DE19549243A1 - Pharmaceutical preparations containing clathrates of cyclodextrins and unnatural vitamin D analogues - Google Patents
Pharmaceutical preparations containing clathrates of cyclodextrins and unnatural vitamin D analoguesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga enthalten.The invention relates to pharmaceutical preparations, the clathrates of cyclodextrins and contain unnatural vitamin D analogues.
Insbesondere betrifft die Erfindung topisch applizierbare pharmazeutische Präparate dieser Art. Derartige Präparate eignen sich vorzugsweise zur Behandlung der Proriasis.In particular, the invention relates to topically administrable pharmaceutical preparations thereof Art. Such preparations are preferably suitable for the treatment of proriasis.
Topisch applizierbare Präparate zur Behandlung der Psoriasis, die ein Vitamin D- Analogon enthalten, sind vorbekannt, so zum Beispiel das Calcipotriol enthaltende Psorcutan® (Rote Liste 1994, Arzneimittelverzeichnis des BDI, Editio Cantor, DE Aulendorf, Nr. 31271). Diese Präparate haben aber nicht nur den Nachteil, daß sie Hautreizungen verursachen können, wie Rötungen, Juckreiz oder Brennen, sondern auch schwerwiegende systemische Nebenwirkungen, wie Hypercalzämien bei großflächiger Applikation, die einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Nachteilig ist ferner, daß die Vitamin D-Analoga ebenso wie die Verbindungen der Vitamin D-Reihe selbst durch Sauerstoff und/oder Belichtung leicht zersetzt werden, so daß pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, nur eine geringe Stabilität besitzen.Topical preparations for the treatment of psoriasis that contain a vitamin D Containing analogs are already known, for example those containing calcipotriol Psorcutan® (Red List 1994, List of Medicinal Products of the BDI, Editio Cantor, DE Aulendorf, No. 31271). However, these preparations do not only have the disadvantage that they Can cause skin irritation, such as redness, itching or burning, but also serious systemic side effects, such as hypercalcemia in large areas Application that necessitates termination of therapy. Another disadvantage is that the vitamin D analogues as well as the compounds of the vitamin D series themselves Oxygen and / or exposure are easily decomposed, so that pharmaceutical preparations, which contain these compounds have little stability.
Bei Verbindungen der Vitamin D-Reihe selbst und einigen Metaboliten derselben (wie zum Beispiel beim Calciferol = Vitamin D₂, Cholecalciferol = Vitamin D₃ und 25-Hydroxy vitamin D₃ Calcifediol) wurde versucht, deren Stabilität und Löslichkeit zu verbessern, indem man Clathrate dieser Verbindungen mit Cyclodextrinen herstellte (Pharmazie 35, 1993, 779-787; Acta Pharm. Nord. 2, 1990, 303-312, Drug Dev. and ind. Pharm., 19, 1993, 875-885 und GB-A 2,037,773).For compounds of the vitamin D series itself and some of its metabolites (such as Example with calciferol = vitamin D₂, cholecalciferol = vitamin D₃ and 25-hydroxy vitamin D₃ calcifediol) was tried to improve their stability and solubility, by clathrating these compounds with cyclodextrins (Pharmacy 35, 1993, 779-787; Acta Pharm. Nord. 2, 1990, 303-312, Drug Dev. And ind. Pharm., 19, 1993, 875-885 and GB-A 2,037,773).
Unseres Wissens nach wurden bislang keine Untersuchungen durchgeführt, topisch applizierbare Präparate, enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürlichen rein synthetisch hergestellten Vitamin D-Analoga herzustellen und ihre Wirksamkeit zu untersuchen.To our knowledge, none have so far Investigations carried out, topically administrable preparations containing clathrates of Cyclodextrins and unnatural, purely synthetically produced vitamin D analogues to manufacture and examine their effectiveness.
Es wurde nun gefunden, daß derartige topisch applizierbare Mittel dieser Art insbesondere bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris und anderer Erscheinungsformen dieser Erkrankung eine ausgezeichnete Wirksamkeit entfalten, daß sie im Gegensatz zu den vorbekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung keine gravierenden unerwünschten systemischen Nebenwirkungen zu verursachen scheinen.It has now been found that such topically applicable compositions of this type in particular in the treatment of psoriasis vulgaris and other manifestations of it Disease have an excellent efficacy in contrast to that previously known means of the same direction of action no serious undesirable appear to cause systemic side effects.
