DE1951822C3 - Pharmaceutical preparation for the treatment of cancer - Google Patents

Description

Quelle bzw. Herstellung: Halbsynthese ausSource or production: semi-synthesis from Molekulargewicht:Molecular weight: Schwefelgehalt (%):Sulfur content (%):

pflanzlichem Ausgangsmaterial; etwa 3 500-4 000 (I)vegetable raw material; about 3 500-4000 (I)

6 000-6 500(11)6 000-6 500 (11)

7 000-8 000 (III) ' 3.0- 6,0 (I)7,000-8,000 (III) '3.0- 6.0 (I)

17,0-19,0 (II) 17,0-20,0 (III)17.0-19.0 (II) 17.0-20.0 (III)

grundmolare Viskosität:basal viscosity:

Kohlenhydratbes tandteil des Moleküls: LD«<mg/kg):Carbohydrate ingredient of the molecule: LD «<mg / kg):

0,030-0,045 (I) 0,022-0,025 (II) 0,022-0,028 (UI)0.030-0.045 (I) 0.022-0.025 (II) 0.022-0.028 (UI)

Dextrose;
13 000 (I)Dextrose;
13,000 (I)

2 800 (IE)2 800 (IE)

2 500 (III)2,500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger.and / or urokinase and a physiologically non-toxic carrier.

Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung.The invention relates to a pharmaceutical preparation for the treatment of cancer.

Als radikale Behandlungsarten von Krebs wurden bisher nur chirurgische und strahlentherapeutische Behandlungen durchgeführt. Bei der chirurgischen Behandlung wird der Krebs im Verlauf mehrerer Stunden durch eine Operation herausgeschnitten; die Operation ist in hohem MaBe mit Gefahren für das Leben verbunden. Der Patient erleidet nach der Operation beträchtliche Schmerzen, und da nicht nur das krebsbefallene Organ, sondern auch benachbarte Gewebe, oft in einem weiten Bereich, herausgeschnitten werden, besteht infolge der Operation eine Neigung zu Funktionsstörungen. Im Gegensatz dazu werden bei der strahlentherapeutischen Behandlung die Schmerzen des Patienten in hohem MaBe herabgesetzt und sind die Unannehmlichkeiten nach der Behandlung dann gering, wenn die Strahlungsverbrennung nicht ernsthaft ist. Trotz dieser Vorteile der strahlentherapeutischen Behandlung ist sie in der Hinsicht nachteilig, daß sie zur Krebsbeseitiung viel Zeit in Anspruch nimmt; es ist schwierig, zu bestätigen, ob der Krebs radikal beseitigt wurde oder nicht. Ferner ist es meistens unmöglich, das Wiederauftreten von Krebs und Krebsmetastasen zu verhindern und selbst mit den bestmöglichen Behandlungen, die zur Zeit angewendet werden können, wie Operationen, Strahlentherapie und klinischer Chemotherapie, eine vollständige Heilung zu erzielen. Dies ist noch schwieriger im Fall von progressivem Krebs, wie nachstehend festgestellt wird. Only surgical and radiation therapy treatments have been used as radical forms of cancer treatment. Surgical treatment involves surgery to excise the cancer over the course of several hours; the operation is extremely fatal. The patient suffers considerable pain after the operation, and since not only the cancerous organ but also neighboring tissues are excised, often in a large area, there is a tendency for functional disorders as a result of the operation. In contrast, in the radiation therapy treatment, the patient's pain is greatly reduced and the post-treatment inconvenience is low if the radiation burn is not serious. In spite of these advantages, the radiotherapy treatment is disadvantageous in that it takes a long time to get rid of cancer; it is difficult to confirm whether or not the cancer was radically eliminated. Furthermore, it is mostly impossible to prevent cancer and cancer metastases from recurring and to achieve a complete cure even with the best possible treatments currently available such as surgery, radiation therapy and clinical chemotherapy. This is even more difficult in the case of progressive cancer, as will be noted below.

Wenn andererseits das Eindringen von Krebs in dieOn the other hand, if cancer penetration into the

Gewebe fortschreitet, ist die örtliche chirurgische Behandlung nicht mehr anwendbar und kann dieTissue advances, local surgical treatment is no longer applicable and may die Heilung von Krebs nicht ohne Anwendung einer allgemeinen inneren Behandlung erwartet werden. Demgemäß wird die innere Behandlung bei Patienten angewendet, bei denen die chirurgische Behandlung nicht angewendet werden kann, und zwar bei Patienten,Cures from cancer cannot be expected without the application of general internal treatment. Accordingly, internal treatment is applied to patients undergoing surgical treatment cannot be used in patients

4-> die an einem Rückfall oder an metastatischem Wiederauftreten von Krebs leiden. Bei solchen Patienten ist bisher die chemotherapeutische Behandlung angewendet worden; die folgenden Antikrebssubstanzen sind auf diesem Gebiet vorgeschlagen worden:4-> those at a relapse or metastatic Suffering from recurrence of cancer. So far, chemotherapeutic treatment has been applied to such patients been applied; the following anti-cancer substances have been proposed in this area:

'" (I) Alkylierungsmittel'"(I) alkylating agents

(2) Antimetabolite(2) antimetabolites

(3) AntikreDsantibiotica(3) Anti-cancer antibiotics

(4) Hormone(4) hormones

(5) andere Antikrebssubstanzen.(5) other anti-cancer substances.

Aus Merck Index, 8. Aufl. 1968, S. 697-698, ist die Verwendung von Mitomycin C (MMC) als Antikrebssubstanz bekannt. Antikrebsantibiotica wie Streptomycinsulfat, Neomycinsulfat, Viomycinsulfat und Dihydro-From Merck Index, 8th ed. 1968, pp. 697-698, the Use of Mitomycin C (MMC) known as an anti-cancer substance. Anti-cancer antibiotics such as streptomycin sulfate, neomycin sulfate, viomycin sulfate and dihydro-

M) Streptomycinbase sind z.B. aus Chem. Abs. 54 (1960), 14 594d, bekannt. Aus Cancer Chemotherapy Abstracts, Bd. 4, Nr. 9 (Sept. 1963), No. 63-3271, S. 671 ist niedermolekulares Dextran als Mittel zur Unterstützung der Perfusion des Cytostaticums N-SenfgasM) Streptomycin base are e.g. from Chem. Abs. 54 (1960), 14 594d, known. From Cancer Chemotherapy Abstracts, Vol. 4, No. 9 (Sept. 1963), No. 63-3271, p. 671 is low molecular weight dextran as a means to support the perfusion of the cytostatic N-mustard gas

h"> bekannt.h "> known.

Dennoch hat sich bisher kein Verfahren der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs durchsetzen können. Mit anderen Worten, die chemothera-Nevertheless, no method of chemotherapeutic treatment of cancer has so far been able to gain acceptance. In other words, the chemothera-

peutische Behandlung birgt verschiedene ungelöste Probleme in sich hinsichtlich der Frage, welche Behandlungen und Bedingungen nicht nur im Fall einer kombinierten Anwendung mit der operativen oder strahlentherapeutischen Behandlung, sondern auch im s Fall einer alleinigen Anwendung bei inoperablem Krebs, wiederauftretendem Krebs nach einer Operation oder progressivem Krebs, bei dem die strahlen therapeutische Behandlung nicht wirksam ist, zu guten Heilwirkungen führen können. Die Probleme können nicht nur durch die Auffindung von Antikrebssubstanzen mit hoher Aktivität bezüglich der Zerstörung von Tumorzellen und eine Erhöhung der Verabreichung solcher Antikrebssubstanzen gelöst werden, da angenommen wird, daß es für die Lösung dieser Probleme unerläßlich ist, die Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu klären und geeignete Behandlungsbedingungen hinsichtlich der Beziehung herauszufinden, und weil die Erzielung von Wirkungen solcher Antikrebssubstanzen in hohem Maße durch die Größe, Ausdeh- riurtg und Art des zu behandelnden Krebses und durch verschiedene Gegebenheiten des Patienten beeinflußt wird. Solche geeigneten Behandlungsbedingungen sind jedoch bisher noch nicht aufgefunden worden.Therapeutic treatment poses several unsolved problems as to which Treatments and conditions not only in the case of a combined application with the operative or radiotherapeutic treatment, but also in the case of a sole use in unresectable cancer, cancer recurring after surgery or progressive cancer for which radiation is therapeutic Treatment ineffective can lead to good healing effects. The problems just can't get through the discovery of anti-cancer substances with high activity with regard to the destruction of tumor cells and an increase in the administration of such anti-cancer substances will be resolved as it is believed that for the solution of these problems it is essential to establish the relationship between "tumor, drug and Patient «and to find out suitable treatment conditions in terms of the relationship, and because the effects of such anti-cancer substances are achieved to a large extent by the size, extent and riurtg and type of cancer to be treated and by different circumstances of the patient is influenced. Such suitable treatment conditions are however, it has not yet been found.

Der Erfindung liegen intensive langfristige Untersuchungen mit der Zielsetzung zugrunde, Licht auf die verschiedenen Bedingungen der vorstehend angeführten Beziehung zwischen »Tumor, Medikament und Patient« zu werfen. Insbesondere wurde die Ursache des Tumors intensiv untersucht, wobei auf die folgenden Bedingungen Nachdruck gelegt wurde:The invention is based on intensive long-term studies with the aim of shedding light on the various conditions of the above relationship between »tumor, drug and To throw patient «. In particular, the cause of the tumor has been intensively studied, referring to the following Conditions emphasis was placed on:

(1) Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber hochaktiven Medikamenten,(1) sensitivity of tumor cells to highly active drugs,

(2) Größe und Ausdehnung des kleinsten Tumors,(2) the size and extent of the smallest tumor,

(3) kollaterale Empfindlichkeit und(3) collateral sensitivity and

(4) Beziehung zwischen Tumorzwischenraum und Medikamenten.(4) Relationship between tumor space and drugs.

Hinsichtlich der Medikamente liegen der Erfindung Versuche zur Entwicklung neuer Antikrebssubstanzen zugrunde, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:With regard to medicaments, the invention relates to attempts to develop new anti-cancer substances based on the following conditions:

.CH₂ .CH ₂

(1) Verabreichungsverfahren und Einführung von Medikamenten in einen Herd mit hoher Konzentration und Beibehaltung der hohen Medikamentkonzentrationen,(1) Administration method and introduction of drugs into a stove with high concentration and maintaining the high concentrations of drugs,

(2) kombinierte Verwendung mehrerer Medikamente und massive Verabreichung zur Erzielung maximaler Wirkungen,(2) combined use of multiple drugs and massive administration to achieve maximum effects,

(3) Verhinderung einer Resistenzerhöhung geger Medikamente im Tumor und(3) Prevention of an increase in drug resistance in the tumor and

(4) Verhinderung des Auftretens von Nebenwirkungen.(4) Prevent the occurrence of side effects.

