DE19539363A1 - Process for the production of solid dosage forms - Google Patents

Abstract

The invention concerns a method of producing medicaments in solid form by mixing and melting at least one pharmacologically acceptable polymer binder, at least one pharmaceutical active substance and optionally conventional pharmaceutical additives in the absence of a solvent to form a plastic mixture, and shaping the mixture to form the desired medicament, mixing and melting being carried out in separate stages. The method according to the invention enables high-quality medicaments to be produced in a simple and careful manner.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Aufschmelzen eines pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemittels, mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffes und gegebenenfalls üblicher pharmazeutischer Additive in Abwesenheit eines Lösungsmittels.The present invention relates to a method for manufacturing solid dosage forms by mixing and melting one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least of an active pharmaceutical ingredient and, if appropriate, more usual pharmaceutical additives in the absence of a solvent.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchgeführt und umfassen mehrere Stufen. Zunächst werden die Bestandteile der Arzneiform in einen geeigneten Behälter gefördert und dort unter Zusatz eines Lösungsmittels zu einem knetfähigen Teig vermischt. Anschließend granuliert man den Teig, trocknet das Granulat und formt es zu der gewünschten Arzneiform, beispielsweise durch Ver­ pressen zu Tabletten. Derartige verfahren sind in einschlägigen Lehrbüchern und beispielsweise in DE-A-41 41 268 und EP-A-590 963 beschrieben. Der Nachteil dieser Verfahren liegt in der Verwen­ dung eines Lösungsmittels und in der Vielzahl der erforderlichen Stufen und Apparaturen.The classic processes for the production of solid dosage forms, tablets, in particular, are carried out discontinuously and comprise several levels. First, the components of the Dosage form conveyed into a suitable container and there under Add a solvent to a kneadable dough. Then you granulate the dough, dry the granulate and forms it into the desired pharmaceutical form, for example by Ver press to tablets. Such procedures are relevant in Textbooks and for example in DE-A-41 41 268 and EP-A-590 963 described. The disadvantage of this method lies in its use solvent and in the multitude of required Steps and equipment.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, beispielsweise in einem Kalan­ der mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906 und EP-A-337 256. Ein Problem bei diesem kontinuierlichen Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Dosierung aller Einzelkomponenten. Es erschien nicht prak­ tikabel, eine Vormischung der Komponenten herzustellen und diese Vormischung in den Extruder einzuspeisen, weil die Gefahr einer Entmischung der Komponenten und damit der Herstellung von Arznei­ formen ungleichmäßiger Zusammensetzung zu groß ist. Gemäß der EP-A-337 256 wird zur Vermeidung dieses Problems vorgeschlagen, die einzelnen Komponenten kontinuierlich in den Trichter eines Extruders zu dosieren. Die Dosierung erfolgt mit Hilfe der sehr präzise arbeitenden Differentialdosierwaagen. Dennoch können Dosierschwankungen nicht vollständig vermieden werden, weil die Differentialdosierwaagen beim Befüllen volumetrisch betrieben werden müssen. Das hat zur Folge, daß zumindest ein Teil der erhaltenen Arzneiformen nicht den Anforderungen entspricht.For some time now has been a much easier continuous Process for the preparation of solid dosage forms known in which a solvent-free melt containing an active ingredient from a extruded polymeric binder and the extruded strand forms the desired drug form, for example in a Kalan that with forming rolls, see EP-A-240 904, EP-A-240 906 and EP-A-337 256. A problem with this continuous process is the one required for the manufacture of pharmaceuticals exact dosing of all individual components. It didn't seem practical tikabel, a premixing of the components and this Feed premix into the extruder because of the risk of Separation of the components and thus the production of medication form uneven composition is too large. According to the EP-A-337 256 is proposed to avoid this problem, the individual components continuously into the hopper  Dosing extruders. The dosage is done with the help of the very precisely working differential dosing scales. Still can Dosing fluctuations cannot be completely avoided because of the Differential dosing scales operated volumetrically during filling Need to become. As a result, at least part of the received dosage forms does not meet the requirements.

