgruppen ersetzt und dann Jenc in 2- und 6-Positionen durch Diäthanolaminogruppen durch Umsetzen mit Diäthanolamin ersetzt und schließlich werden die unsubstituierten oder substituierten Mercapto-oder Hydroxylgruppen in 4- und 8-Positionen weit-er gegen Piperidinogruppen durch Umsetzung mit Piperidin ausgetauscht.There are two known processes for the manufacture of dipyridamole. According to the method of German patent specification 1,116,676, according to which ean 2,4s6,8-tetrahalopyrimido [5,4-d1 -pyrimidine by ralogenating 2,4,6,8-tetrahydroxypyrimido- [5,4-d] -pyrimidine is obtained, is only reacted with piperidine to convert the piperidino groups into the Introduce 4 and 8 positions and then react with diethanolamine to reduce the To introduce diethanolamino groups in 2- and 6-positions. According to the procedure which is described in German Patent 1,151,806, is used as the starting compound 2,4,6,8-tetrahalo-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine is used. First are the halogen atoms in the 4- and 8-positions by unsubstituted or substituted mercapto or Hydroxyl groups replaced and then Jenc in 2- and 6-positions with diethanolamino groups and eventually be replaced by reacting with diethanolamine the unsubstituted or substituted mercapto or hydroxyl groups in the 4- and 8-positions further exchanged for piperidino groups by reaction with piperidine.

Gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 wird ein 2,6-Dihalogeno-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] 7 pyrimidin als Ausgangsmaterial der letzten Stufe benutzt und es kann in das Endprodukt durch Einführung der Diäthanolaminogruppen in 2- und 6-Positionen durch Umsetzung mit Diäthanolamin überführt werden, jedoch im Falle, daß die analoge Pyrimido- [5,4-d] -pyrimidinverbindung mit anderen Substituenten als Halogenatomen in 2- und 6-Positionen als Ausgangsverbindung benutzt wird, kann das Endprodukt nicht durch Umsetzen mit Diathanolamin erhalten werden. Zum Beispiel, wenn 2,6-Di-äthylthio-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin (erhältlich durch Umsetzung von 2,4,6,8-TetraäthylthioFyrimido- [5,4-d] - pyrimidin mit Piperidin) mit Diäthanolamin behandelt wird, kann das Endprodukt substantiell nicht erhalten werden. Unter solchen extremen Reaktionsbedingungen, wie diese für das Ersetzen der Äthylthiogruppen in 2- und 6-Positionen durch Di äthanolamingruppen erforderlich sind, werden die bereits in 4- und 8-Positionen eingeführten Piperidinogruppen -ebenfalls durch Diäthanolaminogruppen ersetzt oder wie es der Fall sein kann, könnte jedes gebildete Endprodukt zersetzt werden. So war es bisher nicht vorstellbar, irgendein anderes Zwischenproduktausgangsmaterial zur Herstellung von Dipyridamol als das vorstehend schon genannte 2,6-Dihalogeno-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und das 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-di-äthylthio-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin oder dessen Äquivalente, wie diese in der deutschen Patent schrift 1 151 806 beschrieben sind, zu benntzen.According to the method of German patent specification 1 116 676, a 2,6-Dihalo-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] 7-pyrimidine as starting material the last stage and it can be incorporated into the final product by introducing the diethanolamino groups can be converted into 2- and 6-positions by reaction with diethanolamine, however in the case that the analogous pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine compound with other substituents is used as the starting compound as halogen atoms in 2- and 6-positions the end product cannot be obtained by reacting with diethanolamine. For example, if 2,6-di-ethylthio-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine (available from Implementation of 2,4,6,8-TetraäthylthioFyrimido- [5,4-d] - pyrimidine with piperidine) treated with diethanolamine cannot substantially preserve the final product will. Under such extreme reaction conditions as this one for the replacement the ethylthio groups in 2- and 6-positions by diethanolamine groups required are, the piperidino groups already introduced in the 4- and 8-positions also become replaced by diethanolamino groups, or as may be the case, could be any formed end product are decomposed. So it was previously unimaginable, anybody any intermediate starting material for making dipyridamole other than that 2,6-dihalogeno-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine already mentioned above and 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-di-ethylthio-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine or its equivalents, as described in German Patent 1,151,806 are to be used.

Es wurde nun gefunden, daß das Endprodukt Dipyridamol aus einem 4,8-Dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyridiminderivat der schon genannten allgemeinen Formel (II) in guter Ausbeute durch seine Umsetzung mit Diäthanolamin erhalten werden kann. Es ist überraschend, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die in 2- und 6-Positionen durch andere Gruppen als Halogen substituiert sind, mit Diäthanolamin umgesetzt werden können um das Endprodukt zu ergeben, welches Diäthanolaminogruppen in 2- und 6--Stellung enthält, ohne jeden Einfluß auf die Piperidinogruppen in 4- und 8-Positionen bleibt und außerdem die Verbindung in guter Ausbeute erhalten wird.It has now been found that the end product dipyridamole consists of a 4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyridimine derivative the already mentioned general formula (II) in good yield through its implementation can be obtained with diethanolamine. It is surprising that the general formula (II) represented in the 2- and 6-positions by groups other than halogen are substituted, can be reacted with diethanolamine to produce the end product reveal which diethanolamino groups in 2- and 6-position contains, without any Influence on the piperidino groups in 4- and 8-positions remains and also the Compound is obtained in good yield.

