DE19600034A1 - Cyclopropanverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cyclopropanverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE19600034A1 DE19600034A1 DE19600034A DE19600034A DE19600034A1 DE 19600034 A1 DE19600034 A1 DE 19600034A1 DE 19600034 A DE19600034 A DE 19600034A DE 19600034 A DE19600034 A DE 19600034A DE 19600034 A1 DE19600034 A1 DE 19600034A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- substituted
- cyclopropane
- amino
- lactone
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropanver
bindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemei
nen Formel
in der R¹ die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy
gruppe bedeutet, R² eine Carbonamidgruppe oder eine gegebenenfalls
N-substituierte Aminogruppe bezeichnet und X für Sauerstoff, Schwe
fel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin wertvolle Zwischenprodukte für die
Herstellung dieser Cyclopropanverbindungen, nämlich:
- a) Ethenyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R³ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeu tet; und
- b) Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäu ren der allgemeinen Formel in der R² die angegebene Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft schließlich Verfahren zur Herstellung der
neuen 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankonden
siertem heterocyclischen 5-Ring (1).
Die 1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen (1) sind wert
volle Zwischenprodukte für die Wirkstoff-Forschung. Besonders er
wünscht sind diastereomerenreine Stoffe oder Diastereomerengemi
sche, in denen ein Diastereomeres weit überwiegt, wie sie nach den
in der Folge beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die Ethenyl-
substituierten 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuren (2) sowie die von
ihnen abgeleiteten Dihydroxyethyl-substituierten 1-Aminocyclopro
pan-1-carbonsäuren (3) eignen sich als Bausteine für die Synthese
von rigidifizierten Peptiden, wie sie in J. Org. Chem. 59, 2179
(1994) beschrieben ist. Die Einführung dieser Bausteine, insbeson
dere der nicht N-substituierten Vertreter, verringert die konforma
tive Flexibilität der Kette und erlaubt die Synthese maßgeschnei
derter Peptide, die als spezifische Wirkstoffe eingesetzt werden
können.
In der 2-Stellung des Dreiringes substituierte Derivate der 1-Car
bonamidocyclopropan-1-carbonsäure werden in der Regel durch Addi
tion von Carbenen oder Carbenoiden an die entsprechenden Olefine
hergestellt. So wird z. B. ein Derivat der gamma,delta-Dehydro-allo
coronaminsäure, einer Z-konfigurierten 1,1,2-trisubstituierten
Cyclopropylverbindung, durch Umsetzung eines α-Aminoacrylsäurederi
vats mit Diazomethan hergestellt [Tetrahedron Letters, 5945
(1994)].
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung von Z-konfigurierten
1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuren wird, zunächst Glycidoltriflat
(Glycidoltrifluormethylsulfat) mit einem Malonesterderivat umge
setzt. Die vierstufige Synthese führt schließlich in mäßiger Aus
beute zu Z-konfigurierten 2-Hydroxy- oder 2-Acyloxy-cyclopropan-1-
amino-1-carbonsäuren [Tetrahedron Letters 5677 (1992)].
Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von E-konfigurierten
1,1,2-trisubstituierten Aminocyclopropancarbonsäurederivaten be
schrieben, bei dem man Malonesterderivate mit substituierten Allyl
alkoholen umsetzt und den entstehenden Ester in einen Diazoessig
ester umwandelt, der dann intramolekular an die Doppelbindung ad
diert [J. Org. Chem. 58, 879 (1993)].
Alle diese Verfahren sind relativ aufwendig und nur für den Labor
maßstab geeignet. Diazoalkane und Diazoessigester sind hochgiftig
und daher nur in kleinen Mengen zu handhaben. Außerdem sind diese
Chemikalien teuer und müssen in situ hergestellt werden. Auch Gly
cidoltriflat ist eine teure Feinchemikalie, die sich für den tech
nischen Einsatz nicht eignet.
Es war daher eine Aufgabe der Erfindung, zumindest überwiegend ein
heitlich konfigurierte 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropylverbindun
gen der allgemeinen Formeln (1) bis (3) sowie Verfahren zu deren
Herstellung bereitzustellen, die von gut zugänglichen Ausgangsstof
fen ausgehen, möglichst selektiv ein bestimmtes Diastereomer erge
ben sowie auch im technischen Maßstab einfach und wirtschaftlich
durchzuführen sind.
Als gut zugänglicher Ausgangsstoff für die Herstellung der neuen
Cyclopropanverbindungen (1) dienen 1-Carbonamido-2ethenyl-cyclopro
pan-1-carbonsäureester der Formel
in der R⁴ einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet und vorzugswei
se für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Herstellung z. B. des Methylesters in Form seines Racemats durch
Umsetzung des 2-Ethenyl-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylesters
mit Ammoniak in Methanol ist in Synth. Comm. 24 (17), 2477 (1994)
beschrieben. Man erhält (4) in der Z-Konfiguration, bei der die
Ethenylgruppe und die Carboxylgruppe auf derselben Seite der Cyclo
propanringebene stehen. Diese Anordnung der Substituenten bleibt
bei allen folgenden Umsetzungen erhalten. Der Ausgangsstoff (4)
enthält zwei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome und fällt
daher als Enantiomerengemisch an.
