DE1951748A1 - Fluoranthenester - Google Patents
FluoranthenesterInfo
- Publication number
- DE1951748A1 DE1951748A1 DE19691951748 DE1951748A DE1951748A1 DE 1951748 A1 DE1951748 A1 DE 1951748A1 DE 19691951748 DE19691951748 DE 19691951748 DE 1951748 A DE1951748 A DE 1951748A DE 1951748 A1 DE1951748 A1 DE 1951748A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fluoranthene
- carbon atoms
- group
- compound
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
17918
Richardson - Merrell Incο,
Hew York, K0Y»/USA
ffluoranthenester
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die einen Fluor«
anthenkern aufweisen, welcher mit zwei Seitenketten substituiert ist, die Aminoalkylester- oder Aminoalkylthioestergruppierungen a\if weisen ο
anthenkern aufweisen, welcher mit zwei Seitenketten substituiert ist, die Aminoalkylester- oder Aminoalkylthioestergruppierungen a\if weisen ο
Die neuen erfindungsgemäßen zweifach basischen Ester» und Thioesterverbindungen
ron Fluoranthen können in ihrer Basenform
durch die folgende Formel
durch die folgende Formel
009817/19U
BAD ORIGINAL
dargestellt werden, worin jedes T Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
und jedes X die folgenden Bedeutungen hats (A) die Gruppe
-Α-ΝΓ 0 , xrorin A Alkylen mit 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffes*5
atomen darstellt, welches den Aminostiekstoff und Y durch eine Alkylenkette von mindestens swei Kohlenstoffatomen voneinander
trennt, und H' m&ä B2 jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl» Cycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Älkeajl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
wobei die Vinyluiasättigung sich in einer anderen Stellung
als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellen
oder H und R ausammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie' gebunden sind, eine gesättigte monocyclische het^erooyclieche
Gruppe darstellen} oder(B) die Gruppe
worto η eine Ganzzahl von 0 bis 2 darstellt, m 1 oäer 2 darstellt
and E^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit
Kohlenstoffatomen, wobei die Yinylunsättigimg sich in einer
anderen Stellung als der !-Stellung dsr Alkenylgruppe befindet,
darstellt, Eingeschlossen sind auch pharmazeutisch verwend«-
bara Säureadditionssalze dieser Basea Die erfindungsgemäßen
Verbindungen besitzen eine Antiviruaaktivität und können an
Warmblütler zur Verhinderung oder Behandlung von Viruskrankheitan
verabreicht werden· Die Erfindung umfaßt dl© Verbindungen
009817/19U
BAD ORIGINAL
sowohl in der Form der freien Base als auch in Form von nichttoxischen oder pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Die Herstellung von 3,8- und 3,9-Dicarbonsäurederivaten von
Fluoranthen und ihrer Methylester ist in den folgenden Literaturstellen
besehrieben; J. Von Braun et al., Ann., 496t 170
(1932); H. Campbell et al., Jo Chem, Soc». 1404 (1951); und
N0 Campbell et alo, J0 Chem. Soc0, 2784 (1950)o
Wie aus der obigen allgemeinen Formel I ersichtlich ist, befindet sich eine der Seitenketten O am Benzolteil des
(-C-Y-X)
Fluoranthenrings, während sich die andere am Haphthalinteil des
Fluoranthenrings befindet.
So kann eine der Seitenketten durch Ersatz eines der Wasserst off atome in den Stellungen t«6 des Fluoranthenrings an den
Fluoranthenring gebunden sein. Die zweite Seitenkette ersetzt eines der Wasserstoff atome in ä^n Stellingen 7-10 des Fluoranthenrings.
Vorzugsweise befinden sich die Seitenketten in der 3- und 8-Stellung bzw« der 3- und 9-Stellung des Fluoranthenrings«
Es ist selbstverständlich, daß der Ersatz der Seitenketten in einer Anzahl verschiedener Stellungen die gleiche
Verbindung ergeben kann; beispielsweise ist das 4,8~substituierte Fluoranthen die gleiche Verbindung wie das 3,9-substituierte
Fluoranthen«
Aus der obigen Formel I und der dazugehörigen Beschreibung geht hervor, daß die Verbindungen Strukturen aufweisen können,
worin X die Gruppe _^-a darstellt, wodurch eine Verbin·*
R2 009817/19U
dung der folgenden allgemeinen Formel II entsteht, oder worin Σ die Gruppe
darstellt, wodurch eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III entsteht.
n-a-y-c
■IT
II
-Y-
Ir-(OH2)
— J »3 HI
Y kann in den obigen allgemeinen Formeln Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten» Vorzugsweise sind beide Gruppen Y gleiche Insbesondere
wird es bevorzugt, daß beide Gruppen Saueratoff sind.
A in der obigen Formel II bedeutet eine Alkylengruppe mit 2
bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig (beispielsweise -CH2-(CHg)n-, worin η eine Ganzzahl von 1-7 bedeutet)
oder verzweigtkettig sein kann und welche die Carboxylgruppe
oder die Carbothiolyigruppe vom Arainstickstoff durch eine Alkylenkette
von mindestens 2 Kohlenstoffatomen trennt, das heißt, daß der Sauerstoff oder der Schwefel und der Aminostickstoff
nicht an das gleiche Kohlenstoffatom der Alkylengruppe
gebunden sindo Die Alkylengruppen A können gleich o&er verschie-
009817/19U
BAD ORiGfNAL
den sein. Vorzugsweise sind diese beiden Gruppen gleiche Beispiele
für Alkylengruppen, die durch Ä dargestellt werden, sind: 1,2-Äthylen; 1,3-Iropylen ; 1f 4-Butylen; 1,5-Pentylen; 1,6-Hexylen;
2-Methyl-1,4-butylen; 2-Äthyl-t,4-butylen·; 3-Methyl~1,5-pentylen;
und dgl. Vorzugsweise ist A ein Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen ο
Die Aminogruppen, das heißt -N^ , in der obigen Formel II
^R2
können primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen seino Die
1 2
Gruppen R und R können Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung
als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellen
1 2
oder R1 und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, eine gesättigte monocyclische heterocyclic
sehe Gruppe bilden.
Der Ausdruck "niedriges Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Alkyle mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Beispiele
für niedrige Alkyle, die durch R' oder R in der Formel II
oder durch R^ in der Formel III dargestellt werden können,
sind: geradkettige oder verzweigtkettige Alkyle, wie z.B0:
Methyl; Äthyl; n-Propyl; Isopropyl; n-Butylj sec-Butyl; tert-Butyli
Isoamyl; n-Pentyl; n-Hexyl; und dergl.
