DE1951748A1 - Fluoranthenester - Google Patents

Description

17918

Richardson - Merrell Incο, Hew York, K₀Y»/USA

ffluoranthenester

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die einen Fluor«
anthenkern aufweisen, welcher mit zwei Seitenketten substituiert ist, die Aminoalkylester- oder Aminoalkylthioestergruppierungen a\if weisen ο

Die neuen erfindungsgemäßen zweifach basischen Ester» und Thioesterverbindungen ron Fluoranthen können in ihrer Basenform
durch die folgende Formel

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dargestellt werden, worin jedes T Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und jedes X die folgenden Bedeutungen hats (A) die Gruppe

-Α-ΝΓ ₀ , xrorin A Alkylen mit 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffes*⁵

atomen darstellt, welches den Aminostiekstoff und Y durch eine Alkylenkette von mindestens swei Kohlenstoffatomen voneinander trennt, und H' m&ä B² jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl» Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Älkeajl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinyluiasättigung sich in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellen oder H und R ausammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie' gebunden sind, eine gesättigte monocyclische het^erooyclieche Gruppe darstellen} oder(B) die Gruppe

worto η eine Ganzzahl von 0 bis 2 darstellt, m 1 oäer 2 darstellt and E^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit

Kohlenstoffatomen, wobei die Yinylunsättigimg sich in einer anderen Stellung als der !-Stellung dsr Alkenylgruppe befindet, darstellt, Eingeschlossen sind auch pharmazeutisch verwend«- bara Säureadditionssalze dieser Base_a Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Antiviruaaktivität und können an Warmblütler zur Verhinderung oder Behandlung von Viruskrankheitan verabreicht werden· Die Erfindung umfaßt dl© Verbindungen

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sowohl in der Form der freien Base als auch in Form von nichttoxischen oder pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

Die Herstellung von 3,8- und 3,9-Dicarbonsäurederivaten von Fluoranthen und ihrer Methylester ist in den folgenden Literaturstellen besehrieben; J. Von Braun et al., Ann., 496t 170 (1932); H. Campbell et al., Jo Chem, Soc». 1404 (1951); und N₀ Campbell et alo, J₀ Chem. Soc₀, 2784 (1950)_o

Wie aus der obigen allgemeinen Formel I ersichtlich ist, befindet sich eine der Seitenketten O am Benzolteil des

(-C-Y-X)

Fluoranthenrings, während sich die andere am Haphthalinteil des Fluoranthenrings befindet.

So kann eine der Seitenketten durch Ersatz eines der Wasserst off atome in den Stellungen t«6 des Fluoranthenrings an den Fluoranthenring gebunden sein. Die zweite Seitenkette ersetzt eines der Wasserstoff atome in ä^n Stellingen 7-10 des Fluoranthenrings. Vorzugsweise befinden sich die Seitenketten in der 3- und 8-Stellung bzw« der 3- und 9-Stellung des Fluoranthenrings« Es ist selbstverständlich, daß der Ersatz der Seitenketten in einer Anzahl verschiedener Stellungen die gleiche Verbindung ergeben kann; beispielsweise ist das 4,8~substituierte Fluoranthen die gleiche Verbindung wie das 3,9-substituierte Fluoranthen«

Aus der obigen Formel I und der dazugehörigen Beschreibung geht hervor, daß die Verbindungen Strukturen aufweisen können, worin X die Gruppe _^-^a darstellt, wodurch eine Verbin·*

R² 009817/19U

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dung der folgenden allgemeinen Formel II entsteht, oder worin Σ die Gruppe

darstellt, wodurch eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III entsteht.

n-a-y-c

■IT

II

-Y-

Ir-(OH₂)

— J »3 HI

Y kann in den obigen allgemeinen Formeln Sauerstoff oder Schwefel bedeuten» Vorzugsweise sind beide Gruppen Y gleiche Insbesondere wird es bevorzugt, daß beide Gruppen Saueratoff sind.

A in der obigen Formel II bedeutet eine Alkylengruppe mit 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig (beispielsweise -CH₂-(CHg)_n-, worin η eine Ganzzahl von 1-7 bedeutet) oder verzweigtkettig sein kann und welche die Carboxylgruppe oder die Carbothiolyigruppe vom Arainstickstoff durch eine Alkylenkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt, das heißt, daß der Sauerstoff oder der Schwefel und der Aminostickstoff nicht an das gleiche Kohlenstoffatom der Alkylengruppe gebunden sindo Die Alkylengruppen A können gleich o&er verschie-

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den sein. Vorzugsweise sind diese beiden Gruppen gleiche Beispiele für Alkylengruppen, die durch Ä dargestellt werden, sind: 1,2-Äthylen; 1,3-Iropylen ; 1_f 4-Butylen; 1,5-Pentylen; 1,6-Hexylen; 2-Methyl-1,4-butylen; 2-Äthyl-t,4-butylen·; 3-Methyl~1,5-pentylen; und dgl. Vorzugsweise ist A ein Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen ο

Die Aminogruppen, das heißt -N^ , in der obigen Formel II

^R²

können primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen sein_o Die

1 2

Gruppen R und R können Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellen

1 2

oder R¹ und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte monocyclische heterocyclic sehe Gruppe bilden.

Der Ausdruck "niedriges Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Alkyle mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für niedrige Alkyle, die durch R' oder R in der Formel II oder durch R^ in der Formel III dargestellt werden können, sind: geradkettige oder verzweigtkettige Alkyle, wie z.B₀: Methyl; Äthyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butylj sec-Butyl; tert-Butyli Isoamyl; n-Pentyl; n-Hexyl; und dergl.

1 2

Beispiele für Oyoloalkylgruppen, die durch R ,oÄar R dargestellt werden, sind: Oyclopropylj öyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; und dergl.

Wenn R , R oder R* eine Alkenylgruppe darstellt, dann befindet sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe. Beispiele für Alkenylgruppen, die durch R _f R oder Br dargestellt werden, sind» Allyl;

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3-Butenyl; 4-Hexenyl; und derglo

1 2 Die heterocyclischen Gruppen, die durch R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Z₀B₀ diejenigen, von denen in der pharmazeutischen Technik bekannt ist, daß sie ganz allgemein Dt-niedrigalkylamino-gruppen äquivalent sind» Diese Gruppen können zusätalich zu dem Stickstoffatom ein zweites Heteroatom, beispielsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, im Ring und weiterhin 4 oder 5 Ringkohlenstoffatome enthalten«, Der Ring kann mit einer niedrigen Alkylgruppe substituiert; sein, insbesondere mit einer Alkylgruppe, die 1-5 Kohlenstoff atome aufweist ο Beispiele für spezielle heterocyclische Gruppen, die durch R und

ο
R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind: Piperidino; Pyrrolidino; N-Niedrigalkyl-piperazino, wie z.B. N-Methyl- oder H-Äthylpiperazino; und derglo

1 2 "5

Die Gruppen R , R oder Br können in jeder der Seitenketten des KLuoranthenrings gleich oder verschieden sein» So kann eine der Gruppen R Alkyl sein, während die anderen Gruppen

Cycloalkyl sind; beide Gruppen R können Alkyl sein und eine

oder beide Gruppen R können Alkenyl sein; ein einander auge-

12·

ordnetes Paar von Gruppen R* und R kann gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, während die anderen Gruppen R und

