DE19533224A1 - Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge
meinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge
mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo
gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma
kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations
hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO-
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in a-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl-, C1-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in a-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl-, C1-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.
Unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten
Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine
Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls
durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri
fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al
kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-,
Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di-
oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor
stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh
lenstoffatome enthalten können- und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen.
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO-
oder -CH₂CH (CH₃) CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder
(b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen,
(c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 3- oder 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel
I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO-
oder -CH₂CH (CH₃) CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-
A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-
A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO-
oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine- CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1, 4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Gemische, und deren Salze.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise
folgende erwähnt:
- (a) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure,
- (b) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure,
- (c) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure,
- (d) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure,
- (e) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure,
- (f) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester,
- (g) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-methylester,
- (h) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
- (i) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester,
- (j) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester,
- (k) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-isobutylester,
deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbindun
gen nach folgenden Verfahren:
- a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie eingangs definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ eingangs erwähn ten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder C5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II, in
der Y₁ eine -A₁-CO- oder -CO-A₁-CO-Gruppe darstellt, wird ge
gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor
benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan
oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels,
z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh
lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di
methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl
chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo
hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc
cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol,
2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor
borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls
unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin,
N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Tem
peraturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung
der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Ha
logeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor
zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege
benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me
thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer
tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro
pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C,
durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi
ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit
Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs
erwähnten Bedeutungen aufweist:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.
Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe
können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb
oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide,
Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino
ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart
einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig
säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi
schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri
umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit
tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro
panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/
Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem
peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge
gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C1-5-Alkoxycarbonyl
gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar
bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer
den.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise
die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe
auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure,
Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure,
Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem
inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol,
Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen
zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in
einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in
Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol
sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor
säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö
sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab
gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin
gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo
nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt
werden.
Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise
die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hy
drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie
Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan
oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0
und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck
von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön
nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine
Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und
eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino-
oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende
Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie eingangs erwähnt
definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in der A₂ eine gege
benenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-al
kylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe bedeutet, dar
stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A₂′-CO-E (VI)
in der
E wie eingangs definiert ist und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe darstellt.
E wie eingangs definiert ist und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di
oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in
Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso
propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen
-30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0
und 100°C, durchgeführt.
d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen Formel
Ra wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen Formel
Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)
in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di
oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in
Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen
Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendes
Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁
eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem
Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird die Umsetzung vor
zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto
nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime
thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na
triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl
diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser
entziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure
diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cyclo
alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel
Ra und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel
HO-Rb (X)
oder mit einer Verbindung der allgemein Formel
Z₂-Rc (XI)
in denen
Rb eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe,
Rc eine eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Rb eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe,
Rc eine eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge
misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra
hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise
jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen
falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor
ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,
Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon
säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl
carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,
N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Ge
genwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin
oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Tempera
turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset
zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo
rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform
amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe
schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in
Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat
oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl
diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in
Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen
zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
f. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra wie eingangs definiert ist,
Z₃ und Z₄, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. Chlor- oder Bromatome, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfo nyloxygruppen, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra wie eingangs definiert ist,
Z₃ und Z₄, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z. B. Chlor- oder Bromatome, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfo nyloxygruppen, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)
in der
E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie eingangs definiert sind.
E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di
methylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines
Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor
zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka
liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base
wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche
gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege
benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei
Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-,
Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche
Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie
der abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die
Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te
trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß
rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es
sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in
Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder
Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium
hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B.
in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0
und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla
dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig
säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer
Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor
zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von
3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes
erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart
von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre
stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie
Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit
Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö
sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu
ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge
oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in
Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha
nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be
handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphos
phin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup
penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen
zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter
Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge
von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem
Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge
genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem
peraturen zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge
genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin,
Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu
ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren
und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei
spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere,
und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen
stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi
sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra
cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden
und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste
reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter
schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato
graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste
reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal
len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt
werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren
nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem
optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer,
mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B.
Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson
dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und
Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi
sches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslich
keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva
ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel
freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak
tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder
Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel
säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise
(+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in
Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in
Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier
für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel
säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch
tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or
ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung
in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als
Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy
droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und
Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise
literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten
Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXI).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi
vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere de
ren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Ei
genschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den
Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische,
antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun
gen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit
³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-
3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das
den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe
DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te
stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird
durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung
quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der
³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und
mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM).
Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das
überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest
blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri
fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750
µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl
Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl
³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu
ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an
stelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM)
eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri
fugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur
Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500
µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25
µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene
Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene
Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bin
dung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Test
substanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hem
mung der Bindung ermittelt.