Ein weiterer Nachteil des in der EP-A-337 256 beschriebenen Verfahrens ist der hohe Aufwand zur Verteilung des pulverförmigen Wirkstoffs beim Mischvorgang in der plastischen Zone des Extru­ ders, um die notwendige axiale Rückmischung realisieren zu kön­ nen. Die Kopplung des Aufschmelz- und Mischvorgangs im Extruder erfordert, um eine ausreichende Vermischung zu bewirken, eine relativ lange Verweilzeit in einer Zone mit hoher Scherung. Dadurch kann es zu einer lokalen Überhitzung und Schädigung des Produktes, insbesondere bei Verwendung eines scher- und tempera­ turempfindlichen Wirkstoffes kommen.Another disadvantage of that described in EP-A-337 256 The process is the high cost of distributing the powder Active ingredient in the mixing process in the plastic zone of the extrusion to be able to achieve the necessary axial backmixing nen. The coupling of the melting and mixing process in the extruder required to effect sufficient mixing, a relatively long dwell time in a high shear zone. This can cause local overheating and damage to the Product, especially when using a shear and tempera active ingredient.

Die WO-A-94/25008 beschreibt die Herstellung einer wirkstoff­ haltigen Lösung auf Basis von Polyvinylpyrrolidon niedrigen K-Wertes in Kombination mit bestimmten Estern als Weichmacher. Bei den in Betracht gezogenen Estern handelt es sich um klare viskose Flüssigkeiten, wobei Triethylcitrat und Glycerintriacetat bevorzugt sind. Der Esteranteil in dieser Kombination beträgt mindestens 50%. Für die Herstellung des Kapselinhaltes werden Polyvinylpyrrolidon und Wirkstoff unter Erhitzen zu einer homoge­ nen Lösung verarbeitet. Der hohe Weichmacheranteil in der erwähn­ ten Kombination führt zu dem sogenannten kalten Fluß des erstarr­ ten Lösungsmittelsystems, das daher nicht lagerstabil ist. Es ist deshalb erforderlich, die Lösung in weichgelatinekapseln abzufül­ len. Das Verfahren erfordert daher einen weiteren Schritt und ist zur Herstellung fester Arzneiformen nicht geeignet.WO-A-94/25008 describes the production of an active ingredient containing solution based on low polyvinylpyrrolidone K value in combination with certain esters as plasticizers. The esters under consideration are clear viscous liquids, including triethyl citrate and glycerol triacetate are preferred. The ester content in this combination is at least 50%. For the manufacture of the capsule contents Polyvinylpyrrolidone and active ingredient with heating to a homogeneous processed a solution. The high proportion of plasticizer mentioned in the th combination leads to the so-called cold flow of the solidified th solvent system, which is therefore not stable in storage. It is therefore necessary to fill the solution in soft gelatin capsules len. The process therefore requires and is a further step not suitable for the production of solid dosage forms.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und schonendes Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen zur Verfügung zu stellen, das es erlaubt, die Arz­ neiformen zuverlässig mit gleichbleibender Zusammensetzung herzu­ stellen.The present invention is therefore based on the object simple and gentle process for the production of solid To provide dosage forms that allow the medic  neifformen reliably with constant composition put.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, wenn man das Vermischen und Aufschmelzen der Komponenten voneinander entkoppelt in einem separaten Schritt durchführt.Surprisingly, it has now been found that this problem has been solved is when you mix and melt the components decoupled from each other in a separate step.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Auf­ schmelzen von mindestens einem pharmakologisch akzeptablen poly­ meren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven in Ab­ wesenheit eines Lösungsmittels zu einem plastischen Gemisch und Formen des Gemisches zu der gewünschten Arzneiform, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Schritte Vermischen und Aufschmelzen diskontinuierlich und voneinander getrennt vornimmt.The present invention therefore relates to a method for Production of solid dosage forms by mixing and mixing melt at least one pharmacologically acceptable poly mer binder, at least one pharmaceutical active ingredient and optionally conventional pharmaceutical additives in Ab presence of a solvent to a plastic mixture and Forming the mixture into the desired pharmaceutical form, thereby is characterized in that the steps of mixing and Melting takes place discontinuously and separately.