R Alkyle sind. Bs können noch weitere Variationen durchgeführt

12 ^

werden. Vorzugsweise sind jedoch alle Gruppen R , R oder R·'

1 2

gleich. Bevorzugte Substituenten für die Gruppen R , R und

R^ sind die Alkylgruppen, welche wiederum gleich oder verschie-

1 den sein können; insbesondere sind alle vier Gruppen R und R

in den Verbindungen der Formel II oder alle Gruppen R^ in den

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Verbindungen der Formel III gleich»

Aus der obigen Formel III ist ersichtlich, daß jede der gesättigten heterocyclischen Gruppen über eine Alkylengruppierung von 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen oder 1,2-Äthylen, an T gebunden sein kann oder daß die gesättigte heterocyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe an Y gebunden sein kann, sofern η null ist· Die heterocyclischen Gruppen in den Verbindungen der Formel III können 5- oder 6-gliedrige Hinge seinj das heißt, daß m 1 oder 2 bedeutet» Die Gruppen B? können die gleichen sein wie die

1 2

Gruppen R oder Br der Verbindungen der Formel II; dies gilt jedoch nicht für Cycloalkylgruppen oder heterocyclische Gruppen. Beispiele für die verschiedenen Gruppen, die durch L

2 XI

dargestellt werden, sind; ÜT-Methyl-4-piperidyl; N-Äthyl~3-pyrrolidyl; li-Älkyl-4-piperidylmethyl; N-Methyl-3-piperidylmethyi; 2-(2-Piperidyläthyl)i \z.l dssr*l*

Beispiele für erfindungsgemäße Basenverbindungen der allgemeinen Formel II sind: Bis(4-aminobutyl)fluoranthen~3j9-dicarb oxylat ; Bis(4-aminobutyl)fluoranthen-3,9-dicarbothiolat; Bis(2-diäthylaminoäthyl)fluoranthen-3 _f 9-dicarboxylat; Bis(3-diäthylaminopropyl)fluoranthen-3,9«dicarboxylat; Bis(3-dibutyl aminopropyl)fluoranthen-ⁱ3f 9=-dicarboxylat ϊ Bis( 3-diäthylaminopropyl)fluoranthen-3f 9-dicarbothiolat; Bis(5-dipropylaminopentyl)fluoranthen-3t 9-dicarboxylat; Bis(3-cyclohexylaminopropyl)fluoranthen-3 > 9-dicarooxylat; Bis(6-diallylaminohexyi)-fluoranthen-3f9-dicarboxylat; Bis(3-pyrrolidinopropyl)f luoranthen-3, 9-dicarboxylat ; Bis{3-pyrrolidinopropyl)fluoranthen-3,9~dicarbothiolat» Bis^-CN-methyi-N-cyclohexylamino )äthyl7«.

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fluoranthen-3»9-dicarboxylatj die entsprechenden 3»8-Derivate der oben aufgeführten Basen; und dergl₀ Beispiele für erfindungsgemäße Basenverbindungen der allgemeinen Formel III sind: Bis/2-(K-methyl-4-piperidyl)äthyl/fluoranthen-3,9-dicarboxylat; Bis (B^r-methyl-4-piperidyl)fluoranthen-3,9-dicarboxylat; Bis (N-äthyl-3-pyrrolidyl)£luoranthen-3 ₁ 9*dicarboxylat; Bis (N-allyl-4-piperidylmethyl)fluoranthen-5#8-dicarboxylat; und dergl»

Die bevorzugten erfindungsgemäßen KLuoränthene sind diejenigen der allgemeinen Pormel II _t die durch die allgemeine Formel

"^-Α-ο-α—^τ flr—r^-ft— c-o-a-k; ha

dargestellt werden können, worin A Alkylen mit 2-6 Kohlenstoff« atomen bedeutet, R und R Alkyl mit ί-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine der Dialkylaminoalkylenoxycarbonylseitenketten sich in der 3-Stellung des Fluoranthenrings befindet und die andere Seitenkette sich in der 8- oder 9-Stellung des Fluoi·« anthenrings befindet,

Salze der erfindungsgemäßen Baeenverbindungen sind in erster Linie pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren₀ Geeignete anorganische Säuren sind Z₀B₀: Kineralsäuren, wie Hydrohalogensäuren, beispielsweise Salz- oder Hydrobromsäure* oder Schwefel- oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z,B«: niedrige aliphatisch Kohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, beispielsweise Glycol- oder Milchsäure und dgl·; niedrigaliphatische Niedrigalkoxykohlenwasserstoffmonooarbonsäuren, beispielsweise Methoxyessig- oder Äthoxyessigsäure und dergl_o; niedrigaliphatische Niedrigalkanoylkohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, beispiels-

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weise Pyruvinsäure und dergl.i niedrlgaliphatische Kohlenwasserstoff dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Methylbernstein-, Dimethylbemstein-, Glutar-, flC-Methylglutar-, ß-Methylglutar~, Itacon-, Malein·, Oitracon-, Homocitracon- oder Fumarsäure und dgl.f niedrigaliphatische Hydroxykohlenwasserstoffdicarbonsäuren, beispielsweise Äpfel- oder Weinsäure und dglο j niedrigaliphatische Niedrigalkoxykohlenwasserstoffdicarbonsäuren, beispielsweise flC-ß-Bimethoxybernstein- oder Äthoxymaleinsäure und dgl·} niedrigaliphatische Kohlenwasserstofftricarbonsäuren, beispielsweise Aconit- oder Tricarballylsäure und dgl.; niedrigaliphatische Hydroxykohlenwasserstofftricarbonsäuren, beispielsweise Zitronensäure und dgl. weiterhin können organische Sulfonsäuren, wie z.B_o Uiedrigalkansulfon-. säuren, beispielsweise Methansulfon-, oder Äthansulfonsäure und dglo, oder niedrige liydroxyalkansulfonsäuren, beispielsweise 2-Hydroxyäthansulfonsäure und dgl., geeignet sein. Besonders brauchbar sind die pharmacologisch brauchbaren Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, wie z.B., öalzsäure₀ Jss können Mono- oder Disalze hergestellt werden; auch können die Salze hydratisiert sein, wie z.B_o einfach hydratisiert, oder sie können weitgehend wasserfrei selru

Die erfindungsgemäßen l'luoranthenvarbindungen können durch die herkömmlichen Techniken an Tiere, beispielsweise Warmblutler, verabreicht werden, wobei sie einen Antiviruseffekt ergeben. Bio erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die herkömmlichen Verabreichungsmethoden, entweder alleine, aber vorzugsweise mit pharmazeutischen Trägern, prophylactisch oder therapeutisch an Tiere verabreicht werden, Beispi«Isweise kann die Verabreichung parenteral erfolgen, wie z* B» subcutan, topisch oder oral. Die verabreichte Dosierung hängt von dem Viruö, dessen Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, von der Art des betreffenden Tiers und von ähnlichen Betrachtungen