Alle bekannten Verfahren für die Herstellung von Dipyridamol gehen von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin aus. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist jedoch ein neuer Weg für die Synthese von Dipyridamol zur Verfügung gestellt worden, der im wesentlichen von Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinen mit Mercapto- oder Alkylmercapto- Gruppen als Substituenten in 2- und/oder 6-Stellungen ausgeht. Aus diesem Grunde ist diese Erfindung sehr wertvoll, da sie die synthetischen Methoden zur Herstellung von Dipyridamol ganz beträchtlich bereichert.Go all known processes for the manufacture of dipyridamole from 2,4,6,8-tetrahydroxy-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine. According to the present Invention, however, a new route for the synthesis of dipyridamole is available been made, which is essentially of pyrimido [5,4-d] -pyrimidines with mercapto- or alkyl mercapto groups as substituents in the 2- and / or 6-positions. For this reason, this invention is very valuable as it uses the synthetic methods for the production of dipyridamole enriched quite considerably.

Das Verfahren dieser Erfindung kann durch Erhitzen und Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Diäthanolamin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedoch wird es bevorzugt, die Reaktionsbedingungen in einem gewissen Grad zu variieren und zwar in Abhängigkeit der Substituenten in 2- und/oder 6-Positionen. Beispielsweise, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der die Substituenten in 2- und 6-Positionen gleich oder verschieden sind und Halogenosulfonyl- oder niedere Alkylsulfonyl-Gruppen oder der Substituent in 2- oder 6-Position eine Halogensulfonyl- oder niedere Alkylsulfonyl-Gruppe als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann das Endprodukt erhalten werden, wenn man solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit doppelter oder mehr, vorzugsweise mit einer vierfachen oder mehr molaren Menge von Diäthanolamin bei Temperaturen zwischen 100°C und 120°C für relativ viele Stunden umsetzt Die Reaktionszeit kann durch Erhöhung der Reaktionstemperatur herabgesetzt werden. Beispielsweise, wenn die Reaktion be.i e-twa um 20000 ausgeführt wird, ist die Reaktion vollständig etwa in einer Stunde. Da die Diäthanolaminosutfonylgruppe in die Diäthanolaminogruppe durch einfaches Erhitzen überführt werden kann, kann das Endprodukt durch einfaches Erhitzen der Ausgangsverbindung erhalten werden, wenn es entweder eine Verbindung der allgemetnen Formel (II) mit £iäthanolaminosulfonylgruppen in 2- und 6-Positionen ist oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Diäthanolaminogruppe in einer der 2- und 6-Positionen und der Diäthanolamirlo sulfonylgruppe in der anderen Position verwende-t wird.The method of this invention can be accomplished by heating and reacting a Compound of general formula (II) with diethanolamine in the presence or absence a solvent. However, it is preferred to adjust the reaction conditions to vary to a certain extent, depending on the substituents in 2 and / or 6 positions. For example, if a compound of the general formula (II), in which the substituents in the 2- and 6-positions are identical or different are and halosulfonyl or lower alkylsulfonyl groups or the substituent in 2- or 6-position is a halosulfonyl or lower alkylsulfonyl group as a starting material The final product can be obtained by using such compounds of the general formula (II) with twice or more, preferably with four times or more molar amount of diethanolamine at temperatures between 100 ° C and 120 ° C reacts for a relatively long time. The reaction time can be increased by increasing the reaction temperature be reduced. For example, if the reaction is carried out at around 20,000 the reaction is complete in about an hour. As the diethanolaminosutfonyl group can be converted into the diethanolamino group by simple heating the end product can be obtained by simply heating the starting compound, if it is either a compound of the general formula (II) with ethanolaminosulfonyl groups in the 2- and 6-positions or a compound of the general formula (II) with a diethanolamino group in one of the 2- and 6-positions and the diethanolamirlo sulfonyl group in the other position is used.

In der vorstehend erläuterten Reaktion kann die Menge an Diäthanolamin herabgesetzt werden durch Zugabe eines tertiären Amins wie Pyridyn, Chinolin oder dergleichen zu dem Reaktionsgemisch.In the above reaction, the amount of diethanolamine be reduced by adding a tertiary amine such as pyridyn, or quinoline the like to the reaction mixture.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung kann ein inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofouran, Dekahydronaphthalin, Toluol, Xylol oder dergleichen verwendet werden. Jedoch ist es auch möglich, überschüssiges Diäthyanolamin als Lösungsmittel zu verwenden.An inert organic solvent can be used as the solvent for the reaction such as tetrahydrofouran, decahydronaphthalene, toluene, xylene or the like is used will. However, it is also possible to use excess diethylamine as a solvent to use.

Als Beispiele für das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), können die folgenden Verbindungen genannt werden: 1.) 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidn, 2.) 2,6-Bis(diäthylaminosulfonyl)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidn, 3.) 2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 4.) 2-Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 5.) 2- Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 6.) 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, und 7.) 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.As examples of the starting material of the general formula (II), can name the following compounds are: 1.) 2,6-bis (chlorosulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidn, 2.) 2,6-bis (diethylaminosulfonyl) -4,8-dipiperidinopyrimido- [5,4-d] -pyrimidn, 3.) 2,6-bis (methylsulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, 4.) 2-diethanolamino-6-diethanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5.4 -d] -pyrimidine, 5.) 2- diethanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, 6.) 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidinopyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, and 7.) 2-Diethanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine.

Diese Verbindungen, die als Ausgangsmaterial für das Verfahren dieser Erfindung verwendet werden, sind neu mit Ausnahme der vorstehenden Verbindung ( 5). Sie kann jedoch leicht aus Pyrimido- [5,4-dji -pyrimidinen mit Mercapto- oder Methylthio-Gruppen in 2- und/oder 6-Positionen erhalten werden durch Oxydation und Halogenierung bei geeigneter Reaktionsfolge. Die Verfahren zum Herstellen dieser Ausgangsmaterialien werden nachfolgend durch Beispiele erläutert.These compounds used as the starting material for the process of this Invention used are new with the exception of the above compound ( 5). However, you can easily from pyrimido [5,4-dji -pyrimidinen with mercapto- or Methylthio groups in 2- and / or 6-positions are obtained by oxidation and Halogenation with a suitable reaction sequence. The procedures for making this Starting materials are illustrated below by way of examples.