Erfindungsgemäß werden das Vermischen und Aufschmelzen diskon­ tinuierlich vorgenommen. Es ist bevorzugt, zuerst die Komponenten zu vermischen und dann aufzuschmelzen. Insbesondere bei empfind­ lichen Wirkstoffen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, zuerst das polymere Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Additiven, aufzuschmelzen und gegebenenfalls vorzuvermischen, und dann den Wirkstoff oder die Wirkstoffe ein­ zumischen (Homogenisieren).According to the invention, the mixing and melting are discounted made on an ongoing basis. It is preferred to use the components first to mix and then melt. Especially with sensitive active ingredients, it has proven to be useful, first the polymeric binder, optionally together with conventional ones pharmaceutical additives, melt and optionally premix, and then the active ingredient or ingredients add (homogenize).

Als Mischapparat sind solche Vorrichtungen brauchbar, die auch in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeigne­ te Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Ver­ lag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mischer sowie vorzugsweise Kneter, wie Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer). Als Kneter verwendet man zweck­ mäßigerweise ein selbstreinigendes Aggregat. Such devices are also usable as mixing apparatus, which are also available in plastic technology can be used for mixing. Suitable te devices are described for example in "Mixing at Manufacture and processing of plastics ", H. Pahl, VDI-Ver lag, 1986. Particularly suitable mixing devices are single-shaft Agitators with stripping devices, especially so-called Paste agitators, multi-shaft agitators, in particular PDSM mixers and preferably kneaders, such as double-bowl kneaders (trough mixers) and stamp kneader (internal mixer). Purpose is used as a kneader moderately a self-cleaning unit.  

Vorzugsweise verwendet man solche Vorrichtungen für das erfin­ dungsgemäße Verfahren, in denen sowohl die Mischstufe als auch die Aufschmelzstufe hintereinander (ggf. in derselben Vorrichtung) durchgeführt werden können. Kneter sind hierfür besonders geeignet. Je nach Bedarf kann die Drehzahl im Kneter temperaturgeregelt eingestellt werden, d. h. man kann mit niedri­ ger Drehzahl in der Mischstufe arbeiten und die Drehzahl dann beim Aufschmelzen erhöhen.Such devices are preferably used for the inventions Process according to the invention, in which both the mixing stage and the melting stage one after the other (if necessary in the same Device) can be carried out. Kneaders are for this particularly suitable. The speed in the kneader can be adjusted as required set temperature-controlled, d. H. you can with low low speed in the mixing stage and then the speed increase when melting.

Das Mischen und/oder Aufschmelzen kann auch in zwei oder mehreren diskontinuierlich arbeitenden Vorrichtungen parallel oder im Wechsel erfolgen, um die nachgeschaltete Ausformvorrichtung kon­ tinuierlich betreiben zu können.Mixing and / or melting can also be done in two or more discontinuously operating devices in parallel or in Changes are made to the downstream shaping device to be able to operate continuously.

Im allgemeinen liegen die einzelnen Ausgangskomponenten in Vor­ ratsbehältern vor und werden über Waagen diskontinuierlich der Mischvorrichtung zugeführt. Wie schon erwähnt, können dabei entweder alle Komponenten vor Inbetriebnahme der Mischvorrichtung zugegeben und dann vermischt werden oder es kann zunächst das Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Additiven, vorgelegt, aufgeschmolzen und vorvermischt werden. Nach dem Aufschmelzen kann dann ein Wirkstoff eingemischt werden (Homoge­ nisieren). Dies ist insbesondere von Vorteil, wenn es sich um einen scher- und tempereraturempfindlichen Wirkstoff handelt, weil dann die Zeit, während der er den in der Aufschmelzstufe herrschenden hohen Scherkräften und hohen Temperaturen ausgesetzt ist, wesentlich kürzer ist.In general, the individual starting components are in containers and are discontinuously the scales Mixing device supplied. As already mentioned, you can either all components before starting up the mixing device added and then mixed or it can first Binders, optionally together with conventional additives, submitted, melted and premixed. After this Melting can then be mixed with an active ingredient (Homoge nize). This is particularly beneficial when it comes to is an active ingredient that is sensitive to shear and temperature, because then the time during which he is in the reflow stage exposed to high shear forces and high temperatures is much shorter.