Vitamin D-Analoga, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eignen, sind beispielsweise das Calcitriol (1α, 25-Dihydroyvitamin D3), das Calcifediol (25- Hydroxyvitamin D₃), das Calcipotriol (CAS-1128-00-9), das Cholecalciferol (Vitamin D₃) und das Tacalcitol (CAS-57333-96-7). Darüberhinaus sind beispielsweise auch die in der US-Patentschrift 5,098,899 erwähnten Vitamin D-Analoga zur Herstellung der erfindungs gemäßen Mittel geeignet.Vitamin D analogs which are suitable for the preparation of the agents according to the invention are for example calcitriol (1α, 25-dihydroyvitamin D3), calcifediol (25- Hydroxyvitamin D₃), the calcipotriol (CAS-1128-00-9), the cholecalciferol (vitamin D₃) and the tacalcitol (CAS-57333-96-7). In addition, for example, those in the US Patent 5,098,899 mentioned vitamin D analogs for the preparation of the Invention appropriate means suitable.
Als geeignete Vitamin D-Analoga seien insbesondere auch die in der WO 94/07853 beschriebenen Verbindungen genannt, in welcher 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe der allgemeinen Formel ISuitable vitamin D analogs are in particular those in WO 94/07853 described compounds in which 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin D series of general formula I.
worin
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver
zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine
Aroylgruppe, mit -OH- in der Bedeutung einer α- oder β-ständigen Hydroxygruppe,
R⁴ und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor
methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen
wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R⁴ und R4a gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste
-C(O)NR⁵R5a, -C(O)OR⁶ oder -CN, wobei R⁵, R5a und R⁶ je für ein Wasserstoffatom
oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie
R⁶
zusätzlich für die Gruppewherein
R¹, R² and R³ each independently represent a hydrogen atom, a straight or ver branched-chain saturated alkanoyl group with 1 or 3 to 9 carbon atoms or an aroyl group, with -OH- in the meaning of an α- or β-hydroxyl group, R⁴ and R 4a at the same time each a hydrogen atom, a chlorine or fluorine atom, a trifluoromethyl group, a straight or branched chain, saturated or unsaturated carbon hydrogen radical with up to 4 carbon atoms or R⁴ and R 4a together with the carbon atom 25 a 3- to 7-membered cycloalkyl radical and Y is one of the radicals -C (O) NR⁵R 5a , -C (O) OR⁶ or -CN, where R⁵, R 5a and R⁶ each represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 or 3 to 8 carbon atoms and R⁶
additionally for the group
mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5
oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1
stehen, bedeuten, offenbart sind,
wie zum Beispiel der (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-
5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester.with m = 0 or 1 and n = 2, 3, 4, 5 or 6 and if m = 1 additionally with n = 1
stand, mean, are revealed,
such as (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid -isopropyl ester.
Die Clathrat dieser Vitamin D-Analoga sind nicht vorbekannt, zeichnen sich gegenüber vorbekannten Clathraten die Vitamin D-Reihe durch überlegene Eigenschaften aus und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The clathrates of these vitamin D analogues are not previously known, but stand out previously known clathrates are and are the vitamin D series by superior properties also subject of the present invention.
Mittels des Einschlusses in Cyclodextrine wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erreicht, besonders bei topischer Applikation in den oberen Hautschichten, und somit eine Dosisreduzierung des Wirkstoffs ermöglicht (retardierte Freisetzung).Inclusion in cyclodextrins increases the bioavailability of the active ingredient achieved, especially with topical application in the upper skin layers, and thus one Dose reduction of the active ingredient enables (delayed release).
Diese Cyclodextrin-Derivate sind nicht nur zur Herstellung von topisch applizierbaren Präparaten geeignet, sondern sie können vorteilhaft auch zur Herstellung von systemisch zu applizierenden Arzneiformen verwendet werden und hier ebenfalls den erfindungsgemäßen Vorteil der retardierten Wirkstoffreisetzung einbringen. So können die starken systemischen Nebenwirkungen der Wirkstoffgruppe gesenkt werden und die Substanz gleichzeitig stabilisiert werden.These cyclodextrin derivatives are not only for the preparation of topically administrable Preparations are suitable, but they can also be used to produce systemic benefits applying drug forms are used and here also the invention Bring advantage of the delayed release of active ingredient. So the strong systemic Side effects of the drug group are reduced and the substance at the same time be stabilized.