Beispiel 1, 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin: Ein Gemisch aus 300 mg 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 1,3 g Diäthanolamin wurden 5 Stunden unter Erhitzen auf einem Ölbad bei 160°C oder für 45 Minuten bei 20ü00 umgesetzt.Example 1, 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] pyrimidine: A mixture of 300 mg of 2,6-bis (chlorosulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 1.3 g Diethanolamine were heated on a 5 hours Oil bath at 160 ° C or implemented for 45 minutes at 20.00.

Nach dem Stehen in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der so e haltene viskose rot- braune Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Aceton zerrieben und es wurde 230 mg (75,2%) des Produktes erhalten, welches durch Filtration abgetrennt wurde. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden feine, deutlich gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 160 - 16200 erhalten. Es konnte keine Schmelzpunktdepression festgestellt werden, wenn das erhaltene Produkt, mit einer anthentischen Probe vermischt wurde, die nach einem anderen Verfahren hergestellt worden ist.After standing in the cold, the reaction mixture was dissolved in chloroform dissolved, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate and then the chloroform was evaporated under reduced pressure. The viscous so held red-brown residue was triturated with a small amount of acetone and it became 230 mg (75.2%) of the product were obtained, which was separated off by filtration. It was recrystallized from ethyl acetate. There were fine, distinctly yellow needles obtained with a melting point of 160-16200. There could be no melting point depression can be determined when the product obtained is mixed with an anthentic sample which has been manufactured by a different process.

Beispiel 2: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Ein Gemisch aus 1 g 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 10 g Diäthanolamin wurde für 72 Stunden bei 1200C gerührt. Nach dem Stehen in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Chloroform entleert. Die Chloroformschicht wurde denn !ntt Wasser gewaschen und einer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurde 800 mg (78,5%) des Rehproduktes erhalten. Dieses wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel mit 2% Methanol-Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Das Eluat wurde eingeengt und es wurde 615 mg (60,3%) des Produktes als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161 - 16300 erhalten.Example 2: 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine: A mixture of 1 g of 2,6-bis (chlorosulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 10 g of diethanolamine was stirred for 72 hours at 1200C. After standing in the cold, the reaction mixture was drained into 50 ml of chloroform. The chloroform layer was then washed in water and dried on anhydrous sodium sulfate. The chloroform was evaporated under reduced pressure. It was 800 mg (78.5%) of the deer product obtained. This was confirmed by column chromatography on silica gel Purified with 2% methanol-ethyl acetate as the eluent. The eluate was concentrated and there was 615 mg (60.3%) of the product as yellow crystals with a melting point from 161 - 16300 received.

Beispiel 5: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-L5,4-dupyrimidin: Ein Gemisch aus 1 g 2,6-Bis(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 10 g Diäthanolamin wurde 72 Stunden bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise weiterbehandelt, wie im Beispiel 2 beschrieben. Es wurde 680 mg (85,2%) des Rohproduktes erhalten. Nach der Reinigung wurde 560 mg (70,3%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C erhalten.Example 5: 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido-L5,4-dupyrimidine: A mixture of 1 g of 2,6-bis (diethanolaminosulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 10 g of diethanolamine were stirred at 1200C for 72 hours. The reaction mixture was treated further in the same way as described in Example 2. It was 680 mg (85.2%) of the crude product were obtained. After purification, 560 mg (70.3%) of the product with a melting point of 161-163 ° C.

Pas Ausgangsmaterial wurde in folgender Weise hergestellt: a) Ein Gemisch aus 4 g 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercaptopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, 22 g Phosphorpentachlorid und 120 ml Phosphoroxychlorid wurde durch Brhitzen auf einem Ölbad unter Rückfluß für 30 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um den Rückstand zu erhalten, von dem überschüssiges Phosphorpentachlorid so weit als möglich bei etwa 700C unter verminderten Druck absublimiert wurde. Durch Zugabe von 5 ml Chloroform zum Rückstand wurde 4,8-dichloro-2,6-bis(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Die Ausbeute betrug 5,1 g (87%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 198 --1990C.The starting material was prepared in the following manner: a) A Mixture of 4 g of 4,8-dihydroxy-2,6-dimercaptopyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, 22 g of phosphorus pentachloride and 120 ml of phosphorus oxychloride was refluxed by heating on an oil bath held for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, to get the residue from the excess phosphorus pentachloride so far was sublimated as possible at about 700C under reduced pressure. By adding from 5 ml of chloroform to the residue became 4,8-dichloro-2,6-bis (chlorosulfeno) -pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine failed. The precipitate was separated by filtration. The yield was 5.1 g (87%) of the product with a melting point of 198-1990C.

Analyse als C6N4S2C14 C (%) N (%) Cl (%) s (%) berechnet 21,67 16,77 42,48 19,20 gefunden 21,57 16,57 42,05 19,40 b) Zu einer Lösung von 350 mg 4,8-Dichloro-2,6-bis-(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, wie vorstehend beschrieben erhalten, in 10 ml trockenem Dioxan wurde 0,8 ml Piperidin tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei Raumtemperatur für eine Stunde und bei 500C für 30 Minuten weitergerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Chloroform aufgelöst und die Lösung wurde je mit 10 ml Wasser dreinal gewaschen. Die Lösung wurde danach über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet« Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt. Von dem so erhaltenen TLückstand wurde durch Zugabe von 1 bis 2 ml Äthylacetat das' Produkt ausgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurde 370 mg (67%) 4,8-Dipiperidino-2,6-bis(piperidinosulfat)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 165°C-167°C erhalten. Analysis as C6N4S2C14 C (%) N (%) Cl (%) s (%) calculated 21.67 16.77 42.48 19.20 found 21.57 16.57 42.05 19.40 b) To a solution of 350 mg 4,8-dichloro-2,6-bis- (chlorosulfeno) -pyrimido- [5.4- d] pyrimidine, obtained as described above, in 10 ml of dry Dioxane 0.8 ml of piperidine was added dropwise with stirring and cooling. The reaction mixture was further stirred at room temperature for one hour and at 50 ° C. for 30 minutes and then narrowed. The residue was then dissolved in 50 ml of chloroform and the Solution was washed three times with 10 ml of water. The solution was then over anhydrous sodium sulfate dried «The chloroform was removed under reduced pressure removed. From the residue obtained in this way, 1 to 2 ml of ethyl acetate were added the 'product excreted. The crystals were collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate and dried. It was 370 mg (67%) 4,8-Dipiperidino-2,6-bis (piperidinosulfate) -pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine with a Melting point of 165 ° C-167 ° C obtained.