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» ίο -

ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosierung dea aktiven Bestandteils von weniger als ungefähr 2. tos mehr als 250 mg/kg Körpergewicht betragene Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gemeinsam mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern in Einheitsdosierungsformen angewendet werden, wie z.B₀ als Feststoffe, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, oder als flüssige !Lösungen, Suspensionen oder Elexiera, welche oral und in Form von flüssigen Lösungen auch parenteral verabreicht werden können. Die Menge des aktiven Bestandteils in jeder Dosis hängt von der Art der Binheitsdosis, von der Art des Tiers und von dessen Gewicht ab„ So kann jede Dosis ' weniger als ungefähr 1,0 mg bis über 250 mg aktivem Bestandteil in einer beträchtlichen Menge eines pharmazeutischen Trägers enthalten. Vorzugsweise werden die Verbindungen täglich mit den oben erwähnten Dosierungen subcutan während eines Zeitraums verabreicht werden, der ein oder zwei Tage vor der Infizierung des Tiers durch den Virus beginnt und ein oder zwei Tage nach der Infizierung endet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antivirusmittel bei der Behandlung oder Prophylaxe einer großen Reihe von Viruserkrankungen oder -Infektionen verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen aufgrund ihres Antiviruseffekts

gegen Piooraaviruetypen, Myxovirusse, Poxvirusse und dgl« verwendet werdenο

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf den verschiedensten Wagen erfolgen. Beispiele hierfür sind: 1 ο Umsetzung einer Fluoranthendicarbonsäure oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben, wie ζ_οΒ_Λ des Säurehalogenids oder Esters, der formeis

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worin D eine OK~&ruppe oder eine Halogen.«- oder Niedrigalkoxygruppe oder dgl» darstellt, mit einem Aminoalkanol oder einem Aminoaikjlthiol der Formel

oder HT-(CH ^Z2

worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, A Alkylen mit 2 Die ungefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z₁ und Z« die glei-

12

ohen Bedeutungen wie R und R in Formel II "besitzen, mit der Ausnahme, daß weder Zj noch Z₂- noch Z* Wasserstoff sein könneno Die sekundären oder primären Aminoderivate der Formel II können durch eine ähnliche Reaktion w"i» ^1@ obige hergestellt werden, wenn die Aminogruppe des Aminoalkanols oder Aminoalkylthiols in einer geeigneten Weise gegen eine Reaktion blockiert ist, indem ein Salz gebildet wird oder indem sie vorzugsweise mit einer leicht entfernbaren Blockierungsgruppe, wie z_oB» Ürifluoroaoetyl, Carbobenzoxy oder dgl., substituiert wird und anschließend die Blockierungegruppe durch eine geeignete Technik entfernt wird, wie z.B_o durch milde Säurehydrolyse oder katalytische Reduktion»

Die Veresterung kann dadurch erzielt werden, daß man die Fluoranthendicarbonsäure, wenn D in der obigen Formel Hydroxy darstellt, mit einem geeigneten Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators

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umsetzt und allgemeine Verfahren zur Entfernung des V/assers aus dem Ort der Reaktion anwendet. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Isopropanol, Dioxan, !Toluol und dgl. Die Reaktion kann ausgeführt werden» wenn die Aminogruppe des Aminoalkanols oder Aminoalkylthiols in geeigneter Weise gegen eine Reaktion blockiert ist, beispielsweise durch Bildung eines Salzes, wie z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder !Schwefelsäure, oder mit gewiesen organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure _o Der Katalysator kann eine der Säuren sein, die zum Blockieren der Aminogruppe verwendet wirdo Die Menge der als Katalysator verwendeten Säure kann 0,1 Mol oder weniger je Mol blockierte , Aminogruppe betragen. Das Wasser kann aus der Reaktion bei-" spielsweise durch die Verwendung von Wasserbeseitungsmitteln, wie ZoBo Carbodiimide, oder durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, beispielsweise von ungefähr 50-15O⁰C, während einer langen Reaktionsperiode, beispielsweise ungefähr 6-72 oder mehr Stunden, durchgeführt werden, was vom Lösungsmittel und vom Katalysator abhängt.

Die Veresterung kann auch dadurch erreicht werden, daß man das Säurehalogenid, wie Z₀B₀ dae Chlorid oder Bromid, wenn D in der obigen allgemeinen Formel Halogen bedeutet, wie z.B. Chlor oder Brom, mit dem entsprechenden Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Reihe von inerten Lösungemitteln innerhalb eines großen Bereichs von !Temperaturen und Reaktionszeiten hergestellt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran und die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dgl. In Chloroform 1st die Reaktion im allgemeinen in 1 Stunde bei der Rüokflußtemperatur des Lösungsmittels zuende; die Reaktionszeit kann aber auch zwischen 15 Minuten und 3 Tagen liegen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch duroh eine Umesterungsreaktion hergestellt werden, in der ein niedriger Alkoxyester der Fluoranbhendioarboneäure, wenn D in der obigen Formel beispielsweise Methoxy oder Äthoxy bedeutet, mit dem entsprechenden Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol unter geeigneten Bedingungen unigesetzt wird« Diese Art der Reaktion wird durch alkalische oder saure Katalysatoren katalysiert und ist reversibel ο Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man das Gleichgewicht verschiebt, indem man das niedrige Alkanol entfernt oder indem man einen großen Überschuß des Aminoalkanols oder Aminoalkylthiols verwendet· Vorzugsweise wird die Reaktion unter Entfernung des niedrigen Alkanols und unter Verwendung eines alkalischen Katalysators ausgeführt. Das niedrige Alkanol kann durch direkte Destillation oder Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel entfernt werden· Geeignete alkalische Katalysatoren sind Alkalimetalle, wie ζ ,B₀ Natrium oder Kalium? Alkali-niedrigalkoxyde, wie Z₀B. Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd,' Alkaliamide, wie a.Bo lithium- oder Natriumamidi usw„ Geeignete Lösungsmittel sind solche, die mit dem niedrigen Alkanol ein azeotropes Destillationsgemisch bilden, wie Z₀B₀ Benzol oder Toluol, oder diejenigen, die wesentlich höher sieden als das Alkanol, so daß das Alkanol durch Destillation bei einer Temperatur unterhalb dem Siedepunkt bzw. Siedebereich des Lösungsmittels entfernt werden kannο

2ο Umsetzung einer Fluoranthendiearbonaäure oder eines reaktionsfähigen Salzes derselben, wie z_oB_e des Natrium- oder Silbersalzes, mit einem Aminoalkylhalogenid oder einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols, wie Z₀B, daa Aminoslkyl-ptoluolsulfonatö oder dav Salae desselben, worin ii©r Aminoalkylteil die obige Definition bssifcst» DiQ ReaktiojiBbedingungen können innerhalb eins« .«!^u Xkis'aiohü vav.Lii^aü., irl-ä ζ,Βο von

7 ./ ί * ; ■■

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ungefähr 6 Stunden bis 5 lage bzw» ungefähr Baumtemperatur bis zur Rüclcflußtempöratur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit eines aktivierenden StoffS_- wie a*Bo anorganische Kationen, beispielsweise Natrium und Silber, oder organische Aktivatoren, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumchlorido Diese Aktivatoren können in stöchiometrischen Mengen oder in katalytischen Mengen anwesend sein» Ba diese Aktivatoren die Reaktionszeit beträchtlich verringern, wird es bevorzugt, eine katalytisch« Menge Benzyltriinethylammoniumchlorid zu verwenden und die Reaktion 6-18 Stunden bei der Rückfluß temperatur von Isopropanol ablaufen zu lassen«