Im Hinblick auf die Patienten wurde im vorliegenden Zusammenhang intensiv die Tumorimmunität und ihre Nutzbarmachung zum Herausfinden optimaler Bedingungen zur Einleitung der chemotherapeutischen Behandlung untersucht, wobei Nachdruck auf die folgenden Bedingungen gelegt wurde:With regard to the patients, the tumor immunity and theirs was intensified in the present context Utilization to find optimal conditions for initiating the chemotherapeutic Treatment was studied, emphasizing the following conditions:

(1) frühe Diagnose und frühe Behandlung von Krebs einschließlich wiederauftretendem Krebs und(1) early diagnosis and treatment of cancer including recurrent cancer and

(2) Aktivierung und Beibehaltung der Funktion des intrazellularen Kortexes.(2) Activation and maintenance of the function of the intracellular cortex.

Die Ergebnisse der Untersuchungen wurden wirksam auf klinische Behandlungen übertragen; es wurde festgestellt, welche Behandlungen und welche Behandlungsbedingungen zur erzielung hervorragender Wirkungen bei der Heilung von Krebs führen, was zu der Erfindung führte.The results of the investigations were effectively applied to clinical treatments; it was determined what treatments and what treatment conditions lead to the achievement of excellent effects in curing cancer, leading to the Invention led.

Aufgabe der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, durch das die Antikrebsaktivitäten von Antikrebssubstanzen bei deren Verwendung zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz gesteigert werden und bei dem durch die Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanz die Metastasierung von Krebs und das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch Antikrebssubstanzen verursacht werden, verhindert werden.The object of the invention is a pharmaceutical preparation for cancer treatment, through which the anti-cancer activities of anti-cancer substances in their Use together with a non-anti-cancer substance can be increased and in which by the Use of the non-anti-cancer substance the metastasis of cancer and the occurrence of side effects caused by anti-cancer substances, be prevented.

Diese Aufgabe wird gelöst durch e:*i pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, das durch eine wirksame Menge einer Antikrebssub.stanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:This problem is solved by e: * i pharmaceutical preparation for the treatment of cancer, which by a effective amount of an anti-cancer substance together with an alkali salt of dextran sulfate, this has the following structure and properties:

CH₃ CH ₃

worin R = SOjNa oder H ist;wherein R = SOjNa or H;

Quelle bzw. Herstellung:Source or production: Molekulargewicht:Molecular weight: Schwefelgehalt (%):Sulfur content (%):

grundmolare Viskosität:basal viscosity:

Halbsynthese ausSemi-synthesis off

pflanzlichemvegetable

Ausgangsmaterial;Starting material;

etwa 3 500-4 000 (I)
6000-6500 (U)
7 000-8 000 (IH) 3,0- 6,0 (I) about 3 500-4000 (I)
6000-6500 (U)
7,000-8,000 (IH) 3.0-6.0 (I)

17,0-19,0 (II)17.0-19.0 (II)

17,0-20,0 (III)17.0-20.0 (III)

0,030-0,045 (I)0.030-0.045 (I)

0,022-0,025 (II)0.022-0.025 (II)

0,022-0,028 (III)0.022-0.028 (III)

Kohlenhydratbestandteil des Moleküls: LDso(mg/kg):Carbohydrate component of the molecule: LDso (mg / kg):

Dextrose;Dextrose;

13000 (I) 2 800 (II) 2 500 (III)13000 (I) 2,800 (II) 2,500 (III)

und/oder Urokinase und einem physiologisch nichttoxischen Träger gekennzeichnet ist.and / or urokinase and a physiologically non-toxic carrier.

Die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendbaren Antikrebssubstanzen sind an sich bekannt und werden durch die Erfindung universell nutzbar gemacht Die vorstehend näher erläuterten Alkalisalze von Dextransulfat, die nachstehend einfach als DSI, DSU bzw. DSIII bezeichnet werden, sowie UrokinaseThe anti-cancer substances which can be used in the preparations according to the invention are known per se and are made universally usable by the invention. The alkali salts of Dextran sulfate, which are referred to below simply as DSI, DSU and DSIII, and urokinase

(nachstehend als UK bezeichnet) sind ebenfalls bekannt und werden nachstehend allgemein als »Nicht-Antikrebssubstanzen« bezeichnet(hereinafter referred to as UK) are also known and hereinafter referred to generically as "non-anti-cancer substances"

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Präparate werden die Antikrebsaktivität der Antikrebssubstanz außerordentlich verbessert, die Metastasierung von Krebs reguliert und Nebenwirkungen, die durch die Antikrebssubstanz verursacht werden, vermieden.When the preparations according to the invention are administered, the anti-cancer activity of the anti-cancer substance becomes greatly improved, regulates cancer metastasis and side effects caused by the Anticancer substance caused are avoided.

Das gemä3 der Erfindung zu verwendende DS, das eine extrem niedrige Toxizität unter den Schwefelsäureestern von Polysacchariden aufweist, wurde von Heparin abgeleitet und durch Untersuchungen entwikkelt, die sich auf Heparin richteten. Als Medikament mit ausgezeichneten Wirkungen zur Verbesserung von Lipid-Stoffwechselkrankheiten, z. B.The DS to be used according to the invention, which has extremely low toxicity among the sulfuric acid esters of polysaccharides, was proposed by Heparin derived and developed through studies directed to heparin. As a drug with excellent effects for improving lipid metabolic diseases, e.g. B.

(1) mit reinigender Wirkung bei fettem Blut und(1) With a cleansing effect on oily blood and

(2) mit der Wirkung der Entfernung von Cholesterin(2) with the effect of removing cholesterol

wurde DS bisher zur Heilung von Lipämie und verschiedenen Arterioskleroseerkrankungen verwendet Es wurden verschiedene Hinweise auf grundlegende und klinische Untersuchungen von DS auf diesem Gebiet veröffentlicht jedoch wurde kein Bericht veröffentlicht der sich auf eine Anwendung von DS bei Krebs bezieht (bei dem es sich um ein ganz anderes Gebiet handelt) oder der die Möglichkeit dieser Anwendung nahelegtDS was previously used to cure lipemia and various atherosclerosis diseases. Various references to basic and clinical studies of DS on this have been made Territory published, however, no report was published pertaining to an application of DS at Cancer (which is a completely different area) or the possibility of it Application suggests

Urokinase (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 81, 675 [1952]) ist ein proteolytisches Enzym, das im Urin von Säugetieren gefunden wird (Mol-Gew.: etwa 53 000). Bisher wurden keine Anwendungen auf dem Gebiet der Krebsbehandlung unter Verwendung von UK durchgeführtUrokinase (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 81, 675 [1952]) is a proteolytic enzyme that is found in the urine of mammals (molar weight: about 53,000). No cancer treatment applications using UK have been made to date

Nachstehend wird die Erfindung näher erläutertThe invention is explained in more detail below

Es ist einleuchtend, daß der wichtigste Faktor bei der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs eine starke Aktivität der Antikrebssubstanz zur Zerstörung von Tumorzellen ist Wenn jedoch Toxizität und Nebenwirkungen von Antikrebssubstanzen berücksichtigt werden, ergibt sich, daß die Befürwortung einer rücksichtslosen oder unmäßigen Verwendung von Antikrebssubstanzen zu gefährlichen Folgen führen kann. Wenn es sich insbesondere beim Ziel der Krebschemotherapie um progressiven Krebs handelt dessen Heilung nicht durch eine chirurgische Beli?ndlung erwartet werden kann, kann die Abnahme der Abwehrkräfte des lebenden Körpers nicht außer Betracht gelassen werden. Um die Antikrebswiikungen zu erhöhen, ist es daher notwendig, Probleme zu lösen, die auf Beziehungen zwischen »Tumor, Medikament und Patient« beruhen, z. B. das Problem des Verabreichungsverfahrens von Medikamenten, Probleme, die auftreten, wenn das Medikament Tumorgewebe erreicht und von Tumorzellen umgeben wird, und Probleme bezüglich der Widerstandskräfte des PatienteaIt is evident that the most important factor in the chemotherapeutic treatment of cancer is one However, if, however, toxicity and strong activity of the anti-cancer substance to destroy tumor cells Side effects of anti-cancer substances are taken into account that advocating a reckless or excessive use of anti-cancer substances can lead to dangerous consequences can. Specifically, when the target of cancer chemotherapy is progressive cancer the cure of which cannot be expected by surgical treatment may decrease the Defenses of the living body cannot be disregarded. About the anti-cancer issues to increase, it is therefore necessary to solve problems relating to relationships between »tumor, drug and patient «are based, e.g. B. the problem of the method of administration of drugs, problems that occur when the drug reaches tumor tissue and is surrounded by tumor cells, and Problems related to the patient's resistance a

Zur Lösung der vorstehend angegebenen Probleme und zwecks Steigerung der Antikrebswirkungen durch Erhöhung der Konzentration der Antikrebssubstanzen in Tumorgeweben wurden die der Erfindung zugrunde liegenden intensiven Untersuchungen in den folgenden Punkten fortgeführt:In order to solve the above problems and to increase the anti-cancer effects by The invention is based on an increase in the concentration of anti-cancer substances in tumor tissues continued intensive investigations in the following points:

(1) Granulationen in Tumorzellen und(1) granulations in tumor cells and

(2) Konzentrationen von Antikrebssubstanzen in Tumorzellen.(2) Concentrations of anti-cancer substances in tumor cells.

Als Ergebnis wurcii.; die Tatsache festgestellt, daß Lysosom, das in Zellen vorliegt und hydrolytischeAs a result, wurcii .; found the fact that Lysosome, which is present in cells and hydrolytic Enzyme aufweist die Zellen zersetzen können, eine Zerstörung und Klasmatose von Krebszellen durch Anwendung einer Antikrebssubstanz fördert und daß DS gemäß der Erfindung die Aktivität von LPL im BlutHas enzymes which cells can break down, one Promotes destruction and clasmatosis of cancer cells by using an anti-cancer substance and that DS according to the invention the activity of LPL in the blood erhöht, das die Isolierung und das Freiwerden der hydrolytischen Enzyme vom Lysosom fördert Es wurde bestätigt daß die Verwendung einer Antikrebssubstanz zusammen mit einer Nicht-Antikrebssubstanz wie dem Lysosom-Labilisierungsmittel DS zu ausgezeichnetenwhich promotes the isolation and release of hydrolytic enzymes from the lysosome confirms that the use of an anti-cancer substance together with a non-anti-cancer substance such as Lysosome Labilizers DS too excellent Wirkungen führen kann, selbst in den Fällen, wo von der einfachen Verwendung der Antikrebssubstanz keine klinischen Wirkungen erwartet werden können. Die Tatsache, daß eiDe Förderung der Lysosom-Aktivität zum Absterben von Tumorzellen führt, wird aus derEffects can result, even in cases where of the simple use of the anti-cancer substance no clinical effects can be expected. the The fact that promoting lysosome activity leads to tumor cell death is evident from the folgenden Beschreibung ersichtlich, die die Ergebnisse der der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen betrifftThe following description shows the results of the investigations on which the invention is based regards

Förderung der Aktivität von Av. ikrebssubstanzen durch kombinierte Verwendung eines Lysosom-LabilisierungsmittelsPromotion of the activity of Av. cancer substances by the combined use of a lysosome labilizing agent

Gemäß der Erfindung wurde festgestellt daß dieAccording to the invention it was found that the Verwendung einer Antikrebssubstanz zusammen mitUse of an anti-cancer substance together with

einer als Lysosom-Labilisierungsmittel dienendenone that acts as a lysosome labilizer

Nicht-Antikrebssubstanz sowohl experimentell als auchNon-anti-cancer substance both experimental and

klinisch wirksam sein kann. Die Ergebnisse dercan be clinically effective. The results of the klinischen Tests werden in den nachstehenden Beispie-clinical tests are shown in the examples below

Ien gezeigtIen shown

DS und UK wurden in vivo daraufhin untersucht ob sie eine Labilisierungswirkung gegenüber Lysosom von Tumorzellen aufweisen.DS and UK were investigated in vivo to determine whether they had a labilizing effect on the lysosome of Have tumor cells.