Im Vergleich zu dem Verfahren gemäß EP-A-337 256 ist beim erfin­ dungsgemäßen Verfahren der Aufwand für die Dosierung der Kom­ ponenten reduziert. Schwankungen in der Produktqualität werden vermieden, das heißt, das erfindungsgemäße Verfahren liefert die gewünschten Arzneiformen zuverlässig und mit den gewünschten Spezifikationen. In comparison to the method according to EP-A-337 256, the inventor method according to the effort for the metering of the com components reduced. Fluctuations in product quality will be avoided, that is, the inventive method provides the desired drug forms reliably and with the desired Specifications.  

Das durch Vermischen und Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive erhaltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) und daher auch extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemi­ sches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein. Beispiele für geeignete Bindemittel sind:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrro­ lidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolyme­ risate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinyl­ acetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxy­ alkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit- Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypro­ pylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactomannane. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugs­ weise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP < 17, insbeson­ dere 20 bis 35.The mixture obtained by mixing and melting the binder, the active ingredient and optionally the additive or additives is pasty to viscous (thermoplastic) and therefore also extrudable. The glass transition temperature of the mixture is below the decomposition temperature of all components contained in the mixture. The binder should preferably be soluble or swellable in a physiological environment. Examples of suitable binders are:
Polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl esters, especially vinyl acetate, copolyme risks of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxy alkyl methacrylates, polyacrylates and polymethacrylate types (E and acrylic acid, cellulose esters, cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, in particular hydroxypropyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl celluloses, in particular hydroxypropyl ethyl cellulose, cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, and mannans, in particular galactomannans. The K values (according to H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pages 58 to 64 and 71 and 74) of the polymers are in the range from 10 to 100, preferably 12 to 70, in particular 12 to 35, for PVP <17, especially 20 to 35.

Bevorzugte polymere Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon, Copoly­ merisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxy­ alkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Poly­ methacrylate, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen.Preferred polymeric binders are polyvinyl pyrrolidone, copoly merisate of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters, polyhydroxy alkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, poly methacrylates, alkyl celluloses and hydroxyalkyl celluloses.

Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Kom­ ponenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen. Die Glasübergangstemperatur der Mi­ schung muß daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arz­ neiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluß zeigen. Vor­ zugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.The polymeric binder must be in the total mixture of all com components in the range from 50 to 180 ° C, preferably 60 to 130 ° C soften or melt. The glass transition temperature of the Mi Schung must therefore be below 180 ° C, preferably below 130 ° C. If necessary, it is replaced by usual, pharmacological  acceptable softening auxiliaries reduced. The amount of Plasticizer is at most 30% by weight, based on the total weight of binder and plasticizer, so that storage-stable medic neiform forms are formed which do not show a cold flow. Before but preferably the mixture contains no plasticizer.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-propylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäuree­ ster (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäuree­ ster, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosucci­ nat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im allgemeinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht des Gemisches.Examples of such plasticizers are:
long chain alcohols, ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as pentaerythritol, hexanols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene-propylene glycols, silicones, aromatic carboxylic Säuree art (eg. dialkyl phthalates, trimellitic acid esters, Benzoesäuree art, terephthalic esters) or aliphatic dicarboxylic acid esters (e.g. dialkyl adipates, sebacic acid esters, azelaic acid esters, citric and tartaric acid esters), fatty acid esters such as glycerol mono-, glycerol di- or glycerol triacetate or sodium diethylsulfosuccinate. The concentration of plasticizer is generally 0.5 to 15, preferably 0.5 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mixture.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B.
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talcum und Silicone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevor­ zugt sind;
Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈- Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge­ samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci­ thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;Common pharmaceutical auxiliaries, the total amount of which can be up to 100% by weight, based on the polymer, are, for. B.
Excipients or fillers, such as silicates or silica, magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or their salts, e.g. B. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, corn or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, especially in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20 wt .-% , based on the total weight of the mixture;
Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicones, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture, are preferred;
Plasticizers, such as animal or vegetable fats, especially in hydrogenated form and those which are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 50 ° C or higher. Triglycerides of C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- and C₁₈- fatty acids are preferred. Waxes such as carnauba wax can also be used. These fats and waxes can advantageously be admixed alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin. The mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acid types mentioned above. The total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mass for the respective layer;

Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydrope­ roxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiel­ len Befall.Dyes, such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, inorganic pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture;
Stabilizers, such as antioxidants, light stabilizers, hydropere oxide destroyers, radical scavengers, stabilizers against microbial infestation.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt­ gart 1978).Wetting, preservation, explosive, adsorption, Mold release agents and blowing agents are added (see e.g. H. Sucker et al. Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stutt gart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetracaetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) ange­ geben.Auxiliaries within the meaning of the invention also include substances for the preparation of a solid solution with the pharmaceutical Understand active ingredient. These auxiliaries are, for example Pentaerythritol and pentaerythritol tetraacetate, polymers such as. B. Polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers (Poloxamers), phosphatides such as lecithin, homo- and copolymers of Vinyl pyrrolidones, surfactants such as polyoxyethylene 40 stearate and Citric and succinic acid, bile acids, sterols and others such as B. J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986)  give.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).Additions of bases and are also considered pharmaceutical auxiliaries Acids to control the solubility of an active ingredient (see for example, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.The only requirement for the suitability of auxiliary materials is one adequate temperature stability.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe, sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotin­ amid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Ade­ nylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p- Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J- Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfin­ dung gehören auch Peptidtherapeutika.Pharmaceutical active substances within the meaning of the invention are all substances with a pharmaceutical effect and if possible minor side effects, provided that they are among the Do not decompose processing conditions. The amount of active ingredient per Dose unit and concentration can vary depending on effectiveness and Release rate vary within wide limits. The the only condition is that they are used to achieve the desired Sufficient effect. So the drug concentration in the area from 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular 30 to 70% by weight. Combinations of active substances can also be used will. Active substances in the sense of the invention are also vitamins and Minerals, as well as plant treatment agents and insecticides. Vitamins include vitamins from the A group, the B group, including B₁, B₂, B₆ and B₁₂ as well as nicotinic acid and nicotine amid also understood compounds with vitamin B properties be such. B. adenine, choline, pantothenic acid, biotin, ade nyl acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p- Aminobenzoic acid, myo-inositol and lipoic acid as well as vitamin C, Vitamins of the D group, E group, F group, H group, I and J Group, K group and P group. On active substances in the sense of the Erfin also include peptide therapeutics.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei­ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Al­ brazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amika­ cin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodi­ pin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperi­ den, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftria­ xon, Cefuroxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor­ pheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cime­ tidin, Ciprofloxocin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyprote­ ron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, doxocy­ clin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocor­ tison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid- Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodo­ pa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medro­ xyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylpredniso­ lon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthe­ nol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenyl­ ephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Pred­ nison, Promocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reser­ pin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbu­ tamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sota­ lol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfa­ salazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlo­ pidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.The process according to the invention is suitable, for example, for processing the following active ingredients:
Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylic acid, Acyclovir, Al brazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amika cin, Amilorid, Amino acetic acid, Amiodiconolol, Astonazolinol, Ascolamolinol, Ascorbic acid, Ampicillinol -Hydrochloride, benzocaine, benzoic acid, betamethasone, bezafibrate, biotin, biperi den, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine, budesonide, bufexamac, buflomedil, buspirone, caffeine, camphor, captopril, carbamazepine, carboplatinfiloxin, carbatinefalexiline, carbidefa xloro, carbidefa xlaxin, carbidefa xlaxin, carbidefa xlain cefazolin, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, Ceftria xon, cefuroxime, Celedilin, chloramphenicol, chlorhexidine, chlorine pheniramine, chlortalidone,, cilastatin, tidin cime choline, cyclosporin, Ciprofloxocin, cisapride, cisplatin, clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, clonazepam, clonidine, clotrimazole , Codeine, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyprote ron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpantheno l, dextromethorphan, dextropropoxiphene, diazepam, diclofenac, digoxin, dihydrocodeine, dihydroergotamine, dihydroergotoxin, diltiazem, diphenhydramine, dipyridamol, dipyron, disopyramide, ergperoliol, ethinoltrin, ephrinodrine trilinone, erinophrinone, erinophrinone, ephrinodrine, dihrinol, dyrinolin, dyrinolin, dyrinolin, dyrinolin, dyrinolin, dyrinolin , Etoposide, eucalyptus globulus, famotidine, felodipine, fenofibrate, fenoterol, fentanyl, flavin mononucleotide, fluconazole, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, flurbiprofen, furosemide, gallopamil, gemfibrozil, gentamicin, glyidobrazolipin, glibidabrazolobin Griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, hyaluronic acid, hydrochlorothiazide, hydrocodone, hydrocortisone, hydromorphone, ipratropium hydroxide, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbide dinitrate, isosorbidotonolinone , Labatalon, lactulose, lecithin, levocarnitine, levodo pa, levoglutamide, levonorgestr el, levothyroxine, lidocaine, lipase, lipramin, lisinopril, loperamide, lorazepam, lovastatin, medro xyprogesteron, menthol, methotrexate, methyldopa, methylprednisolone, metoclopramide, metoprolol, miconazole, midazolam, minocycline, minolivinamine, multoxidol, misoxidin, mixtures of minoxidil, misoxidin, mixtures - Combinations and mineral salts, N-methylephedrine, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotinic acid, nifedipine, nimodipine, nitrazepam, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfleloxoxinin, norgestrylacintrin, norgestrinac, trinate, ninyloxoxinin, omyl Ondansetron, pancreatin, panthe nol, pantothenic acid, paracetamol, penicillin G, penicillin V, phenobarbital, phenoxifylline, phenoxymethylpenicillin, phenyl ephrin, phenylpropanolamine, phenytoin, piroxicam, polymyxin B, povavaston prinone, prinodamone, prodamone, prodamone, prodonamosine, prodonamine, prodinamone, prodonamine, prodonamine, prodonamine, prodonamine, prodonamosine, prodinamone Promocriptin, propafenone, propranolol, proxyphylline, pseudoephedrine, pyridoxine, quinidine, ramipril, ranitidine, reser pin, retino l, riboflavin, rifampicin, rutoside, saccharin, salbu tamol, salcatonin, salicylic acid, simvastatin, somatropin, sota lol, spironolactone, sucralfate, sulbactam, sulfamethoxazole, sulfa salazin, sulpirid, tamoxifen, tegafurin, tetraafurine, te , Theophylline, thiamine, ticlo pidin, timolol, tranexamic acid, tretinoin, triamcinolone acetonide, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uracil, valproic acid, vancomycin, verapamil, vitamin E, volinic acid, zidovudine.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace­ tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril.Preferred active substances are ibuprofen (as racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, ace tylsalicylic acid, verapamil, paracetamol, nifedipine or capto pril.