Für die Herstellung der Cyclopropylverbindungen (1) aus diesem Aus
gangsstoff sind mindestens zwei Reaktionsschritte erforderlich,
nämlich (i) eine Umwandlung der Ethenylgruppe in eine 1′,2′-Dihy
droxyethylgruppe ("Hydroxylierung") und (ii) eine Cyclisierung zum
5-gliedrigen Lactonring. Gegebenenfalls finden zusätzlich (iii) ei
ne Umwandlung der Caronamidgruppe in eine Aminogruppe, zweckmäßig
durch Hofmannschen Abbau, sowie (iv) eine Alkylierung, Acylierung
oder Sulfonylierung dieser Aminogruppe und/oder (v) eine Acylierung
oder Sulfonylierung der nach Cyclisierung zum Lakton verbleibenden,
von der Hydroxylierung stammenden Hydroxylgruppe und/oder (vi) ein
Austausch des Sauerstoffatoms im Laktonring gegen Schwefel oder ei
ne Iminogruppe unter Bildung eines Thiolaktons oder Lactams statt.
Die Eventualmaßnahmen (iv) und (v) können in jeder geeigneten Ver
fahrensstufe stattfinden. Für die Eventualmaßnahme (vi) muß zuvor
eine Cyclisierung stattgefunden haben. Die Vielfalt der erforderli
chen und möglichen Reaktionen eröffnet mehrere Verfahrensvarianten,
die zu demselben Ergebnis führen.
Es wurde gefunden, daß sich neue 1,1,2-trisubstituierte Cyclopro
panverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der
allgemeinen Formel
in der R¹ die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy
gruppe bedeutet, R² eine Carbonamidgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe bezeichnet und X für Sauerstoff, Schwefel
oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, herstel
len lassen, indem man
- A) 1-Carbonamido-2-ethenyl -cyclopropan-1-carbonsäureester der Formel in der R⁴ die zuvor angegebene Bedeutung hat zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in 1-Amino-2-ethenylcyclopropan-1-carbon säure der Formel überführt,
- B) die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) mit Per oxysäuren über die zweckmäßig nicht isolierte Zwischenstufe des Epoxids zur 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)cyclopropan-1- carbonsäure umsetzt, die bei höheren Temperaturen
- C) zum Lakton cyclisiert wird.
In der Stufe (A) dieser ersten Verfahrensvariante, zweckmäßig ein
Hofmannschen Abbau unter gleichzeitiger Verseifung der Carbonester
gruppe, wendet man im allgemeinen 1,5 bis 6 Äquivalente Natronlauge
und 0,8 bis 1,5 Äquivalente Natriumhypochloritlösung an. Die 1-Ami
no-2-ethenyl-cyclopropan-1carbonsäure fällt bei der Aufarbeitung
als Ammoniumsalz in der Regel als Hydrochlorid an. Der stark ge
spannte, ethenylsubstituierte Cyclopropanring überlebt die stark
basische Bedingungen und die relativ hohen Temperaturen von bis zu
100°C, die beim Hofmannschen Abbau herrschen. Dies ist überra
schend, weil (a) 2-Ethenylcyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethyl
ester (ECDM) mit Ammoniak unter Öffnung des Cyclopropanrings zu
Pyrrolidinderivaten reagiert (EP 123 934), (b) ECDM bei etwa 100°C
mit Pyrrolidin ringgeöffnete Produkte ergibt [J.Chem.Soc., Chem.
Comm. 821 (1972)] und (c) ECDM schon unter milden Bedingungen auch
mit Selenolaten unter Ringöffnung reagiert [Tetrahedron Letters,
4225 (1987)].
Die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) kann gewünsch
tenfalls in an sich bekannter Weise in N-substituierte Derivate
überführt, insbesondere N-alkyliert, N-acyliert oder N-sulfonyliert
werden. Als Alkylierungsmittel eignen sich z. B. Alkylhalogenide,
wie Methyl-, Ethyl- und n-Butylchlorid; und Dialkylsulfate, wie
Dimethylsulfat. Brauchbare Acylierungsmittel sind u. a. Carbonsäure
halogenide, wie Acetylchlorid, Acryloylchlorid und Capronsäurechlo
rid; sowie Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Pro
pionsäureanhydrid. Als Sulfonylierungsmittel eignen sich insbeson
dere Sulfonsäurehalogenide, wie Methansulfonsäurechlorid, Trifluor
methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid und p-Toluolsul
fonsäurechlorid. Bevorzugte N-alkylierte 2-Ethenyl-cyclopropan-1-
amino-1-carbonsäuren (5) enthalten einen oder zwei Alkylreste mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugte N-acylierte Derivate einen ge
sättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen Acyl
rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugte N-sulfonierte
Derivate einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen. Die 2-Ethenyl-cyclopropan-1-amino-1-car
bonsäure (5) und ebenso alle diskutierten N-substituierten Derivate
entsprechen der allgemeinen Formel (2). In der Formel bedeutet, den
obigen Erläuterungen entsprechend, R³ vorzugsweise die Aminogruppe,
eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit Alkylresten mit 1 bis 6 Koh
lenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit einem gesättigten oder un
gesättigten aliphatischen oder einem aromatischen Acylrest mit je
weils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfonylaminogruppe mit
einem aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit jeweils bis
zu 10 Kohlenstoffatomen.
