DE1952896A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
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Description
Patentanwälte
DrV/ Mc·'- i ' ^g-P-WrA 20. Oktober 1969
" j r : ■ " -.!Dürg SK/Fr.
SANDOZ AG r, --;r-;:k Case 600-6220/lI
Basel /Schweiz r--'r\ :? ■. '^dal
6 FrankV-Τ ,"■*·.· Gt. Eschenheimer Str. 39
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5
Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, m1 für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m1 für 2 steht - die Substituenten R
dann gleich oder verschieden sein können, Y1 Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und m'' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m" für 2 steht - die Substituenten Yf
gleich oder verschieden sein können.
Des erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel II, worin R , m , Y und
m1' die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oder
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b) Verbindungen der Formel III, worin R und m1
obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin Q für Lithium oder einen Rest
-MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt und Y' sowie m?' die obige Bedeutung
besitzen, umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die Reaktion a) wird zvieckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefass unter wasserfreien Bedingungen
und bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise
100° - 2000C, vorzugsweise 110° - 1500C.
Es empfiehlt sich,als Katalysator eine Lewis-Saure zu verwenden, wie Zinkchlorid. Vorzugsweise arbeitet man
ferner mit einem Ueberschuss an Ammoniak als Lösungsmittel, es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres
Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Dioxan.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise bei
Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Als Verbindung der Formel
IV verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung.
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- 3 - 600-6220/11
Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmässigerweise direkt in an sich bekannter Weise
durch alkalische Hydrolyse weiterverarbeitet, indem man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich in bekannter Weise durch Tosylierung, Isopropylierung
und Detosylierung von Verbindungen der Formel V herstellen, worin R und m' obige Bedeutung besitzen.
Verbindungen der Formel III werden jedoch vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen
der Formel V mit Verbindungen der Formel VI, worin Xf für Brom oder Jod steht.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart
einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat, durchgeführt, um so das
während der Reaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid aufzunehmen. Die Umsetzung kann erfolgen in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
009829/1963
- 4 - 600-6220/11
Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch
nicht notwendig, sondern es lässt sich hierfür vorzugsweise auch ein starker Ueberschuss an Verbindungen
der Formel VI verwenden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur
durchgeführt, die nicht unbedingt kritisch ist, jedoch vorzugsweise zwischen 70° und l4o°C, insbesondere
zwischen 8o° und 1000C, liegt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten o-Aminobenzophenons mit
Propargylbromid oder -jodid.
Die erfindungsgemässen 2-Aminobenzophenonimine der
Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar und sind insbesondere analgetisch wirksam, was beispielsweise
aus Versuchen an Ratten hervorgeht, so dass sie sich als .Analgetika verwenden lassen. Die
täglich zu verabreichende Menge beträgt zwischen 500 und 2000 mg, gegeben in mehreren (2-4) täglichen
Dosen von etwa 75 - 1000 mg oder in Retardform.
009828/1953
- 5 - β00-β220/ΐΙ
Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und isoliert
werden. Diese können in bekannter Weise in die freien Basen überführt werden und umgekehrt. Die
Wirksamkeit der Säureadditionssalze entspricht derjenigen der freien Basen. Pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate,
Sulfonate oder Malonate.
009828/1963
600-6220/11
C=NH
CH.
II
009828/1953
600-6220/11
CH,
C=N III
IV
X'CH
,CH, VI
009828/1953
Beispiel 1: 2-Isopropylatriino-4-rnethylbenzophenonimin
a) 4-Methyl-2-nitrobenzonitril
Ein Gemisch aus 100 g 4~Chlor-j5-nitrotoluol, 60 g Kupfer-I-cyanid
und 150 ml Dimethylacetamid wird 4 1/2 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene braune Gemisch giesst man auf 1000 ml Eiswasser, filtriert es zur Abtrennung des
ausgefallenen dunkelbraunen Kupferkomplexes und zersetzt diesen dann durch Behandlung mit 600 ml Methylenchlorid unter
Rühren bei Zimmertemperatur. Das unlösliche anorganische Material wird abfiltriert, worauf man das Piltrat über wasserfreiem
Natriumsulfat trocknet, mit 5 S Aktivkohle und 50 g Aluminiumoxid
behandelt und erne.ut zur Entfernung unlöslichen Materials abfiltriert."Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft, und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Diäthyläther das 4-Methyl-2-nitrobenzonitril
vom Smp. 96-97° C. ■
b) 4-Methylanthranilonitril
Eine Lösung von rohem 4-Methyl-2-nitrobenzonitril, hergestellt nach Beispiel la), in II50 ml heissem Aethanol wird mit 290 ml
konz. Salzsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während 1 Stunde mit insgesamt 75 S Eisenspänen,
gegeben in 4 Portionen, versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird
weitere 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von
etwa 250 ml einengt. Das Konzentrat wird dann mit etvia 1000 ml
Wasser verdünnt, und man erhält ein festes kristallines Pro dukt, welches nach Abfiltrieren und anschliessendem Waschen
"auf dem Filter mit Petroläther (Sdp. 60-90° C) das 4-Methylanthranilonitril
vom Smp* 88-90° C ergibt.