Bei der Herstellung derart gering dosierter Arzneiformen mit Calcitriol-Analoga für die orale bzw. systemische Applikation treten fast unvermeidlich starke Schwankungen der Wirkstoffkonzentration in den Dosiseinheiten auf (mangelnde content uniformity), die um so starker in Erscheinung treten, je geringer der Wirkstoff dosiert wird.In the manufacture of such low-dose dosage forms with calcitriol analogs for the oral or systemic application almost inevitably fluctuations occur Drug concentration in the dose units based on (lack of content uniformity) appear more strongly, the lower the active ingredient is dosed.
Bei der Lagerung derartiger Präparate beobachtet man zudem oft zusätzlich noch eine Abnahme der Wirkstoffkonzentration als Folge von oxidativen Abbaureaktionen des Wirkstoffs.When storing such preparations, one often also observes one Decrease in drug concentration as a result of oxidative degradation reactions of the Active ingredient.
Hinzu kommt, daß die Bioverfügbarkeit des jeweiligen Calcitriol-Analoga in derart geringer Dosierung einem ausgeprägten first pass Effekt unterliegt und große inter- und intraindividuelle Schwankungen aufweist.In addition, the bioavailability of the respective calcitriol analogue is so low Dosage is subject to a pronounced first pass effect and large inter and shows intra-individual fluctuations.
Es wurde nun für die orale Applikation gefunden, daß man die Vorteile, welche man insbesondere bei der Lagerung von Arzneiformen, die niedrig dosierte Calcitriol-Analoga enthalten, beobachtet, zumindest weitgehend vermeiden kann, wenn man Arzneiformen bereitstellt, die pulverförmige Cyclodextrin-Einschlußverbindungen dieser Wirkstoffe enthalten.It has now been found for oral administration that the benefits which one especially in the storage of drug forms, the low-dose calcitriol analogs contain, observed, at least largely avoid, if one takes dosage forms provides the powdery cyclodextrin inclusion compounds of these active ingredients contain.
Cyclodextrine, die sich zur Herstellung dieser Clathrate eignen sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel IICyclodextrins which are suitable for producing these clathrates are, for example, those of the general formula II
worin
R′ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-
Hydroxypropylgruppe
R′′ ein Wasserstoffatom oder, falls R₁ eine Methylgruppe darstellt, auch eine
Methylgruppe und
n eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.wherein
R 'is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 2-hydroxypropyl group
R '' is a hydrogen atom or, if R₁ represents a methyl group, also a methyl group and
n is a number from 4 to 7.
Derartige Cyclodextrine sind vorzugsweise das α-Cydodextrin, das γ-Cyclodextrin, das Dimethyl-β-cyclodextrin, das 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, das 2-Hydroxypropyl-β- cyclodextrin und insbesondere das β-Cyclodextrin (Drug Dev. and Ind. Pharm., 17, 1991, 1503-1549, J. Incl. Phenom., 1, 1983, 135-150 und die WO 93/13138). Zur Herstellung der Clathrate kann man die Vitamin D-Analoga mit dem Cyclodextrin gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe innigst mischen (beispielsweise durch Rühren, Kneten) oder man kann aus einer Lösung der Komponenten in Wasser und/oder einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem C1-C4-Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem C₂-C₄ Keton wie Aceton oder Methylethylketon) lösen und dann das Lösungsmittel beispielsweise durch Vakuumdestillation, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung entfernen. Andererseits ist es aber auch möglich, das in einem geeigneten Lösungsmittel (wie zum Beispiel einem der oben genannten Alkohole oder Keton) gelöste Vitamin D-Analoga in eine wäßrige Cyclodextrin-Lösung einzutragen, das ausgefallene Clathrat abzufiltrieren und zu trocknen.Such cyclodextrins are preferably the α-cyclodextrin, the γ-cyclodextrin, the Dimethyl-β-cyclodextrin, the 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, the 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin and especially β-cyclodextrin (Drug Dev. and Ind. Pharm., 17, 1991, 1503-1549, J. Incl. Phenom., 1, 1983, 135-150 and WO 93/13138). For the production of the clathrate you can take the vitamin D analogues with the cyclodextrin if necessary Mix the addition of other pharmaceutical excipients thoroughly (for example by stirring, Kneading) or you can from a solution of the components in water and / or suitable solvents (such as a C1-C4 alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or a C₂-C₄ ketone such as acetone or methyl ethyl ketone) and then the solvent, for example by vacuum distillation, freeze drying or Remove spray drying. On the other hand, it is also possible to do this in a suitable Solvent (such as one of the above alcohols or ketone) dissolved To enter vitamin D analogues in an aqueous cyclodextrin solution, the failed Filter off and dry the clathrate.