3· Umsetzung eines Fiuoranthen-fiJ-halogenaikyldiesters der Formel

hal-A~Y«C ^O T-B CWr-A-hai VI

worin hai öhlor, Brom oder Jod bedeutet und A und T die obigen Definitionen besitzen, mit einem Amin der Formel

^Z5

worin 3. und 1„ Alkyl mit 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom» an das sie gebunden sind, eine gesättigt© monoeyölisohe heterocyclische Gruppe bilden, wie s_aB* eine solche, die einer Dialkyiaminogruppa im allgumelnon ütiuivalent ist= Der Plitoranthen-fiJ-halo-

tean durch Umaefcssung des Fluoranthandicarbonyl« ialt' Θί-nem ^^Halogenalkano.!. oder «fchiol In einem g®« tul, wie §>B_sJ ΟΜο^οίοίϋί, h'jr^ssballt

Das bevorsugte Halogen in der obigen Formel ist Brom oder «Tod« Die Reaktion wird in Gegenwart von stöchiometrisehen Mengen eines Materaals ausgeführt, welches die im Verlauf der Beaktion gebildete Saure wirksam entfernt« Geeignete säurebinden« de Mittel sind wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat oder weitere Äquivalente des Amüis. Die Lösungsmittel, der Wahl sind nicht-protisehe organische Flüssigkeiten, wie Z₀B₀ ioluol, Chloroform_t Biathyläther und Dioxane Bei den bevorzugten Bedingungen werden die Komponenten in Toluol bei 25-10O⁰O wanrend 24-72 Stunden in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt.

Die obigen Verfahren wurden unter besondere Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel II beschrieben» Jedoch !rönnen auch durch Verwendung des entsprechenden Aminoalkoholzwischenprodukte der obigen Formel VA die Verbindungen der Formel III hergestellt werden» So reagiert H-Methyl-4--hydroxypiperidin als ein AmittoaHranol; H-iithyl-3-chloropyrrolidin reagiert als ein Aminoalkylhalogenid;

Die Erfindung wird in den folgenden BeiapäeSon erläutert=

Beispiel 1 Herstellung von Bis(^-diäthylaminopropyl)fluoranthen-3.9~

dicarboxylat-dihvdrpchlorjLd

Zu 300 ml Chloroform wurden 4_f4 Seile Fluoranthen-3t9-dicarbonylohlorid und 3,51 g 3-ⁱ⁾iäthylaminopropanol zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde auf HUckfluß gehalten, Nach dem Abkühlen kristallisierte die Verbindung als gelbes festes Produkt aus dem Reaktionslösungsmittel aus_o Sie wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus fcethanol/Äthylacetat umkristallisiert; Fp 258-260< >_Cf #

_{2g9j E}

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Beispiel 2

Herstellung von Bis(3-piperidinopropyl) fluoranthen-;?. 8-dicarb°-

oxylat-dihydrochlorid

Zu 400 ml Chloroform wurden 15_f0 g (O_fO46 Mol) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid und 13,3 g (0,093 Mol) 3-Piperidinopropanol zugegeben, und die resultierende Lösung wurde auf Rückfluß erhitzte Nach einer kurzen Zeit schied sich das Produkt aus der auf Rückfluß gehaltenen Reaktionsmischung aus· Nachdem die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden auf Rückfluß gehalten worden war, wurde die Verbindung als gelbes Produkt durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert j Pp 258-260⁰C, λ j^^0H 229, iä|^?*_pm 578 „

Beispiel 3

von Bls(5-diäthylaminopropyl)fluoranthen-5.8-dicarboxvlat-'dihydroclilprid

Zu 1 1 Chloroform wurden 15,0 g (0,046 KoI) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid und 12,2 g (0,093 Mol) 3-Diäthylaminopropanol zugegeben. Während der Zugabe des letzteren Reagenzes wurde eine milde exotherme Reaktion beobachtet« Nachdem das Reaktionsgemisch ungefähr 15 Minuten auf Rückfluß gehalten worden war, erschien die Verbindung als gelber Feststoff. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Rückfluß gehalten, abgekühlt, und das gelbe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol/Äthyl acetat kristallisiert; Fp 259-261⁰C, λ ^°^Η 229, ®]^

Beispiel 4 Herstellung von Bis(3-aiiBOPent.vlaminopropyl)fluoranthen-3.8->

dicarboxylat-dihydrochlorid

Zu 700 ml Chloroform wurden 10 g (0,033 Mol) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid und 14,2 g (0,066 Mol) 3-Düsopentylamino-

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^BAD

propanol zugegeben, und die Lösung wurde 3Y2 Stunden auf Rückfluß gehalten· Die Lösung wurd?! konzentriert _s mit 400 ml Äthylacetat und 300 ml wasserfreiem Äther verdünnte Beim Abkühlen fiel die Verbindung als gelbes Produkt aus. J)as Produkt wurde einmal aus Aceton und abschließend aus Butanon umkristallisiertj Pp 168-171⁰O₁ λ ^^H 229, s\*_m 500·

Beispiel 5

ffer st ellung von Bis( 3~dibutylaminopr op.vl) fluoranthen~3 _n 8-»dioarb-» oxylat-dihydroohlorid-hemihydrat

Zu 700 ml Chloroform wurden 10,0 g (0,033 Mol) Pluoranthen-3»8-dicarbonylchlorid und 12,4 g (0,066 Mol) 3-Dibutylaminopropanol zugegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht auf Eüekfluß gehalten. Das Produkt wurde aus Chloroform/Äthylaoetat und zweimal aus Methanol/Äthylacetat kristallisierte Eine weitere Reinigung wurde dadurch erreicht, daß das Produkt in Wasser aufgelöst wurde», worauf das Produkt durch Zugabe von kaltem 3n wäßrigen Kaliumhydroxyd in die freie Base umgewandelt wurde, die freie Base mit Äther extrahiert wurde und nach dem Trocknen der Ätherlösung der basische üster mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Dihydroohloridsalz umgewandelt wurde_o Das Produkt wurde euis Methanol/Butanon/Äther kristllisiert; Fp 169-173⁰C,

* ²²⁹' ^B1 cm ⁵³°°

Beispiel 6 Herstellung von Bis(3-diallylaminopropyl)fluoranthen-3.8»

d^c.arboxylat-dihydroohlorid

Zu 400 ml Chloroform wurden 11,0 g (0,034 Mol) Fluoi'anthen-3|8~ dicarbonylchlorid und 10,7 g (0_?068 Mol) 3-Diallylaminopropanol zügegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden auf Rückfluß.gehalten₀ Die wolkige Lösung wurde durch üicalite filtriert und mit 500 ml Äther verdünnt» Die erhaltene Verbindung, ein gelbes festes

BAD ORIGIMAt.

Produkt, wurde aus Methanol/Aceton/Äther kristallisiert? Fp 216,5"219⁰C, λ ^ 229_f ®\^% _cm 555*

Beispiel 7 _....■

Herstellung von Bis( 5--Piperidinopropyl)fluaranthen-3*9~dicarl?->

oxylat-dikvdrochlorid .