009828/19E3 BAD ORIGINAL
. - 9 - 600-6220/11
c) 2-Isopropylaraino-4-methylbenzonitril .
Ein Gemisch aus J>6 g 4-Methylanthranilonitril, J6 g Kaliumcarbonat,
0,5 g Kupferpulver und 120 ml 2-Jodpropan wird 8 Tage unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an 2-Jodpropan
wird im Vakuum abgedampft und der entstandene feste Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden durch 250 g Aluminiumoxid filtriert
und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Isopropylaminok-methylbenzonitril
als niedrig schmelzenden, kristallinen Rückstand erhält.
d) S-Isopropylamino-^-methylbenzophenonimin
Eine Lösung von 5/22 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril in
40 ml Diäthyläther wird unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von
90 Millimol Phenyllithium, gelöst in einem 50:50 Gemisch von
Diäthyläther und Benzol, zugesetzt. Mach Beendigung der Zugabe rührt man weitere I5 Minuten und giesst die dabei erhaltene
hellgelbe Lösung auf 200 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zur Trockene eingedampft, und man erhält das rohe 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben
OeIs.
Diese Verbindung wird dann mit Maleinsäure in bekannter V/eise behandelt und ergibt das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin-maleinat
vom SiKp. 119-122° C.
009828/1953
- 10 - 600-6220 /II
a) ^-Methyl^-isoprcpylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 S 4-Methyl-2-aminobenzophencnJ 6,35 S
Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan v/ird unter Rühren und
Rückfluss 3 Tage erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Kasser und
Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Entfernung des Benzols eingeengt·. Das hierbei erhaltene gelbe OeI löst man in etwa 10 ml Methylenchlorid und verarbeitet es
säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid weiter, wobei die erste Fraktion
nach Einengen"im Vakuum das '!-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
ergibt.
b) 2-Isopropylarr.inc-4-rr:ethyrcenzophenonimin
Ein Gemisch aus 2,0 g 4~Kethyl-2-isopropylajr.inobenzophenon,
15 ml wasserfreien Ammoniak (mit niedrigem Luftfeuchtigkeitsgehalt) und 20 mg Zinkchlorid wird in einem verschlossenen.
Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl 3 Tage auf eine Temperatur zwischen 110 und 120° C erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen
Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin
in Form eines gelben OeIs erhä'lt.
BAD ORIGINAL
0038,23/1353
Claims (6)
- - 1.1 - 600-6220/111952856Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung von Verbindungenγ
der Formel I, worin R Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mf für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m' für steht - die Substituenten R dann gleich oder verschieden sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und tn1 ' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m'' für 2 steht - die Substituenten Y1 gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass mana) Verbindungen der Formel II, worin R , m', Y' und m'! die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt, oderb) Verbindungen der Formel III, worin R und m' obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt und Y1 sowie m'' die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.0 9 8-28/1953 BAD- 12 - βΟΟ-6220/lI - 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak unter wasserfreien Bedingungen in einem geschlossenen Reaktionsgefäss bei Temperaturen zwischen 110° und 1500C durchführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV eine Lithiumverbindung verwendet und diese mit Verbindungen der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.3700/SP/GD SANDOZ AG0098287 1953- 13 - 600-6220/11Deutschland
- 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B. Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m1 für 2 steht - die SubstituentenV
R dann gleich oder verschieden sein können, Y Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und mf' für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m'' für 2 steht die Substituenten Y' gleich oder verschieden sein können. - 5. 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin.
- 6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I als V/irkstoff.Der Patentanwalt : /IBAD ORIGINAL009823/1953
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274383B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-08-14 | Sepracor Inc. | Methods for synthesizing libraries of dihydro-quinazolinones |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3859237A (en) * | 1970-04-20 | 1975-01-07 | Sumitomo Chemical Co | Quinazoline derivatives |
US3950526A (en) * | 1970-04-20 | 1976-04-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation |
US4202895A (en) * | 1971-06-04 | 1980-05-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives |
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DE2134896A1 (de) * | 1971-07-13 | 1973-02-01 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von cyangruppenhaltigen azofarbstoffen |
US3937705A (en) * | 1972-03-09 | 1976-02-10 | Sandoz, Inc. | 1-isopropyl-7-methyl-4-(p-fluorophenyl)-2(1h)-quinazolinone |
DE2537288A1 (de) * | 1975-08-21 | 1977-03-03 | Bayer Ag | Herstellung von trifluormethylsubstituierten aminobenzonitrilen |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274383B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-08-14 | Sepracor Inc. | Methods for synthesizing libraries of dihydro-quinazolinones |
Also Published As
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ZA694678B (en) | 1971-02-24 |
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