Es ist für den Fachmann offenkundig, daß es einiger geläufiger Vorversuche bedarf, um zu ermitteln, welches Cyclodextrin optimalerweise zum Einschluß des gewünschten Vitamin D-Analogens geeignet ist. Bei sehr kleinen Vitamin D-analogen Molekülen kann die Verwendung von α-Cyclodextrin optimal sein, während es bei dem Einschluß recht großer Moleküle erforderlich sein kann, γ- oder gar δ-Cyclodextrin als Wirtsmoleküle zu verwenden. Normalerweise wählt man das Verhältnis von Cyclodextrin zu Vitamin D- Analogen so, daß 1 : 1 mol:mol Komplexe gebildet werden, was aber nicht ausschließt, das es im Einzelfall günstiger ist, das molare Verhältnis so zu wählen, daß beispielsweise 2 : 1, 3 : 1, 3 : 2 oder 1 : 2 Komplexe gebildet werden.It is obvious to the person skilled in the art that some common preliminary tests are required in order to determine which cyclodextrin is optimal for inclusion of the desired vitamin D analogue is suitable. With very small vitamin D-analogous molecules, the Use of α-cyclodextrin may be optimal while being quite large in inclusion Molecules may be required to have γ- or even δ-cyclodextrin as host molecules use. Usually you choose the ratio of cyclodextrin to vitamin D- Analogs so that 1: 1 mol: mol complexes are formed, but this does not rule out that it is more favorable in individual cases to choose the molar ratio so that, for example, 2: 1, 3: 1, 3: 2 or 1: 2 complexes are formed.
Die Herstellung der topisch applizierbaren Arzneimittel ist an sich vorbekannt. Andererseits ist es aber auch möglich, neue, den speziellen Bedürfnissen der Haut angepaßte Zubereitungen zu erstellen.The manufacture of the topically administrable pharmaceuticals is known per se. On the other hand But it is also possible to create new ones that are adapted to the special needs of the skin To prepare preparations.
Die Herstellung solcher topischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel eine Lösung, eine Milch, eine Lotion, eine Creme, eine Salbe, eine Fettsalbe oder eine Paste überführt. In der so formulierten Zubereitung ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Vorzugsweise wird eine Wirkstoffkonzentration von 5 bis 30 Gewichtsprozent verwendet.Such topical preparations are prepared in the usual way by the Active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as a solution, a milk, a lotion, a cream, an ointment, a fatty ointment or one Paste transferred. In the formulation so formulated, the active ingredient concentration is of Application form dependent. An active ingredient concentration of 5 to 30 is preferred Weight percent used.
Die Milch, Lotion oder Creme (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salbe (Wasser/Öl- Emulsion) kann in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900-930, und Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Frankh′sche Verlagshandlung Stuttgart, Seiten 1009-1013). Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh′sche Verlagshandlung Stuttgart, Seite 1427-1428).The milk, lotion or cream (oil / water emulsions) and the ointment (water / oil Emulsion) can be used in a conventional manner using conventional emulsifiers be produced (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3rd edition, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, pages 900-930, and Dr. Otto Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7th edition, 1973; Frankh'sche publishing company Stuttgart, pages 1009-1013). The waxes used for these emulsions, Emulsifiers and other additives are the same as you would conventionally used (Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7th edition, 1973; Franckh'sche Verlaghandlung Stuttgart, pages 1427-1428).