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und
Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma
gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird
das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10
versetzt.
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus
pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz
photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel
der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge
schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch
lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi
ty".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so,
daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt.
Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche
mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit
der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt,
die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im
Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise
nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver
bindungen der allgemeinen Formel I an der Maus keine toxischen
Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-
Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der
allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze
zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei
nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrix
interaktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw.
Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro
vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes,
der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von
Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe
ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder
mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be
gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäß
interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei
der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes
und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten
Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör
pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht,
bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs
gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls
in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep
tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi
nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al
kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro
stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki
nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He
parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago
nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti
vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren
inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln,
z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner
Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen
säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was
ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl
alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen
wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche gale
nische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver,
Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
Eine Lösung von 4 g (0,0245 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin,
21,1 g (0,245 Mol) Acrylsäure-methylester und 6,5 ml
(0,0358 Mol) einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltri
methylammoniumhydroxid in 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform
wird während 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. An
schließend wird das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab
destilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Was
ser verteilt. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über Natrium
sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether
gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das
ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Ether gewaschen
und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 6,4 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: <330°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)
Ausbeute: 6,4 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: <330°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,25)
Zu einer Lösung von 6 g (0,02 Mol) 3-[4(4-Pyridyl)piperazin-
1-yl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid in 80 ml Tetrahy
drofuran und 100 ml Wasser gibt man eine Lösung von 4,2 g (0,1
Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Wasser und rührt zwei Stunden
bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne
eingeengt und der verbleibende Rückstand in absolutem Ethanol
aufgenommen. Man versetzt mit 5,3 g (0,1 Mol) Ammonchlorid,
saugt die ausgeschiedenen anorganischen Salze ab und engt die
verbleibende Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit
Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (72,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 215°C
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 3,4 g (72,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 215°C
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin
in 150 ml Methanol gibt man unter Rühren 9,1 g (0,047 Mol)
4-Brombuttersäure-ethyleter (6,7 ml) und 6,0 g (0,047 Mol)
N-Ethyl-diisopropylamin (4,3 ml) und erhitzt die so entstandene
Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend
wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi
schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst
und mit etherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Man engt er
neut unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit
Aceton und saugt die Kristalle ab.
Ausbeute: 6 g (43,7% der Theorie).
Massenspektrum: M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)
Ausbeute: 6 g (43,7% der Theorie).
Massenspektrum: M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)
6 g (0,017 Mol) 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure-
ethylester-dihydrochlorid werden in 120 ml halbkonzentrierter
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird während 18 Stunden bei Raum
temperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton
verrieben und der amorphe Festkörper abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (94,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 5,2 g (94,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und Bromessigsäureme
thylester analog Beispiel IIIa.
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure-me
thylester-dihydrochlorid und halbkonzentrierter Salzsäure ana
log Beispiel IIIb.
Zu einer Lösung von 6,4 g (0,039 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin
in 150 ml Ethanol gibt man unter Rühren 11,5 g (0,055 Mol)
5-Bromvaleriansäure-ethylester (8,7 ml) und 7,1 g (0,055 Mol)
N-Ethyl-diisopropylamin (5,0 ml) und erhitzt die so entstandene
Lösung während 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Anschließend
wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwi
schen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt.
Ausbeute: 10 g (87,5% der Theorie), Öl
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 10 g (87,5% der Theorie), Öl
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
10 g (0,034 Mol) 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure
ethylester werden in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure ge
löst. Diese Lösung wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne ein
geengt. Man versetzt zweimal mit Aceton und engt jedesmal unter
Vakuum zur Trockne ein, wobei man einen farblosen Schaum er
hält, der als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 9,0 g (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Ausbeute: 9,0 g (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Eine Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin,
4,4 g (0,029 Mol) Malonsäure-ethylesterchlorid (3,8 ml) und
3,9 g (0,029 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (5 ml) in 150 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird während 6 Stunden auf Rückfluß-
Temperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum
zur Trockene eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak
= 9 : 0,5 : 0,05 und 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5 g (73,6% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Ausbeute: 5 g (73,6% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 277
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) [4-(4-Pyridyl)-piperazin-
1-yl]malonsäure-ethylester in 100 ml halbkonzentrierter Salz
säure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und
anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird dreimal mit Aceton versetzt und jeweils unter Vakuum zur
Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g (89,5% der Theorie),
Farbloser Schaum
Massenspektrum; M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 4,7 g (89,5% der Theorie),
Farbloser Schaum
Massenspektrum; M⁺ = 249
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Zu einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
und 4,3 g (0,063 Mol) Imidazol in 300 ml trockenem Dimethyl
formamid tropft man bei -5°C und unter Rühren eine Lösung von
8 g (0,042 Mol) 4-Amino-N-benzyl-piperidin (8,6 ml) in 20 ml
trockenem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei
5°C und dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie
ßend tropft man 6,9 g (0,042 Mol) 4-Pyridyl-piperazin, gelöst
in 50 ml Dimethylformamid, zu und läßt über Nacht bei Raumtem
peratur rühren. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne einge
engt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, einge
engt und über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylen
chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05 als Elutionsmittel
verwendet wird.