ErgebnisseResults

Donryu-Ratten wurde Yoshida-Ascitcs-Sar^om implantiert; 4 Tage nach der Implantation wurdenDonryu rats were implanted with Yoshida-Ascitcs-Sar ^ om; 4 days after implantation were made 5000 mg/kg DSU intraperitoneal injiziert 1 h bzw. 2 h njch der Injektion wurden Tumorzellen gesammelt und Zellenanteile ohne Kernanteil wurden mittels einer Zentrifuge (75 000 g; 40 min) abgetrennt Für die auf diese Weise erhaltene Sedimentfraktion und eine nicht5000 mg / kg DSU injected intraperitoneally 1 h or 2 h after the injection, tumor cells were collected and Cell fractions without a core fraction were separated off by means of a centrifuge (75,000 g; 40 min) sediment fraction obtained in this way and one not sedimentierbare Fraktion wurden die Aktivivätswertesedimentable fraction were the activity values von Säure-DNase, ß-Glucuronidase und Säure-Phosof acid-DNase, ß-glucuronidase and acid-phos phatase je Zelle bestimmt Diese Werte sind in Tabelle Iphatase determined per cell. These values are given in Table I. angegeben.specified.

2 h nach der Injektion wurde die freie Aktivität jedes2 hours after the injection, the free activity of each Enzyms in der Sedimentfraktion erhöht, und es zeigte sich, daß das Lysosom labilisiert wurde.Enzyme increased in the sediment fraction and it showed that the lysosome has been labilized.

1 h nach der Verabreichung des vorstehend angeführten Labilisierungsmittels wurde das in den erfindungsgemäßen Präparaten als Antikrebssubstanz verwendbare1 hour after the administration of the above-mentioned labilizing agent, that used in the preparations according to the invention as an anti-cancer substance Mitomycin C subkutan in einer Menge von 5 mg/kg injiziert Die Aktivitätsveränderungen hydrolytischer Enzyme vonTnmorzellen wurden 1 h nach der Injektion von Mitomycin C untersucht. Die Ergebnisse sind ebenfalls in TaLeIIe I angegeben. Zusätzlich zu einerMitomycin C injected subcutaneously in an amount of 5 mg / kg The activity changes hydrolytic Enzymes from tumor cells were released 1 hour after injection studied by mitomycin C. The results are also given in Table I. In addition to a Aktivitätserhöhung der Enzyme in der Sedimentfraktion, die auch durch eine einfache Verabreichung von Mitomycin C erzielt wurde, erhöhte sich in ähnlicher Weise die freie Aktivität der Enzyme in der unsedimentierbaren Fraktion. Auf diese Weise wurde nahegelegtIncrease in the activity of the enzymes in the sediment fraction, which can also be achieved by a simple administration of Mitomycin C was achieved, the free activity of the enzymes in the unsedimentable fraction increased in a similar manner. In this way it was suggested daß die Vorbehandlung mit DSU die Umwandlung von Lysosom-Enzymen in die freie Form fördert und daß diese Umwandlung die Klasmatose von Tumorzellen fördertthat pretreatment with DSU promotes the conversion of lysosome enzymes to the free form and that this conversion promotes clasmatosis of tumor cells

7 87 8

Tabelle ITable I.

Einfluß einer Behandlung mit Mitomycin C (MMC) und/oder Dextransulfat (D!:!) aufdic Aktivität von Lysosom-Enzymen von Yoshida-Sarkom-Zellen (Zeit nach Injektion von MMC und DS in h).Influence of treatment with mitomycin C (MMC) and / or dextran sulfate (D!:!) On the activity of lysosome enzymes of Yoshida sarcoma cells (time after injection of MMC and DS in h).

Kontrollecontrol DS alleinDS alone 2.1 ±0,22.1 ± 0.2 22 1.81.8 ±0,1± 0.1 MMC alleinMMC alone 2,2 ±0.2 2.2 ± 0.2 MMCMMC ' und DS*)'and DS *) II. 6.5 ± 0.56.5 ± 0.5 7.07.0 ±0.4± 0.4 11 9,4 ± 1,39.4 ± 1.3 0.50.5 Säure-DesoxyribonucleascAcid deoxyribonucleasc 8.7 ±(1.48.7 ± (1.4 8.H8.H ±0,4± 0.4 11.6 ± 1.611.6 ± 1.6 Sedimentfraktion:Sediment fraction: FreiFree 1.7 ±0,21.7 ± 0.2 0,4 ± 0.20.4 ± 0.2 0,80.8 ±0.2± 0.2 1.2 ±0.21.2 ± 0.2 2.22.2 ± 0.3± 0.3 GebundenBound 5.6 ± 0,25.6 ± 0.2 7.07.0 ±2.0± 2.0 Gesamttotal 7,4 ± 0,37.4 ± 0.3 '».3'».3 ± U± U llnsedimcntierharc Fraktion:llnsedimcntierharc Group: 3,1 ±0,53.1 ± 0.5 2,62.6 ±0,9± 0.9 2.5 ±0,52.5 ± 0.5 CiesamtCiesamt 0.5 ± 0,20.5 ± 0.2 10,9 ±0,510.9 ± 0.5 8,78.7 ±0,7± 0.7 10.4 ± 1,310.4 ± 1.3 0,80.8 ±0.4± 0.4 /f-Glucuronidase/ f-glucuronidase 14,0 ±0,814.0 ± 0.8 12,012.0 ±0.9± 0.9 12.9 ± 1.812.9 ± 1.8 SedimentfraktionSediment fraction FreiFree 2,8 ±0,12.8 ± 0.1 0,7 ±0,10.7 ± 0.1 1.11.1 ±0.1± 0.1 0.8 ± 0,30.8 ± 0.3 3.53.5 ±0,5± 0.5 GebundenBound 9,2 ±0,59.2 ± 0.5 9,59.5 ± 1,0± 1.0 Gesamttotal 12.1 ±0,512.1 ± 0.5 12.912.9 ± 1.5± 1.5 Unscdimentierbare Fraktion:Unsettled fraction: 2,4 ± 0,32.4 ± 0.3 2,32.3 ± 0.3± 0.3 2.0 ± 0,22.0 ± 0.2 Gesamttotal 0.4 ±0,10.4 ± 0.1 0,3 ± 0,070.3 ± 0.07 0.30.3 ± 0,04± 0.04 0.4 ± 0.40.4 ± 0.4 2.32.3 ¹¹ t ■t ■ Säure PhosphateAcid phosphates 2,7 ± 0.032.7 ± 0.03 2,62.6 ±0,1± 0.1 2.4 + 0.32.4 + 0.3 Sedimcntfraktion:Sediment fraction: FreiFree 1.8 ±0.11.8 ± 0.1 0.6 ± 0.050.6 ± 0.05 0.80.8 ±0.08± 0.08 0.7 ± 0.070.7 ± 0.07 2,62.6 ± 0.5 ± 0.5 GebundenBound 0,8 ± 0,050.8 ± 0.05 0,40.4 ± 0.06± 0.06 Gesamttotal 0,2 ±0,10.2 ± 0.1 3.03.0 + 0 6+ 0 6 Unsedimcntierbare Fraktion:Unsedimable fraction: Gesamttotal 0.6 ± 0.030.6 ± 0.03 0.80.8 ±0.1± 0.1

*) Dextransulfat wird 30 min nach Mitomycin C injiziert. Enzym-Aktivität (Mittel ± Standardfehler):*) Dextran sulfate is injected 30 minutes after Mitomycin C. Enzyme activity (mean ± standard error):

Säure-Dcsoxyribonuclease in ug freigesetztem Gesanu-P/(1 X I0⁷ Zellen · 15 min) jWjlucuronidase in rjig freigesetztem p-Nitrophenol/( 1 X 10⁷ Zellen · 15 min). Säi'rp-Phn«nhntn<:e in im up freiprseutem n-Nilrnnhennl/i I X If)⁷ Zellen ■ min) Acid dcsoxyribonuclease in µg released Gesanu-P / (1 X 10 ⁷ cells x 15 min) jw glucuronidase in rjig released p-nitrophenol / (1 X 10 ⁷ cells x 15 min). Säi'rp-Phn "nhntn <: e in in the up freely -prseutem n-Nilrnnhennl / i IX If) ⁷ cells ■ min)

Als anderes Verfahren zur Förderung der Antikrebswirkung durch Erhöhung der Konzentration einer Antikrebssubstanz in Tumorzellen wurden verschiedene Untersuchungen des Verfahrens zur Abschirmung von anderem Gewebe als Tumorgewebe oder außerhalb von Tumorzellen durchgeführt.As another method of promoting anti-cancer effects by increasing the concentration of a Various studies of the method of shielding from anticancer substance in tumor cells have been carried out tissue other than tumor tissue or carried out outside of tumor cells.

Insbesondere wurden Versuche hinsichtlich der Entwicklung eines Verfahrens zur Erleichterung der Annäherung einer Antikrebssubstanz an den Tumor mit Entfernung des Tumors oder benachbarter Blutgerinnungssubstanzen unter Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate durchgeführt Auf diese Weise wurden gute Ergebnisse erzielt, die durch die folgende Beschreibung erläutert werden.In particular, attempts have been made to develop a method to facilitate the Approach of an anti-cancer substance to the tumor with removal of the tumor or neighboring blood coagulation substances using the non-anti-cancer substances of the preparations according to the invention In this way, good results were obtained, which are illustrated by the following description will.

Anreicherung von 5-Fluoruracil in Zellen bei Anwendung einer Nicht-AntikrebssubstanzAccumulation of 5-fluorouracil in cells when a non-anti-cancer substance is used

5 Tage nach der Implantation von 1000 χ 10VmI AH 13-TumorzeIlen durch intraperitoneale Verabreichung wurde Donryu-Ratten auf dem gleichen Wege 5-Fluoruraeii m einer Menge von 1OiX)ZlOO g/m! eingegeben.5 days after implantation of 1000 χ 10VmI AH 13 tumor lines by intraperitoneal administration was Donryu rats in the same way 5-Fluoruraeii m an amount of 1OiX) ZlOO g / m! entered.