Die erfindungsgemäße topische Zubereitung kann aus einem oder zwei Wirkstoffen hydrophilen und/oder lipophilen Zusätzen, Fettphase, Öl/Wasser-Emulgator, wäßriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.The topical preparation according to the invention can consist of one or two active ingredients hydrophilic and / or lipophilic additives, fat phase, oil / water emulsifier, aqueous phase and preservatives exist.
Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchhaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin, Polyäthylenglykole, Harnstoff, Vitalkomplexe (wie zum Bespiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser-Emulsion eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Squalen, Vaseline, Paraffine, Triglyceride oder Stearin, oder Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs oder tierische oder pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Ernußöl, feines Knochenöl, Mandelöl, Jojoba-Öl, Lanolin oder Sonnenblumenöl. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise Stearylalkohol, Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ®), Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin®) und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Tween 80®), Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol®), Fettalkohole wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol oder Mischester (wie zum Beispiel Dehymuls®). Die wäßrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz der Äthylendiamin-N,N,N′,N′-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Chlorquinaldol, Parabee oder Benzalkoniumchlorid, enthalten.As hydrophilic and / or lipophilic additives, moisturizing factors (hydro complexes), such as propylene glycol, glycerin, polyethylene glycols, urea, vital complexes (such as placenta extracts), enzymes, herbal extracts (such as collagen) be used. Suitable as an oily phase or as a fat phase in the oil / water emulsion hydrocarbons such as squalene, petroleum jelly, paraffins, triglycerides or Stearin, or waxes, such as beeswax or animal or vegetable oils, such as olive oil, nut oil, fine bone oil, almond oil, jojoba oil, lanolin or Sunflower oil. Suitable oil / water emulsifiers are, for example, stearyl alcohol, Polyoxyethylene stearates (such as MYRJ®), complex emulsifiers (such as Amphoterin®) and sorbitan fatty acid esters (such as Tween 80®), Carboxyvinyl polymers (such as Carbopol®), fatty alcohols such as Cetyl alcohol, myristyl alcohol or mixed esters (such as Dehymuls®). The aqueous phase can additionally buffer substances, such as the disodium salt the ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid and preservatives, such as Benzoic acid, chloroquinaldol, parabee or benzalkonium chloride.
Die Emulsion wird zusätzlich mit einem oder zwei Wirkstoff(en) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie zum Beispiel diejenige der Crematest®-Serie, versetzt und bis zur gleichmäßigen Verteilung derselben gerührt.The emulsion is additionally with one or two active ingredient (s) and optionally with fragrances, such as that of the Crematest® series, added and up to even distribution of the same stirred.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.In the pharmaceuticals formulated in this way, the active substance concentration is of Application form dependent. For lotions and ointments, one is preferred Drug concentration from 0.0001% to 3% used.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:The following exemplary embodiments serve to explain the invention in more detail:
200 mg Dimethyl-β-cyclodextrin (0,15 mmol) in 1.00 ml Wasser werden tropfenweise unter starkem Rühren einer Lösung von 50 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-Cholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-carbonsäure-isopropylester (0,10 mmol) in 0,5 ml Dioxan zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten Rühren und Zugabe von 1,2 ml Dioxan wird die klare Lösung im Trockeneis-Methanol-Bad eingefroren und anschließend 36 Stunden lang gefriergetrocknet.200 mg of dimethyl-β-cyclodextrin (0.15 mmol) in 1.00 ml of water are added dropwise with vigorous stirring a solution of 50 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24- Trihydroxy-9,10-seco-Cholesta-5,7,10 (19), 22-tetraenecarboxylic acid isopropyl ester (0.10 mmol) in 0.5 ml of dioxane. After stirring for a further 15 minutes and adding 1.2 ml of dioxane, the clear solution is frozen in a dry ice-methanol bath and then freeze-dried for 36 hours.
Zur Herstellung der Lösung wird der Komplex in die Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 50 µg/g führt und mit Wasser zu 100 g ergänzt.To prepare the solution, the complex is weighed into the amount that results in a Active ingredient concentration of 50 µg / g leads and supplemented with water to 100 g.