Die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) und deren er
wähnte N-substituierte Derivate fallen unter die obige allgemeine
Formel (2).
In der Stufe (B) wird die (gegebenenfalls N-substituierte) 1-Amino-
2-ethenyl-cyclopropan-carbonsäure (5) durch Umsetzung mit einer
Peroxysäure über die im allgemeinen nicht isolierte Stufe des Epo
xids in die 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)cyclopropan-1-carbon
säure (6) umgewandelt. Der hochgespannte Cyclopropanring wird durch
die starken Nukleophile, wie Wasserstoffperoxid Perameisen- oder
Peressigsäure die für die Epoxidierung verwendet werden, nicht ge
spalten. Dies ist überraschend, weil bekannt ist, daß der Cyclopro
panring im 2-Ethenylcyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester
(ECDM) schon unter vergleichsweise milden Bedingungen durch Seleno
late geöffnet wird (Tetrahedron Letters, a.a.O.). Man arbeitet
zweckmäßig mit einer organischen Peroxysäure, nämlich mit in situ
gebildeter Peressig- oder Perameisensäure. Dabei wendet man vor
teilhaft 1 bis 1,5 Mol hochprozentiges Wasserstoffperoxid in einem
3 bis 5-fachen molaren Überschuß an Carbonsäure pro Mol Cyclopro
panverbindung (5) an. Die Temperaturen betragen in der Regel 5 bis
40°C, insbesondere 15 bis 20°C, die Reaktionszeiten betragen 5 bis
20h, insbesondere 10 bis 15h.
In der Stufe (C) kann das Diol (6) ohne vorherige Isolierung zum
Lakton (7) cyclisiert werden. Die Bildungstendenz des Lakton-Fünf
rings ist groß; daher läuft die Cyclisierungsreaktion ohne weiteres
Zutun bei erhöhten Temperaturen spontan ab. Sie erfordert im allge
meinen Temperaturen von < 60°C. Zweckmäßig erhitzt man das Diol (6)
in einem Lösungsmittel, wie Ethanol 5 bis 10 Stunden auf Tempera
turen im Bereich von 70 bis 80°C.
Das Lacton (7), auch als 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl -buty
rolakton bezeichnet, entspricht der allgemeinen Formel (1) für die
1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem
heterocyclischen 5-Ring. Es ist N-substituiert sofern die 1-Amino-
2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) vor der Behandlung mit der
Peroxysäure mit N-substituierenden Agenzien umgesetzt wurde, wie
zuvor beschrieben. Aber auch auf der Stufe des Laktons können Sub
stituenten in das Molekül eingeführt werden. Hinsichtlich der Sub
stitution am Aminostickstoffatom gelten die obigen Ausführungen
über die Einführung von Substituenten in die 1-Amino-2-ethenyl-cyc
lopropan-1-carbonsäure (5). Die Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung
kann ebenfalls acyliert oder sulfonyliert werden. Geht man von dem
unsubstituierten Lakton (7) aus und arbeitet mit molaren Mengen
Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel, so werden die Substituenten
bevorzugt am Aminostickstoffatom eingeführt. Mit überschüssigem
Acylierungs- oder Sulfonierungsmittel läßt sich dann auch die
Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung acylieren oder sulfonylieren. Ist
das Lakton (7) schon von seinem Vorprodukt (5) her N-substituiert,
so kann man es nach der Cyclisierung zusätzlich O-acylieren oder
O-sulfonylieren. Auf diese Weise lassen sich auch unterschiedliche
Substituenten am Aminostickstoff und am Hydroxylsauerstoff einfüh
ren. Dies gelingt ebenfalls, wenn man von dem unsubstituierten Lak
ton (7) ausgeht, indem man es zunächst mit molaren Mengen des einen
Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittels N-substituiert und danach
ein anderes Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel für die Substi
tution am Sauerstoff der Hydroxyethylgruppe in 4-Stellung anwendet.
Alle erwähnten N- und/- oder O-substituierten Derivate des Laktons
(7) entsprechen ebenfalls der allgemeinen Formel (1) für die erfin
dungsgemäßen 1,1,2-trisubstituierten Laktone mit ankondensiertem
heterocyclischem 5-Ring.
Weiterhin lassen sich das Lakton (5) sowie seine N- und/oder O-sub
stituierten Derivate in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit
Ammoniak oder einem primären Amin, vorteilhaft einem primären Amin
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. einem Alkylamin mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder einem Arylamin mit 6 bis 10 Kohlenstoffato
men, in die entsprechenden Lactame umwandeln. Dazu erhitzt man das
Lakton oder sein Derivat mit Ammoniak oder dem ausgewählten Amin
auf Temperaturen von 50 bis 150°C.
In analoger Weise lassen sich das Lakton (7) und seine erwähnten N-
und/oder O-substituierten Derivate z. B. durch Umsetzung mit Schwe
felwasserstoff in die entsprechenden Thiolaktone umwandeln. Der
Austausch von Sauerstoff gegen Schwefel gelingt außerdem mit P₄S₁₀
und anderen schwefelhaltigen Reagenzien.