Die Vorbehandlung mit der Nicht-Antikrebssubstanz DSU 30 und 60 min vor der Verabreichung der Antikrebssubstanz wurde ebenfalls intraperitoneal durchgeführt. 30 bzw. 60 Minuten nach der Verabrei·Pretreatment with the non-anti-cancer substance DSU 30 and 60 min before the administration of the Anti-cancer substance was also administered intraperitoneally. 30 or 60 minutes after administration

■n chung der Antikrebssubstanz wurden die Ratten getötet. Von Ascites isolierte AH 13-Tumorzellen wurden gewaschen und in einer Anzahl von 5000 χ 10VmI homogenisiert. Im Cytoplasma vorliegendes 5-Fluoruracil wurde danach biochemisch nach Entfernung der Kernfraktion untersucht.The rats became the anticancer substance killed. AH 13 tumor cells isolated from ascites were washed and resected in a number of 5000 χ 10VmI homogenized. 5-fluorouracil present in the cytoplasm was then biochemically after Removal of the nuclear fraction examined.

Als Ergebnis wurde im Vergleich mit dem Fall, bei dem keine Nicht-Antikrebssubstanz angewendet wurde, eine Konzentrationserhöhung von 50% beobachtet
Diese Ergebnisse beweisen, daß die Nicht-Antikrebssubstanz des erfindungsgemäßen Präparats als unentbehrliches Lysosom-Labilisierungsmittel zur Verstärkung der Wirkung von Antikrebssubstanzen wirkt Diese Ergebnisse waren völlig überraschend und sind das bedeutsamste Merkmal der Erfindung als neue und vorteilhafte Gesichtspunkte bezüglich der Einwirkung der Nicht-Antikrebssubstanz auf Tumore und Tumorgewebe. Die Nicht-Antikrebssubstanzen fördern demnach die Konzentrationserhöhung von Antikrebssubstanzen, die gegenwärtig verwendet werden, in Zellen.As a result, an increase in concentration of 50% was observed as compared with the case where no non-anti-cancer substance was used
These results prove that the non-anti-cancer substance of the preparation according to the invention acts as an indispensable lysosome labilizing agent for enhancing the action of anti-cancer substances and tumor tissue. The non-anti-cancer substances thus promote the increase in the concentration of anti-cancer substances, which are currently used, in cells.

Ein weiteres wichtiges Anliegen der Erfindung besteht darin, die Krebsentwicklung auf den ersten Herd zu beschränken. Das größte Problem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung ist die Verhinderung vonAnother important concern of the invention is to prevent cancer development at first Restrict stove. The biggest problem in the cancer treatment field is preventing it

Metastasen und des Wiederauftretens von Krebs. Es ist bekannt, daß der Krebs stets von einer Metastasierung begleitet ist, ur.d daher wird Krebs als eine allgemeine Krankheit angesehen.Metastasis and cancer recurrence. It is known that cancer is always metastatic is accompanied, ur.d therefore cancer is considered a common disease.

Der Mechanismus der Metastasierung wird in die folgenden Stufen eingeteilt:The mechanism of metastasis is divided into the following stages:

0) Freiwerden von Krebszellen aus dem Primärherd,0) release of cancer cells from the primary focus,

(2) Übertragung von Krebszellen,(2) transferring cancer cells,

(3) Anhaftender Krebszellen,(3) adherent cancer cells,

(4) Implantation der Krebszellen und(4) implantation of cancer cells and

(5) Wachstum der Krebszellen.(5) cancer cell growth.

Gemäß der Erfindung wurde insbesondere der Implantationsstufe Aufmerksamkeit geschenkt und versucht, durch Errichten einer vorübergehenden Sperre die Metastasierung von Krebszellen auf Gewebe zu verhindern, auf das Krebszellen vom Primärherd infolge ihres Wachstums freigelassen werden. Auf diese Weise wurden mit erfindungsgemäßen Präparaten Fortschritte in der »Regulierung von Krebs durch Regulierung der Krebsmetastasierung« erzielt.According to the invention, particular attention has been paid to the implantation stage and tries to prevent cancer cells from metastasizing to tissues by building a temporary lock to prevent cancer cells from being released from the primary focus as a result of their growth. To this Advances in the regulation of cancer have been made with preparations according to the invention Regulation of Cancer Metastasis «achieved.

Insbesondere werden die Krebszellen, die in das Blut eingedrungen sind, zuerst in das Epithel von Kapillargefäßen implantiert und werden in deren Nachbarschaft Mikroblutgerinnsel gebildet. In diesem Zustand können die Krebszellen leicht in Gewebe eindringen. Demgemäß wurde angenommen, daß sich die Implantation vermutlich durch die Sperre von Mikroblutgerinnseln verhindern läßt, die bereits gebildet sind oder gebildet wf -den. Ferner wurden im Hinblick auf die Tatsache, daß die Metastasierung von Krebszellen in Lipämie-Tieren extrem ist und daß Krebszellen im Blut morphologisch nach Verstreichen einer gewissen Zeitspanne desaktiviert werden, verschiedene Untersuchungen in bezug auf das vorstehend angeführte Problem der Verhinderung einer Implantation von Krebszellen durchgeführt. Bei Verwendung der Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate wurden gute Ergebnisse erhalten. Der Mechanismus ist folgender: Endothelzellen haften an Krebszellen in Blutgefäßen an, wenn Krebszellen in Organen mittels der Blutwege Metastasen hervorruten. bin derartiges Annähen von Zellen ist in erster Linie mit dem Zustand der elektrischen Ladung verbunden, die sich auf der Oberfläche der Zellen befindet, jedoch hat sich andererseits ergeben, daß die Nicht-Äntikrebssubstanz der erfindungsgemäßen Präparate, die ein hochmolekulares Polyanion ist, wie DS, die negative elektrische Ladung nach dem Anhaften erhöht, wie durch Elektrophorese ermittelt wurde, und diese Wirkung behindert ein derartiges Anhaften von Krebszellen auf der Oberfläche von Endothelzellen, wodurch die Metastasierung inhibiert wird.In particular, the cancer cells that have invaded the blood first enter the epithelium of capillary vessels are implanted and micro blood clots are formed in their vicinity. In this state you can the cancer cells easily invade tissues. Accordingly, it was believed that the implantation presumably prevented by blocking micro blood clots that have already formed or are formed wf -den. Furthermore, in view of the fact that the metastasis of cancer cells in lipemia animals is extreme and that cancer cells in the blood morphologically after a lapse of time are deactivated, various investigations relating to the above-mentioned problem of Prevention of cancer cell implantation carried out. When using the non-anti-cancer substances the preparations according to the invention gave good results. The mechanism is as follows: Endothelial cells attach to cancer cells in blood vessels when cancer cells are in organs through the bloodstream Metastases emerge. such suturing of cells is primarily related to the state of the electrical charge that is on the surface of the cells, but has become on the other hand show that the non-anticancer substance of the preparations according to the invention, which is a high molecular weight Polyanion, like DS, increases the negative electrical charge after adhering, as by Electrophoresis has been determined, and this effect hinders such cancer cell adhesion the surface of endothelial cells, thereby inhibiting metastasis.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen mit erfindungsgemäßen Präparaten gezeigt:The results of experiments with preparations according to the invention are shown below:

Inhibition der hämatogenen Metastasierung von bösartigen TumorenInhibition of hematogenous metastasis of malignant tumors

VersuchstiereLaboratory animals

Es wurden männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von etwa 180 bis 200 g verwendetMale Donryu rats weighing approximately 180 to 200 g were used

Tumortumor

Der gewählte Tumor war ein transplantierbares anaplasisches Lungencarcinom, das in einer männlichen Donryu-Rate mit 4-Nitro-chinolin-l-oxid hervorgerufen wurde und über mehr als 100 Generationen transplantiert wurde (Sato-Lungencarcinom). Bei den Ratten des Donryu-Stammes betrug die Transplantationsrale etwa 100%, und die subkutane Transplantation führte in 30 bis 40 Tagen zum Tod. Eine Metastasierung ?u lokalen Lymphdrüsen war selten.The tumor chosen was a transplantable anaplasmic lung carcinoma, which was caused in a male Donryu rate with 4-nitro-quinoline-1-oxide and was transplanted for more than 100 generations (Sato lung carcinoma). In the Donryu strain rats, the transplant ratio was approximately 100% and subcutaneous transplantation resulted in death in 30 to 40 days. Metastasis? U local lymph nodes was rare.

Dieser feste Tumor wurde trypsinisiert, um vor der Verwendung freie Zellen zu erhalten.This solid tumor was trypsinized to obtain free cells before use.

Einimpfen von TumorzellenInoculation of tumor cells

ι» In die Oberschenkelvene wurden 3 χ lOVml Tumorzellen, suspendiert in 5 ml Hanks'-Lösung, injiziert.ι »3 χ lOVml tumor cells were placed in the femoral vein, suspended in 5 ml of Hanks' solution, injected.

VorbehandlungPretreatment

Den Ratten wurden 2 Stunden vor der Verabreichung ΙΊ von Tumorzellen 300 mg/kg DSI und DSU intraperitoneal injiziert.The rats were given 300 mg / kg of DSI and DSU intraperitoneally 2 hours before administration of ΙΊ tumor cells injected.

Einer Vergleichsgruppe wurde intraperitoneal eine Salzlösung verabreicht.A comparison group was given a saline solution intraperitoneally.

_)(i Beobachtung der Metastasierung _{) (i} Observation of the metastasis

Ratten, denen Tumorzellen eingegeben worden waren, wurden 2 Wochen nach der Einimpfung getötet und eine Autopsie unterzogen. Ihre Organe wurden allgemein und histologisch untersucht.Rats given tumor cells were sacrificed 2 weeks after inoculation and underwent an autopsy. Their organs were examined generally and histologically.