1 2
Beispiele für Oyoloalkylgruppen, die durch R ,oÄar R dargestellt
werden, sind: Oyclopropylj öyclobutyl; Cyclopentyl;
Cyclohexyl; und dergl.
Wenn R , R oder R* eine Alkenylgruppe darstellt, dann befindet
sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe. Beispiele für Alkenylgruppen,
die durch R f R oder Br dargestellt werden, sind» Allyl;
0 0 9 8 1 7 / 1 9 U
3-Butenyl; 4-Hexenyl; und derglo
1 2 Die heterocyclischen Gruppen, die durch R und R gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigte monocyclische heterocyclische
Gruppen, wie Z0B0 diejenigen, von denen in der pharmazeutischen
Technik bekannt ist, daß sie ganz allgemein Dt-niedrigalkylamino-gruppen
äquivalent sind» Diese Gruppen können zusätalich zu dem Stickstoffatom ein zweites Heteroatom, beispielsweise
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, im Ring und weiterhin 4 oder 5 Ringkohlenstoffatome enthalten«, Der Ring kann mit
einer niedrigen Alkylgruppe substituiert; sein, insbesondere mit einer Alkylgruppe, die 1-5 Kohlenstoff atome aufweist ο Beispiele
für spezielle heterocyclische Gruppen, die durch R und
ο
R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind: Piperidino; Pyrrolidino; N-Niedrigalkyl-piperazino, wie z.B. N-Methyl- oder H-Äthylpiperazino; und derglo
R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind: Piperidino; Pyrrolidino; N-Niedrigalkyl-piperazino, wie z.B. N-Methyl- oder H-Äthylpiperazino; und derglo
1 2 "5
Die Gruppen R , R oder Br können in jeder der Seitenketten
des KLuoranthenrings gleich oder verschieden sein» So kann
eine der Gruppen R Alkyl sein, während die anderen Gruppen
Cycloalkyl sind; beide Gruppen R können Alkyl sein und eine
oder beide Gruppen R können Alkenyl sein; ein einander auge-
12·
ordnetes Paar von Gruppen R* und R kann gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, während die anderen Gruppen R und
R Alkyle sind. Bs können noch weitere Variationen durchgeführt
12 ^
werden. Vorzugsweise sind jedoch alle Gruppen R , R oder R·'
1 2
gleich. Bevorzugte Substituenten für die Gruppen R , R und
R^ sind die Alkylgruppen, welche wiederum gleich oder verschie-
1 den sein können; insbesondere sind alle vier Gruppen R und R
in den Verbindungen der Formel II oder alle Gruppen R^ in den
009817/19U
Verbindungen der Formel III gleich»
Aus der obigen Formel III ist ersichtlich, daß jede der gesättigten
heterocyclischen Gruppen über eine Alkylengruppierung von 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen oder 1,2-Äthylen,
an T gebunden sein kann oder daß die gesättigte heterocyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom der heterocyclischen
Gruppe an Y gebunden sein kann, sofern η null ist·
Die heterocyclischen Gruppen in den Verbindungen der Formel III können 5- oder 6-gliedrige Hinge seinj das heißt, daß m 1 oder
2 bedeutet» Die Gruppen B? können die gleichen sein wie die
1 2
Gruppen R oder Br der Verbindungen der Formel II; dies gilt
jedoch nicht für Cycloalkylgruppen oder heterocyclische Gruppen. Beispiele für die verschiedenen Gruppen, die durch L
2 XI
dargestellt werden, sind; ÜT-Methyl-4-piperidyl; N-Äthyl~3-pyrrolidyl;
li-Älkyl-4-piperidylmethyl; N-Methyl-3-piperidylmethyi;
2-(2-Piperidyläthyl)i \z.l dssr*l*
Beispiele für erfindungsgemäße Basenverbindungen der allgemeinen Formel II sind: Bis(4-aminobutyl)fluoranthen~3j9-dicarb
oxylat ; Bis(4-aminobutyl)fluoranthen-3,9-dicarbothiolat;
Bis(2-diäthylaminoäthyl)fluoranthen-3 f 9-dicarboxylat; Bis(3-diäthylaminopropyl)fluoranthen-3,9«dicarboxylat;
Bis(3-dibutyl aminopropyl)fluoranthen-i3f 9=-dicarboxylat ϊ Bis( 3-diäthylaminopropyl)fluoranthen-3f
9-dicarbothiolat; Bis(5-dipropylaminopentyl)fluoranthen-3t
9-dicarboxylat; Bis(3-cyclohexylaminopropyl)fluoranthen-3
> 9-dicarooxylat; Bis(6-diallylaminohexyi)-fluoranthen-3f9-dicarboxylat;
Bis(3-pyrrolidinopropyl)f luoranthen-3, 9-dicarboxylat ; Bis{3-pyrrolidinopropyl)fluoranthen-3,9~dicarbothiolat»
Bis^-CN-methyi-N-cyclohexylamino )äthyl7«.