Analyse als C26H40N8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 59,06 7,62 21,19 12,13 gefunden 58,90 7,36 20,76 11,86 c) In eine Suspension aus 100 mg 4,8-Dipiperidino-2,6-(bis(piperidinosulfat)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in 7 ml Wasser-Methanol (5:2) gemisch, wurde Chlorgas 2 Stunden unter Rühren und Eiskühlung einge1eitet Die erhaltenen gelben Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 50 ml Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lö sung wurde dreimal mit je 10 ml 3%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach dreimal mit je 10 ml Wasser. Die Lösung wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Aus der entwässerten Lösung wurde das Rohprodukt durch Abdampfen des Chloroforme unter vermindertem Druck und Zerreihen des Rückstandes mit 2 ml Äthylacetat kristallförmig erhalten. Die Kristalle wurden durch filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Es wurde 90 mg (96) 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiepridino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 208 - 20900 (unter Zersetzung) erhalten. Analysis as C26H40N8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) calculated 59.06 7.62 21.19 12.13 found 58.90 7.36 20.76 11.86 c) In a suspension of 100 mg of 4,8-dipiperidino-2,6- (bis (piperidinosulfate) -pyrimido- [5.4- d] pyrimidine in 7 ml of water-methanol (5: 2) mixture, chlorine gas was stirred for 2 hours and Ice cooling initiated The yellow crystals obtained were separated off by filtration, washed with water and dissolved in 50 ml of chloroform. The solution thus obtained was washed three times with 10 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate solution each time and then washed three times with 10 ml of water each time. The solution was then dried over anhydrous sodium sulfate dried «The crude product was obtained from the dehydrated solution by evaporating the Chloroform under reduced pressure and disintegrating the residue with 2 ml of ethyl acetate crystalline obtain. The crystals were obtained by filtration separated and washed with a small amount of ethyl acetate. It became 90 mg (96) 2,6-bis (chlorosulfonyl) -4,8-dipiepridino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine with a melting point obtained from 208 - 20900 (with decomposition).

Analyse als C16H20N6S2O4Cl2 C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) berechnet 5S,79 4,07 16,96 12,94 14,31 gefunden 39,27 4,46 15,39 12,49 14,05 d) In eine Lösung aus 100 mg 2,6-Bis(chlorosulfonyl)-4,8-dipiepridino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in trockenem Dioxan wurde 85 mg Diäthanolamin unter Rühren und Kühlen zugefügt. Zusätzlich wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde anschließend einmal mit Wasser, zweimal mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus der Lösung wurde das Chloroform durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene leicht gelbe ölige Substanz wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst und mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Chloroform-Methanol (13:1) gemisch verwendet wurde. Die farblose oder leicht gelbe ölige Substanz wurde durch Einengen des Eluates durch Stehenlassen bei Raumtemperatur erhalten. Die so erhaltenen weißen Nadeln aus 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiny wurde durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Analysis calculated as C16H20N6S2O4Cl2 C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) 5S.79 4.07 16.96 12.94 14.31 found 39.27 4.46 15.39 12.49 14.05 d) In a solution from 100 mg of 2,6-bis (chlorosulfonyl) -4,8-dipiepridino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine in 85 mg of diethanolamine were added to dry dioxane with stirring and cooling. Additionally was stirred for one hour at room temperature. The reaction mixture was taking concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and the The resulting solution then became aqueous once with water and twice with 1N Hydrochloric acid, twice with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and three times washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. From the Solution, the chloroform was removed by evaporation under reduced pressure. the obtained light yellow oily substance was dissolved in a small amount of chloroform and purified by column chromatography over silica gel, using as eluant a chloroform-methanol (13: 1) mixture was used. The colorless or light yellow oily substance was obtained by concentrating the eluate by allowing it to stand at room temperature obtain. The white needles thus obtained from 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidiny was separated by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate.

Die Ausbeute des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1070 - 112°C (unter Zersetzung) betrug 65 mg (63%) Analyse als C24H40N8O8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 45,56 6,37 17,71 10,13 gefunden 45,23 6,26 17,42 9,97 Beispiel 4: 2,6-Bisfdiäthanolamino)-4,8-diplperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Ein Gemisch aus 4,57 g 2,6-Bis(methylsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 20 g Diäthanolamin wurde auf 1000C unter Rühren während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde etwa 10 ml Wasser zu den Reaktionsgemisch zugefügt und gut zerrieben, um viskose gelbe Niederschläge abzutrennen. Nach Entfernen des Wassers durch Dekantieren wurden die Niederschläge in 100 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um den kristallinen Rückstand zu erhalten. Lurch Umkristallisation aus Äthylacetat wurde 2,20 g (43,5%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C erhalten. Es wurde keine Depression des Schmelzpunktes festgestellt, wenn mit einer authentischen Probe vermischt wurde, die durch ein anderes Verfahren hergestellt war. The yield of the product with a melting point of 1070-112 ° C (with decomposition) was 65 mg (63%) analysis as C24H40N8O8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) calculated 45.56 6.37 17.71 10.13 found 45.23 6.26 17.42 9.97 Example 4: 2,6-Bisfdiethanolamino) -4,8-diplperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine: A mixture from 4.57 g of 2,6-bis (methylsulfonyl) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 20 g of diethanolamine were heated to 100 ° C. with stirring for one hour. To to cool, about 10 ml of water was added to the reaction mixture and triturated well, to separate viscous yellow precipitates. After removing the water by decanting the precipitates were dissolved in 100 ml of ethanol and the solution with activated charcoal treated. The solution was concentrated under reduced pressure to give the crystalline To get residue. Recrystallization from ethyl acetate gave 2.20 g (43.5%) of the product with a melting point of 161-163 ° C. It didn't become depression the melting point determined when mixed with an authentic sample, which was made by a different process.