ErgebnisResult

I. Makroskopische Beobachtung von
LungenmetastasenI. Macroscopic observation of
Lung metastases

id a) In der Kontrollgruppe (19 Ratten) waren die Lungen sämtlicher Tiere infolge der Bildung von zahlreichen Metastaseherden geschwollen und wiesen ein größeres Gewicht auf. Viele Metastasenherde waren auf der Oberfläche der Pleuraid a) In the control group (19 rats) were the Lungs of all animals swollen and swollen as a result of the formation of numerous foci of metastasis were heavier. Many foci of metastases were on the surface of the pleura

Γ) angeordnet und zeigten eine körnige Form, gelegentlich in Begleitung einer Blutung; eine normale Oberfläche wurde in den Lungen kaum festgestellt. Auf der Lungenschnittfläche bildeten die Metastasenherde massive Verbände ohne normales Gewebe zwischen den Herden.Γ) arranged and showed a granular shape, occasionally accompanied by a bleeding; a normal surface was barely in the lungs established. The metastatic foci formed massive unions on the cut surface of the lung normal tissue between foci.

b) Mit DSI vorbehandelte Gruppe (10 Ratten): Hier lagen im Vergleich mit der Komroiigruppe keine Fälle vor, die eine extreme Bildung von Metastasen zeigten; 4 Ratten zeigten überhaupt keine Metasta-b) Group pretreated with DSI (10 rats): In comparison with the Komroi group, there were none Cases showing extreme metastasis; 4 rats showed no metastasis at all

4-, sen auf der Pleuraoberfläche; 3 zeigten nur leichte Metastasen, und der Rest der Tiere zeigte eine gut zu unterscheidende normale Oberfläche, obgleich viele Metastasenherde beobachtet wurden.4-, sen on the pleural surface; 3 showed only slight Metastases, and the rest of the animals showed a well distinguishable normal surface, though many foci of metastases were observed.

c) Mit DSU vorbehandelte Gruppe (11 Ratten): Von -,(ι den 11 Ratten zeigten 6 überhaupt keine Metastasen auf der Pleuraoberfläche; 5 Ratten zeigten nur leichte Metastasen; demnach wurden in keinem Tier bedeutende Metrastasen festgestelltc) DSU pretreated group (11 rats): From -, (ι of the 11 rats 6 showed no metastases at all on the pleural surface; 5 rats showed only slight metastases; accordingly were in none Significant metrastasis was found in the animal

"·ϊ 2. Messung der Ausdehnung des Metastasenherdes
auf der Schnittfläche der Lunge"· Ϊ 2. Measurement of the extent of the metastatic focus
on the cut surface of the lungs

Der linke obere, der größte Lungenlappen wurde quer längs der Frontalebene durch den Hilus der LungeThe upper left, the largest lobe of the lung, was transverse along the frontal plane through the hilus of the lung

bo geschnitten, vergrößert und untersucht; auf diese Weise wurde das Verhältnis des Tumorbereichs zur gesamten Lappenschnittfläche berechnet Der Tumorbereich machte in der Vergleichsgruppe 41 bis 91% der gesamten Schnittfläche mit einem Durchschnitt vonbo cut, enlarged and examined; in this way the ratio of the tumor area to the total flap incision area was calculated The tumor area made 41 to 91% of the total cutting area in the comparison group with an average of

b5 63% aus, während in der mit DS! vorbehandeken Gruppe das Verhältnis des Anteils des Tumorbereichs zur Schnittfläche 5 bis 40% betrug; es lag sichtbar unterhalb dem der Vergleichsgruppe. Der Durch-b5 63% off, while in the one with DS! reserve Group, the ratio of the proportion of the tumor area to the cut area was 5 to 40%; it was visible below that of the comparison group. The through

schnittswert betrug 25%. In der mit DSU vorbehandelten Gruppe zeigten 6 Ratten keine Tumore auf der Schnittfläche; das Durchschnittsverhältnis des Tumorbereichs zur Schnittfläche betrug nur 8,6%.average value was 25%. In the one pretreated with DSU Group 6 rats showed no tumors on the cut surface; the mean ratio of the tumor area to the cut area was only 8.6%.

Zusammenfassend sei festgestellt, daß es fast sicher ist, daß DSU die experimentelle hämatogene Metastasierung inhibiert und daß auch DSI, obgleich dessen Aktivität etwas geringer als die von DSU ist, ebenfalls sehr gut die Metastasierung von Krebs inhibiertIn summary, it should be noted that it is almost certain that DSU is the experimental hematogenous metastasis inhibited and that DSI, although its activity is somewhat lower than that of DSU, also inhibits cancer metastasis very well

3. Verhalten von Tumorzellen im durch Organe
strömenden Blut3. Behavior of tumor cells in organs
flowing blood

Wenn Sato-Lungencarcinom in einer Menge von 3 χ 10⁶ oder mehr intravenös injiziert wurde, traten ferner neben Lungenmetastasen in makroskopischer Größenordnung gelegentlich in Nebennieren, Nieren und Herzmuskeln mikroskopische Metastasen auf.Further, when sato lung carcinoma was ^{intravenously injected in an amount of 3 × 10 6} or more, microscopic metastases occasionally occurred in adrenal glands, kidneys and heart muscles in addition to lung metastases of a macroscopic magnitude.

Ais Verhältnis, in dem in den Nebennieren wiikrometastasen auftraten, wurde in der mit DSU vorbehandelten Gruppe Vi ι (37%), in der mit DSI vorbehandelten Gruppe ²/io (20%) und in der Kontrollgruppe ⁵/i9 (26%) ermittelt.The ratio in which wiikrometastases occurred in the adrenal glands was determined in the group pretreated with DSU Vi ι (37%), in the group pretreated with DSI ² / io (20%) and in the control group ⁵ / i9 (26%) .

Die Beispiele, bei denen sich in den Nieren Metastasen zeigten, waren: </n in der mit DSU vorbehandelten Gruppe; °/io in der mit DSI vorbehandelten Gruppe und </i9 in der Kontrollgruppe; beim Herzmuskel: Vn in der DSU-Gruppe, °/io in der DSI-Gruppe und >/i9 in der Kontrollgruppe; somit lag eine minimale Krebsmetastasierung vor. in den anderen Organen wurden weder makroskopisch noch mikroskopisch Metastasen gefunden.The examples that showed metastases in the kidneys were: </ n in the one with DSU pretreated group; ° / io in the DSI-pretreated group and </ i9 in the control group; at the Heart muscle: Vn in the DSU group, ° / io in the DSI group and> / 19 in the control group; thus lay minimal cancer metastasis. in the other organs were neither macroscopic nor microscopic Metastases found.

Eine große Menge von Sato-Lungencarcinom (5 χ 10⁷) bis 1 χ 10*) wurde in das allgemeine Kreislaufsystem von Ratten injiziert, und die Ratten wurden nacheinander unter Äthernarkose für die pathologisch-histologische Untersuchung der verschiedenen Organe getötet Tumorzellen, die in den Sinusoiden der Leber angereichert werden, verlieren allmählich ihre Lebensfähigkeit Gleichzeitig wurde bei der Beobachtung auch festgestellt, daß die Tumorzellen,A large amount of sato pulmonary carcinoma (5 10 ⁷ ) to 1 χ 10 *) was injected into the general circulatory system of rats, and the rats were successively killed under ether anesthesia for pathological-histological examination of the various organs tumor cells contained in the Sinusoids of the liver become enriched and gradually lose their viability.

V*>ntrV *> ntr

llliicllliic

zersetzt werden und ihre Spermatomereneigenschaft verlieren.are decomposed and lose their spermatogenicity.

Infolgedessen ist es verständlich, daß Tumorzellen ihre Lebensfähigkeit schneller verlieren und zersetzt werden können, während sie im Blut zirkulieren.As a result, it is understandable that tumor cells lose their viability and degrade more quickly while they are circulating in the blood.

Aus diesen Tatsachen kann hergeleitet werden, daß die Meiastasierung von Krebs durch die Eigenart von DSU inhibiert wird, das die Bildung von Fibrinklumpen rund um die Tumorzellen blockiert oder sie löst und dadurch ein Festsetzen von Tumorzellen im aufnehmenden Organ verhindertFrom these facts it can be deduced that the meiastasis of cancer is due to the peculiarity of DSU is inhibited, which leads to the formation of fibrin clumps blocks around the tumor cells or loosens them and thereby a fixation of tumor cells in the receiving area Organ prevented

So ist die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate eindeutig die Metastasierung von Krebs inhibieren, das zweite bedeutsame Merkmal der Erfindung neben der verstärkenden Wirkung auf die Wirksamkeit der Antikrebssubstanzen, und dies kommt dem neuen chemotherapeutischen Gebiet der Inhibisrung von Metastasen in hohem Maße zugute.Such is the fact that the non-anti-cancer substances of the preparations according to the invention clearly inhibit the metastasis of cancer, the second significant feature of the invention in addition to the reinforcing Effect on the effectiveness of anti-cancer substances, and this comes the new chemotherapeutic The area of inhibition of metastases is highly beneficial.

Der wichtigere Gesichtspunkt bei der Krebsbehandlung ist (solange noch keine ideale Antikrebssubstanz vorliegt, die keine Nebenwirkungen verursacht), wie die Antikrebswirkungen durch Verminderung irgendwelcher Nebenwirkungen auf den Patienten verrtärkt werden können.The more important consideration in cancer treatment is (as long as there is still no ideal anti-cancer substance that does not cause side effects), such as Anti-cancer effects by reducing any side effects on the patient can be.

Die bekannten Antikrebssubstanzen, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden, bringen als solche nicht nur Nebenwirkungen wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Haarausfall, Pigmentierung, Veränderungen der Nägel in Farbe -. und Form, Stomatitis, Abnahme der Leukozyten usw., mit sich, sondern bewirken bei schwangeren Patientinnen auch Fötuserkrankungen.The known anti-cancer substances that are used in the preparations according to the invention, as such not only bring side effects such as fever, nausea, vomiting, loss of appetite, hair loss, Pigmentation, changes in color of the nails. and shape, stomatitis, decrease in leukocytes, etc., with itself, but also cause fetal diseases in pregnant patients.

Als Beispiele für das Auftreten von Lungenfibrose im Fall der Behandlung mit Bleomycin wurden die ι» folgenden Fälle auf dem Gebiet der Urologie untersucht: As examples of the occurrence of pulmonary fibrosis in the case of treatment with bleomycin, the ι »examined the following cases in the field of urology:

FaIII. I. K., Mann, 69 Jahre alt.FaIII. I. K., male, 69 years old.

Erkrankung: Peniskrebs.
ι ">Disease: penile cancer.
ι ">

Behandlung:Treatment:

10. Januar 1967January 10, 1967

Einlieferung in das Krankenhaus.
2. Februar 1967
Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 15 mgAdmission to the hospital.
February 2nd, 1967
Treatment was 2 χ 15 mg weekly

Bleomycin begonnen.
10. April 1967Bleomycin started.
April 10, 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit 20 χ 15 mg Bleomycin. Der Tumor wurde klein.
γ, 13. April 1967Completion of the first treatment with 20 χ 15 mg bleomycin. The tumor became small.
γ, April 13, 1967

Entlassung aus der Krankenhausbehandlung.
22. Mai 1967Discharge from hospital treatment.
May 22, 1967

Die Behandlung wurde ambulant erneut mit 2 χ wöchentlich 15 mg Bleomycin begonnen,
ω 29. Juni 1967The outpatient treatment was restarted with 15 mg bleomycin twice a week,
ω June 29, 1967

Es trat eine merkliche Fibröse beidseitig in den Lungen auf.
6. Juli 1967There was noticeable fibrous tissue in the lungs on both sides.
July 6, 1967

Der Tumor verkleinerte sich beträchtlich, jedoch j^r> trat eine Pigmentierung auf den Nägelrändern auf.The tumor diminished considerably, but j ^r> stepped pigmentation on the nails edges.