In die Lactame und die Thiolactone lassen sich Substituenten am
Aminostickstoffatom und/oder am Hydroxylsauerstoffatom einführen,
sofern sie nicht schon in das Lakton (7) eingeführt wurden und bzw.
oder von dessen Vorprodukt her N-Substituenten vorhanden waren. Die
obigen Ausführungen über die Einführung von Substituenten in das
Lakton (7) gelten sinngemäß.
Die von dem Lakton (7) abgeleiteten Lactame und Thiolactone sowie
deren erwähnte N- und/oder O-substituierten Derivate fallen eben
falls unter die allgemeine Formel (1) für die erfindungsgemäßen
1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem
5-Ring.
Alternativ lassen sich 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropylverbindun
gen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen
Formel (1) herstellen, indem man
- D) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2-(1′,2′-dihydroxyethyl) cyclopropan-1-carbonsäure umsetzt, diese
- E) in das 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolakton umwandelt und
- F) gegebenenfalls dieses Lakton (9), zweckmäßig durch Hofmann schen Abbau, in das 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-buty rolakton überführt.
Beide Verfahrensvarianten schließen eine Reaktion mit einer Peroxy
säure und einen Hofmannschen Abbau ein, jedoch in umgekehrter Rei
henfolge. Auch bei der zweiten Verfahrensvariante wird der hochge
spannte Cyclopropanring überraschenderweise weder durch die Peroxy
säure bei der Hydroxylierung, noch durch das Hypochlorit beim Hof
mannschen Abbau oxidativ gespalten.
In der Stufe (D) findet die Umsetzung des Ausgangsstoffes (5) mit
einer Peroxysäure unter gleichzeitiger Verseifung der Carbonester
gruppe zu dem Diol (8) unter Bedingungen statt, wie sie für die
Stufe (B) der ersten Verfahrensvariante beschrieben wurden. Die
Cyclisierung des Diols (8) zum Lakton (9) in der Stufe (E) erfolgt
ebenfalls analog der Cyclisierungsreaktion in der Stufe (C) der
ersten Verfahrensvariante.
Das Lakton (9) ist bereits eine 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropan
verbindung mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring (1). Sie
läßt sich O-acylieren oder O-sulfonylieren, wie zuvor beschrieben.
In den bevorzugten O-acylierten bzw. O-sulfonylierten Cyclopropan
verbindungen (9), die ebenfalls unter die allgemeine Formel für die
1,1,2-trisubstituierten Cyclopropanverbindungen mit ankondensiertem
heterocyclischen 5-Ring (1) fallen, bedeutet R¹ wiederum einen ge
sättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen oder einen
aromatischen Acylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder
einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonylrest mit jeweils bis
zu 10 Kohlenstoffatomen.
In der Stufe (F) wird das (gegebenenfalls O-acylierte oder O-sulfo
nylierte) Lakton (9), zweckmäßig durch einen Hofmannschen Abbau, in
die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt, die wiederum N-alky
liert, N-acyliert oder N-sulfonyliert sein oder werden kann, wie
zuvor beschrieben. In der Formel (1) bedeutet R² dann wiederum vor
zugsweise die Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit
Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit
einem gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder einem aro
matischen Acylrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ei
ne Sulfonylaminogruppe mit einem aliphatischen oder aromatischen
Sulfonylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch möglich, die Aminoverbindung (7) sowohl am
Stickstoff der Aminogruppe, als auch am Hydroxylsauerstoff
zu acylieren oder zu sulfonylieren. Die zuvor gegebenen
Erläuterungen hinsichtlich der Acylierungs- und der Sulfony
lierungsmittel sowie bezüglich der bevorzugten Bedeutung der
Substituenten R¹ und R² gelten entsprechend.
Schließlich lassen sich die 1,1,2-trisubstituierten Cyclo
propanverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen
5-Ring der Formel (1) nach einer dritten Verfahrensvariante
herstellen, indem man zunächst
- G) den allen Verfahrensvarianten gemeinsamen Ausgangsstoff (4) durch Umsetzung mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2- (1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure umsetzt; dieser Schritt entspricht der Stufe (D) der zweiten Verfahrensvariante,
- H) die 1-Carbonamido-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car bonsäure, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in die 1-Amino- 2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure überführt und
- J) die 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure zum Lakton cyclisiert; diese Reaktion entspricht der Stufe (C) der ersten Verfahrensvariante.
Die Verfahrensbedingungen, unter denen die Stufe (H) durchgeführt
wird, entsprechen denen der Stufen (A) bzw. (E) der ersten bzw.
zweiten Verfahrensvariante. Auch hinsichtlich der Einführung von N-
bzw. O-Substituenten sowie der der Laktonringe in Lactam- bzw.
Thiolaktonringe gelten die obigen Erläuterungen entsprechend.
Der Zusammenhang zwischen den drei Verfahrensvarianten läßt sich
durch das folgende Schema darstellen:
Bei allen drei Verfahrensvarianten werden aus den Ausgangsstoffen
(4) neue 1,1,2-trisubstuierte Cyclopropanverbindungen mit ankonden
siertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel (1) herge
stellt. Dabei fallen die wertvollen neuen Zwischenprodukte der all
gemeinen Formeln (2) und (3) an. In dem obigen Schema sind (7) und
(9) spezielle Vertreter aus der allgemeinen Stoffklasse (1), (5)
ist ein spezieller Vertreter der allgemeinen Stoffklasse (2) und
(6) sowie (8) sind spezielle Vertreter der allgemeinen Stoffklasse
(3).