009817/19U
BAD ORIGINAL
fluoranthen-3»9-dicarboxylatj die entsprechenden 3»8-Derivate
der oben aufgeführten Basen; und dergl0 Beispiele für erfindungsgemäße
Basenverbindungen der allgemeinen Formel III sind: Bis/2-(K-methyl-4-piperidyl)äthyl/fluoranthen-3,9-dicarboxylat;
Bis (Br-methyl-4-piperidyl)fluoranthen-3,9-dicarboxylat; Bis (N-äthyl-3-pyrrolidyl)£luoranthen-3 1 9*dicarboxylat;
Bis (N-allyl-4-piperidylmethyl)fluoranthen-5#8-dicarboxylat;
und dergl»
Die bevorzugten erfindungsgemäßen KLuoränthene sind diejenigen
der allgemeinen Pormel II t die durch die allgemeine Formel
"^-Α-ο-α—^τ flr—r^-ft— c-o-a-k; ha
dargestellt werden können, worin A Alkylen mit 2-6 Kohlenstoff«
atomen bedeutet, R und R Alkyl mit ί-5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eine der Dialkylaminoalkylenoxycarbonylseitenketten sich in der 3-Stellung des Fluoranthenrings befindet und die
andere Seitenkette sich in der 8- oder 9-Stellung des Fluoi·«
anthenrings befindet,
Salze der erfindungsgemäßen Baeenverbindungen sind in erster
Linie pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren0 Geeignete anorganische Säuren
sind Z0B0: Kineralsäuren, wie Hydrohalogensäuren, beispielsweise Salz- oder Hydrobromsäure* oder Schwefel- oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z,B«: niedrige aliphatisch
Kohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, beispielsweise
Glycol- oder Milchsäure und dgl·; niedrigaliphatische Niedrigalkoxykohlenwasserstoffmonooarbonsäuren,
beispielsweise Methoxyessig- oder Äthoxyessigsäure und derglo; niedrigaliphatische
Niedrigalkanoylkohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, beispiels-
009817/ 19U
ORIGINAL
weise Pyruvinsäure und dergl.i niedrlgaliphatische Kohlenwasserstoff
dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-,
Methylbernstein-, Dimethylbemstein-, Glutar-, flC-Methylglutar-,
ß-Methylglutar~, Itacon-, Malein·, Oitracon-, Homocitracon-
oder Fumarsäure und dgl.f niedrigaliphatische Hydroxykohlenwasserstoffdicarbonsäuren,
beispielsweise Äpfel- oder Weinsäure und dglο j niedrigaliphatische Niedrigalkoxykohlenwasserstoffdicarbonsäuren,
beispielsweise flC-ß-Bimethoxybernstein- oder
Äthoxymaleinsäure und dgl·} niedrigaliphatische Kohlenwasserstofftricarbonsäuren,
beispielsweise Aconit- oder Tricarballylsäure und dgl.; niedrigaliphatische Hydroxykohlenwasserstofftricarbonsäuren,
beispielsweise Zitronensäure und dgl. weiterhin können organische Sulfonsäuren, wie z.Bo Uiedrigalkansulfon-.
säuren, beispielsweise Methansulfon-, oder Äthansulfonsäure und
dglo, oder niedrige liydroxyalkansulfonsäuren, beispielsweise
2-Hydroxyäthansulfonsäure und dgl., geeignet sein. Besonders
brauchbar sind die pharmacologisch brauchbaren Säureadditionssalze
mit Mineralsäuren, wie z.B., öalzsäure0 Jss können Mono-
oder Disalze hergestellt werden; auch können die Salze hydratisiert
sein, wie z.Bo einfach hydratisiert, oder sie können weitgehend
wasserfrei selru
Die erfindungsgemäßen l'luoranthenvarbindungen können durch
die herkömmlichen Techniken an Tiere, beispielsweise Warmblutler, verabreicht werden, wobei sie einen Antiviruseffekt ergeben.
Bio erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die herkömmlichen
Verabreichungsmethoden, entweder alleine, aber vorzugsweise mit pharmazeutischen Trägern, prophylactisch oder
therapeutisch an Tiere verabreicht werden, Beispi«Isweise kann
die Verabreichung parenteral erfolgen, wie z* B» subcutan,
topisch oder oral. Die verabreichte Dosierung hängt von dem
Viruö, dessen Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, von der Art des betreffenden Tiers und von ähnlichen Betrachtungen
009817/ 19U
BAD ORIGINAL
» ίο -
ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosierung dea aktiven Bestandteils von weniger als ungefähr 2. tos mehr als 250 mg/kg
Körpergewicht betragene Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gemeinsam mit herkömmlichen pharmazeutischen
Trägern in Einheitsdosierungsformen angewendet werden, wie z.B0 als Feststoffe, beispielsweise Tabletten oder Kapseln,
oder als flüssige !Lösungen, Suspensionen oder Elexiera, welche
oral und in Form von flüssigen Lösungen auch parenteral verabreicht werden können. Die Menge des aktiven Bestandteils in
jeder Dosis hängt von der Art der Binheitsdosis, von der Art
des Tiers und von dessen Gewicht ab„ So kann jede Dosis ' weniger als ungefähr 1,0 mg bis über 250 mg aktivem Bestandteil
in einer beträchtlichen Menge eines pharmazeutischen Trägers enthalten. Vorzugsweise werden die Verbindungen täglich
mit den oben erwähnten Dosierungen subcutan während eines Zeitraums
verabreicht werden, der ein oder zwei Tage vor der Infizierung des Tiers durch den Virus beginnt und ein oder zwei
Tage nach der Infizierung endet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Antivirusmittel bei der Behandlung oder Prophylaxe einer großen Reihe von
Viruserkrankungen oder -Infektionen verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen aufgrund ihres Antiviruseffekts
gegen Piooraaviruetypen, Myxovirusse, Poxvirusse und dgl« verwendet
werdenο
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf den verschiedensten Wagen erfolgen. Beispiele hierfür sind:
1 ο Umsetzung einer Fluoranthendicarbonsäure oder eines
reaktionsfähigen Derivats derselben, wie ζοΒΛ des Säurehalogenids
oder Esters, der formeis
009817/19U
worin D eine OK~&ruppe oder eine Halogen.«- oder Niedrigalkoxygruppe
oder dgl» darstellt, mit einem Aminoalkanol oder einem
Aminoaikjlthiol der Formel
oder HT-(CH Z2
worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, A Alkylen mit 2 Die
ungefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z1 und Z« die glei-
12
ohen Bedeutungen wie R und R in Formel II "besitzen, mit der
Ausnahme, daß weder Zj noch Z2- noch Z* Wasserstoff sein könneno
Die sekundären oder primären Aminoderivate der Formel II können durch eine ähnliche Reaktion w"i» ^1@ obige hergestellt werden,
wenn die Aminogruppe des Aminoalkanols oder Aminoalkylthiols
in einer geeigneten Weise gegen eine Reaktion blockiert
ist, indem ein Salz gebildet wird oder indem sie vorzugsweise mit einer leicht entfernbaren Blockierungsgruppe, wie zoB»
Ürifluoroaoetyl, Carbobenzoxy oder dgl., substituiert wird und
anschließend die Blockierungegruppe durch eine geeignete Technik entfernt wird, wie z.Bo durch milde Säurehydrolyse oder
katalytische Reduktion»
Die Veresterung kann dadurch erzielt werden, daß man die Fluoranthendicarbonsäure,
wenn D in der obigen Formel Hydroxy darstellt, mit einem geeigneten Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators
00 981-7/19U
umsetzt und allgemeine Verfahren zur Entfernung des V/assers
aus dem Ort der Reaktion anwendet. Bevorzugte Lösungsmittel sind
Chloroform, Isopropanol, Dioxan, !Toluol und dgl. Die Reaktion
kann ausgeführt werden» wenn die Aminogruppe des Aminoalkanols
oder Aminoalkylthiols in geeigneter Weise gegen eine Reaktion
blockiert ist, beispielsweise durch Bildung eines Salzes, wie z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder !Schwefelsäure, oder
mit gewiesen organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure o Der
Katalysator kann eine der Säuren sein, die zum Blockieren der Aminogruppe verwendet wirdo Die Menge der als Katalysator verwendeten
Säure kann 0,1 Mol oder weniger je Mol blockierte
, Aminogruppe betragen. Das Wasser kann aus der Reaktion bei-"
spielsweise durch die Verwendung von Wasserbeseitungsmitteln,
wie ZoBo Carbodiimide, oder durch azeotrope Destillation entfernt
werden. Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, beispielsweise von ungefähr 50-15O0C, während einer
langen Reaktionsperiode, beispielsweise ungefähr 6-72 oder mehr Stunden, durchgeführt werden, was vom Lösungsmittel und vom
Katalysator abhängt.