H.September 1967H. September 1967

Abschluß der erneuten Behandlung mit 19 χ 15 mg Bleomycin; Gesamtmenge: 585 mg. Die Fibröse war ernsthaft. Es wurde gleichzeitig mit einer w Strahlentherapie begonnen.
10. November 1967Completion of re-treatment with 19 χ 15 mg bleomycin; Total amount: 585 mg. The fibroid was serious. It was started simultaneously with a w radiotherapy.
November 10, 1967

Der Tiimnr verschwand.The Tiimnr disappeared.

Fall II.T. S., Mann.60 Jahre alt.
⁴' Erkrankung: Peniskrebs
Behandlung:
20. Februar 1967Case II TS, male 60 years old.
⁴ 'Disease: penile cancer
Treatment:
February 20, 1967

Erste Konsultation,
w 6. März 1967First consultation,
w March 6, 1967

Einlieferung in das Krankenhaus.
9. März 1967Admission to the hospital.
March 9, 1967

Die Behandlung wurde mit 2 χ wöchentlich 20 mg Bleomycin begonnen.
27. April 1967Treatment was started with bleomycin 20 mg twice a week.
April 27, 1967

Abschluß der ersten Behandlung mit der Gesamtverabreichung von 15 χ 20 mg Bleomycin. Es traten keine Nebenwirkungen auf.
6. Mai 1967Completion of the first treatment with a total administration of 15-20 mg bleomycin. There were no side effects.
May 6, 1967

Entlassung aus dem Krankenhaus.Discharge from the hospital.

15. Juni 1967June 15, 1967

Erneute, ambulante Behandlung mit 2 χ wöchentlich 15 mg Bleomycin.
29. August 1967Renewed outpatient treatment with 15 mg bleomycin twice a week.
August 29, 1967

Obergang zur Strahlentherapie, da mit 20 x 15 mg Bleomycin keine Verbesserung beobachtet wurde. Der Tumor verschwand, jedoch war die Lungenfibrose extrem.Moved to radiation therapy, as no improvement was observed with 20 x 15 mg bleomycin. The tumor disappeared, but the pulmonary fibrosis was extreme.

Wie aus den vorstehenden Beispielen zu ersehen iit, führen alle zur Zeit verwendeten Antikrebssubstanzen zu Nebenwirkungen. Die Tatsache, daß die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate eine Lungenfibrose, eine der schweren Erkrankungen, verhindern können, das dritte bedeutsame Merkmal der Erfindung, ist ein neuer und vorteilhafter Gesichtspunkt in der Krebstherapie bei der Verwendung von Antizusammen mit Nicht-Antikrebssubstanzen, was in den folgenden Beispielen gezeigt wird.As can be seen from the examples above, all currently used anti-cancer substances lead to side effects. The fact that the non-anti-cancer substances of the preparations according to the invention pulmonary fibrosis, one of the serious diseases, can prevent, the third important feature of the invention, is a new and advantageous aspect in cancer therapy with the use of anti-together with non-anti-cancer substances, which is in the the following examples.

Brauchbare Antikrebssubstanzen für die erfindungsgemäßen Präparate sind z. B. Alkylierungsmittel, wie Cyclophosphamidsenf, Phenylalaninsenf, Äthyleniminobenzochinone und Triäthylenthiophosphoramid, Antimetaboüte, wie 5-Fluoruracil, Antikrebsantibiotica, wie Carcinophilh, Mitomycin C, Actinomycin D, Chromomycin A₁ und Bleomycin und Alkaloide, wie Vincristin und Vinblastin.Usable anti-cancer substances for the preparations according to the invention are, for. B. alkylating agents, such as cyclophosphamide mustard, phenylalanine mustard, Äthyleniminobenzochinone and triethylenethiophosphoramide, antimetaboüte, such as 5-fluorouracil, anti-cancer antibiotics, such as carcinophil, mitomycin C, actinomycin D, chromomycin A ₁ and alkaloids, such as vinomycin and vinomycin.

A I- Xl I A I- Xl I

/ΛΙ3 V Cl OTUIIUUIIg VWII/ ΛΙ3 V Cl OTUIIUUIIg VWII

1010

2525th

men mit Nicht-Antikrebssubstanzen bei den erfindungsgemäßen Präparaten können verschiedene Verabreichungsarten angeführt werden, z. B. eine einzelne Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine kombinierte Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine einzelne Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen, eine einzelne Verwendung von Antikrebssubstanzen und eine kombinierte Verwendung von Nicht-Antikrebssubstanzen und/oder eine kombinierte Verwendung sowohl von Anti- als auch von Nicht-Antikrebssubstaηzen.Men with non-anti-cancer substances in the preparations according to the invention can be various types of administration are listed, e.g. B. a single use of both anti-cancer and non-anti-cancer substances, a combined use of anti-cancer substances and a single use of non-anti-cancer substances, a single use of anti-cancer substances and a combined use Use of non-anti-cancer substances and / or a combined use of both anti-as also of non-anti-cancer substances.

Die Verabreichung geschieht auf intravenösem Weg und vorzugsweise durch Tropfinfusion. Die Nicht-Antikrebssubstanzen der erfindungsgemäßen Präparate können entweder auf oralem oder auf intravenösem Weg verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist besonders vorteilhaft hinsichtlich einer Behandlung zur Verhinderung von Metastasen, die eine kontinuierliche Verabreichung über eine längere Zeitspanne erfordert. Was die Reihenfolge der Verabreichung betrifft, so kann entweder die Nicht-Antikrebssubstanz als erste und als nächste die Antikrebssubstanz verabreicht werden, oder es werden sowohl Anti- als auch Nicht-Antikrebssubstanz gleichzeitig verabreicht. Wenn die Nicht-Antikrebssubstanz zuerst verabreicht wird, wird üblicherweise danach eine Antikrebssubstanz verwendet, es ist jedoch besonders vorteilhaft, DSIII zu verabreichen, bevor mit irgendeiner Chemotherapie begonnen wird.Administration is by intravenous route and preferably by drip infusion. The non-anti-cancer substances the preparations according to the invention can be administered either orally or intravenously To be administered away. Oral administration is particularly advantageous in terms of treatment for Prevention of metastases that require continuous administration over a long period of time. As for the order of administration, either the non-anti-cancer substance can be used as the first and as the next the anti-cancer substance will be administered, or both anti-cancer and non-anti-cancer substances will be administered administered at the same time. If the non-anti-cancer substance is administered first, it will usually be then used an anti-cancer substance, but it is particularly advantageous to give DSIII, before starting any chemotherapy.

Die Möglichkeiten für die Verabreichung von erfindungsgemäßen Präparaten werden nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.The possibilities for the administration of preparations according to the invention are given below explained in more detail using examples.

Beispiel einzelner Anwendung sowohl einer Antials auch einer Nicht-AntikrebssubstanzExample of a single application of both an anti-aliasing and a non-anti-cancer substance

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, zuerst durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht, wonach Mitomycin C, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht wurde.There were 3000 mg of DSI, dissolved in 250 ml of a 5% glucose solution, first by intravenous Drip infusion is administered, after which mitomycin C, dissolved in 250 ml of a 5% glucose solution, by intravenous Drip infusion was administered.

Kombinierte Anwendung von Antikrebssubstanzen und Nicht-AntikrebssubstanzenCombined use of anti-cancer substances and non-anti-cancer substances

Es wurden 3000 mg DSI, gelöst in 250 ml einer _b5 5%igen Glucoseiösung, intravenös innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt, danach wurden 500 mg 5-Fluoruracil, 200mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 0,5 mg3000 mg of DSI, dissolved in 250 ml of a _b5 5% glucose solution, were introduced intravenously within 60 to 90 minutes, followed by 500 mg of 5-fluorouracil, 200 mg of cyclophosphamide, 2 mg of mitomycin C and 0.5 mg

Chromomycin, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, sukzessiv innerhalb von 60 bis 90 min eingeführt. Es war empfehlenswert, daß 100 bis 200 mg Vitamin B6, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, zur Vermeidung irgendwelcher Nebenwirkungen in den beiden vorstehend angeführten Beispielen verabreicht wurden. Es war ferner vorteilhaft. Anti- und Nichi-Antikrebssubstanzen gleichzeitig gelöst zu verabreichen. Die für die erfindungsgemäßen Präparate empfohlene.·, zur Auflösung dienenden Träger sind physiologisch verträgliche und isotonische Lösungen, z. B. eine 5%ige Glucoselösung und eine Salzlösung.Chromomycin, dissolved in 250 ml of a 5% glucose solution, introduced successively within 60 to 90 minutes. It was recommended that 100 to 200 mg of vitamin B6, dissolved in 250 ml of a 5% glucose solution to avoid any side effects in the in both of the above examples. It was also beneficial. Anti and Nichi anti cancer substances to be administered simultaneously dissolved. The recommended for the preparations according to the invention., Carriers serving for dissolution are physiologically acceptable and isotonic solutions, e.g. B. a 5% Glucose solution and a saline solution.

Die Herstellungsverfahren der Präparate und die klinischen Wirkungen sind nachstehend zusammengestellt The manufacturing processes of the preparations and the clinical effects are summarized below

Beispiel 1example 1

CyclophosphamidCyclophosphamide

DSIDSI

Vitamin B₆ Vitamin B ₆

20 g20 g

300 g300 g

20 g20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern einer 5%igen Glucoselösung. Nach steriler Filtration wurde die auf diese Weise hergestellte Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.Dissolve the above ingredients in 50 liters of a 5% glucose solution. After sterile filtration the solution prepared in this way was filled into 100 individual, well-sterilized bottles.

Beispiel 2Example 2

BleomycinBleomycin 1.5 g1.5 g DSUDSU 300 g300 g NatriumchloridSodium chloride 375 g375 g NatriumhydrogencarbonatSodium bicarbonate 125 g125 g Vitamin B₆ Vitamin B ₆ 20 g20 g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 50 Litern Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut sterilisierte Flaschen gefüllt.Solution of the above ingredients in 50 liters of water for injection. After sterile filtration, the Solution filled into 100 individual, well-sterilized bottles.

Beispiel 3Example 3

45 Mitomycin C
DSI
Vitamin Be 45 Mitomycin C
DSI
Vitamin Be

Ig 300 gIg 300 g

15g15g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Flaschen gefülltSolution of the above ingredients in 1 liter of water for injection. After sterile filtration, the Solution filled into 100 individual, well-sterilized bottles

Anschließend wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.It was then freeze-dried. The solution prepared in this way (each ampoule) is 500 ml a 5% glucose solution to dissolve when used.

Beispiel 4Example 4

60 Mitomycin C
Urokinase 60 mitomycin C
Urokinase

Ig 200 000 EinheitenIg 200,000 units

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 100 ml Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Glasflaschen gefüllt Danach wurde gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellte Lösung (jede Ampulle) ist in 500 ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen.Solution of the above ingredients in 100 ml of water for injection. After sterile filtration, the The solution was filled into 100 individual, well-sterilized glass bottles. This was followed by freeze-drying Well-prepared solution (each ampoule) is to be dissolved in 500 ml of a 5% glucose solution when used.