Im einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei­ spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.In particular, solid solutions can be formed. The term "solid solutions" is familiar to the person skilled in the art for example from the literature cited at the beginning. In fixed Solutions of active pharmaceutical ingredients in polymers is the Active ingredient molecularly dispersed in the polymer.

Das erhaltene Gemisch ist lösungsmittelfrei, d. h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.The mixture obtained is solvent-free, i.e. H. it contains neither water nor an organic solvent.

Das Ausformen des Gemisches wird nach üblichen Methoden kontinu­ ierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Übliche Methoden sind beispielsweise:
Heißgranulierung, die zu linsenförmigen Pellets mit einem Durch­ messer von 1 bis 10 mm führt;
Kaltgranulierung, die zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durch­ messer von 0,5 bis 10 mm führt;
Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, wie bei­ spielsweise in der EP-A-240 904 beschrieben;
Extrusion und Verformung des noch plastischen Stranges zwischen einem Band und einer Walze oder zwischen zwei Bändern oder zwi­ schen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben.The mixture is shaped continuously or discontinuously by customary methods. Common methods include:
Hot granulation, which leads to lenticular pellets with a diameter of 1 to 10 mm;
Cold granulation leading to cylindrical products with a length to diameter ratio of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm;
Calendering in a calender with two forming rollers, as described for example in EP-A-240 904;
Extrusion and deformation of the still plastic strand between a belt and a roller or between two belts or between two rollers, as described in EP-A-358 105.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare feste pharmazeu­ tische Formen sind insbesondere Dragees, Pellets, Granulate und Tabletten. Die erhaltenen Formen, insbesondere die Granulate, können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in dieser Form eingesetzt werden, beispielsweise in Hartgelatinekapseln. Granu­ late können auch in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt werden. Die erhaltenen Arzneiformen können abschließend auch in üblicher Weise mit Filmüberzügen versehen werden, welche die Wirkstoff­ freisetzung kontrollieren oder den Geschmack abdecken. Geeignete Materialien für derartige Überzüge sind Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylmethylcellu­ losephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.Solid pharmaceuticals which can be produced by the process according to the invention Table forms are in particular coated tablets, pellets, granules and Tablets. The forms obtained, in particular the granules, can then be ground into powder and in this form are used, for example in hard gelatin capsules. Granu latex can also be compressed into tablets in the usual way. Finally, the pharmaceutical forms obtained can also be in conventional form Way to be provided with film coatings, which are the active ingredient Control release or cover the taste. Suitable Materials for such coatings are polyacrylates like that Eudragit types, cellulose esters, such as the hydroxypropylmethyl cellu loose phthalates, and cellulose ethers, such as ethyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt also auch die Herstellung von Arzneiformen nach konventionellen Methoden, wie Verpressen eines Granulates zu Tabletten, jedoch ohne die Nachteile dieser konventionellen Verfahren.The method according to the invention thus also allows production of dosage forms by conventional methods, such as pressing granules into tablets, but without the disadvantages of these conventional process.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen. The following examples illustrate the invention without restricting it limit.  

Beispiel 1example 1

In einem mit Sigma-Schaufeln bestückten, über einen Doppelmantel beheizbaren Kneter mit einem Fassungsvolumen von 2 l werden zunächst 500 g Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 30 und 300 g Sorbit bei 100 Umdrehungen pro Minute auf etwa 110°C er­ hitzt und in 15 Minuten aufgeschmolzen. Anschließend werden 200 g pulverförmiges Ibuprofen zugegeben. Das Gemisch wird unter 2 Bar Stickstoffdruck 3 Minuten bei 50 Umdrehungen pro Minute homogenisiert.In a double-shell equipped with Sigma blades heatable kneader with a capacity of 2 l initially 500 g of polyvinylpyrrolidone with a K value of 30 and 300 g of sorbitol at 100 revolutions per minute to about 110 ° C heats and melted in 15 minutes. Then be 200 g powdered ibuprofen added. The mixture is under 2 bar nitrogen pressure for 3 minutes at 50 revolutions per minute homogenized.

Anschließend wird die hoch-viskose Masse über eine Austragsschnecke als Strang in einen Kalander mit zwei Formwalzen gefahren und ausgeformt, wie beispielsweise in der EP-A-240 904 beschrieben. Man erhält transparente Oblong-Tabletten, in denen der Wirkstoff als feste Lösung vorliegt und die den Wirkstoff als Bolus-Dosis freisetzen. Die Tabletten besitzen eine Freisetzung von mehr als 70% in 30 Minuten, gemessen bei pH 7,2, was den Anforderungen gemäß USP XXII entspricht.Then the highly viscous mass is over a Discharge screw as a strand in a calender with two form rollers driven and shaped, such as in EP-A-240 904 described. You get transparent oblong tablets in which the active ingredient is in the form of a solid solution and the active ingredient is in the form of Release bolus dose. The tablets have a release of more than 70% in 30 minutes, measured at pH 7.2, which is the Meets USP XXII requirements.