Ausbeute: 5,0 g (31,2% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 379
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Ausbeute: 5,0 g (31,2% der Theorie),
Massenspektrum; M⁺ = 379
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Eine Lösung von 5 g (0,13 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-
1-yl]carbonylamino]-N-benzyl-piperidin in 100 ml Methanol wird
bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 50 psi über Palla
diumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die verbleibende Lösung
unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,0 g (54% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 289
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Ausbeute: 2,0 g (54% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 289
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin
in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen
mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldicar
bonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zu
gabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur
Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether
und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether ge
waschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N-
benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salz
säure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig)
unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur er
schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Fil
trat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit
Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl
amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester
(1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va
kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester
und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na
triumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl
amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird
mit 30 ml etherischer Salzsäure angesäuert und über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Va
kuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und
saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro
pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisensäu
re-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Triethyl
amin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschlie
ßend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt
unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Me
thylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abge
trennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand
wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid
als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
Rf-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol enthält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
Rf-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 5 g (0,0155 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-
(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid und 4,8 ml
(0,0341 Mol) Triethylamin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von
4,1 g (0,0186 Mol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in
20 ml trockenem Tetrahydrofuran und läßt weitere 4 Stunden bei
Raumtemperatur rühren. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid
wird abgesaugt. Die verbleibende Lösung wird mit 2,53 g (0,0155
Mol) 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 2,8 ml (0,0155 Mol) N-Ethyl
diisopropylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ste
hen gelassen. Nach Einengen zur Trockne wird der verbleibende
ölige Rückstand während 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Da laut
Dünnschicht-Chromatogramm die Umsetzung noch nicht vollständig
war, werden nochmals 1 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin
zugegeben und weitere 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Ab
kühlen wird mit Petrolether verrieben, abdekantiert und der
Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essig
ester-Phase wird mit 1N Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, ge
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5% Methanol und
Methylenchlorid mit 5% Methanol und 0,4% konz. Ammoniak als
Elutionsmittel verwendet werden.
Ausbeute: 2,36 g (32% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 2,36 g (32% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)]-buttersäuremethylester-hy
drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl
diisopropylamin analog Beispiel VIII.
Öl, das langsam kristallisiert.
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Öl, das langsam kristallisiert.
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophe
nyloxycarbonyl)-piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung
analog Beispiel VIII) und 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Bei
spiel IX.
Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und
28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Methanol
wird 4 Stunden lang aufRückfluß-Temperatur erhitzt. Anschlie
ßend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand
in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und
engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende
Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausgeschiedene kri
stalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-180°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-
alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di-tert.bu
tyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in 100 ml Di
oxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtem
peratur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur
Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und
Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in
Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäu
ert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt
den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy
carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Me
thanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi
über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend
hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter
Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 20,4 g Öl,
Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäureme
thylester und N-Ethyl-diisopropylamin.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester-
hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester-
hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf
Kohle (10%ig).
Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi
dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Pa
raformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in
100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n
Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die
wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extra
hiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methy
lenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trock
ne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge
reinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als
Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit
etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und
abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-
methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf
Kohle (10%ig).
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel XIV können folgende Verbindungen hergestellt
werden:
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester-
dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin
methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über
Palladium auf Kohle (10%ig).
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methyl
ester-dihydrochlorid, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanobor
nydrid.
Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-(2-phenylethyl)-β-
alanin-methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren
über Palladium auf Kohle (10%ig).
Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-β-
alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethylamin
und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend
unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst,
mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester er
schöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wer
den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid,
das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden einge
engt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer Salzsäure
auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ace
ton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt analog Beispiel XIIc durch Hydrieren mit Palladium
auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
Rf-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium
und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml
(1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser
Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er
wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lö
sung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lö
sung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolutem
Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden
auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volu
men ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure.
Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure
diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natri
umcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylen
chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule ge
reinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel
verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theo
rie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH
3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über
Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl
ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raum
temperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platin
dioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des
Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird min Aceton zur Kristalli
sation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr flygroskopischer Kri stalle, die an der Luft zerfließen,
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr flygroskopischer Kri stalle, die an der Luft zerfließen,
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]
malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter
Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er
hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera
tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol ent halten,
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol ent halten,
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml
(0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man
bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4-
Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu,
rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter
Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Ka
liumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird
noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Ex
trakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in
Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert
und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück
stand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 99-105° 54110 00070 552 001000280000000200012000285915399900040 0002019533224 00004 53991C (Zers.)
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 99-105° 54110 00070 552 001000280000000200012000285915399900040 0002019533224 00004 53991C (Zers.)
Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man un
ter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und
rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem
Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu
und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid
wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Es
sigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt
diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über
eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo
rid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird
mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter
Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und
saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9 : 1)
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Mehtanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in
100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Brom
essigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kaliumcarbo
nat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und
rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung
wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwi
schen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organi
schen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt
und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl
oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man un
ter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von 0,0106 Mol
Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Di
oxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei
Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne
ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
Rf-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
Rf-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Analog Beispiel XVIII kann folgende Verbindung hergestellt wer
den:
Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Brom
dioxan.
Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml
trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium
carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend
gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml)
zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man
die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück
stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten organi
schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt
und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)
9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden
in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck
von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach
Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und
Cäsiumcarbonat analog Beispiel XIXa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 86-88°C
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 86-88°C
Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch
Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XIXb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion
säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Me
thanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlorid
(7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30
Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtem
peratur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und
kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C
Herstellung durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäure-methyl
ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart
von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin-
4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses
Zwischenproduktes mit 1-(4-Pyridyl)-piperazin analog Beispiel
IX.
Herstellung durch Umsetzung von N-[[4-[4-Pyridyl)-piperazin-
1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester mit halbkon
zentrierter Salzsäure analog Beispiel 4.
Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Ka
lium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rüh
ren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt wäh
rend 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und
der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die or
ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gerei
nigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl
oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Methy
lenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur
Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,013 Mol) (N-tert.Butyloxycarbo
nyl-L-alanin und 3,9 ml (0,028 Mol) Triethylamin in 100 ml
trockenem Dimethylformamid gibt man bei -50°C unter Rühren
1,8 ml (0,0145 Mol) Chlorameisensäureisobutylester und rührt
eine Stunde lang bei Raumtemperatur weiter. Anschließend gibt
man 2,6 g (0,013 Mol) 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethyl
ester-hydrochlorid zu und läßt über Nacht stehen. Nach Einen
gen und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Essig
ester wird die organische Phase getrocknet und erneut zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether
kristallisiert.
Ausbeute: 3,47 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-137°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Ausbeute: 3,47 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-137°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
Hergestellt aus 3,4 g (0,01 Mol) 4-trans-(N-tert.Butyloxycar
bonyl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und
50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel
XXIIIb.
Ausbeute 6 g öliges Rohprodukt,
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute 6 g öliges Rohprodukt,
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin,
4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlor
ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel
XXIVa.
Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl)-O-methyl-L-tyrosyl)-
4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluor
essigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Hergestellt aus N-tert.Butyloxy-L-alanin, 4-Piperidinyloxy
essigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäureisobu
tylester und Triethylamin analog Beispiel XXIVa.
Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperi
dinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure
in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin,
4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid, Chlor
ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel
XXIVa.
Schmelzpunkt: 151-153°C
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schmelzpunkt: 151-153°C
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-
L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger
Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Suspension von 8,4 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-phenyles
sigsäurebenzylester und 4,8 g (0,035 Mol) getrocknetem Kalium
carbonat in 100 ml Dimethylformamid gibt man nach 45 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur langsam 5,3 g (0,038 Mol) Bromessig
säuremethylester und erhitzt ausschließend unter weiterem Rüh
ren während 5 Minuten auf 80°C. Hiernach wird über Nacht bei
Raumtemperatur weiter gerührt. Man filtriert vom Festkörper ab
und engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne
ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt,
wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9% der Theorie).
Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9% der Theorie).
7,8 g (0,025 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure
benzylester werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 8 g
Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und unter einem
Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Entfer
nen des Katalysators wird die Mutterlauge unter reduziertem
Druck zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 4,7 g harziges Rohprodukt (84,5% der Theorie).
Ausbeute: 4,7 g harziges Rohprodukt (84,5% der Theorie).
Hergestellt aus 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester-hydrochlo
rid, Acrylsäure-tert.butylester und Triton B analog Beispiel 7.
Hergestellt aus 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]pro
pionsäure-tert.butylester und 50%iger Trifluoressigsäure in
Methylenchlorid analog Beispiel XXIIIb.