Zu 500 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9-dJ^arbonylchlorid und 8,6 g (0,06 Mol) 3-Piperidinopropanol zugegeben, und das Reaktionsgemische wurde 3 Stunden auf Rückfluß gehalten. Während der Reaktion trat eine Ausfällung auf, k und nach, dem Abkühlen wurde die Verbindung durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und an Luft getrocknet» Das Pro*- dukt wurde gereinigt, indem es durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren in die freie Base umgewandelt und wieder in das Dihydrochloridsalz zurückverwandelt wurde₀ Das Produkt wurde aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert} Pp 247»25O^QG,Ä^Et2^H 500_t

««/ max

^j cm⁶⁸⁰'

Beispiel 8 Herstellung von Bis (5-dipropylaininopropyl)fluoranthen-3.9-

dicarboxylftt-dihydrochlorid

) Zu 500 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid und 9,56 g (0,06 Mol) 3*Dipropylaminopropanol zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten« Beim Abkühlen schied sich das Produkt aus und wurde aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert; Fp 247-249°C_f ν BtOH _{2qq E}1# 6Φ5

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« 19 -

Beispiel 9

Herstellung von Bi8 _i (^--^ia?.lylaminoprpi)yl)f _i luoraiithen'" _i 3«9["*

dicarboxylat

Zu 500 ml Chloroform wurden 9_f8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3»9-dicarbonylchlorid und 9,3 g (0,06 Mol) 3-Diallylaininopropanol zugegeben _f und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß gehalten· Das Dihydrochloridsalz wurde in die freie Base umgewandelt, indem die Chloroformlösung mit gesättigtem wäßrigem liatriumbicarbonat behandelt wurde, die organische und wäßrige Schicht getrennt wurden, die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde* Der Rückstand wurde in Butanon aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuerte Das Salz wurde zweimal aus fcethanol/Butanon oder Wasser/Methanol/ Butanon kristallisiert, Fp 229-231⁰C, und in die freie Base zurückverwandelt, wobei die Verbindung in Form eines gelben viskosen Öls erhalten wurde; λ JJiI ^*⁰¹ 299 mu,, B-]?* 605.

Beispiel 10 Herstellung von Bis(3-dibutylaminopropyl)fluoranthen-3.9-dicarb-

pxylat

Zu 400 ml Chloroform wurden 9#8 g (0,03 tool) Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid und 11,2 g {0,06 Mol) 3-Dibutylaminopropanol zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Eückfluß gehalten. Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen,, Das Dihydrochloridsalz schmolz bei 211,5-213°C, und die Umwandlung in die freie Base ergab die Verbindung in Form eines gelben viskosen Ölsj λ ⁰^J. ¹^⁰¹ 299, ü\^_cm 541.

009817/ 19U

Beispiel 11 Herstellung von Bis (2-diäthvlaminoäthyl) f luoranthen-^«9-dicarb«-

oxylat

Zu 400 al Chloroform wurden 9*8 g (0,03 Hol) Fluoranthen-3,9-dioarbonylchlorid und 7tO g (0,06 Mol) 2-J)iäthylarainoäthonol zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten, Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen. Das -Dihydrochloridsala der Verbindung schmolz bei 250-252⁰C, Bine Umwandlung in die freie Base ergab die obige Verbindung als gelbes viskoses Öl; λ £'1 ^NHC1 299, ³³I cm 706·

Beispiel 12 Herstellung von BiB (N-methyl*4-piperidvl) fluora.nthen-5.9-

dicarboxylat

Zu 400 ml Chloroform wurden 9*8 g (0,OJ Mol) iluorahthen-3,9-dioarbODylchlorid und 6,85 g (0,06 ί öl) 4-Hydroxy-N-methylpiperidin zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten. Die Reinigung vrurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen. Bas ^ihydrochloridsalz der Verbindung schmolz bei 222-229°C Umwandlung durch Kolonnenchromatographie in die freie Base ergab das Produkt als gelben Feststoff i Pp 152-154⁰Cj ^ ⁰^ ^mGl 299. b}^ 758_O

Beispiel 13

Herstellung von Bis(4-diäthylaminobutyl)fluoranthen-3.9-dicarboxylat-dihydrochlorid-monohydrat

Zu 300 ml Chloroform wurden 5#6 g (0,017 Mol) ELuoranthen-3,9-dioarbonylchlorid und 5,0 g (0,34 Mol) 4-Diäthylaminobutanol zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Hüokfluß gehalten· Das Produkt wurde aus Chloroform/Äther und aus Methanol/

00981 7/19U

BAD ORiGiNAL

« 21 ~

Äthylacetat kristallisiert, wobei das Monohydrat erhalten wurde; Pp 205-209⁰O, λ^^Η 299, b}*^ 669-

Zu 400 ml Chloroform wurden 9_f8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9~ dicarbonylcblorid und 18,9 g (0,06 Hol) 5-Dipentylaminopropanol zugegeben, mad die Lösung wurde 16 Stunden auf Rüokfluß gehalten. Die Reinigung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren durchgeführt, Bas Dihydroohloridsalz der Base schmolz bei 148-151⁰C_β Die Umwandlung in die freie Base ergab nach Kolonnenohroraatographie ein gelbes viskoses Öl; X ~*~¹J 301,

om

Beispiel 15

Zu 400 ml Chloroform wurden 9»8 g (0,03 Mol) Üuoranthen-3»9~ dlcarbonylohlorid und 19»9 g (0,06 Mol) 3-Diieopentylaminopropa~ nol zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden auf Rückfluß, gehalten» Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren durchgeführt· Die Verbindung, ein gelbes Pulver, wurde aus Methanol/Butanon kristallisiert; Pp 191»5-194⁰O»

λ ^H2° 299, Bf _cm 434«
max

Beispiel 16 von B^/5(di

anthen-3»9-dicarboxylat-dlhydroohlorld Zu 400 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Kc-X) 2

009817/ UU

dicarbonylchlorid und 9,5 δ (0,06 Mol) 5-Dimethylamino-2,2-dimethylpantanol zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden auf Rückfluß gehalten* Sie Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen. Die Verbindung wurde dreimal aus Methanol/Butanon kristallisiert,· Pp 246-248,5⁰C; λ^Η2° 299, eJ*_cib 508.

Beispiel 17 Herstellung von Bis(5~dlmethylaminopropyl)fluoranthen«»3.9»

Zu 400 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,05 Mol) FXuoranthen-3,9~ dicarbonylchlorid und 6,2 g (0,06 I4ol) 3-Dimethylaminopropanol zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß gehalten. Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen,, Die Verbindung wurde dreimal aus .Methanol/ Butanon kristallisiert; Fp 242_f5-244°C; λ ^H2° 299 mU/, is]⁵* _m 641 ο

max ' ^cm

Beispiel 18 Herstellung von Bis(2"diäthylaminoäth.Yl)fluoranthen~5.9-dicarbo

thiolat~dih.vdrochlorid

Zu 400 ml Chloroform wurden 9_f8 g (0,03 Mol) ]?luoranthen-3,9-dicarbonylchlorid und 12,2 g (0,06 Hol) 2-Diäthylaminoäthan~ thiol zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß gehalten« Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen» Die Verbindung wurde dreimal aus

Methanol/Butanon kristallisiert; Pp 259,5-261,5⁰Cj λ ^H2° 307 m 1#

™1# £ch max

^E1 ^β81

Q 0 3 8 1 "7 / 1 8 U

BAD ORIGINAL

Beispiel Herstft^jfc»flfl top.