Beispiel 2Example 2

In dem in Beispiel 1 beschriebenen Kneter werden zunächst 500 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und 300 g Mannit bei 100 Umdrehungen pro Minute von Raumtemperatur auf etwa 100°C erhitzt und in 10 Minuten aufgeschmolzen. Anschließend werden 200 g pulverförmiges Ibuprofen zugegeben. Die Gesamtmasse wird unter 2 Bar Stickstoffdruck 3 Minuten bei 50 Umdrehungen pro Minute homogenisiert.In the kneader described in Example 1, 500 g are first Vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer and 300 g mannitol at 100 Revolutions per minute heated from room temperature to about 100 ° C and melted in 10 minutes. Then 200 g powdered ibuprofen added. The total mass is under 2 bar nitrogen pressure for 3 minutes at 50 revolutions per minute homogenized.

Anschließend wird die hoch-viskose Masse wie in Beispiel 1 be­ schrieben, zu Oblong-Tabletten von 200 mg, die den Wirkstoff als Bolus-Dosis freisetzen, ausgeformt. Die erhaltenen Tabletten zeigen eine Freisetzung von < 70% in 30 Minuten, gemessen bei pH 7,2, was den Anforderungen gemäß USP XXII entspricht.Then the highly viscous mass as in Example 1 be wrote to Oblong tablets of 200 mg, which are considered the active ingredient Release bolus dose, molded. The tablets received show a release of <70% in 30 minutes, measured at pH 7.2, which meets the requirements of USP XXII.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Aufschmelzen von mindestens einem pharmakolo­ gisch akzeptablen polymeren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen phar­ mazeutischen Additiven in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu einem plastischen Gemisch und Formen des Gemisches zu der gewünschten Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schritte Vermischen und Aufschmelzen diskontinu­ ierlich und voneinander getrennt vornimmt.1. A process for the preparation of solid pharmaceutical forms by mixing and melting at least one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical active ingredient and, where appropriate, customary pharmaceutical additives in the absence of a solvent to give a plastic mixture and shaping the mixture into the desired pharmaceutical form, characterized that one, and performs the steps of mixing and melting diskontinu ously separated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte Gemisch keinen Weichmacher enthält.2. The method according to claim 1, characterized in that the mentioned mixture contains no plasticizer. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bindemittel verwendet, das ausgewählt ist unter Polyvinylpyrrolidonen mit einem K-Wert von mehr als 17, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polyhydroxyacrylaten, Polyhydroxymethacrylaten, Alkylcellulosen und Hydroxyalkyl­ cellulosen.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one uses a binder that is selected from Polyvinyl pyrrolidones with a K value of more than 17, Polyacrylates, polymethacrylates, polyhydroxyacrylates, Polyhydroxymethacrylates, alkyl celluloses and hydroxyalkyl cellulosic. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermischen in einem Kneter erfolgt.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the mixing takes place in a kneader. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst alle Komponenten vermischt und das Gemisch anschließend aufschmilzt.5. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that all components are mixed first and then the mixture melts. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man zunächst das polymere Bindemittel und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Additive aufschmilzt und anschließend den pharmazeutischen Wirkstoff zumischt. 6. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized records that first the polymeric binder and optionally melting conventional pharmaceutical additives and then admixed the active pharmaceutical ingredient.   7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischen und Aufschmelzen in der gleichen Apparatur vorgenommen wird.7. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the mixing and melting in the same apparatus is made. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch zu Dragees, Pellets, Tabletten oder Granulaten ausformt.8. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the mixture to dragees, pellets, Forms tablets or granules. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Granulat zu Tabletten preßt.9. The method according to claim 8, characterized in that one presses the granules into tablets.