Die Veresterung kann auch dadurch erreicht werden, daß man das Säurehalogenid, wie Z0B0 dae Chlorid oder Bromid, wenn D in der
obigen allgemeinen Formel Halogen bedeutet, wie z.B. Chlor oder Brom, mit dem entsprechenden Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol
umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Reihe von inerten Lösungemitteln innerhalb eines großen
Bereichs von !Temperaturen und Reaktionszeiten hergestellt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran
und die aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dgl. In Chloroform 1st die Reaktion im allgemeinen in 1 Stunde
bei der Rüokflußtemperatur des Lösungsmittels zuende; die Reaktionszeit
kann aber auch zwischen 15 Minuten und 3 Tagen liegen.
0098 1 7/ 1 9U
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch duroh eine
Umesterungsreaktion hergestellt werden, in der ein niedriger Alkoxyester der Fluoranbhendioarboneäure, wenn D in der obigen
Formel beispielsweise Methoxy oder Äthoxy bedeutet, mit
dem entsprechenden Aminoalkanol oder Aminoalkylthiol unter geeigneten Bedingungen unigesetzt wird« Diese Art der Reaktion
wird durch alkalische oder saure Katalysatoren katalysiert und ist reversibel ο Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch
hergestellt werden, daß man das Gleichgewicht verschiebt, indem man das niedrige Alkanol entfernt oder indem man einen
großen Überschuß des Aminoalkanols oder Aminoalkylthiols verwendet·
Vorzugsweise wird die Reaktion unter Entfernung des niedrigen Alkanols und unter Verwendung eines alkalischen Katalysators
ausgeführt. Das niedrige Alkanol kann durch direkte Destillation oder Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel
entfernt werden· Geeignete alkalische Katalysatoren sind Alkalimetalle, wie ζ ,B0 Natrium oder Kalium? Alkali-niedrigalkoxyde,
wie Z0B. Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd,' Alkaliamide,
wie a.Bo lithium- oder Natriumamidi usw„ Geeignete Lösungsmittel sind solche, die mit dem niedrigen Alkanol ein
azeotropes Destillationsgemisch bilden, wie Z0B0 Benzol oder
Toluol, oder diejenigen, die wesentlich höher sieden als das Alkanol, so daß das Alkanol durch Destillation bei einer Temperatur unterhalb dem Siedepunkt bzw. Siedebereich des Lösungsmittels
entfernt werden kannο
2ο Umsetzung einer Fluoranthendiearbonaäure oder eines reaktionsfähigen
Salzes derselben, wie zoBe des Natrium- oder Silbersalzes,
mit einem Aminoalkylhalogenid oder einem reaktionsfähigen
Ester eines Aminoalkanols, wie Z0B, daa Aminoslkyl-ptoluolsulfonatö
oder dav Salae desselben, worin ii©r Aminoalkylteil
die obige Definition bssifcst» DiQ ReaktiojiBbedingungen
können innerhalb eins« .«!^u Xkis'aiohü vav.Lii^aü., irl-ä ζ,Βο von
7 ./ ί * ; ■■
BAD ORIGINAL
ungefähr 6 Stunden bis 5 lage bzw» ungefähr Baumtemperatur
bis zur Rüclcflußtempöratur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart oder in Abwesenheit eines aktivierenden StoffS- wie
a*Bo anorganische Kationen, beispielsweise Natrium und Silber,
oder organische Aktivatoren, beispielsweise Benzyltrimethylammoniumchlorido
Diese Aktivatoren können in stöchiometrischen
Mengen oder in katalytischen Mengen anwesend sein» Ba diese
Aktivatoren die Reaktionszeit beträchtlich verringern, wird es bevorzugt, eine katalytisch« Menge Benzyltriinethylammoniumchlorid
zu verwenden und die Reaktion 6-18 Stunden bei der Rückfluß temperatur von Isopropanol ablaufen zu lassen«
3· Umsetzung eines Fiuoranthen-fiJ-halogenaikyldiesters der
Formel
hal-A~Y«C ^O T-B CWr-A-hai VI
worin hai öhlor, Brom oder Jod bedeutet und A und T die obigen
Definitionen besitzen, mit einem Amin der Formel
Z5
worin 3. und 1„ Alkyl mit 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom» an das sie
gebunden sind, eine gesättigt© monoeyölisohe heterocyclische
Gruppe bilden, wie saB* eine solche, die einer Dialkyiaminogruppa
im allgumelnon ütiuivalent ist= Der Plitoranthen-fiJ-halo-
tean durch Umaefcssung des Fluoranthandicarbonyl«
ialt' Θί-nem ^^Halogenalkano.!. oder «fchiol In einem g®«
tul, wie §>BsJ ΟΜο^οίοίϋί, h'jr^ssballt
Das bevorsugte Halogen in der obigen Formel ist Brom oder «Tod«
Die Reaktion wird in Gegenwart von stöchiometrisehen Mengen
eines Materaals ausgeführt, welches die im Verlauf der Beaktion
gebildete Saure wirksam entfernt« Geeignete säurebinden«
de Mittel sind wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat oder weitere Äquivalente des Amüis. Die Lösungsmittel, der Wahl
sind nicht-protisehe organische Flüssigkeiten, wie Z0B0 ioluol,
Chloroformt Biathyläther und Dioxane Bei den bevorzugten Bedingungen
werden die Komponenten in Toluol bei 25-10O0O wanrend
24-72 Stunden in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt.