Hergestellt aus (4-Pyridyl)-piperazin und Acrylsäureethylester
analog Beispiel 7.
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus Verbindung des Beispiels XXXa durch Hydrolyse
in Gegenwart von Chlorwasserstoff/Wasser = 1 : 1 analog Beispiel
5.
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)
Hergestellt aus äquimolaren Mengen 4-(4-Pyridyl)-piperazin,
Triethylamin und Oxalsäuremethylesterchlorid in Tetrahydrofu
ran.
Hergestellt aus 4-((4-Pyridyl)-piperazin-1-yl)oxalsäuremethyl
ester durch Hydrolyse mit einer äquimolaren Menge wäßriger 1N
Natronlauge in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Herstellung der Endprodukte:
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,0051 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]propionsäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt
man unter Rühren und bei Raumtemperatur 1,8 g (0,0056 Mol)
2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor
borat, 0,8 g (0,0056 Mol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 1 g
(0,0051 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylcarbonsäure-methylester
hydrochlorid und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin und rührt
während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschließend engt
man unter Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand
wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu
tionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =
20 : 1 : 0,25).
Ausbeute: 1,1 g (57,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162-164°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)
Ausbeute: 1,1 g (57,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 162-164°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,25)
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure
und 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure-
dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro
chlorid.
Amorph.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorph.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]buttersäure-
dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl
ester-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure-
dihydrochlorid und 4-Piperidinylessigsäure-methylester-hydro
chlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]valeriansäure-
dihydrochlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methyl
ester-hydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonsäure-hydro
chlorid und p-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-ethylester.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 122-123°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Schmelzpunkt: 122-123°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schmelzpunkt: 310-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi
perazin-4-carbonsäure und Glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]essigsäure und
4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester.
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus [4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure und
4-trans-Methylamino-cyclohexancarbonsäure-methylester-hydro
chlorid.
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-[(4-Methoxycar
bonylmethyl)-piperidinyl]propionsäure-hydrochlorid.
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374
Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-malonsäure und
4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 394
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 394
Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und
trans-4-Aminocyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus 4-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalsäure und
4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus 3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionsäure
und 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid.
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 374
Zu einer Lösung von 0,3 g (0,0013 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]propionsäure in 30 ml trocknem Dimethylformamid gibt
man unter Rühren und bei Raumtemperatur 0,26 g (0,0013 Mol)
N,N′-Dicyclohexyl-carbodiimid, 0,2 g (0,0013 Mol) 1-Hydroxy-1H-
benzotriazol und 0,25 g (0,0013 Mol) 4-Piperidino-essigsäure
methylester und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur
weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über Kie
selgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 6%, 8%
und 10% Methanol enthält). Der nach dem Eindampfen verbleiben
de Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit
ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur
Trockne eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (37,7% der Theorie), amorpher Festkörper
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Ausbeute: 0,6 g (37,7% der Theorie), amorpher Festkörper
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Man läßt eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) 3-[4-(4-Pyridyl)-pi
perazin-1-yl]propionsäure, 1,8 g (0,011 Mol) N,N′-Carbonyldi
imidazol, 3 g (0,03 Mol) N-Methyl-morpholin und 2 g (0,01 Mol)
4-Aminophenylessigsäure-methylester in 200 ml trockenem Dime
thylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt an
schließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rück
stand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt
(Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak =
9 : 1 : 0,1). Nach Eindampfen der Eluate wird der verbleibende
Rückstand in Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis
pH 3 angesäuert. Man engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein
und erhält einen amorphen farblosen Festkörper.
Ausbeute: 1,0 g (22% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 382
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 1,0 g (22% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 382
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Zu einer Lösung von 1,2 g (0,007 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol
und 0,6 g (0,0092 Mol) Imidazol in 50 ml trockenem Tetrahydro
furan gibt man bei 0°C unter Rühren eine Suspension von 1,4 g
(0,0061 Mol) p-trans-Amino-cyclohexylpropionsäure-methylester
und anschließend 0,8 g (0,0061 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin.
Nach beendeter Zugabe wird während einer halben Stunde bei +5°C
gerührt und dann eine Lösung von 1 g (0,0061 Mol) 4-Pyridylpi
perazin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach be
endeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lö
sung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei
bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die
ereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und einge
dampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie
selgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Metha
nol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 0,5 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 0,5 g (21,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-66°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
Hergestellt aus 4-Pyridyl-piperazin, 4-Amino-piperidinoessig
säure-methylester, Imidazol und N,N′-Carbonyldiimidazol.
Schmelzpunkt 143-144°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Schmelzpunkt 143-144°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 3-Methoxycarbonyl
methyloxy-anilin mit 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 180-182°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Schmelzpunkt: 180-182°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Eine Lösung von 0,4 g (0,0011 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-
piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl
ester in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trock
ne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton ver
rieben, der Festkörper abfiltriert, mit Aceton gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 0,35 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)
Ausbeute: 0,35 g (90,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 252-254°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)
Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazino]propionyl]-4-pi
peridinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 218-220°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Schmelzpunkt: 218-220°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-
3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-butyryl]-
4-piperidinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid:
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus [4-trans-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]
butyryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
Rf-Wert: 0719 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 375
Rf-Wert: 0719 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus [4-trans-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-va
leryl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car
bonylamino]cyclohexylpropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt 140-142°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Schmelzpunkt 140-142°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl
amino]cyclohexylcarbonsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 203-205°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Schmelzpunkt: 203-205°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl
amino]piperidinopropionsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 235-236°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Schmelzpunkt: 235-236°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
amino]piperidinoessigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: M⁺ = 347
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Schmelzpunkt: 210-212°C
Massenspektrum: M⁺ = 347
Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Hergestellt aus N-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-
3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 171-178°C
Rf-Wert: 0,47 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/Natrium chlorid-Lösung (5%ig) = 6 : 4)
Schmelzpunkt: 171-178°C
Rf-Wert: 0,47 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/Natrium chlorid-Lösung (5%ig) = 6 : 4)
Hergestellt aus N-[4-[[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-pi
peridinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 234-237°C
Rf-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Schmelzpunkt: 234-237°C
Rf-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]
carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]
carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]
piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]
carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]
carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-pipera
zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-
4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 147-149°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Schmelzpunkt: 147-149°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]pipera
zinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace
tyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 346
Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 346
Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Hergestellt aus [3-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami
no]phenoxy]essigsäure-methylester.
Schmelzpunkt: 225-228°C
Massenspektrum: M⁺ = 356
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)
Schmelzpunkt: 225-228°C
Massenspektrum: M⁺ = 356
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)
Hergestellt aus 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenyl
essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
amino]phenyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbo
nylamino]cyclohexyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-car
bonylamino]cyclohexyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-pyridyl)-piperazin-
1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
aminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
aminophenyl]sarkosin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]
carbonylaminophenyl]glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-
2-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 118-122°C (Zers.)
Schmelzpunkt 118-122°C (Zers.)
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]car
bonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-
(piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-
(piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-methylester-hydrochlorid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl]-
4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 109-112°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Schmelzpunkt: 109-112°C
Massenspektrum: M⁺ = 374
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace
tyl]methylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo
rid.
Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]
propionyl]amino]cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlo
rid.
Hergestellt aus [4-trans-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-
(3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]amino]cyclohexancarbonsäure-
methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propio
nyl]-(piperidin-4-yloxy)-essigsäuremethylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-[2S-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-
(3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)]-(piperidin-4-yloxy)-essig
säure-methylester-dihydrochlorid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
ethyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
Rf-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
Rf-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbo
nyl]-4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
Rf-Wert: 0,5 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige = NaCl Lösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,5 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige = NaCl Lösung = 3 : 2)
Massenspektrum: M⁺ = 360
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonyl]-
4-(piperidinylessigsäuremethylester)-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 374
Massenspektrum: M⁺ = 374
Hergestellt aus [4-trans-[(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]oxalyl
amino]cyclohexancarbonsäuremethylester und äquimolaren Mengen
Natriumhydroxid.
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-oxalyl]-
4-(piperidinylessigsäuremethylester) und äquimolaren Mengen
Natriumhydroxid.
Man versetzt eine Lösung von 0,6 g (0,0013 Mol) 4-[3-[4-(4-Py
ridyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]phenylessigsäuremethyl
ester-dihydrochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml 1n Na
tronlauge und rührt über Nacht. Anschließend neutralisiert man
mit 2n Salzsäure und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird zweimal mit absolutem Ethanol ex
trahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum
zur Trockene eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit Methy
lenchlorid/Methanol = 1 : 1, engt die vereinigten Extrakte zur
Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Der ausge
schiedene amorphe Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,46 g (94,8% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)
Ausbeute: 0,46 g (94,8% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)
Analog Beispiel 6 wird folgende Verbindung hergestellt:
Hergestellt aus N-[5-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-valeryl]-
4-piperidinylessigsäure-methylester und 1n Natronlauge.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Zu einer Lösung von 2 g (0,0069 Mol) 4-[[4-(4-Pyridyl)-pipera
zin-1-yl]carbonylamino]piperidin in 30 ml Methanol gibt man
0,6 g (0,0069 Mol) Acrylsäuremethylester (0,7 ml) und läßt 4
Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man
unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über
eine Kieselgelsäule, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo
niak = 9 : 5 : 0,05 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1,5 g (77,1% der Theorie),
Farbloser Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 375
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Ausbeute: 1,5 g (77,1% der Theorie),
Farbloser Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 375
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt:
Hergestellt aus 1-(4-Pyridyl)-piperazin und 4-Acryloyl-phen
oxyessigsäuremethylester.