Die Verfahren sowie die Verfahrensprodukte nach der Erfindung wer
den durch die folgenden Beispiele erläutert.
120,1 g (0,71 mol) (E)-1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-car
bonsäuremethylester werden in 150 ml Wasser suspendiert. Unter Rüh
ren setzt man bei ca. 40°C 71 g (0,71 mol) 40%ige Natronlauge zu.
Der Feststoff geht innerhalb von 15 min in Lösung. Innerhalb dieser
Zeit wird das bei der Verseifung der Estergruppe frei werdende
Methanol im Vakuum abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur maximal
45°C beträgt. Man kühlt die homogene Lösung auf 20°C ab und setzt
142 g (1,42 mol) 40%ige Natronlauge zu. Dann wird das Gemisch wei
ter auf 15 bis 17°C abgekühlt, und 378 g (0.71 mol) 14%ige Natrium
hypochloritlösung werden so zudosiert, daß die Temperatur bei 15
bis 17°C liegt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei dieser Tempe
ratur gerührt und heizt dann für 1 h auf 80°C erhitzt. Nachdem das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden ca. 280 g
(2.84 mol) konzentrierte Salzsäure so zugesetzt. daß die Temperatur
nicht über 25°C ansteigt. Der pH-Wert der Lösung liegt dann bei et
wa 1.
Die homogene stark gefärbte Lösung wird nun zur Trockne einge
dampft. Der Rückstand wird mit 500 g 60°C heißem Ethanol aufgenom
men, wobei die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure als
Hydrochlorid in Lösung geht, worauf das unlösliche Natriumchlorid
durch Filtrieren abgetrennt wird. Die ethanolische Lösung wird
abermals zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit ca. 500 g
Aceton aufgekocht. Die Suspension wird abgesaugt, wobei die stark
gefärbten Verunreinigungen im Aceton gelöst bleiben. Nach dem Trock
nen erhält man 83 g (71%) eines bei gen Pulvers vom Schmp. 205 bis
207°C. Nach der ¹³C-NMR-Analyse handelt es sich um (E)-1-Amino-2-
etheny-cyclopropan-1-carbonsäure-hydrochlorid mit einer Reinheit
von < 98%.
16,9 g (0,1 mol) (Z)-1-Carbonamido-2-ethenylcyclopropan-1-carbonsäu
remethylester werden bei 10 bis 15°C unter Rühren zu einem Gemisch
aus 120 g 98%iger Ameisensäure und 113 g (0,12 mol) 30%iger Was
serstoffperoxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 h ge
rührt und dabei auf 10 bis 15°C gehalten. Anschließend destilliert
man das Wasser und die Ameisensäure im Vakuum ab, wobei die Sumpf
temperatur auf <30°C gehalten wird. Das zurückbleibende Öl wird mit
soviel 20%iger Natronlauge versetzt, daß der pH-Wert 7 beträgt.
Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in
100 g Methanol auf und filtriert ungelöst gebliebenes Natriumfor
miat ab. Das Filtrat wird wiederum zur Trockne eingeengt. Man er
hält 15 g (75%) eines teilkristallinen Öls, das nach ¹³C-NMR-Analy
se zu < 95% aus (Z)-1-Carbonamido-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopro
pan-1-carbonsäure in Form zweier Diastereomerer im Verhältnis 75 : 25
besteht.
210 g 1,125 mol) (Z)-1-Carbonamido-2-ethenylcyclopropan-1-carbonsäu
remethylester werden so zu einem Gemisch aus 132,8 g (1,37 mol) 30
%igem Wasserstoffperoxid und 1.200 ml Ameisensäure gegeben, daß die
Temperatur 15°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei
10 bis 15°C gerührt, und dann werden Wasser und Ameisensäure im
Vakuum abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur auf < 40°C gehalten
wird. Das zurückbleibende Öl wird in 1.000 ml Ethanol gelöst, und
die Lösung wird 2 Tage unter Rückfluß erhitzt, wobei kontinuierlich
Ameisensäureethylester abdestilliert wird. Dann destilliert man das
Ethanol im Vakuum ab und versetzt das zurückbleibende Öl mit wenig
Essigsäureethylester. Der anfallende Feststoff wird abgesaugt und
mit wenig kaltem Essigsäureethylester gewaschen. Man erhält 198 g
(92,5%) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethyl-butyrolacton in
Form zweier Diastereomerer im Verhältnis 75 : 25. Schmp. 108 bis
115°C.
17,2 g (0,1 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyro
lacton werden zusammen mit 10,1 g (0,1 mol) Triethylamin in 80 ml
trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei 10°C gibt man unter Rüh
ren eine Lösung von 11,5 g (0,1 mol) Methansulfonsäurechlorid in 50
ml Tetrahydrofuran hinzu.
Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und hält
dann die Temperatur 5 h auf 30°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe
ratur wird der entstandene Feststoff abgesaugt und mit kaltem Was
ser gewaschen, um das Triethylammoniumsalz zu entfernen. Der
zurückbleibende Feststoff wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 15
g (60%) 2,3-Methano-1-carbonamido-4-methansulfonyloxymethylbutyro
lakton vom Schmp. 175 bis 185°C. Nach der ¹³C-NMR-Analyse besteht
das Produkt aus zwei Diastereomeren im Verhältnis 95 : 5. Die Tetra
hydrofuran-Mutterlauge kann zur Trockne eingeengt werden. Man er
hält dann ein Öl, das größtenteils aus 2,3-Methano-1-carbonamido-
4-methansulfonyloxymethyl-butyrolakton in Form der beiden Diaste
reomeren besteht.
85,58 g (0,5 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyro
lakton werden zusammen mit 50,6 g (0,5 mol) Triethylamin in 300 ml
trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Man kühlt die Suspension auf
10°C und dosiert eine Lösung von 95,33 g (0,5 mol) p-Toluolsulfon
säurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei die Temperatur
auf 10°C gehalten wird. Man rührt weitere 2 h bei 10°C, läßt dann
das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, erhitzt es auf 40°C und
rührt es bei dieser Temperatur 3 h lang. Der entstandene Feststoff
wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt, mit kaltem Wasser
gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 70 g (43%)
2,3-Methano-2-carbonamido-4-(4′-methylphenyl)-sulfonylmethyl-buty
rolakton vom Schmp. 155 bis 158°C. Nach der ¹³C-NMR-Analyse handelt
es sich um ein Diastereomer mit einer Reinheit von < 95%. Wenn man
die Tetrahydrofuran-Mutterlauge zur Trockne einengt, erhält man ein
Öl, das größtenteils aus 2,3-Methano-2-carbonamido-4-(4′-methylphe
nyl)-sulfonylmethyl-butyrolakton in Form seiner beiden Diastereome
ren besteht.
99,27 g (0,58 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethyl-buty
rolakton werden in 80 g Wasser gelöst. Man gibt 116 g (0,58 mol) 20
%ige Natronlauge hinzu, wobei die Temperatur auf ca. 30°C ansteigt.
Man kühlt die Lösung auf 15 bis 20°C und gibt weitere 232 g (1,16
mol) 20%ige Natronlauge hinzu. Anschließend dosiert man 400 g
(0,58 mol) 10,8%ige Natriumhypochloritlösung zu dem Reaktionsge
misch, wobei die Temperatur auf 15°C gehalten wird. Man rührt wei
tere 20 min bei 15°C, heizt dann das Gemisch auf 60°C auf und hält
es 3 h auf dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
setzt man 215 g (2,32 mol) 37,5%ige Salzsäure zu. Der pH-Wert der
Lösung beträgt dann etwa 1. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt.
Das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit 1.000 g Ethanol vom
Natriumchlorid getrennt. Nach dem Abdestillieren des Ethanols ver
bleiben 88,6 g (85%) eines zähen Öls, das nach der ¹³C-NMR-Analyse
zu ca. 60% aus 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car
bonsäurehydrochlorid und zu ca. 30% aus 2,3-Methano-2-amino-4-hy
droxymethyl-butyrolakton-hydrochlorid besteht. Wenn man das Pro
duktgemisch in 500g Ethanol löst, die Lösung 10 h am Rückfluß er
hitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,
erhält man als Rückstand ca. 70 g (84%) eines Öls, das zu 90% aus
2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-butyrolaktonhydrochlorid be
steht.
5 g (0,029 mol) 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolak
ton werden in 20 g Wasser gelöst. Man setzt dem Gemisch 179 g (0,87
mol) 20%ige Natronlauge zu und kühlt es anschließend auf 15°C ab.
Unter Rühren werden 19,1 g (0,029 mol) 11,3%ige Natriumhypochlo
ritlösung so zudosiert, daß die Temperatur 15°C nicht übersteigt.
Man rührt das Gemisch 1 h bei 15°C, erwärmt es dann auf 60°C und
hält es 2 h auf dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe
ratur stellt man die Lösung durch Zusatz von 8,6 ml 37%iger Salz
säure auf einen pH-Wert von etwa 7 ein.
Die wäßrige Lösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird
mit 200 g Acetanhydrid bei 60°C 3 h gerührt. Danach wird das Acet
anhydrid abdestilliert, und der Rückstand wird mit 200 g Ethanol
zum Sieden erhitzt. Das ungelöste Salz wird abfiltriert und die
Lösung wird zur Trockne eingeengt. Man kristallisiert den Rückstand
aus einem Gemisch aus Aceton und Ethanol um und erhält 3,4 g (47%)
2,3-Methano-2-acetylamino-4-acetoxymethyl -butyrolakton vom Schmp.
156 bis 161°C. Die Mutterlauge wird eingeengt, und man erhält 3,2 g
eines Öls, das nach der ¹³C-NMR-Analyse größtenteils 2,3-Methano-2-
acetylamino-4-acetoxymethyl-butyrolakton als Diastereomeren-Gemisch
im Verhältnis 40 : 60 ist.
Claims (9)
1. 1,1,2-trisubstituierte Cyclopropanverbindungen mit ankonden
siertem heterocyclischen 5-Ring der allgemeinen Formel
in der R¹ die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy
gruppe bedeutet, R² eine Carbonamidgruppe oder eine gegebenenfalls
N-substituierte Aminogruppe bezeichnet und X für Sauerstoff, Schwe
fel oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht.
2. Ethenyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäuren der
allgemeinen Formel
in der R³ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.
3. Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäuren
der allgemeinen Formel
in der R² die im ersten Patentanspruch angegebene Bedeutung hat.
4. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituierten Cyclopro
panverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der all
gemeinen Formel
in der R¹ die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy- oder eine Sulfonyloxy
gruppe bedeutet, R² eine Carbonamidgruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe bezeichnet und X für Sauerstoff, Schwefel
oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- A) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester der For mel in der R⁴ einen Alkyl- oder einen Arylrest bedeutet, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in 1-Amino-2-ethenylcyclopropan-1- carbonsäure der Formel überführt,
- B) die 1-Amino-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäure (5) mit Peroxy säuren über die zweckmäßig nicht isolierte Zwischenstufe des Epoxids zur 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car bonsäure umsetzt,
- C) diese bei höheren Temperaturen zum Lakton cyclisiert und gebenenenfalls
- C′) das Lakton (7) durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären Amin in das entsprechende Lactam oder durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolakton umwandelt,
mit der Maßgabe, daß
- i) gegebenenfalls die Zwischenprodukte (5) und (6) vor der Umset zung in den Stufen (B) bzw. (C) N-substituiert werden und dann in der Stufe (C) entsprechend N-substituierte Laktone (7) und gegebenenfalls in der Stufe (C′) entsprechend N-substituierte Lactame bzw. Thiolaktone ergeben und
- ii) gegebenenfalls das Lacton (7) und gegebenenfalls das in der Stufe (C′) hergestellte entsprechende Lactam bzw. Thiolakton N-substituiert und/oder O-acyliert oder O-sulfonyliert werden.
5. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituierten Cyclopro
panverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der all
gemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- D) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2-(1′,2′dihydroxyethyl) cyclopropan-1-carbonsäure umsetzt, diese
- E) in das 2,3-Methano-2-carbonamido-4-hydroxymethylbutyrolakton umwandelt,
- F) gegebenenfalls dieses Lakton (9), zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in das 2,3-Methano-2-amino-4-hydroxymethyl-butyrolakton überführt und
- F′) gegebenenfalls das Lakton (7) durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären Amin in das entsprechende Lactam oder durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolak ton umwandelt,
mit der Maßgabe, daß
- i) gegebenenfalls das Zwischenprodukt (9) vor der Umsetzung in der Stufe (F) O-acyliert oder O-sulfomyliert wird und dann in der Stufe (F) entsprechend O-substituierte Laktone (7) sowie gege benenfalls in der Stufe (C′) entsprechend O-substituierte Lac tame bzw. Thiolaktone ergibt und
- ii) gegebenenfalls das Lacton (7) und gegebenenfalls das in der Stufe (F′) hergestellte entsprechende Lactam bzw. Thiolakton N-substituiert und/oder O-acyliert oder O-sulfonyliert werden.
6. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-trisubstituierten Cyclopro
panverbindungen mit ankondensiertem heterocyclischen 5-Ring der all
gemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- G) 1-Carbonamido-2-ethenyl-cyclopropan-1-carbonsäureester (4) durch Umsetzung mit einer Peroxysäure zur 1-Carbonamido-2- (1′,2′dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (8) umsetzt,
- H) die 1-Carbonamido-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-car bonsäure, zweckmäßig durch Hofmannschen Abbau, in die 1-Amino- 2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (6) über führt,
- J) die 1-Amino-2-(1′,2′-dihydroxyethyl)-cyclopropan-1-carbonsäure zum Lakton cyclisiert und gegebenenfalls
- J′) das Lakton (7) durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären Amin in das entsprechende Lactam oder durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thiolakton umwandelt,
mit der Maßgabe, daß
- i) gegebenenfalls das Zwischenprodukt (6) vor der Cyclisierung in der Stufe (J) N-substituiert wird und dann in der Stufe (J) entsprechend N-substituierte Laktone (7) und gegebenenfalls in der Stufe (J′) entsprechend N-substituierte Lactame bzw. Thio laktone ergibt und
- ii) gegebenenfalls das Lacton (7) und gegebenenfalls das in der Stufe (J′) hergestellte entsprechende Lactam bzw. Thiolakton N-substituiert und/oder O-acyliert oder O-sulfonyliert werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19600034A DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 1996-01-02 | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19600034A DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 1996-01-02 | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19600034A1 true DE19600034A1 (de) | 1997-07-03 |
DE19600034C2 DE19600034C2 (de) | 2003-12-24 |
Family
ID=7782061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19600034A Expired - Fee Related DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 1996-01-02 | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19600034C2 (de) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009543A3 (en) * | 1998-08-10 | 2000-05-25 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US7511157B2 (en) | 2004-07-20 | 2009-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor dipeptide analogs |
US7585845B2 (en) | 2003-05-21 | 2009-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor compounds |
US7696242B2 (en) | 2004-07-20 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
US7968748B2 (en) | 2006-02-02 | 2011-06-28 | Abiogen Pharma S.P.A. | Process for resolving racemic mixtures and a diastereoisomeric complex of a resolving agent and an enantiomer of interest |
US20110245529A1 (en) * | 2008-10-10 | 2011-10-06 | Kaneka Corporation | Method for producing optically active vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative and optically active vinylcyclopropaneamino acid derivative |