Die obigen Verfahren wurden unter besondere Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel II beschrieben» Jedoch !rönnen auch
durch Verwendung des entsprechenden Aminoalkoholzwischenprodukte
der obigen Formel VA die Verbindungen der Formel III hergestellt werden» So reagiert H-Methyl-4--hydroxypiperidin
als ein AmittoaHranol; H-iithyl-3-chloropyrrolidin reagiert als
ein Aminoalkylhalogenid;
Die Erfindung wird in den folgenden BeiapäeSon erläutert=
dicarboxylat-dihvdrpchlorjLd
Zu 300 ml Chloroform wurden 4f4 Seile Fluoranthen-3t9-dicarbonylohlorid
und 3,51 g 3-i)iäthylaminopropanol zugegeben, und
die resultierende Lösung wurde 1 Stunde auf HUckfluß gehalten,
Nach dem Abkühlen kristallisierte die Verbindung als gelbes festes Produkt aus dem Reaktionslösungsmittel auso Sie wurde
abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus fcethanol/Äthylacetat
umkristallisiert; Fp 258-260<
>Cf #
2g9j E
009817/ 19U
BAD ORIGINAL
Herstellung von Bis(3-piperidinopropyl) fluoranthen-;?. 8-dicarb°-
oxylat-dihydrochlorid
Zu 400 ml Chloroform wurden 15f0 g (OfO46 Mol) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid
und 13,3 g (0,093 Mol) 3-Piperidinopropanol
zugegeben, und die resultierende Lösung wurde auf Rückfluß erhitzte Nach einer kurzen Zeit schied sich das Produkt
aus der auf Rückfluß gehaltenen Reaktionsmischung aus· Nachdem die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden auf Rückfluß gehalten
worden war, wurde die Verbindung als gelbes Produkt durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert
j Pp 258-2600C, λ j^0H 229, iä|?*pm 578 „
von Bls(5-diäthylaminopropyl)fluoranthen-5.8-dicarboxvlat-'dihydroclilprid
Zu 1 1 Chloroform wurden 15,0 g (0,046 KoI) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid
und 12,2 g (0,093 Mol) 3-Diäthylaminopropanol
zugegeben. Während der Zugabe des letzteren Reagenzes wurde eine milde exotherme Reaktion beobachtet« Nachdem das Reaktionsgemisch ungefähr 15 Minuten auf Rückfluß gehalten worden war,
erschien die Verbindung als gelber Feststoff. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht auf Rückfluß gehalten, abgekühlt, und das gelbe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol/Äthyl
acetat kristallisiert; Fp 259-2610C, λ ^°Η 229, ®]^
dicarboxylat-dihydrochlorid
Zu 700 ml Chloroform wurden 10 g (0,033 Mol) Fluoranthen-3,8-dicarbonylchlorid
und 14,2 g (0,066 Mol) 3-Düsopentylamino-
009817/19U
BAD
propanol zugegeben, und die Lösung wurde 3Y2 Stunden auf Rückfluß gehalten· Die Lösung wurd?! konzentriert s mit 400 ml Äthylacetat
und 300 ml wasserfreiem Äther verdünnte Beim Abkühlen fiel die Verbindung als gelbes Produkt aus. J)as Produkt wurde
einmal aus Aceton und abschließend aus Butanon umkristallisiertj
Pp 168-1710O1 λ ^H 229, s\*m 500·
ffer st ellung von Bis( 3~dibutylaminopr op.vl) fluoranthen~3 n 8-»dioarb-»
oxylat-dihydroohlorid-hemihydrat
Zu 700 ml Chloroform wurden 10,0 g (0,033 Mol) Pluoranthen-3»8-dicarbonylchlorid
und 12,4 g (0,066 Mol) 3-Dibutylaminopropanol
zugegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht auf
Eüekfluß gehalten. Das Produkt wurde aus Chloroform/Äthylaoetat
und zweimal aus Methanol/Äthylacetat kristallisierte Eine weitere
Reinigung wurde dadurch erreicht, daß das Produkt in Wasser aufgelöst wurde», worauf das Produkt durch Zugabe von kaltem
3n wäßrigen Kaliumhydroxyd in die freie Base umgewandelt wurde, die freie Base mit Äther extrahiert wurde und nach dem Trocknen
der Ätherlösung der basische üster mit ätherischem Chlorwasserstoff
in das Dihydroohloridsalz umgewandelt wurdeo Das Produkt
wurde euis Methanol/Butanon/Äther kristllisiert; Fp 169-1730C,
* 229' B1 cm 53°°
d^c.arboxylat-dihydroohlorid
Zu 400 ml Chloroform wurden 11,0 g (0,034 Mol) Fluoi'anthen-3|8~
dicarbonylchlorid und 10,7 g (0?068 Mol) 3-Diallylaminopropanol zügegeben,
und die Lösung wurde 6 Stunden auf Rückfluß.gehalten0
Die wolkige Lösung wurde durch üicalite filtriert und mit 500 ml Äther verdünnt» Die erhaltene Verbindung, ein gelbes festes
Produkt, wurde aus Methanol/Aceton/Äther kristallisiert?
Fp 216,5"2190C, λ ^ 229f ®\% cm 555*
Beispiel 7 _....■
Herstellung von Bis( 5--Piperidinopropyl)fluaranthen-3*9~dicarl?->
oxylat-dikvdrochlorid .
Zu 500 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9-dJ^arbonylchlorid
und 8,6 g (0,06 Mol) 3-Piperidinopropanol
zugegeben, und das Reaktionsgemische wurde 3 Stunden auf Rückfluß
gehalten. Während der Reaktion trat eine Ausfällung auf,
k und nach, dem Abkühlen wurde die Verbindung durch Filtration abgetrennt,
mit Äther gewaschen und an Luft getrocknet» Das Pro*-
dukt wurde gereinigt, indem es durch das in Beispiel 5 beschriebene
Verfahren in die freie Base umgewandelt und wieder in das
Dihydrochloridsalz zurückverwandelt wurde0 Das Produkt wurde
aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert} Pp 247»25OQG,ÄEt2H 500t
««/ max
^j cm680'
dicarboxylftt-dihydrochlorid
) Zu 500 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid
und 9,56 g (0,06 Mol) 3*Dipropylaminopropanol
zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten« Beim Abkühlen schied sich das Produkt aus
und wurde aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert; Fp 247-249°Cf
ν BtOH 2qq E1# 6Φ5
00 98 17/191
« 19 -
Herstellung von Bi8 i (^--^ia?.lylaminoprpi)yl)f i luoraiithen'" i 3«9["*
dicarboxylat
Zu 500 ml Chloroform wurden 9f8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3»9-dicarbonylchlorid
und 9,3 g (0,06 Mol) 3-Diallylaininopropanol
zugegeben f und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß gehalten·
Das Dihydrochloridsalz wurde in die freie Base umgewandelt,
indem die Chloroformlösung mit gesättigtem wäßrigem liatriumbicarbonat
behandelt wurde, die organische und wäßrige Schicht getrennt wurden, die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet wurde und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde* Der Rückstand wurde in Butanon
aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuerte Das Salz wurde zweimal aus fcethanol/Butanon oder Wasser/Methanol/
Butanon kristallisiert, Fp 229-2310C, und in die freie Base
zurückverwandelt, wobei die Verbindung in Form eines gelben viskosen Öls erhalten wurde; λ JJiI ^*01 299 mu,, B-]?* 605.