Das Ausgangsmaterial wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt: a) Ein Gemisch aus 2,9 g 4,8-Dihydroxy-6-mercapto-2-methylthio-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 33 ml 5%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde erwärmt bis eine klare Lösung gebildet wurde. nach dem Kühlen wurde 0,9 ml Methyljodid zu der Lösung unter heftigem Rühren zugefügt. Hierdurch wurde rohes 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylthio)-pyrimido-ß5,4-d.|-pyrimidin als gelbe Kristalle ausgefällt. Nachdem das Rühren für weitere 30 Minuten fortgesetzt wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH von 4 - 5 durch die Zugabe von Essigsäure eingestellt und eine zeitlang stehengelassen. Das Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in verdünntem wäßrigen Ammoniak aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Teerkohle behandelt. Wenn der pH der Lösung auf 4 - 5 durch die Zugabe von Essigsäure eingestellt wurde, wurde das Produkt wieder ausgefällt. Das reine Produkt wurde durch Filtration abgetrennt. Die Ausbeute betrug 2,76 g (90%), das Produkt hatte einen Schmelzpunkt oberhalb 300°C.The starting material was prepared according to the following procedure: a) A mixture of 2.9 g of 4,8-dihydroxy-6-mercapto-2-methylthio-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 33 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution was heated until a clear solution was formed. after cooling, 0.9 ml of methyl iodide was added to the solution with vigorous action stir added. This produced crude 4,8-dihydroxy-2,6-bis (methylthio) -pyrimido-β5,4-d. | -Pyrimidine precipitated as yellow crystals. After stirring continued for another 30 minutes the reaction mixture was brought to a pH of 4-5 by the addition of acetic acid set and left to stand for a while. The crude product was obtained by filtration separated, washed with water and dissolved in dilute aqueous ammonia. The resulting solution was then treated with tar coal. When the pH of the solution was adjusted to 4-5 by the addition of acetic acid, the product became again failed. The pure product was separated off by filtration. The yield was 2.76 g (90%), the product had a melting point above 300 ° C.

Analyse als C8H8N4O2S2 C (%) H (%) N (%) berechnet 37,49 3,15 21,86 gefunden 37,30 3,22 21,94 b) In eine Suspension aus 6,4 g 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylthio)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 320 ml Wasser wurde Chlorgas bei 0° - 5 0C unter Ruhren eingeleitet, wodurch rohe Kristalle ausfielen. Nach einigem Stehenlassen wurden die Rristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wurde 7,6 g (950) des rohen 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methylsulfonyl) pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin erhalten. Das Rohprodukt wurde in verdünntem wäßrigen Ammoniak aufgelöst und die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt. Durch Einstellen des pH auf 4 mit Essigsäure wurde das reine Produkt ausgefällt. Analysis as C8H8N4O2S2 C (%) H (%) N (%) calculated 37.49 3.15 21.86 found 37.30 3.22 21.94 b) In a suspension of 6.4 g of 4,8-dihydroxy-2,6-bis (methylthio) -pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, prepared as described above, in 320 ml of water was chlorine gas at 0 ° - Introduced 5 0C with stirring, whereby crude crystals precipitated. After standing for some time the crystals were separated off by filtration and washed with water. It was 7.6 g (950) of the crude 4,8-dihydroxy-2,6-bis (methylsulfonyl) pyrimido [5,4-d] pyrimidine obtain. The crude product was dissolved in dilute aqueous ammonia and the Solution was treated with animal charcoal. By adjusting the pH to 4 with acetic acid the pure product was precipitated.

Analyse als 08H8N406S2 N (%) S (%) berechnet 18,47 20,02 gefunden 18,29 19,80 c) Ein Gemisch aus 5,6 g 4,8-Dihydroxy-2,6-bis(methyl sulfonyl)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin wie vorstehend beschrieben hergestellt', 14,5 g Phosphorpentachlorid und 28 ml Phosphoroxychlorid wurde eine Stunde unter Rühren erhitzt. Nachdem die Reaktion sich vervollständigt hatte, wurde Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml heißem Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde gekühlt. Das rohe ausgefällte Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es wurde 4,65 g (74,5%) 4,8-Dichloro-2,6-bis(methylsulfonyl)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 2700 - 2720C (unter Zersetzung) erhalten. Analysis found as 08H8N406S2 N (%) S (%) calculated 18.47 20.02 18.29 19.80 c) A mixture of 5.6 g of 4,8-dihydroxy-2,6-bis (methyl sulfonyl) -pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine prepared as described above ', 14.5 g of phosphorus pentachloride and 28 ml of phosphorus oxychloride was heated with stirring for one hour. After the reaction completes phosphorus oxychloride was evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with 30 ml of hot chloroform and the extract was cooled. That crude precipitated crude product was collected by filtration and washed with water. 4.65 g (74.5%) of 4,8-dichloro-2,6-bis (methylsulfonyl) -pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine were obtained obtained in crystal form with a melting point of 2700-2720C (with decomposition).