Bine Misöhung aus 3000 öl Thionylchlorid, 200 g Fluoranthtn-3_f9-d!carbonsäure, welche durch daa Verfahren von Campbell, /J₀ Ohera» SoJg_x, 1404 (195117» hergestellt worden war, und 10 ml trockenem Pyridin wurde 16 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt, und die letzten Spuren wurden durch azeotrope Destil lation mit trockenem Toluol beseitigte Die Verbindung wurde aus trockenem Toluol kristallisierti Pp 206-209⁰C_β

Beispiel 20 Herstellung;

Eine Mischung aus 250 ml Thionylchlorid, 20,5 g Fluoranthen-3,8-dicarbonsäure, welche durch das Verfahren von Campbell, /J« Chenu Soc», 2748 (1950^7 hergestellt worden war, und 0,5 ml Η,Η-Dimethyloyclohexylamin wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehaltene Die Verbindung, welche einen Fp von 222-227⁰C auf·^ wie8, wurde durch das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren gewonnen»

Beispiel 21

HeI¹StOiIiI¹Wng, von. Bls(5«*ajnino~2«2«-dimeth.ylPQnt.y^.)f^_Tu _i oranthen·*

5«9-^icarboxylat-»dihy&rochlorl&

Sine Lösung von 2 Äquivalenten 5-Amino-2,2-diinethyl-1-pentanol als Dihydrochloridsalss und einem Äquivalent Fluoranthen-5,9-dicarbonylchlorld in einem ausreichenden Volumen Chloroform wird mehrere Stunden auf Rückfluß gehalten. Das Produkt, Bis (5-amino-2,2-dimethylpentyl) -f luoranthen-5,9-dicarbo3cylat·· dihydrochlorid kann durch Umkristallisatlon aus Kethanol/Äthylacetat gereinigt werden,

009817/ 1 9U

Beispiel 22 Herstellung too Bis C 5—aVfctarl&mino—2 » 2—diroetfaylpentyl

Dieses sekundäre AmIn kann durch das obige Verfahren hergestellt werden, wobei das N-Äthylderivat von 5-Amino-2,2-dimethyl-tpentanol verwendet wird»

Beispiel 23 Herstellung von Bie(5-diäthvlaminoprop.vl)fluoranthen-5_P9-

dicarboxylat—dihydrochlorid

Sine Isopropylalkohollösung von einem Äquivalent Fluoranthen-

3,9-dicarbonsäure und 4 Äquivalenten 3-Diäthylaminopropylchlorid, welche, eine katalytisch^ Menge Benzyltrimethylammoniumchlorid enthält, wird 2-4 Stunden auf Rückfluß gehalten, und das Produkt wird durch Zusatz von wasserfreiem Äther kristallisiert ₀ Die Reinigung wird durch Umkristallisation aus Hethanol/Athylacetat vorgenommene

Beispiel 24 Herstellung von Bis(3~di&thylaminopropyl)fluoranthe3b.—5.9^'dloarb*»

orylat-dihydrochlorid

κ Eine Toluollösung von einem Äquivalent Bimethylfluoranthen-3,9-dicarboxylat und 2,2 Äquivalenten 3-Dläthylaminopropanol, welche eine katalytisohe Menge (ca· 0,1 Äquivalent) Natriummethoxyd enthält, wird langsam unter einer wirksamen Destillationekolonne destilliert, bis dar Temperaturanstieg eine Beendigung der Entfernung des gebildeten Methanols anzeigt« Be können mehrere alternierende RUckflußzeiten und Destillationezeiten anstelle einer kontinuierlichen langsamen Destillation verwendet werden. Das Produkt wird dadurch isoliert, daß das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mehreremale mit Wasser ge-

00981 7/19U

BAD ORIGINAL

vaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird und das Dihydrochloridsalz mit ätherischem Chlorvjasserstoff ausgefällt wird, Das ausgefallene Salz wird gesammelt und aus Methanol/Äthylaoetat kristalliert„

Beispiel 2I5 Herstellung von Bis(3-diäthylaminoprQpyl)fluoranthen-3,9-

dicarbojcylat-dihydrochlorid

Zu einer GhlorofomLösung aus einem Äquivalent Bis(3-bromopropyl)iluoranthen«3»9~diea;rboxylat, welches aus Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid und 3-Bromopropanol hergestellt vrorden ist, werden 5 Äquivalente Dläthylamin zugegeben, und die Lösung wird über !facht untar Rückfluß gerührte Das Produkt wird durch sorgfältiges Waschen mit Wasser, Trocknen der Lösungsmittellösung und Ausfällung mit ätherischer HCl isoliert_o Es wird durch Dmkristallisation aus Methanol/Äthylacetat gereinigt,

Beispiel 26 Herstellung von Bis (N~me fchyl-5-piperldylmethrl)fluoranthen-3.9«»

dicarbpxylat-dihydrochlorid

Bine Ohloroformlösung von einem Äquivalent Fluoranthen-3»9-dioarbonylchlorid und 2 Äquivalenten 3-Hydroxymethyl-N-methylpiperidin wird 4 stunden auf Rückfluß gehalten, und das Produkt wird durch Zusatz von wasserfreiem Äther kristallisiert· Die Heinigung wird durch Umkrlstalliuation aus hethanoi/Äthylaoetat bewirkte

Die Beispiele 27-48 erläutern in vivo Antivli'uestudien mit erfindungsgemäßon Verbindungen, die fiuch als alcbive Bestandteile bezeichnet werden. In einem joden der Beispiele zeigten die Verbindungen eine AntiTirusaktivitäto In den Beispielen 27-29 und 31-48 zeigten die Verbindungen eine Antivirusaktivität, indem die mittlere Anzahl der T^ge bis aura ^fi'od der behan-

009817/ 19U

■ - 26 -

delten Tiere im Vergleich au Vergleiclistieren während der Beobachtungszeit ermittelt wurde» In Beispiel 50 wurde die Antivirusaktivität durch weniger Wunden bei den behandelten Tieren im Vergleich zu Vergleichstieren während der Beobachtungszeit gezeigte Die in den Beispielen verwendeten Dosierungsmengen der Verbindungen lagen innerhalb eines Bereichs von 2-250 og/kg Körpergewicht des Tiers „ In Tabelle A ist der aktive Bestandteil angegeben, der in jedem der Beispiele verabreicht wurde₀ Obwohl die Überschriften in den Beispielen keiner Erläuterung bedürfen, sollen einige Überschriften erläutert werden; Die durchgeführte "Ansteckung", das heißt die Impfung mit einem Virus, ist im allgemeinen für alle unbehandelten Tiere_s daa heißt für die Vergleichstiere,beim Versuch tödliche Die "Zeit bis zum Tod" bezieht sich auf die durchschnittliche Zeit bis zum Tod der unbehandelten Tiere. Die "Behandlung" war prophylactisch oder therapeutisch oder beides„ Der Ausdruck "Volumen" bezieht sich auf das Volumen der je Dosis verabreichten Zusammensetzung, welche den aktiven Bestandteil in sterilem Wasser gelöst und daneben auch 0,15$ Hydroxyäthylsellulose enthielt„ Die Vergleichstiere enthielten eine Laerdosis des gleichen Volumens Träger, der keinen aktiven Bestandteil enthielt >