pxylat
Zu 400 ml Chloroform wurden 9#8 g (0,03 tool) Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid
und 11,2 g {0,06 Mol) 3-Dibutylaminopropanol
zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Eückfluß gehalten. Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren
vorgenommen,, Das Dihydrochloridsalz schmolz bei 211,5-213°C,
und die Umwandlung in die freie Base ergab die Verbindung in Form eines gelben viskosen Ölsj λ 0^J. 1^01 299, ü\^cm 541.
009817/ 19U
oxylat
Zu 400 al Chloroform wurden 9*8 g (0,03 Hol) Fluoranthen-3,9-dioarbonylchlorid
und 7tO g (0,06 Mol) 2-J)iäthylarainoäthonol
zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten,
Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren
vorgenommen. Das -Dihydrochloridsala der Verbindung
schmolz bei 250-2520C, Bine Umwandlung in die freie Base ergab
die obige Verbindung als gelbes viskoses Öl; λ £'1 NHC1 299,
33I cm 706·
dicarboxylat
Zu 400 ml Chloroform wurden 9*8 g (0,OJ Mol) iluorahthen-3,9-dioarbODylchlorid
und 6,85 g (0,06 ί öl) 4-Hydroxy-N-methylpiperidin
zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Rückfluß gehalten. Die Reinigung vrurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren vorgenommen. Bas ^ihydrochloridsalz der
Verbindung schmolz bei 222-229°C Umwandlung durch Kolonnenchromatographie
in die freie Base ergab das Produkt als gelben Feststoff i Pp 152-1540Cj ^ 0^ mGl 299. b}^ 758O
Herstellung von Bis(4-diäthylaminobutyl)fluoranthen-3.9-dicarboxylat-dihydrochlorid-monohydrat
Zu 300 ml Chloroform wurden 5#6 g (0,017 Mol) ELuoranthen-3,9-dioarbonylchlorid
und 5,0 g (0,34 Mol) 4-Diäthylaminobutanol
zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden auf Hüokfluß gehalten· Das Produkt wurde aus Chloroform/Äther und aus Methanol/
00981 7/19U
BAD ORiGiNAL
« 21 ~
Äthylacetat kristallisiert, wobei das Monohydrat erhalten wurde;
Pp 205-2090O, λ^Η 299, b}*^ 669-
Zu 400 ml Chloroform wurden 9f8 g (0,03 Mol) Fluoranthen-3,9~
dicarbonylcblorid und 18,9 g (0,06 Hol) 5-Dipentylaminopropanol
zugegeben, mad die Lösung wurde 16 Stunden auf Rüokfluß gehalten.
Die Reinigung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren durchgeführt, Bas Dihydroohloridsalz der Base schmolz bei 148-1510Cβ Die Umwandlung in die freie Base ergab nach
Kolonnenohroraatographie ein gelbes viskoses Öl; X ~*~1J 301,
om
Zu 400 ml Chloroform wurden 9»8 g (0,03 Mol) Üuoranthen-3»9~
dlcarbonylohlorid und 19»9 g (0,06 Mol) 3-Diieopentylaminopropa~
nol zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden auf Rückfluß, gehalten»
Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren durchgeführt· Die Verbindung, ein gelbes Pulver, wurde aus Methanol/Butanon kristallisiert; Pp 191»5-1940O»
λ H2° 299, Bf cm 434«
max
max
Beispiel 16 von B^/5(di
anthen-3»9-dicarboxylat-dlhydroohlorld
Zu 400 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,03 Kc-X) 2
009817/ UU
dicarbonylchlorid und 9,5 δ (0,06 Mol) 5-Dimethylamino-2,2-dimethylpantanol
zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden auf Rückfluß gehalten* Sie Reinigung wurde durch das in Beispiel 9
beschriebene Verfahren vorgenommen. Die Verbindung wurde dreimal
aus Methanol/Butanon kristallisiert,· Pp 246-248,50C;
λΗ2° 299, eJ*cib 508.
Beispiel 17 Herstellung von Bis(5~dlmethylaminopropyl)fluoranthen«»3.9»
Zu 400 ml Chloroform wurden 9,8 g (0,05 Mol) FXuoranthen-3,9~
dicarbonylchlorid und 6,2 g (0,06 I4ol) 3-Dimethylaminopropanol
zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß gehalten. Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene
Verfahren vorgenommen,, Die Verbindung wurde dreimal aus .Methanol/
Butanon kristallisiert; Fp 242f5-244°C; λ H2° 299 mU/, is]5* m 641 ο
max ' cm
thiolat~dih.vdrochlorid
Zu 400 ml Chloroform wurden 9f8 g (0,03 Mol) ]?luoranthen-3,9-dicarbonylchlorid
und 12,2 g (0,06 Hol) 2-Diäthylaminoäthan~
thiol zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden auf Rückfluß
gehalten« Die Reinigung wurde durch das in Beispiel 9 beschriebene
Verfahren vorgenommen» Die Verbindung wurde dreimal aus
Methanol/Butanon kristallisiert; Pp 259,5-261,50Cj λ H2° 307 m
1#
™1# £ch max
E1 β81
Q 0 3 8 1 "7 / 1 8 U
BAD ORIGINAL
Beispiel
Herstft^jfc»flfl top.