Beispiel 5
5-FIuoruracil
Cyclophosphamid
Mitomycin C
Chromomycin A3
DSi
Vitamin BeExample 5
5-fluorouracil
Cyclophosphamide
Mitomycin C
Chromomycin A3
DSi
Vitamin Be

50 g50 g

20 g
200 mg20 g
200 mg

50 mg
300 g50 mg
300 g

15g15g

Lösung der vorstehenden Bestandteile in 1 Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne, gut sterilisierte Glasflaschen gefüllt Danach wurde gefriergetrocknet Die auf diese We>se hergestellte Lösung (jede Glasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung zu lösen.Solution of the above ingredients in 1 liter of water for injection. After sterile filtration, the The solution was filled into 100 individual, well-sterilized glass bottles. This was followed by freeze-drying The solution prepared (each glass bottle) must be dissolved in ml of a 5% glucose solution.

1515th

Beispiel 6Example 6

TOTO

5-Fluoruracil5-fluorouracil 50 g50 g CyclophosphamidCyclophosphamide 20 g20 g Mitomycin CMitomycin C 200 mg200 mg Chromomycin A3Chromomycin A3 50 mg50 mg UrokinaseUrokinase 200 000 Einheiten200,000 units

Lösung der vorstehenden Bestandteile in I Liter Wasser zur Injektion. Nach steriler Filtration wurde die Lösung in 100 einzelne gut steriliserte Glasflaschen gefüllt, wonach gefriergetrocknet wurde. Die auf diese Weiss hergestellte Lösung (jede Gasflasche) ist in ml einer 5%igen Glucoselösung bei Verwendung zu lösen. Solution of the above ingredients in 1 liter of water for injection. After sterile filtration, the solution was filled into 100 individual, well-sterilized glass bottles, which were then freeze-dried. The solution prepared on this white (each gas bottle) must be dissolved in ml of a 5% glucose solution when used.

Gynäkologische Untersuchung: Es wurden viele Phymen im Weinen Becken und rauhe harte Phymen im oberen Abschnitt des Uteruseingangs ertastet Es waren Adenocarcinomzellen in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit vorhanden.Gynecological Exam: There were many phymes in the crying pelvis and rough hard phymas in the Upper section of uterine entrance palpated. There were adenocarcinoma cells in the ascites fluid available.

Chemotherapie: Nach der Krankenhausbehanctlung wurde eine Wochendosis von 500 mg 5-Fluoraracil, 200 mg Cyclophosphamid, 2 mg Mitomycin C und 0,5 mg Chromomycin A3, gelöst in 250 ml einer 5%igen Glucoselösung, 4mal im Mai, 3mal im Juni und lmal im Juli verabreicht Als Vorbehandlung wurden 2000 mg MDS und als Nachbehandlung wurden 200 mg Vitamin Bs parenteral verabreicht Gleichzeitig mit der Chemotherapie, beginnend im Mai, wurde eine Wochendosis von 900 mg MDS und 200 mg Vitamin B6 6mal nacheinander verabreicht Durch die gesamte 8malige Verabreichung verschwand die Lungen- und Bauchwassersucht-Flüssigkeit vollständig. Die Phymen in der Abdominal- und Beckenregion wurden merklich verkleinert Diese Phymen waren insgesamt 2 Monate nach der Verabreichung nicht zu ertasten. Nach 6maliger Verabreichung chemotherapeutischer Mittel war der Krebszellenbefund in der Bauchwassersucht-Flüssigkeit negativ. In diesem Fall trat kein Rückfall bis zu dieser Zeit ein.Chemotherapy: After hospital treatment, a weekly dose of 500 mg 5-fluoroaracil, 200 mg cyclophosphamide, 2 mg mitomycin C and 0.5 mg chromomycin A3, dissolved in 250 ml of a 5% glucose solution, 4 times in May, 3 times in June and once administered in July as a pretreatment 2000 mg of MDS were administered and 200 mg of vitamin Bs were administered parenterally as a follow-up treatment Simultaneously with chemotherapy, starting in May, a weekly dose of 900 mg MDS was added and 200 mg of vitamin B6 administered 6 times consecutively through the entire 8 times administration the pulmonary and ascites fluid disappeared completely. The phymes in the abdominal and pelvic region were noticeably reduced in size. These phymes were 2 months in total not palpable after administration. After 6 administrations of chemotherapeutic The mean was the cancer cell finding in the ascites fluid negative. In this case, there was no relapse up to this point.

Beispiel 7Example 7 Patient:T.K,Frau,Alter55Jahre.Patient: T.K, woman, age 55 years.

Diagnose: Ovarialcarcinom (krebsartige Pleuritis-Peritonitis, Phyma des Abdomen).Diagnosis: ovarian carcinoma (cancerous pleurisy-peritonitis, phyma of the abdomen).

Vergangenheit und Familiengeschichte: ohne Hinweis.Past and family history: no indication. Hauptbeschwerde: Verstopfung.Main complaint: constipation.

Gegenwärtige Krankheit: Die Patientin hatte eine Operation mit der Diagnose eines Uterusmyoms in einem bestimmten Krankenhaus am 17. Oktober 1966, jedoch wurde festgestellt, daß das Myom nicht entfernt werden konnte, und es wurde eine Strahlentherapie angewendet Der Beginn der Verstopfung lag Anfang März 1967; Phymen des Abdomen wurden am 25. März festgestellt 10 Tage lang wurde Endoxan verabreicht Die Patientin verließ das Krankenhaus und besuchte das National Cancer Center Hospital.Current Illness: The patient had surgery with a diagnosis of uterine fibroid in a certain hospital on October 17, 1966, however, it was found that the fibroid Could not be removed and radiation therapy was applied The onset of Constipation was in early March 1967; Abdominal phymas were noted on March 25, 10 days Endoxan was administered for a long time. The patient left the hospital and visited National Cancer Center Hospital.

Physische Untersuchung nach Einlieferung in dieses Krankenhaus: Der physische Zustand und der Ernährungszustand waren mittelmäßig. Das Gesicht war normal ohne Anzeichen von Anämie. Die Haut wies keine Anzeichen von Gelbsucht auf. Die Zunge war nicht belegt. Rachen und Kehlkopf zeigten weder Rötung noch Schwellung. Verdikkung und Schwellung wurden an einem rechten Lymphknoten festgestellt.Physical examination after admission to this hospital: the physical condition and the Nutritional status were mediocre. The face was normal with no evidence of anemia. the The skin showed no signs of jaundice. The tongue was not covered. Throat and larynx showed neither redness nor swelling. Thickening and swelling were on a right one Lymph nodes detected.

Brustbefeich: Die Herztöne wären klar, und es wären _M keine Rasselgeräusche hörbar, jedoch wurde eine Hydrothoraxretention auf einem Brust-Röntgenfilm festgestellt.Chest affection: The heart sounds would be clear and _{no rattles M} could be heard, but hydrothorax retention was noted on a chest x-ray film.

Abdominalbereich: Es wurde eine Retention von Bauchwassersucht-Flüssigkeit beobachtet, und ein (,·; hühnereigroßer Tumor war fühlbar. Die Leber war zwei Finger breit fühlbar. Die Milz war nicht fühlbar.Abdominal area: retention of ascites fluid was observed, and a (, ·; Egg-sized tumor was palpable. The liver was palpable two fingers wide. The spleen could not be felt.

Beispiel 8Example 8 Patient: M. A, Mann, Alter: 56 Jahre.Patient: M. A, male, age: 56 years. Diagnose: Brustkrebs (»Haferzellenkrebs«).Diagnosis: breast cancer ("oat cell cancer").

Ein Fall, in dem keine Operation durchgeführt werden konnte.A case in which an operation could not be performed.

Behandlung: Mitomycin C wurde 5mal in einer Dosis von 8 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfuison verabreicht DSI wurde 5mal in einer Dosis von 3000 mg einmal je Woche durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht DSIII wurde in einer Menge von 1350 mg einmal auf oralem Weg eingegeben.Treatment: Mitomycin C was administered 5 times at a dose of 8 mg once per week by intravenous Drip infuison was administered by DSI 5 times at a dose of 3000 mg once per week intravenous drip DSIII was administered in an amount of 1350 mg once on oral Way entered.

Ergebnis: Bei der Röntgenuntersuchung zeigte sich am dritten Tag eine Verkleinerungstendenz des Krebses, und der Krebs war am fünften Tag um 80% reduziert.Result: The X-ray examination showed a tendency of the cancer to shrink on the third day, and the cancer was by 80% on the fifth day reduced.

Beispiel 9Example 9 Patient: I. D. Frau, Alter: 52 Jahre.Patient: I.D. woman, age: 52 years. Diagnose: Uteruskrebs (ein Fall von Lungenmetastase).Diagnosis: uterine cancer (a case of lung metastasis).

Behandlung: Mitomycin C wurde 8mal in einer Dosis von 10 mg alle ein bis zwei Wochen verabreicht UK wurde 8mal in einer Dosis von 2000 ¹E alle ein bis zwei Wochen verabreicht.Treatment: Mitomycin C was administered 8 times at a dose of 10 mg every one to two weeks, UK was administered 8 times at a dose of 2000 ¹ U every one to two weeks.

Ergebnis: Das gleiche wie in Beispiel 2.Result: the same as in example 2.

Beispiel 10Example 10

Die Wirkung der Verabreichung von MMC und UK wurde mit der Wirkung der alleinigen Verabreichung von MMC an Patienten mit Brustmetastasen vom Knotentyp verglichen. Das Effektivitätsverhältnis in der Gruppe mit der alleinigen MMC-Verabreichung betrug 26%, während es in der Gruppe mit der kombinierten Therapie 45% betrug; dieses Ergebnis zeigte deutliche Unterschiede zwischen den Wirkungen der beiden Mittel, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.The effect of administration of MMC and UK was similar to that of administration alone of MMC compared to patients with nodal-type breast metastases. The effectiveness ratio in the The group with MMC administration alone was 26%, while it was in the group with the combined one Therapy was 45%; this result showed marked differences between the effects of the two Means as shown in the table below.

030 250/27030 250/27

17 1817 18

Wirkung der kombinierten Therapie mit MMC und UK bei der Brustmetastase vom KnotentypEffect of combined therapy with MMC and UK on nodal breast metastasis

~l,0 cm~ 1.0 cm MMC alleinMMC alone gutWell geringsmall amount ohnewithout Effektivi-Effective- MMC +MMC + UKUK geringsmall amount ohnewithout EfTektivi-Effective ~3,0 cm~ 3.0 cm tätsverhält-activity relationship tätsverhält-activity relationship 3,1 cm3.1 cm ausge-excellent 11 33 nisnis ausge-excellent gutWell nisnis II. zeichis.drawis. 22 11 1010 zeichn.sign. 11 66th ff IIII 22 •• 44th 3/63/6 •• 55 Größe <Size < IIIIII 33 11 77th 3/133/13 22 22 .. 33 5/115/11 11 77th 0/40/4 11 33 11 66th 4/94/9 ff 11 33 5/125/12 22 22 •• 22 4/74/7 Ausmaß { Extent { ii 1/81/8 •• 22 3/93/9 11 0/30/3 11 11 2/42/4

Insgesamt:All in all:

6/236/23

1111th

9/209/20

Gering: Der Tumorschatten wurde um 25% oder mehr reduziertLow: The tumor shadow was reduced by 25% or more

Gut Der Tumorschatten wurde um 30% oder mehr reduziertGood The tumor shadow was reduced by 30% or more

Ausgezeichnet: Der Tumorschatten wurde um 90% oder mehr reduziertExcellent: The tumor shadow was reduced by 90% or more

Beispiel 11Example 11

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.The following results were obtained using DSI. The criteria correspond to those of Example 10.