WO2013168780A1 (ja) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 積水メディカル株式会社 | 光学活性2-ビニルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸エステルの製造法 |
-
1996
- 1996-01-02 DE DE19600034A patent/DE19600034C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GB-Z.: Syntekt. Commun. 24(20)(1994), S.2873-2876 * |
US-Z.: Biochem. 20 (1981), S.7509-7519 * |
Cited By (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE42164E1 (en) | 1998-08-10 | 2011-02-22 | Boehringer Ingelheim Canada Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
KR100631439B1 (ko) * | 1998-08-10 | 2006-10-09 | 베링거 잉겔하임 (캐나다) 리미티드 | C형 간염 억제제 트리-펩타이드 |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6329417B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-12-11 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-pepitides |
US6329379B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-12-11 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6410531B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-06-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6420380B2 (en) | 1998-08-10 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6534523B1 (en) | 1998-08-10 | 2003-03-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
AU769738B2 (en) * | 1998-08-10 | 2004-02-05 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
USRE41894E1 (en) | 1998-08-10 | 2010-10-26 | Boehringer Ingelheim Canada Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CN100339389C (zh) * | 1998-08-10 | 2007-09-26 | 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 | 丙型肝炎三肽抑制剂 |
USRE40525E1 (en) | 1998-08-10 | 2008-09-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP2028186A3 (de) * | 1998-08-10 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C Tripeptide Inhibitoren |
US6268207B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-07-31 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Enzymatic resolution of 1-amino-2-vinylcyclopropyl caboxylic acid methyl ester |
HRP20010102B1 (en) * | 1998-08-10 | 2010-07-31 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CZ301268B6 (cs) * | 1998-08-10 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Peptidové inhibitory viru hepatitidy typu C |
WO2000009543A3 (en) * | 1998-08-10 | 2000-05-25 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
USRE41356E1 (en) | 1998-08-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Canada Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US8067438B2 (en) | 2003-05-21 | 2011-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor compounds |
US7585845B2 (en) | 2003-05-21 | 2009-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor compounds |
US7939667B2 (en) | 2003-05-21 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor compounds |
US7767818B2 (en) | 2004-07-20 | 2010-08-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor dipeptide analogs |
US7696242B2 (en) | 2004-07-20 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
US7511157B2 (en) | 2004-07-20 | 2009-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor dipeptide analogs |
US7968748B2 (en) | 2006-02-02 | 2011-06-28 | Abiogen Pharma S.P.A. | Process for resolving racemic mixtures and a diastereoisomeric complex of a resolving agent and an enantiomer of interest |
US20110245529A1 (en) * | 2008-10-10 | 2011-10-06 | Kaneka Corporation | Method for producing optically active vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative and optically active vinylcyclopropaneamino acid derivative |
JPWO2013168780A1 (ja) * | 2012-05-11 | 2016-01-07 | 積水メディカル株式会社 | 光学活性2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルの製造法 |
WO2013168780A1 (ja) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 積水メディカル株式会社 | 光学活性2-ビニルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸エステルの製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19600034C2 (de) | 2003-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68904940T2 (de) | Verfahren und herstellung von adamantan-1-derivaten. | |
DE19600034C2 (de) | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure | |
DE1670753A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen | |
CH670644A5 (de) | ||
DE2833888A1 (de) | Thiophen-derivate, deren herstellung und verwendung | |
DE2454107A1 (de) | Substituierte harnstoff-, acylharnstoff- und sulfonylharnstoff-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2903891C2 (de) | ||
CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
DE60101053T2 (de) | Synthese von midodrin hydrochlorid aus dem zwischenprodukt 1-(2'.5'-dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon | |
DE4425071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
DE2446256B2 (de) | Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4- d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionen | |
DE2601333A1 (de) | Neue chemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte | |
DE69731090T2 (de) | Thienylcyclohexan-derivte zur herstellung von thienylcyclohexylen | |
DE3780112T2 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten. | |
DE69616811T2 (de) | Synthese von hydroxysulfonen und verwandten verbindungen | |
DE69008130T2 (de) | Glutarsäurederivate und ihre Herstellung. | |
EP0177448B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzoxathiin-Derivaten | |
DE3529159A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung eines aminolactons | |
CH668422A5 (de) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. | |
CH655315A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer aminolactoncarbonsaeure. | |
EP0014478A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkyl-4,10-dihydro-10-oxo-thieno-(3,2-c)-(1)-benzoxepin-8-acetat | |
EP0069880B1 (de) | Cyclopentanonderivate und Verfahren zu deren Isomerisierung | |
AT359210B (de) | Verfahren zur herstellung von desoxyvincamin- amiden | |
EP0023663B1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer sauerstoffhaltiger Heterocyclen | |
EP0486806B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Pilosinin-Derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: DEGUSSA-HUELS AG, 60311 FRANKFURT, DE |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: DEGUSSA AG, 40474 DUESSELDORF, DE |
|
8304 | Grant after examination procedure | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |