DE1952896A1

DE1952896A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1952896A1
Application number: DE19691952896
Authority: DE
Inventors: Hans Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1970-07-09
Also published as: SU396022A3; AT306723B; SU444367A3; US3549635A; DE1952895A1; AT306731B; BR6910302D0; ZA694678B

Description

Patentanwälte

DrV/ Mc·'- i ' ^g-P-WrA 20. Oktober 1969 " j _r ^: ■ " -.!Dürg SK/Fr.

SANDOZ AG r, --;r-;:k Case 600-6220/lI Basel /Schweiz r--'r\ _:? ■. '^dal

6 FrankV-Τ ,"■*·.· Gt. Eschenheimer Str. 39

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m¹ für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m¹ für 2 steht - die Substituenten R dann gleich oder verschieden sein können, Y¹ Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m'' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m" für 2 steht - die Substituenten Y^f gleich oder verschieden sein können.

Des erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II, worin R , m , Y und m¹' die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder

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b) Verbindungen der Formel III, worin R und m¹ obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt und Y' sowie m^?' die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Die Reaktion a) wird zvieckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefass unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise 100° - 200⁰C, vorzugsweise 110° - 150⁰C. Es empfiehlt sich,als Katalysator eine Lewis-Saure zu verwenden, wie Zinkchlorid. Vorzugsweise arbeitet man ferner mit einem Ueberschuss an Ammoniak als Lösungsmittel, es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Dioxan.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Als Verbindung der Formel IV verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung.

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Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmässigerweise direkt in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse weiterverarbeitet, indem man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel III lassen sich in bekannter Weise durch Tosylierung, Isopropylierung und Detosylierung von Verbindungen der Formel V herstellen, worin R und m' obige Bedeutung besitzen.

Verbindungen der Formel III werden jedoch vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI, worin X^f für Brom oder Jod steht.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat, durchgeführt, um so das während der Reaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid aufzunehmen. Die Umsetzung kann erfolgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen

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Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig, sondern es lässt sich hierfür vorzugsweise auch ein starker Ueberschuss an Verbindungen der Formel VI verwenden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die nicht unbedingt kritisch ist, jedoch vorzugsweise zwischen 70° und l4o°C, insbesondere zwischen 8o° und 100⁰C, liegt.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten o-Aminobenzophenons mit Propargylbromid oder -jodid.

Die erfindungsgemässen 2-Aminobenzophenonimine der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar und sind insbesondere analgetisch wirksam, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, so dass sie sich als .Analgetika verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge beträgt zwischen 500 und 2000 mg, gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen von etwa 75 - 1000 mg oder in Retardform.

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- 5 - β00-β220/ΐΙ

Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und isoliert werden. Diese können in bekannter Weise in die freien Basen überführt werden und umgekehrt. Die Wirksamkeit der Säureadditionssalze entspricht derjenigen der freien Basen. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate.

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C=NH

CH.

II

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CH,

C=N III

IV

X'CH

,CH, VI

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Beispiel 1: 2-Isopropylatriino-4-rnethylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-nitrobenzonitril

Ein Gemisch aus 100 g 4~Chlor-j5-nitrotoluol, 60 g Kupfer-I-cyanid und 150 ml Dimethylacetamid wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene braune Gemisch giesst man auf 1000 ml Eiswasser, filtriert es zur Abtrennung des ausgefallenen dunkelbraunen Kupferkomplexes und zersetzt diesen dann durch Behandlung mit 600 ml Methylenchlorid unter Rühren bei Zimmertemperatur. Das unlösliche anorganische Material wird abfiltriert, worauf man das Piltrat über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet, mit 5 S Aktivkohle und 50 g Aluminiumoxid behandelt und erne.ut zur Entfernung unlöslichen Materials abfiltriert."Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Diäthyläther das 4-Methyl-2-nitrobenzonitril vom Smp. 96-97° C. ■

b) 4-Methylanthranilonitril

Eine Lösung von rohem 4-Methyl-2-nitrobenzonitril, hergestellt nach Beispiel la), in II50 ml heissem Aethanol wird mit 290 ml konz. Salzsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während 1 Stunde mit insgesamt 75 S Eisenspänen, gegeben in 4 Portionen, versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird weitere 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml einengt. Das Konzentrat wird dann mit etvia 1000 ml Wasser verdünnt, und man erhält ein festes kristallines Pro dukt, welches nach Abfiltrieren und anschliessendem Waschen "auf dem Filter mit Petroläther (Sdp. 60-90° C) das 4-Methylanthranilonitril vom Smp* 88-90° C ergibt.

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c) 2-Isopropylaraino-4-methylbenzonitril .

Ein Gemisch aus J>6 g 4-Methylanthranilonitril, J6 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 120 ml 2-Jodpropan wird 8 Tage unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an 2-Jodpropan wird im Vakuum abgedampft und der entstandene feste Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch 250 g Aluminiumoxid filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Isopropylaminok-methylbenzonitril als niedrig schmelzenden, kristallinen Rückstand erhält.

d) S-Isopropylamino-^-methylbenzophenonimin

Eine Lösung von 5/22 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril in 40 ml Diäthyläther wird unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 90 Millimol Phenyllithium, gelöst in einem 50:50 Gemisch von Diäthyläther und Benzol, zugesetzt. Mach Beendigung der Zugabe rührt man weitere I5 Minuten und giesst die dabei erhaltene hellgelbe Lösung auf 200 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, und man erhält das rohe 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben OeIs.

Diese Verbindung wird dann mit Maleinsäure in bekannter V/eise behandelt und ergibt das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin-maleinat vom SiKp. 119-122° C.

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Beispiel 2: g-Isopropylamino-fr-methylbenzophenoniinin

a) ^-Methyl^-isoprcpylaminobenzophenon

Ein Gemisch aus 7 S 4-Methyl-2-aminobenzophencn_J 6,35 S Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan v/ird unter Rühren und Rückfluss 3 Tage erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Kasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Benzols eingeengt·. Das hierbei erhaltene gelbe OeI löst man in etwa 10 ml Methylenchlorid und verarbeitet es säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid weiter, wobei die erste Fraktion nach Einengen"im Vakuum das '!-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon ergibt.

b) 2-Isopropylarr.inc-4-rr:ethyrcenzophenonimin

Ein Gemisch aus 2,0 g 4~Kethyl-2-isopropylajr.inobenzophenon, 15 ml wasserfreien Ammoniak (mit niedrigem Luftfeuchtigkeitsgehalt) und 20 mg Zinkchlorid wird in einem verschlossenen. Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl 3 Tage auf eine Temperatur zwischen 110 und 120° C erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben OeIs erhä'lt.

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0038,23/1353

Claims

- 1.1 - 600-6220/11

1952856

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

γ
der Formel I, worin R Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m^f für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m' für steht - die Substituenten R dann gleich oder verschieden sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und tn¹ ' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m'' für 2 steht - die Substituenten Y¹ gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II, worin R , m', Y' und m'^! die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder

b) Verbindungen der Formel III, worin R und m' obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt und Y¹ sowie m'' die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

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- 12 - βΟΟ-6220/lI
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak unter wasserfreien Bedingungen in einem geschlossenen Reaktionsgefäss bei Temperaturen zwischen 110° und 150⁰C durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV eine Lithiumverbindung verwendet und diese mit Verbindungen der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

3700/SP/GD SANDOZ AG

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- 13 - 600-6220/11

Deutschland
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B. Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m¹ für 2 steht - die Substituenten

V
R dann gleich oder verschieden sein können, Y Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m^f' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m'' für 2 steht die Substituenten Y' gleich oder verschieden sein können.
5. 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I als V/irkstoff.

Der Patentanwalt : /I

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