Wirkung der Kombinationstherapie mit Mitomycin C und DS (Fälle in denen keine Operation durchgeführt werden konnte)Effect of combination therapy with mitomycin C and DS (cases in which no surgery was performed could be)

UrsprungsherdeOrigin foci

Anzahl der Wirkungen auf den Tumor FälleNumber of effects on the tumor cases

ausge- gut geringvery good low

zeichnetdraws

ohnewithout

Effektivitätsverhältnis Effectiveness ratio

Uterusuterus

Lungelung

Nierekidney

andereother

unbekanntunknown

6 5 2 6 16 5 2 6 1

4/6
?15
0/2
2/6
0/14/6
? 15
0/2
2/6
0/1

insgesamt:all in all:

2020th

1212th

8/20 (40%)8/20 (40%)

Beispiel 12Example 12

Die folgenden Ergebnisse wurden bei Verwendung von DSI erhalten. Die Kriterien entsprechen denen von Beispiel 10.The following results were obtained using DSI. The criteria correspond to those of Example 10.

Wirkung einer Kombinationstherapie mit MMC und DS auf Lungenmetastasen vom KnotentypEffect of combination therapy with MMC and DS on pulmonary metastases of the nodal type

MMC allein Effektivi- MMC + DS EfTckuvi-MMC only effective- MMC + DS EfTckuvi-

tätsver- tiitsver-trustworthiness

ausge- gut gering ohne nis ausgc- gut gering ohne hiillnisfair good low without nis fair good low without nis

zeichnet zeichnetdraws draws

Größesize

Ausmaßextent

Insgesamt.All in all.

|~l,0cm 2 -3,0 cm
I 3,1 | ~ 1.0cm 2 -3.0 cm
I 3.1

I ι ιI ι ι

I inI in

33 3/63/6 1010 3/133/13 44th 0/40/4 77th 5/125/12 77th 1/81/8 33 0/30/3

11 0/10/1 22 1/31/3 22 44th 4/84/8 44th 2/62/6 22 33 3/63/6

5/125/12

Beispiel 13 Y. O. Mann, Pcniskrebs, Alter: 64 JahreExample 13 Y. O. Mann, patient cancer, age: 64 years

Einlieferung in das Krankenhaus am 3. Oktober 1967 mit Peniskrebs. Sowohl Strahlentherapie als auch chirurgische Operation; Entlassung aus dem Kranken-Admitted to the hospital on October 3, 1967 with penile cancer. Both radiation therapy and surgery; Discharge from the sick

haus mit fast vollständiger Genesung am 5. Dezember 1967. Danach wurde wieder ambulant mit einer Bleomycintherapie des Patienten begonnen. Zwischen dem 7. Dezember 1967 und dem 8. Februar 1968 wurde eine derartige Behandlung mit Bleomycin (16 χ 15 mg; insgesamt 240 mg) zusammen mit DSIII fortgesetzt. Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.house with almost complete recovery on December 5, 1967. After that, I was again on an outpatient basis with a Bleomycin therapy started on patient. Between December 7, 1967 and February 8, 1968 such treatment with bleomycin (16 × 15 mg; total 240 mg) continued along with DSIII. Result: There was no fibrous tissue.

Beispiel 14
S. I, Mann, Alter: 52 Jahre, PeniskrebsExample 14
S. I, male, age 52, penile cancer

Nach Entlassung aus seinem ersten Krankenhausaufenthalt wurde der Patient vom 18. Dezember 1967 an 19mal mit Bleomycin (2mal wöchentlich je 15 mg) behandelt Diese Behandlung wurde unter kombinierter Anwendung von DSIII durchgeführt Nach der zweiten Einlieferung in das Krankenhaus wurde 27mal eine Bleomycintherapie (2mal wöchentlich je 15 mg) durch- ι ο geführt, so daß die gesamte verabreichte Bleomycinmenge 690 mg betrug.After discharge from his first hospital stay, the patient was from December 18, 1967 on Treated 19 times with bleomycin (15 mg twice a week). This treatment was combined with Application of DSIII performed. After the second admission to the hospital, 27 times were one Bleomycin therapy (15 mg twice a week) through ι ο so that the total amount of bleomycin administered was 690 mg.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.Result: There was no fibrous tissue.

Beispiel 15Example 15

M. K, Mann, Alter: 60 Jahre, PeniskrebsM. K, male, age 60, penile cancer

Einlieferung in das Krankenhaus mit Peniskrebs am 21. November 1967. Bleomycintherapie (19 χ 15 mg, insgesamt 285 mg) bjs zum 13. Februar 1968. DSIII wurde gleichzeitig zusammen mit dem Bleomycin verabreicht Danach war der Penistumor nicht mehr zu beobachten. Entlassung aus dem Krankenhaus am 24. April 1968.Admission to the hospital with penile cancer on November 21, 1967. Bleomycin therapy (19 χ 15 mg, a total of 285 mg) bjs on February 13, 1968. DSIII was simultaneously together with the bleomycin administered Thereafter, the penile tumor could no longer be observed. Discharge from the hospital on Dec. April 1968.

Ergebnis: Es trat keine Fibröse auf.Result: There was no fibrous tissue.

Beispiel 16Example 16

Die folgenden Erkrankungen werden zur Zeit in Dermatologie-Abteilungen behandelt:The following diseases are currently being treated in dermatology departments:

Spinocellulares CarcinomSpinocellular Carcinoma

BasalzeüencarcinomBasal cell carcinoma

Paget-ErkrankungPaget's disease

MelanocarcinomMelanocarcinoma

LymphomaLymphoma

15 Fälle
2 Fälle
5 Fälle
2 Fälle
5 Fälle15 cases
2 cases
5 cases
2 cases
5 cases

Bei den vorstehenden Fällen wird eine Bleomycintherapie durchgeführt, wobei zwei der Fälle von spinocelluiarem Carcinom, bei denen zusammen mit Bleomycin DS verabreicht wurde, bisher keine Lungenfibrose zeigten.Bleomycin therapy is performed in the above cases, with two of the cases being spinocellular Carcinoma in which DS was administered together with bleomycin, so far no pulmonary fibrosis showed.

Beispiel 17Example 17

Die folgenden Tabellen zeigen Ergebnisse von klinischen Untersuchungen zur Behandlung von Magenkrebs, Lungenkrebs, knotenförmigen Pulmonalmetastasen, Uteruskrebs und Brustkrebs, bei denen Mitornycin-C (MMC) allein und zusammen mit DS und/oder UK eingesetzt wurde.The following tables show the results of clinical trials for the treatment of gastric cancer, Lung cancer, nodular pulmonary metastases, Uterine cancer and breast cancer in which mitornycin-C (MMC) alone and together with DS and / or UK was used.

Präparation und allgemeine Verabreichung: MMC wurde in 500 ml 5%iger Xylit-Lösung gelöst und ein- oder zweimal pro Woche in einer Dosis von 0,2 mg/kg durch intravenöse Tropfinfusion verabreicht Vor jeder Verabreichung von MMC wurden gegebenenfalls DSI (3000 mg/Patient) und/oder UK (5000 IE/Patient) verabreichtPreparation and general administration: MMC was dissolved in 500 ml of 5% xylitol solution and or administered twice a week at a dose of 0.2 mg / kg by intravenous drip before each Administration of MMC was optionally DSI (3000 mg / patient) and / or UK (5000 IU / patient) administered

Die Ergebnisse werden in den beiden nachstehenden Tabellen gezeigtThe results are shown in the two tables below

Verabreichung von MMC alleinAdministration of MMC alone wirksameffective unwirksamineffective wirksameffective unwirksamineffective wirks.effective. Verabreichung von MMC + DSAdministration of MMC + DS wirksameffective unwirksamineffective wirksam.effective. Verabreichung von MMC + DS + UKAdministration of MMC + DS + UK wirksameffective unwirksamineffective wirksam.effective. Zahl dernumber of Anteilproportion of Zahl dernumber of Anteilproportion of Zahl dernumber of Anteilproportion of Fällecases 5252 120120 1616 1313th 30,230.2 Fällecases 2727 1818th 60,060.0 Fällecases 1313th 1818th 41,941.9 MagenkrebsStomach cancer 172172 1515th 2525th -- -- 37,537.5 4545 1010 1414th 41,741.7 3131 2121 2828 42,942.9 LungenkrebsLung cancer 4040 1212th 2929 99 IlIl 29,329.3 2424 2525th 3434 42,442.4 4949 1414th IlIl 56.056.0 Knotenf. Pulmonal-Knot f. Pulmonary 4141 5959 2525th metastasenmetastases 33 66th 1717th 55 33,333.3 1414th 77th 66,766.7 1212th 66th 66,766.7 UteruskrebsUterine cancer 99 88th 1414th 55 66th 36,436.4 2121 -- -- -- 1818th 22 00 100100 BrustkrebsBreast cancer 2222nd 9090 194194 31,731.7 -- 7676 7373 51,051.0 22 Gesamttotal 284284 Verabreichung von MMC + UKAdministration of MMC + UK 149149 Zahl dernumber of wirksam.effective. Fällecases Anteilproportion of 2929 55,255.2 MagenkrebsStomach cancer -- -- LungenkrebsLung cancer 2020th 45,045.0 Knotenf. Pulrnonal-Knot f. Pulmonary melastasenmelastasis 2222nd 77,377.3 UteruskrebsUterine cancer 1111th 45,545.5 BrustkrebsBreast cancer

Gesamttotal

4747

3535

125125

49.649.6

Wie aus den Tabellen hervorgeht, wird die Wirksamkeit der Behandlung im Vergleich mit der alleinigen Verabreichung von MMC in zum Teil bedeutendem Maße gesteigert, wenn zusammen mit MMC DS und/oder UK verabreicht werden.As can be seen from the tables, the effectiveness of the treatment is compared with that of administration alone increased by MMC, sometimes significantly, when administered together with MMC DS and / or UK will.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Antikrebssubstanz zusammen mit einem Alkalisalz von Dextransulfat, wobei dieses folgende Struktur und Eigenschaften aufweist:Pharmaceutical preparation for cancer treatment, characterized by effective Amount of an anti-cancer substance together with an alkali salt of dextran sulfate, the following Has structure and properties: CH,CH, worin R=SO₃Na oder H ist;wherein R = SO ₃ Na or H;