Analyse als 081f6C12N404S2 N (%) Cl (%) 5 (%) berechnet 15,69 19,85 17,93 gefunden 15,52 20,04 17,74 d) Zur Suspension au 0,36 g 4,8-Dichloro-2,6-bis-(methylsulfonyl)-pyrimido-[{5,4-d]-pyrimidin, wie vorstehend beschrieben hergestellt in 3,6 ml Chloroform, wurde 0,4 ml Piperidin tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die Temperatur des Gemisches erhöhte sich leicht aufgrund der exothermen Reaktion, und eine klare gelblich-braune Lösung wurde gebildet. Analysis as 081f6C12N404S2 N (%) Cl (%) 5 (%) calculated 15.69 19.85 17.93 found 15.52 20.04 17.74 d) For the suspension of 0.36 g of 4,8-dichloro-2,6-bis (methylsulfonyl) -pyrimido - [{5,4-d] -pyrimidine , Prepared as described above in 3.6 ml of chloroform, was 0.4 ml of piperidine added dropwise with stirring. The temperature of the mixture increased slightly due to the exothermic reaction, and a clear yellowish-brown solution was formed.

Nach zusätzlichem Rühren während 30 Minuten wurde die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneu mit Tierkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,38 g (83%) rohe 4,8-dipiperidino-2,6-bis(methylsulfonyl)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton wurden feine leicht gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2180 - 220 0C erhalten. After stirring an additional 30 minutes, the solution became twice washed with water. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate dry-new treated with animal charcoal and reduced pressure constricted. 0.38 g (83%) of crude 4,8-dipiperidino-2,6-bis (methylsulfonyl) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidine obtained. Recrystallization from acetone turned fine yellow ones Needles with a melting point of 2180-220 ° C. were obtained.

Analyse als C18H 26N60452 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 47,56 5,77 18,49 14,08 gefunden 47,49 5,69 18,25 14,10 Beispiel 5: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Ein Gemisch aus 2 ml Diäthanolamin und OJ5- g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin wurde auf 180 0C während 90 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 25 ml Eiswasser unter Ruhren entleert. Die gebildeten Niederschläge wurden zweimal mit je 10'ml Chloroform extrahiert. Analysis as C18H 26N60452 C (%) H (%) N (%) S (%) calculated 47.56 5.77 18.49 14.08 found 47.49 5.69 18.25 14.10 Example 5: 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] - pyrimidine: A mixture of 2 ml of diethanolamine and 0.5 g of 2-chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine was heated to 180 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was then in 25 ml ice water emptied with stirring. The precipitates formed were twice extracted with 10 ml of chloroform each time.

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann mit Tierkohle behandelt und unter verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,26 g (49,0%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 164o 165°C erhalten. Es konnte keine Schmelzpunktdepression festgestellt werden, wenn es mit einer authentischen Probe, din nach einem anderen Verfahren hergestellt war vermischt wurde.The extract was washed with water and over anhydrous sodium sulfate dried. Then treated with animal charcoal and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate as an eluent. The eluate was concentrated under reduced pressure. 0.26 g (49.0%) of the product with a melting point of 164-165 ° C. was obtained. No melting point depression could be determined when compared with an authentic one Sample prepared by a different method was mixed.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: In eine geruhrte Suspension aus 1,2 g 6-Mercapto-2-methylthio -4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in 2 ml Methanol und 12 ml Wasser wurde Chlorgas während 2 Stunden bei einer Temperatur unter 5°C unter Eiskühlung eingeleitet. Ein weißer kristalliner Niederschlag wurde ausgeschiedene Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt und dann eingeengt. Es wurde 1,3 g (85,7%) 6-Chlorsulfonyl-2-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 174°-17600 erhalten.The starting material was prepared as follows: In a stirred Suspension of 1.2 g of 6-mercapto-2-methylthio -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine in 2 ml of methanol and 12 ml of water was chlorine gas for 2 hours at a temperature initiated below 5 ° C with ice cooling. A white crystalline precipitate became The crystalline precipitate was separated off by filtration, with Washed water and dissolved in ethyl acetate. The solution was treated with animal charcoal and then narrowed. 1.3 g (85.7%) of 6-chlorosulfonyl-2-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine were obtained obtained with a melting point of 174 ° -17600.

Analyse als C17H23ClO4S2 C (%) H (,o) N (%) berechnet 42,99 4,88 17,69 gefunden 43,25 5,09 17,42 Beispiel 6: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Eine Suspension aus 1,0 g 2-Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin in 10 ml Diäthanolamin wurde auf 23000 für 3 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform verdünnt. Analysis as C17H23ClO4S2 C (%) H (, o) N (%) calculated 42.99 4.88 17.69 found 43.25 5.09 17.42 Example 6: 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine: A suspension of 1.0 g of 2-diethanolamino-6-diethanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine in 10 ml of diethanolamine was at 23,000 for 3 hours with exclusion of moisture heated. After cooling, the reaction mixture was diluted with 30 ml of chloroform.

Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel unterworden. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,6 g (66) des Rohproduktes erhalten.The resulting solution was washed three times with 20 ml of water each time. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and thereafter concentrated under reduced pressure. The yellow oily residue thus obtained became chromatography on a silica gel column with ethyl acetate as the eluent. The eluate was concentrated under reduced pressure. It became 0.6 g (66) of the crude product obtain.

Zur Reinigung des Rohproduktes wurde dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1640 - 16500 erhalten wurde. Es zeigte keine S chmelzpunktdepression, wenn es mit einer authentischen Probe die nach einem anderen Verfahren hergestellt wurde vermischt wurde.To purify the crude product, it was recrystallized three times from ethyl acetate, being the pure product with a melting point of 1640-16500 was obtained. It showed no melting point depression when compared with an authentic one Sample made by a different method was mixed.