Bine Misöhung aus 3000 öl Thionylchlorid, 200 g Fluoranthtn-3f9-d!carbonsäure,
welche durch daa Verfahren von Campbell, /J0 Ohera» SoJgx, 1404 (195117» hergestellt worden war, und
10 ml trockenem Pyridin wurde 16 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt, und die letzten Spuren wurden durch azeotrope Destil
lation mit trockenem Toluol beseitigte Die Verbindung wurde aus trockenem Toluol kristallisierti Pp 206-2090Cβ
Beispiel 20 Herstellung;
Eine Mischung aus 250 ml Thionylchlorid, 20,5 g Fluoranthen-3,8-dicarbonsäure,
welche durch das Verfahren von Campbell, /J« Chenu Soc», 2748 (1950^7 hergestellt worden war, und
0,5 ml Η,Η-Dimethyloyclohexylamin wurde 4 Stunden auf Rückfluß
gehaltene Die Verbindung, welche einen Fp von 222-2270C auf·^
wie8, wurde durch das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren
gewonnen»
HeI1StOiIiI1Wng, von. Bls(5«*ajnino~2«2«-dimeth.ylPQnt.y^.)f^Tu i oranthen·*
5«9-^icarboxylat-»dihy&rochlorl&
Sine Lösung von 2 Äquivalenten 5-Amino-2,2-diinethyl-1-pentanol
als Dihydrochloridsalss und einem Äquivalent Fluoranthen-5,9-dicarbonylchlorld
in einem ausreichenden Volumen Chloroform wird mehrere Stunden auf Rückfluß gehalten. Das Produkt,
Bis (5-amino-2,2-dimethylpentyl) -f luoranthen-5,9-dicarbo3cylat··
dihydrochlorid kann durch Umkristallisatlon aus Kethanol/Äthylacetat
gereinigt werden,
009817/ 1 9U
Beispiel 22 Herstellung too Bis C 5—aVfctarl&mino—2 » 2—diroetfaylpentyl
Dieses sekundäre AmIn kann durch das obige Verfahren hergestellt
werden, wobei das N-Äthylderivat von 5-Amino-2,2-dimethyl-tpentanol verwendet wird»
dicarboxylat—dihydrochlorid
3,9-dicarbonsäure und 4 Äquivalenten 3-Diäthylaminopropylchlorid,
welche, eine katalytisch^ Menge Benzyltrimethylammoniumchlorid
enthält, wird 2-4 Stunden auf Rückfluß gehalten, und das Produkt wird durch Zusatz von wasserfreiem Äther kristallisiert 0 Die
Reinigung wird durch Umkristallisation aus Hethanol/Athylacetat
vorgenommene
orylat-dihydrochlorid
κ Eine Toluollösung von einem Äquivalent Bimethylfluoranthen-3,9-dicarboxylat und 2,2 Äquivalenten 3-Dläthylaminopropanol, welche eine katalytisohe Menge (ca· 0,1 Äquivalent) Natriummethoxyd enthält, wird langsam unter einer wirksamen Destillationekolonne destilliert, bis dar Temperaturanstieg eine Beendigung
der Entfernung des gebildeten Methanols anzeigt« Be können mehrere alternierende RUckflußzeiten und Destillationezeiten anstelle einer kontinuierlichen langsamen Destillation verwendet werden. Das Produkt wird dadurch isoliert, daß das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mehreremale mit Wasser ge-
00981 7/19U
BAD ORIGINAL
vaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird
und das Dihydrochloridsalz mit ätherischem Chlorvjasserstoff
ausgefällt wird, Das ausgefallene Salz wird gesammelt und aus Methanol/Äthylaoetat kristalliert„
dicarbojcylat-dihydrochlorid
Zu einer GhlorofomLösung aus einem Äquivalent Bis(3-bromopropyl)iluoranthen«3»9~diea;rboxylat,
welches aus Fluoranthen-3,9-dicarbonylchlorid
und 3-Bromopropanol hergestellt vrorden
ist, werden 5 Äquivalente Dläthylamin zugegeben, und die Lösung wird über !facht untar Rückfluß gerührte Das Produkt wird
durch sorgfältiges Waschen mit Wasser, Trocknen der Lösungsmittellösung
und Ausfällung mit ätherischer HCl isolierto Es
wird durch Dmkristallisation aus Methanol/Äthylacetat gereinigt,
dicarbpxylat-dihydrochlorid
Bine Ohloroformlösung von einem Äquivalent Fluoranthen-3»9-dioarbonylchlorid
und 2 Äquivalenten 3-Hydroxymethyl-N-methylpiperidin
wird 4 stunden auf Rückfluß gehalten, und das Produkt wird durch Zusatz von wasserfreiem Äther kristallisiert·
Die Heinigung wird durch Umkrlstalliuation aus hethanoi/Äthylaoetat
bewirkte
Die Beispiele 27-48 erläutern in vivo Antivli'uestudien mit
erfindungsgemäßon Verbindungen, die fiuch als alcbive Bestandteile
bezeichnet werden. In einem joden der Beispiele zeigten
die Verbindungen eine AntiTirusaktivitäto In den Beispielen
27-29 und 31-48 zeigten die Verbindungen eine Antivirusaktivität,
indem die mittlere Anzahl der T^ge bis aura fi'od der behan-
009817/ 19U
■ - 26 -
delten Tiere im Vergleich au Vergleiclistieren während der Beobachtungszeit
ermittelt wurde» In Beispiel 50 wurde die Antivirusaktivität durch weniger Wunden bei den behandelten Tieren
im Vergleich zu Vergleichstieren während der Beobachtungszeit gezeigte Die in den Beispielen verwendeten Dosierungsmengen der
Verbindungen lagen innerhalb eines Bereichs von 2-250 og/kg
Körpergewicht des Tiers „ In Tabelle A ist der aktive Bestandteil angegeben, der in jedem der Beispiele verabreicht wurde0
Obwohl die Überschriften in den Beispielen keiner Erläuterung bedürfen, sollen einige Überschriften erläutert werden;
Die durchgeführte "Ansteckung", das heißt die Impfung mit einem Virus, ist im allgemeinen für alle unbehandelten Tieres daa