3,93 g Dimethyl-β-Cyclodextrin und 0,209 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Trihydroxy- 9,10-seco-Cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylest-er werden in 100 ml Wasser mit Hilfe von mindestens 5 min Ultraschall-Bestrahlung suspendiert. Die Suspension wird 48 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird in einem Aceton/Trockeneis-Bad eingefroren und 24 Stunden lang gefriergetrocknet.3.93 g dimethyl-β-cyclodextrin and 0.209 g (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3-trihydroxy- 9,10-seco-Cholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid-isopropyl ester in 100 ml Suspended water with the help of at least 5 min ultrasonic radiation. The suspension is stirred for 48 hours and then filtered. The filtrate is in one Acetone / dry ice bath frozen and freeze-dried for 24 hours.
Zur Herstellung des Hydrogels wird der Komplex in der Menge, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 80 µg/g führt, in 99,0 g Wasser gelöst und mit einem Gelbildner (z. B. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.) zu einer streichfähigen Formulierung verarbeitet.To produce the hydrogel, the complex is used in the amount that results in a Active ingredient concentration of 80 µg / g, dissolved in 99.0 g of water and with a Gelling agent (e.g. Carbopol®-B.F. Goodrich Chem.) To form a spreadable formulation processed.
680 mg (0,6 mmol) natives β-Cyclodextrin werden in 40 ml 60%igem wäßrigen Ethanol mit Hilfe von Ultraschall bei einer Temperatur von 38°C gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-seco-cholesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäure-isopropylester in 10 ml 60%igem wäßrigen Ethanol unter konstantem Rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 3 min tropfenweise zugegeben. Man rührt weitere 15 min bei 38°C und kühlt innerhalb einer Stunde auf 13°C ab.680 mg (0.6 mmol) of native β-cyclodextrin are dissolved in 40 ml of 60% aqueous ethanol solved with the help of ultrasound at a temperature of 38 ° C. Then one Solution of 100 mg (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroxy-9,10-seco-cholesta- 5,7,10 (19), 22-tetraen-25-carboxylic acid isopropyl ester in 10 ml of 60% aqueous ethanol dropwise within 3 min with constant stirring and gassing with nitrogen admitted. The mixture is stirred at 38 ° C. for a further 15 minutes and cooled to 13 ° C. within one hour from.
Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, mit der Mutterlauge gewaschen und im Vakuum getrocknet. The resulting precipitate is filtered off, washed with the mother liquor and in Vacuum dried.
Zur Herstellung des Lipagels wird der Komplex in der Menge eingewogen, die zu einer Wirkstoffkonzentration von 40 µg/g führt und in 20 g Vaseline angerieben. Im Anschluß wird Vaseline anteilmäßig ad 100 g hinzugegeben.To produce the lipagel, the complex is weighed in the amount that results in a Active ingredient concentration of 40 µg / g leads and rubbed in 20 g petroleum jelly. In connection Vaseline is added proportionally to 100 g.
Claims (7)
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R⁴ und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R⁴ und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest sowie Y einen der Reste -C(O)NR⁵R5a, -C(O)OR⁶ oder -CN, wobei R⁵, R5a und R⁶ je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R⁶
zusätzlich für die Gruppe mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1 stehen, bedeuten.5. Clathrates of cyclodextrins containing a vitamin D analog of the general formula I. wherein
R¹, R² and R³ independently of one another each represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl group having 1 or 3 to 9 carbon atoms or an aroyl group,
OH is an α or β hydroxyl group,
R⁴ and R 4a are each a hydrogen atom, a chlorine or fluorine atom, a trifluoromethyl group, a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 4 carbon atoms or R⁴ and R 4a together with the carbon atom 25 a 3- to 7-membered Cycloalkyl radical and Y one of the radicals -C (O) NR⁵R 5a , -C (O) OR⁶ or -CN, where R⁵, R 5a and R⁶ each represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 or 3 to 8 carbon atoms and R⁶
additionally for the group with m = 0 or 1 and n = 2, 3, 4, 5 or 6 and if m = 1 additionally with n = 1 mean.
R′ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe oder eine 2-Hydroxypropylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder, falls R₁ eine Methylgruppe darstellt, auch eine Methylgruppe und
n eine Ziffer von 4 bis 7 bedeuten.7. Pharmaceutical preparations according to claims 1 to 6, containing a cyclodextrin of the general formula II wherein
R ′ is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 2-hydroxypropyl group,
R '' is a hydrogen atom or, if R₁ represents a methyl group, also a methyl group and
n is a number from 4 to 7.
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