Das Ausgangsmaterial wurde durch die folgenden Verfahren hergestellt: a) In eine Suspension aus 0,8 g 2-Chloro-6-mercapto 4,8-dipiperidino-pgrimido-Cs,4-d -pyrimidin in 25 ml Methanol-Wasser (1:4) wurde Chlorgas während einer Stunde unter Rühren und Kühlen auf 40 - 50C eingeleitet. Das Reaktionsprodukt fiel aus, wurde durch Filtraktion abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe 2-Chloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin welches so erhalten wurde, wurde der Säulenchromatographie über eine Silikagelsäule mit Chloroform als Eluiermittel untervorfen. Es wurde hierdurch 0,66 g (70%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2280 - 23000 erhalten.The starting material was prepared by the following methods: a) In a suspension of 0.8 g of 2-chloro-6-mercapto 4,8-dipiperidino-pgrimido-Cs, 4-d -pyrimidine in 25 ml of methanol-water (1: 4) was under chlorine gas for one hour Stirring and cooling to 40-50C initiated. The reaction product precipitated was separated by filtration, washed with water and dried. The crude 2-chloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine which was thus obtained was subjected to column chromatography on a silica gel column with chloroform as eluent. This gave 0.66 g (70%) of the Product obtained with a melting point of 2280-23000.

b) Eine Lösung aus 4,3g 2-hloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 40 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,5 g Diäthanolamin in 40 ml Chloroform unter Rühren zugefügt. Nach halbstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wa-sserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels der Chromatographie über eine Silikagelsäule unter Verwendung zuerst von Benzol und danach von Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem -Druck eingeengt. Es wurde 3,7 g (74,6%) 2-Chloro-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 16800 erhalten.b) A solution of 4.3 g of 2-chloro-6-chlorosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine, prepared as described above, in 40 ml of chloroform was added dropwise added to a solution of 2.5 g of diethanolamine in 40 ml of chloroform with stirring. After stirring for half an hour, the reaction mixture was washed with water and washed over Dried anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained was after removal the solvent using silica gel column chromatography subjected first to benzene and then to ethyl acetate as the eluent. The eluate was concentrated under reduced pressure. 3.7 g (74.6%) of 2-chloro-6-diethanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine were obtained with a melting point of 16800 obtain.

Analyse als C20H30N7O4SCl 0 (%) H (%) N (%) berechnet 48,04 6,05 19,61 gefunden 48,09 6,15 19,58 c) In eine Lösung von 1,5 g 2-Chloro-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrîmido- L5, 4-dl- pyrimidin, wie vorstehend beschrieben hergestellt, in 30 ml Dioxan wurde 2 g Diäthanolamin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für etwa 14 Stunden erhitzt und dann unter verminderten Druck eingeengt. Analysis as C20H30N7O4SCl 0 (%) H (%) N (%) calculated 48.04 6.05 19.61 found 48.09 6.15 19.58 c) In a solution of 1.5 g of 2-chloro-6-diethanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrîmido- L5,4-dl-pyrimidine, prepared as described above, in 30 ml of dioxane 2 g diethanolamine added. The reaction mixture was refluxed for about 14 months Heated for hours and then concentrated under reduced pressure.

Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml kaltes Wasser gegeben, um eine ölige Substanz zu erhalten. Die ölige Substanz wurde in 30 ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch AbdampSen entfernt. Der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. The residue obtained was poured into 50 ml of cold water to to obtain an oily substance. The oily substance was dissolved in 30 ml of chloroform. The chloroform solution was washed with water and over anhydrous sodium sulfate dried. The solvent was then removed by evaporation. The residue was chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate as the eluent subject.

Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. The eluate was concentrated under reduced pressure.

Es wurde 1,3 g (76,5%) 2"Diäthanolamino-6-diäthanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 1400 - 141,50C erhalten. 1.3 g (76.5%) of 2 "diethanolamino-6-diethanolaminosulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine were obtained obtained with a melting point of 1400 - 141.50C.

Analyse als C24H40N8068 C (%) H (%) N (%) berechnet 50,69 7,09 19,70 gefunden 50,50 7,08 19,71 Beispiel 7: 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Eine Mischung aus 1,25 g 2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl- 4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 2,0 g Diäthanolamin wurde auf 2000 C auf einem Ölbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in etwa 50 ml kaltes Wasser entleert. Hierdurch wurde eine gelblich-braune, etwas viskose Substanz ausgefällt. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Danach wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt. Analysis as C24H40N8068 C (%) H (%) N (%) calculated 50.69 7.09 19.70 found 50.50 7.08 19.71 Example 7: 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine: A mixture of 1.25 g of 2-diethanolamino-6-methylsulfonyl- 4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine and 2.0 g of diethanolamine was heated to 2000 C on an oil bath for one hour. After cooling, the reaction mixture was poured into about 50 ml of cold water. As a result, a yellowish-brown, somewhat viscous substance was precipitated. The rainfall were separated by filtration and washed with water. Then was with ethyl acetate extracted. The extract was concentrated.

Es wurde 0,85 g (65,8%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1620 - 163°C erhalten. Es war keine Depression des Schmelzpunktes festzustellen, wenn es mit einer authentischen Probe die nach einem anderen Verfahren hergestellt war, vermischt wurde. Das Ausgangsmaterial wurde entweder durch die folgenden Verfahren ( a und b) hergestellt: a) Eine Lösung aus 1,4 g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dlpiperidino-pyrimido-r 5 {504-dl-pyrimidin in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,95 g Diäthanolamin in 20 ml Chloroform unter Rühren zugefügt. Nach zusätzlichem Rühren für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ö ölige RUckatand wurde mit Wasser überschichtet und über Nacht stehengelassen. Hierdurch wurde das Reaktionsprodukt verfestigt.It was 0.85 g (65.8%) of the product with a melting point of 1620 - 163 ° C obtained. There was no depression of the melting point when it with an authentic sample that was produced using a different process, was mixed. The starting material was prepared by either of the following procedures (a and b) prepared: a) A solution of 1.4 g of 2-chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dlpiperidino-pyrimido-r 5 {504-dl-pyrimidine in 10 ml of chloroform was added dropwise to a solution of 0.95 g diethanolamine in 20 ml chloroform was added with stirring. After additional stirring for one hour the reaction mixture was washed with water, then over anhydrous Magnesium sulfate dried and concentrated under reduced pressure. The oily return was covered with water and left to stand overnight. This became the Solidified reaction product.

Das Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthylacetat umkristalisiert. Es wurde hierdurch 1,45 g (89,7%) 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 1520 - 153°O erhalten. The crude product was separated by filtration and extracted from ethyl acetate recrystallized. This gave 1.45 g (89.7%) of 2-diethanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine obtained with a melting point of 1520-153 ° O.

Analyse als 021R33N706S2 C (%) H (%) %) berechnet 46,39 6,12 18,03 gefunden 46,17 6,14 17,96 b) Ein Gemisch aus 2 ml Triäthylamin, 30 ml n-Butanol und 2,7 g 2-Diäthanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dìpiperidino-pyrimido-!5,4 d0-pyrimidinSwie vorstehend beschrieben hergestellt, wurde unter Rückfluß für 30 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule mit Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde' 1,73 g (72,2%) 2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 141 °C erhalten. Analysis as 021R33N706S2 C (%) H (%)%) calculated 46.39 6.12 18.03 found 46.17 6.14 17.96 b) A mixture of 2 ml of triethylamine, 30 ml of n-butanol and 2.7 g of 2-diethanolaminosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-5.4 d0-pyrimidinS prepared as described above, was refluxed for 30 Heated for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to chromatography on a silica gel column with ethyl acetate as an eluent. The eluate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate. It was 1.73 g (72.2%) of 2-diethanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] pyrimidine obtained with a melting point of 141 ° C.

Analyse als C21H33N7 045 c (%) H(%) N (%) S (%) berechnet 52,59 6,94 20,44 6,69 gefunden 52,61 6,99 20,47 6,61 a') Ein Gemisch aus 0,5 g 2-Chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin und 2,0 g Diäthanolamin wurde auf 150°C für 30 Minuten erhitzt. Nachdem die Reaktion vervollständigt wurde, wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml kaltem Wasser dispergiert und über Nacht stehengelassen. Analysis as C21H33N7 045 c (%) H (%) N (%) S (%) calculated 52.59 6.94 20.44 6.69 found 52.61 6.99 20.47 6.61 a ') A mixture of 0.5 g of 2-chlorosulfonyl-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5.4- d] pyrimidine and 2.0 g of diethanolamine was heated to 150 ° C for 30 minutes. After the reaction was completed, the reaction mixture was dispersed in 50 ml of cold water and left to stand overnight.

Nach Dskantieren des Überstehenden wurde das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde mit einer kleinen Menge Tierkohole behandelt und filtriert. After decanting the supernatant, the reaction product was with Chloroform extracted. The extract was washed with water and dried over anhydrous Dried sodium sulfate. A small amount of animal alcohol was then treated and filtered.

Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Chromatographie über eine Silikagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 2-Diäthanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 1400 - 141 0C erhalten. Die Ausbeute betrug 0,28 g (55,5%). Es konnte keine Schmelzpunktdepression festgestellt werden, wenn es mit einer authentischen Probe, die nach dem vorstehenden Verfahren a hergestellt worden war, vermischt wurde. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate as an eluent. The eluate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate. It was 2-Diethanolamino-6-methylsulfonyl-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine with obtained a melting point of 1400 - 141 0C. The yield was 0.28 g (55.5%). No melting point depression could be determined when compared with an authentic one Sample prepared by method a above was mixed.

Claims

Patentansprüche:Patent claims:

1.) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,8-Dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidinderivat der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 gleich oder verschieden' voneinander sind und jedes ein Halogenatom,eine niedere Alkylgruppe oder die Diäthanolaminogruppe darstellt und n null oder eins ist und unter der Bedingung, daß R2 nur' die Diäthanolaminogruppe darstellt, wenn n gleich null ist, mit-Diäthanolamin umsetzt.1.) Process for the preparation of 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-d] -pyrimidine of the formula I. characterized in that a 4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidine derivative of the general formula II wherein R1 and R2 are the same or different from one another and each represents a halogen atom, a lower alkyl group or the diethanolamino group and n is zero or one and with the proviso that R2 only represents the diethanolamino group when n is zero, with diethanolamine implements.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man eine solche Verbindung der formel II einsetzt, in der R1 und R2 Chloratome darstellen und n gleich eins ist.2.) Method according to claim 1, characterized in that that one uses such a compound of formula II in which R1 and R2 represent chlorine atoms and n is equal to one.

3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der Formel II einsetzt, in der R1 und R2 je eine Diäthanolaminogruppe darstellen und n gleich eins ist.3.) The method according to claim 1, characterized in that one such a compound of the formula II is used in which R1 and R2 each have a diethanolamino group represent and n is equal to one.

4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der Formel II einsetzt, in der R1 und R2 je eine Hethyl2ruppe darstellen und n gleich eins ist.4.) The method according to claim 1, characterized in that one such a compound of the formula II is used in which R1 and R2 each have a methyl group represent and n is equal to one.

5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der Formel II einsetzt; in der R1 und R2 je eine Diäthanolaminogruppe darstellen und n gleich null ist.5.) The method according to claim 1, characterized in that one such a compound of the formula II is used; in R1 and R2 each have a diethanolamino group represent and n is equal to zero.

6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Yerbindung der Formel II einsetzt, in der R1 eine Methylgruppe und R2 eine Diäthanolaminogruppe darstellen und n gleich null ist.6.) The method according to claim 1, characterized in that one such a compound of the formula II is used in which R1 is a methyl group and R2 is a Represent diethanolamino group and n is zero.

7.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Verbindung der Formel II einsetzt, in der R1 eine Methylgruppe und R2 ein Chloratom darstellen und n gleich eins ist.7.) The method according to claim 1, characterized in that one a compound of the formula II in which R1 is a methyl group and R2 is used Represent chlorine atom and n is equal to one.