0 0 9 8 1 7 / 1 9 U

BAD ORIGINAL

~ 27 Tabelle A

Beispiele Verbindong

27-30 Bis (3-diäthylaminopropyl) £luoranthen~3,9~dicarboxylat-dihydroehlorid

Bis(3-piperidinopropyl)fluoranthen-3t8-dicarboxylat-dihydrochlorid

BIs C 3-piperiä.inopropyl) f luoranthen-3 > 8~dicarboxylat-dihydrochlorid

Bis(3-diäthylarainopropyl)f luoranthen-3,8-dicarboxylat-dihydrochlorid

Bis(3~diisopentylaminopropyl)tluoranthen-3»8-dicarboxylat~dihydroohlorid

Bis(3-dibutylaminopropyl)fluoranthen-3»8-dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat

Bis(3-diallylaminopropyl)fluoranthen-3₍8-dicarboxylat-dihydrochlorid

Bis ( 3-plperidinopropyl) flij.oranthen-3 * 9-dioarboxylat-dihydrochlorid

Bis(3-dipropylaminopropyl)fluoranthen-3f9-dicarboxylat-dihydrochlorid

Bis(3-diallylaminopropyl)fluoranthen~3 * 9-dicarboxylat

Bis (3~dibutylaminopropyl) f luoranthen-3 _v 9-dicarboacylat

Bis(2-diäthylaminoäthyl)fluoranthen-3»9-dicarboxylat

Bis(N-methyl«4-piperidyl)fluoranthen-3,9-dicyrboxylat

Bis (4-diäthylaminobutyl) fluoranthen-3»9-dicarboxylat-dihydrochlorld-monohydrat

Bis(3-dipentylaminopropyl}fluoranthen«3 $9-dicarboxylat

Bis(3-diisopentylaminopropyl)fluoranthen-3,9-dicarboxylat-dihydroohlorid

Bis^5-( dime thylamino) -2,2-dime tliylpenty^/f luoranthen-3»9-dicarboxylat-dihydrochlorid

0098 1 7/ 1 9U

Beispiele ,

47 Bis( 3-^iiö9thylarainopropyl) fluoranthen-J5,9-clicarb-

oxylat-d ihydrochlorid-heraihydrat

4B B&s(2-dläthylan

thiolat-dihydrochlorid

0098 1 7/ 1 9

BAD ORIGINAL

	1 O 2	Beispiel	27	28	29	50	10	t
	VIKUS	Encephalonjyocarditis	PR» Influenza	PH8 Influenza	Vaccinia IHD		VC
	Art	HRA, Picoraavirus	HNA, Myxovirus	S]Sk, Myxovirus	DNA, Po3cvirus	20	I
	Ansteckung	10 W50	16 LD50	8%	25 LD	prophylactis ch
	Verabreichungs	subcutan	intranasal	intranasal	subcutan in den	und therapeutisch
	weg				Schwanz;
	Zeit bis ssum Tod	5 Tage	5 Tage	7 Tage	Schwanssbudwind e	subcutan
	Beobachtuagszeit	10 Tage	10 Tage	ΙΟ Tage	am 7.Tage einge stuft	0,25 ml
	■ÜIER	Maus	Maus	Maus	Haus
	Gewicht	12-15 g	12-15 g	12-15 g	15 g	28, 22» 4 st
O	behandelten Grup						CD cn
O	pe	10	10	10	4, 22, 26 St
CD	Anzahl in der
CO	Vergleichsgruppe	10	29	20
-O	ΒΕΗΛΒΒΙΏΒΰ	prophylactiech	prophylactisch	prophylactisch
		und therapeutisch	und therapeu	und therapeu
LO			tisch	tisch
	Verabreichungs weg	subcutan	intraper it ones!	subcutan
	Volumen	0,25 nü.	0,25 al	0,25 ml
	Zeit bis zur An
	steckung	28, 22* 4 st	1 st	28, 22, 4 st
	Zeit nach der
Ansteckung	2, 20, 26 st	5, 6, 24, 27 st	2, 20, 26 st

O O CD CO

co

D O

Beispiel	31	32	33	34
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungs- Zeit bis zum Tod Beobachtungszeit	Encephalomyocar- ditis SSA9 Picoraavirus 7 LD50 subcutan 5 Tage 10 Tage	Encephalomyocar- ditie HNA, Picornavirus 8 LD50 subcutan 5 Tage 10 Tage	•Bncephalomyoear- ditis HNA, Picornavirus 7LD5O subcutan 5 Tage 10 Tage	Encephalomyc— carditis BHA, Picornavirus subcutan 5 Tage 10 Tage
TIEfi aenicht behandelten öruppe Vergleichegruppe	Maus 12-15 g 10 30	Maus 12-15 g 10 20	Haus 12-15 g 10 30	Maus 12-15 g 10 30
BBHANDIiUNG Verabreichungs- Volumen Zeit bis zur Ansteckung Zeit nach der Ansteckung	prophylactisch und therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 st	prophylaktisch u. therapeutisch oral 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st	prophylactisch u. therapeut isch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 st	prophylactisch u. therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 St

i o

CO

cn

CD

	Beispiel	35	36	37	" 38	I
	VIRUS	Enoephalomyocar-	Encephalomyocar-	Encephalomyocar-	Encephalomyo-	VJt
		ditis	ditis	ditis	carditis
	Art	RFA, Pioornavirus	RNA, Picornavirus	RHA1 Picornavirus	RNA, Picornavirus	I
	Ansteckung	35 ίθ)-0	32 LDc0	35 ID-Q	10 LD-f
	Verabreichungs	subcutan	subcutan	subcutan	subcutan
	weg
	Zeit bis zum	■
	Tod	5 lage		5 Sage	5 Sage
	Beobachtungs
	zeit	10 Hage	10 Tage	10 Tage	9 iage
	TIER	Haus	Kaue	Maus	Maus
O	Gewicht	12-15 g	12-15.g	12-15 g	12-15 g	^
O	behandelten					CD
OO	Gruppe	10	10	10	10	cn —λ
	Anzahl in der
	Vergleichsgrup
	pe	30	20	30	30
co	BEHANDLUNG	prophylactisch u.	prophylactisch u.	prophylactisch	prophylactis ch
		therapeutisch	therapeutisch	u* therapeutisch	Uo therapeutisch
	Verabrei-
	chungsweg	subcutan	subcutan	subcutan	subcutan
	Volumen	0,25 ml	0,25 ml	0,25 ml	0,25 ml
	Zeit bis zur
	Ansteckung	28, 22, 2 st	28, 22, 2 st	28, 22, 2 st	28, 22, 2 st
	Zeit nach der
	Ansteckung	2, 20, 26 et	2, 20, 26 st	29 20* 26 st	2, 20, 26 st