Ein Gemisch von 9 g (0,0134 Mol) 4-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-
3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester, 2,2 g (0,0134 Mol)
1-(4-Pyridyl)-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin wird 4
Stunden lang auf 140°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Ether
verrieben und abdekantiert. Der Festkörper wird zwischen Essig
ester und Wasser verteilt, die organische Phase mit 1n Natron
lauge und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und un
ter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine
Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 2,5, 3 und
5% Methanol als Elutionsmittel dient. Der gelbe Rückstand wird
in Ether gelöst. Diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure
angesäuert. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt.
Ausbeute: 1,5 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <320°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 1,5 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <320°C
Massenspektrum: M⁺ = 360
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt wer
den:
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi
peridinyl]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[l-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi
peridinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi
peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-pi
peridinyl]]glycin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Hergestellt aus N-(2-Phenylethyl)-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxy
carbonyl)-piperidinyl]]-β-alanin-methylester und 1-(4-Pyridyl)-
piperazin.
Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)
buttersäure-methylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 112-115°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schmelzpunkt: 112-115°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Hergestellt aus 3-[4-[4-Nitrophenyloxycarbonylamino]phenyl]-
propionsäure-methylester, 1-(4-Pyridyl)-piperazin und
Triethylamin.
Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-(3-piperidin-
4-yloxy)-propionsäure-ethylester und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 105-106°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 390
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Schmelzpunkt: 105-106°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 390
Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0034 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl-
N-[4-[[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-
alanin-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man bei
Raumtemperatur und unter Rühren 10 ml Trifluoressigsäure und
läßt 3 Stunden stehen. Anschließend engt man unter Vakuum ein,
versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer
Salzsäure angesäuert und erneut unter Vakuum zur Trockne einge
engt. Der feste verbleibende Rückstand wird mit Aceton verrie
ben. Der Festkörper wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (90,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Ausbeute: 1,37 g (90,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[[4-(4-pyridyl)-
piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester.
Durch Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pi
perazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlo
rid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stun
de einen schwachen Strom von Salzsäuregas. Man läßt über Nacht
bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch 2 Stun
den lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gießt man
auf Ether und saugt den Niederschlag ab.
Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt
werden:
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami
no]piperidinoessigsäure und Isobutanol.
Hergestellt aus [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylami
no]piperidinoessigsäure und Cyclohexanol.
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace
tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Cyclohexanol.
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 428
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 428
Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]ace
tyl]amino]cyclohexancarbonsäure und Isobutanol.
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 402
Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: M⁺ = 402
Eine Mischung aus äquimolaren Teilen 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pipe
razin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure, Pivalinsäure
chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dime
thylformamid bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt. An
schließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und
unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand
wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei
nigt.
Analog Beispiel 11 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonyl
amino]piperidinopropionsäure und 1-Chlorethyl-ethylcarbonat.
Eine äquimolare Lösung von 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclo
hexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat und 4-Pyridyl-
N,N-bis-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid wird zusammen mit
8 Mol N-Ethyl-diisopropylamin in Ethanol während 20 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird die Lösung
unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen
Wasser und Essigester verteilt. Der nach Trocknen und Einengen
verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt.
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Hergestellt aus 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexan
carbonsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis-
(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.
Hergestellt aus N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäuremethyl
ester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)amin
hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.
Hergestellt aus N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy
essigsäuremethylester-trifluoracetat, 4-Pyridyl-N,N-bis-
(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und N-Ethyl-diisopropylamin.
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff | 2,5 mg |
Mannitol | 50,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke ad | 1,0 ml |
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer
tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung: | |
Wirkstoff | 35,0 mg |
Mannitol | 100,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke ad | 2,0 ml |
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was
ser für Injektionszwecke.