Beispiel	39	4P	41	■	10 Tage	42	i	—α
VIBDd	Bnoephaloi&rooar-	Encephalomyooar-	Encephalomyocar-	Haus	Bncephmloayocar-	ro	CD
	earditis	ditis	ditls	12-15 g	ditie		cn _ Λ
Art	HHA,	BKa,	BNA,-		BM,	}
	Picornavirus	Picornavirus	Picornavirua		Picornavirus
Aneteolcung	10 LD50	27 LD..		10
Verabrelchunga-
weg	subcutan	subcutan	.subcutan		subcut«n
Zelt bis sum Tod	5 Tage	5 Tage	5 Tage	10	5 Tage
Beobachtunge			prophylactisch u. therapeutisch
zeit	9 Tag«	10 Tage		9 Tage
TIBR ·	Maus	Haus	subcutan	Haus
Gewicht	12-15 g	12-15 g	0,25 ml	12-15 β
Ansafel in der
behandelten			28, 22, 2 st
Gruppe	io	10		10
^ΏϊϊAiii \Xt fl ftT*			2, 20, 26 st
Vergleloh·»
erupp·	20	10	20
Bis HAJtDLUHvI	prophylactisch uo therapeutisch	prophylactisch Uo therapeutisch	prophylactiseh u. therapeutisch
Verabrei-
chtmgeveg	eubeutan	subcutan	subcutan
Volueen	0,25 ml	0,25 ml	0t25 πα
Zelt bis »ur
Aneteolcung	28, 22, 2 et	28, 22, 2 st	28, 22, 2 st
Seit nach der
Ansteckung	2, 20, 26 st	2, 20, ze st	Z9 20, 26 st

O O

co

00

co

Beispiel	45	44	45	46
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungs- weg Zeit bis sum Sod Beobachtungszeit	ditia RNA, Picornavirus 1OLD50 subcutan 5 lage 9 Tage	fincepahlomyocar- ditia RNA, Picornavirus 56LD50 subcutan 5 2age 10 lage	Encöpahloxnyocar- ditis RITA, Picomavirus 3* 1^5O subcutan 5 lage 9 Sage	Sncephalomyo- carditis RNA, Picornavirus subcutan,, 5 Sage 9 Sage
SIER Gewicht behandelten Gruppe Af(V1^V(I Λ-η der Vergleichsgruppe	Maus 12-15 g 10 50	Maus :. 12-15 g 10 20	Maus 12-15 g 10 20	Haus 12-15 g 10 30
BEHANDLUNG- weg folumen Seit bis zur Ansteckung Seit nach der Aneteekiifig	prophylactisch Ue therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 Bt 2* 20, 26 st	prophylact isch Uo therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 8t 2, 20, 26 et	prophylactisch Uo therapeutisch subcutan 0,25 ral 28, 22, 2 Bt 2, 20, 26 st	prophylactisch u· therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st

S ?

OO

Beispiel	Äacephalomyocarditis HNA9 PicornoTirus aubcutan 5 Tage 9 Sage	48
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungsweg Zeit bis zum Sod Beobachtungezeit	Maus 12-15 g 10 JO	. ßncephalomyocartiitis BNA, Picornavirua 10 1D50 eubcutan 5 Sage 9 Tage
SIER Gewicht Anzahl, Α*» ή pt» >n*- handelten Gruppe gleichßgruppe	prophylactisch und therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st	Maus 12-15 g 10 30
BrJHaIU)LUIiQ- Veratoeiehunge- veg Volumen Zeit bis zur An steckung Zeit nach der Ansteckung	prophylactisch vaoA therape tisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st

■2

CD

cn CO

Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin jedes T Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und jedes die folgenden Bedeutungen hat:

   (A) die Gruppe -A-N. , worin A Alkylen mit 2 bis unge-

   fähr 8 Kohlenstoffatomen darstellt, welches den Amino stickstoff und Y durch eine Alkylenkette von mindestens

   1 2

   2 Kohlenstoffatomen voneinander trennt und H* und R jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsattigung sich in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellender R und R zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte monooyolische heterocyclische Gruppe darstellen; oder (B) die Gruppe fc

   worin η eine G-anzeahl von 0 bis 2 darstellt, m 1. oder 2 darstellt und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsättigung sich in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellt; sowie die pharmazeutisch verwendbaren SäureadditionssalBe derselben«

   009817/ 1 9U

   BAD ORIGINAL

   56 ~

   2. Verbindungen der Formel

   worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, .* Alkylen mit 2 bis undgefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und den Aminostickstoff und Ϊ durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoff at omen trennt, R' und H² Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, bedeuten oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten monocyolischen heterocyclischen Ring bilden, wobei eine der OR¹

   C^ Seitenketten sich in der 3-atellung des Fluor· H²

   anthenrings befindet und die andere Seitenkette sich in der 8~ oder 9~3tellung des Pluoranthenrings befindet; sowie die pharmazeutisch verwendbaren nioht-giftigen Säureadditionesalze derselben; und zwar insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen jedes A Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und jedes R und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   5« Bie(2^iäthylamlnoäthyl)fluoranthen«-3>9**dicarboxylat sowie die pharnaseutisoh verwendbaren Säureadditionsealee desselben«

   00 981 7/19U

   BAD ORIGINAL

   4. Bis(3-diäthylaininopropyl)fluoranthen-3 ₁ 9-dioarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselben.

   5. Bis(3-äiäthylaminopropyl)f luoranghen-3»8-dicarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze de-sselben«

   6. Bis (3-dibutylaminopropyl) fluoranthen-3»8-dicarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselben,,

   7 · BiB{ 3-dipropylaminopropyl )fluoranthen-3,8«»dicarbo3cylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselbenο

   8, Verbindung der Formel

   10 1 ο

   8-MCH₂ )_n

   worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, η eine Ganzzahl von 0-2 bedeutet» m 1 oder 2 bedeutet und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, bedeutet; wobei eine der äeitenketten sich in der 3-Stellung des Fluoranthenringe und die andere Seitenkette sich in der 8- oder 9-Stellung des Fluoraathenringe befindet; sowie die pharmazeutisch brauchbaren Jäureadditionsealze desselben; insbesondere diejenige Verbindung, ia der gecies Y Sauerstoff und R^ niedriges Alkyl bedeuten,

   009817/19U

   BAD OBlGlNAU

   Biß(N-methyl-4-piperidyl)fluoranthen~3»9-dicarboxylal; oder die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze desselben·

   1Oo Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _e daß man a) eine Verbindung der Formel

   J ^ pt*-* S

   D-O—ET Il Γ -H-C-D

   mit einer Verbindung der Formel

   oder

   umsetzt, worin D OH₉ Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet und A₁ Y, in und η die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen besitzen und Z₁, Z« und Z„ das gleiche bedeuten wie R , R und R , mit der Ausnahme, daß keines der Symbole Z* , Z~ und Z~ Wasserstoff sein kann, sofern die Aminogruppen an die sie gebunden sind, nicht durch eine Salzbildung oder durch eine ersetzbare Gruppe, beispielsweise Trifluoracetylp blockiert ist, in welchem Falle die ersetzbare Gruppe später wegkommen wird, um die Verbindung herzustellen, worin R und/oder R oder R* Wasserstoff sind ι

   b) ein reaktives Metallsalz, beispielsweise von Silber oder Natrium, einer Verbindung der Formel

   0981 7/19U

   ORIGINAL

   worin D OH bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   oder

   \$L

   kondensiert, wodurch Hl im Molekül durch ein Halogenid oder eine andere reaktive Estergruppe ersetzt wird, wobei A, "J, m, η, Z», Z^ und Z~ die unter b oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
   e) eine Verbindung der Formel

   hal-A~Y-C

   C-Y-A-hal

   mit einer Verbindung der Formel

   kondensiert, worin hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, A die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt und Z. und Ze jeweils Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monooyclischen heterocyclischen Ring bilden,

   worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säur«additionssalz umwandelte

   009817/ 19H