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 50,0 mg |
(2) Milchzucker | 98,0 mg |
(3) Maisstärke | 50,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
215,0 mg |
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 350,0 mg |
(2) Milchzucker | 136,0 mg |
(3) Maisstärke | 80,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
600,0 mg |
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 50,0 mg |
(2) Maisstärke getrocknet | 58,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 50,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
160,0 mg |
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: | |
(1) Wirkstoff | 350,0 mg |
(2) Maisstärke getrocknet | 46,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 30,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
430,0 mg |
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung
aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Claims (15)
1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe darstellt, nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO-
oder -CH₂CH(CH₃) CO-Gruppe,
Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl-, C1-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten, wobei
unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können, und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengrup pe, in denen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom be nachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüp fung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO- oder -CO-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Aryl-C1-3-alkyl-, Aryl-, C1-5-Alkoxycarbonyl-, C1-5-Alkanoyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten, wobei
unter dem bei der Definition der vorstehenden Resten erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können, und
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
2. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in denen mit der Maßgabe, daß, wenn Ra eine 4-Pyridylgruppe
darstellt, nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
- Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
- Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
- Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 3- oder 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 3-Piperidinylen-, 4-Pi peridinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁- Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-3-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-C1-3-al kyl-, Phenyl-, C1-5-Alkoxycarbonyl- oder C1-5-Alkanoylgrup pe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Grup pe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C1-5-Alkyl-, C1-5-Alkoxy-, C5-7-Cycloalkyl- oder
C5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in denen mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
- Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
- Y₂ eine 3- oder 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
- ₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeu ten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-A₁-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-5-Alkylengruppe darstellt, wobei die Phenylkerne der vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylalkylgruppen jeweils zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phe nyl-C1-2-alkylgruppe und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylen gruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-5-Alkoxycarbo nyl- oder C1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂₁ der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder C5-7-Cyclo alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure oder deren Estern mit einem C1-6-Alkanol oder Benzylalkohol bedeu ten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
4. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in denen mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig
- (a) Y₁ eine -CH₂CO-, -CH(CH₃)CO-, -C(CH₃)₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -CH₂CH(CH₃)CO-Gruppe,
- Y₂ eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder - (b) Y₁ eine -CH₂CO-Gruppe,
- Y₂ eine 4-Piperidinylengruppe,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO- oder -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe darstellen, - (c) Y₁ eine -COCH₂-Gruppe,
- Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe,
Y₃ eine -OCH₂CO-Gruppe und
E eine Hydroxy- oder tert.Butyloxygruppe darstellen,
Ra eine 4-Pyridylgruppe,
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
Y₁ eine -CO-, -COCO-, -A₁-CO-, -CO-A₁- oder -CO-CH₂-CO-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyphe nylgruppe substituierte n-C1-4-Alkylengruppe darstellt,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt und
R₁ ein Wasserstoffatom und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,3-Cyclohexylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellen,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ eine n-C1-3-Alkylengruppe,
A₃ eine C1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die -NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C1-5-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine Glycinylgruppe oder deren Methylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.
5. Folgende Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1:
- (a) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure,
- (b) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure,
- (c) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure,
- (d) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidi nopropionsäure,
- (e) [4-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure,
- (f) [4-trans-[3-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester,
- (g) 3-[4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexylpropionsäure-methylester,
- (h) [4-trans-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclo hexylcarbonsäure-methylester,
- (i) 4-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidino essigsäure-methylester,
- (j) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäurecyclohexylester,
- (k) [4-trans-[[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-isobutylester,
deren Tautomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min
destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or
ganischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgli
ches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder meh
reren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere
oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter
aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege
eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in
einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit
tel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfä higen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylengruppe die für Y₂ in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
E′ eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder C5-7-Cycloalk oxygruppe darstellt, umgesetzt wird oder - b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähi
ges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit
Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprü
chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste NR₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R₂ oder E ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist- übergeführt wird oder - c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
n der Y₂ mit Ausnahme der Phenylengruppe wie in den Ansprüchen
bis 5 erwähnt definiert ist und Y₃ eine -A₂-CO-Gruppe, in
der A₂ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder
Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe
bedeutet, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y₂′ mit Ausnahme der Phenylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperi dinylengruppe die für Y₂ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA₂′-CO-E (VI)in der
E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
A₂′ eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte n-C2-4-Alkenylengruppe darstellt, umgesetzt wird oder - d. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder - e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der E eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, C5-7-Cyclo
alkoxy- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe darstellt, eine Verbin
dung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-Rb (X)oder mit einer Verbindung der allgemein FormelZ₂-Rc (XI)in denen
Rb eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C5-7-Cycloalkyl gruppe
Rc eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder R₅-CO-O-(R₃CR₄)-Gruppe, in der
R₃, R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder - f. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
Z₃ und Z₄₁ die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelNH₂-Y₁-Y₂-Y₃-E (XIII)in der
E, Y₂ und Y₃ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y₁ eine -A₁-CO- oder -A₂-SO₂-gruppe darstellt, wobei A₁ und A₂ wie wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendet er Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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