heißt für die Vergleichstiere,beim Versuch tödliche Die "Zeit
bis zum Tod" bezieht sich auf die durchschnittliche Zeit bis zum Tod der unbehandelten Tiere. Die "Behandlung" war prophylactisch
oder therapeutisch oder beides„ Der Ausdruck "Volumen"
bezieht sich auf das Volumen der je Dosis verabreichten Zusammensetzung, welche den aktiven Bestandteil in sterilem Wasser
gelöst und daneben auch 0,15$ Hydroxyäthylsellulose enthielt„
Die Vergleichstiere enthielten eine Laerdosis des gleichen Volumens
Träger, der keinen aktiven Bestandteil enthielt >
0 0 9 8 1 7 / 1 9 U
BAD ORIGINAL
~ 27 Tabelle A
27-30 Bis (3-diäthylaminopropyl) £luoranthen~3,9~dicarboxylat-dihydroehlorid
Bis(3-piperidinopropyl)fluoranthen-3t8-dicarboxylat-dihydrochlorid
BIs C 3-piperiä.inopropyl) f luoranthen-3
> 8~dicarboxylat-dihydrochlorid
Bis(3-diäthylarainopropyl)f luoranthen-3,8-dicarboxylat-dihydrochlorid
Bis(3~diisopentylaminopropyl)tluoranthen-3»8-dicarboxylat~dihydroohlorid
Bis(3-dibutylaminopropyl)fluoranthen-3»8-dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat
Bis(3-diallylaminopropyl)fluoranthen-3(8-dicarboxylat-dihydrochlorid
Bis ( 3-plperidinopropyl) flij.oranthen-3 * 9-dioarboxylat-dihydrochlorid
Bis(3-dipropylaminopropyl)fluoranthen-3f9-dicarboxylat-dihydrochlorid
Bis(3-diallylaminopropyl)fluoranthen~3 * 9-dicarboxylat
Bis (3~dibutylaminopropyl) f luoranthen-3 v 9-dicarboacylat
Bis(2-diäthylaminoäthyl)fluoranthen-3»9-dicarboxylat
Bis(N-methyl«4-piperidyl)fluoranthen-3,9-dicyrboxylat
Bis (4-diäthylaminobutyl) fluoranthen-3»9-dicarboxylat-dihydrochlorld-monohydrat
Bis(3-dipentylaminopropyl}fluoranthen«3 $9-dicarboxylat
Bis(3-diisopentylaminopropyl)fluoranthen-3,9-dicarboxylat-dihydroohlorid
Bis^5-( dime thylamino) -2,2-dime tliylpenty^/f luoranthen-3»9-dicarboxylat-dihydrochlorid
0098 1 7/ 1 9U
Beispiele ,
47 Bis( 3-^iiö9thylarainopropyl) fluoranthen-J5,9-clicarb-
oxylat-d ihydrochlorid-heraihydrat
4B B&s(2-dläthylan
thiolat-dihydrochlorid
0098 1 7/ 1 9
BAD ORIGINAL
1 O 2 |
Beispiel | 27 | 28 | 29 | 50 | 10 | t | |
VIKUS | Encephalonjyocarditis | PR» Influenza | PH8 Influenza | Vaccinia IHD | VC | |||
Art | HRA, Picoraavirus | HNA, Myxovirus | S]Sk, Myxovirus | DNA, Po3cvirus | 20 | I | ||
Ansteckung | 10 W50 | 16 LD50 | 8% | 25 LD | prophylactis ch | |||
Verabreichungs | subcutan | intranasal | intranasal | subcutan in den | und therapeutisch | |||
weg | Schwanz; | |||||||
Zeit bis ssum Tod | 5 Tage | 5 Tage | 7 Tage | Schwanssbudwind e | subcutan | |||
Beobachtuagszeit | 10 Tage | 10 Tage | ΙΟ Tage | am 7.Tage einge stuft |
0,25 ml | |||
■ÜIER | Maus | Maus | Maus | Haus | ||||
Gewicht | 12-15 g | 12-15 g | 12-15 g | 15 g | 28, 22» 4 st | |||
O | behandelten Grup | CD cn |
||||||
O | pe | 10 | 10 | 10 | 4, 22, 26 St | |||
CD | Anzahl in der | |||||||
CO | Vergleichsgruppe | 10 | 29 | 20 | ||||
-O | ΒΕΗΛΒΒΙΏΒΰ | prophylactiech | prophylactisch | prophylactisch | ||||
und therapeutisch | und therapeu | und therapeu | ||||||
LO | tisch | tisch | ||||||
Verabreichungs weg |
subcutan | intraper it ones! | subcutan | |||||
Volumen | 0,25 nü. | 0,25 al | 0,25 ml | |||||
Zeit bis zur An | ||||||||
steckung | 28, 22* 4 st | 1 st | 28, 22, 4 st | |||||
Zeit nach der | ||||||||
Ansteckung | 2, 20, 26 st | 5, 6, 24, 27 st | 2, 20, 26 st | |||||
O O CD CO
co
D
O
Beispiel | 31 | 32 | 33 | 34 |
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungs- Zeit bis zum Tod Beobachtungszeit |
Encephalomyocar- ditis SSA9 Picoraavirus 7 LD50 subcutan 5 Tage 10 Tage |
Encephalomyocar- ditie HNA, Picornavirus 8 LD50 subcutan 5 Tage 10 Tage |
•Bncephalomyoear- ditis HNA, Picornavirus 7LD5O subcutan 5 Tage 10 Tage |
Encephalomyc— carditis BHA, Picornavirus subcutan 5 Tage 10 Tage |
TIEfi aenicht behandelten öruppe Vergleichegruppe |
Maus 12-15 g 10 30 |
Maus 12-15 g 10 20 |
Haus 12-15 g 10 30 |
Maus 12-15 g 10 30 |
BBHANDIiUNG Verabreichungs- Volumen Zeit bis zur Ansteckung Zeit nach der Ansteckung |
prophylactisch und therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 st |
prophylaktisch u. therapeutisch oral 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st |
prophylactisch u. therapeut isch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 st |
prophylactisch u. therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 4 st 2, 20, 26 St |
i
o
CO
cn
CD
Beispiel | 35 | 36 | 37 | " 38 | I | |
VIRUS | Enoephalomyocar- | Encephalomyocar- | Encephalomyocar- | Encephalomyo- | VJt | |
ditis | ditis | ditis | carditis | |||
Art | RFA, Pioornavirus | RNA, Picornavirus | RHA1 Picornavirus | RNA, Picornavirus | I | |
Ansteckung | 35 ίθ)-0 | 32 LDc0 | 35 ID-Q | 10 LD-f | ||
Verabreichungs | subcutan | subcutan | subcutan | subcutan | ||
weg | ||||||
Zeit bis zum | ■ | |||||
Tod | 5 lage | 5 Sage | 5 Sage | |||
Beobachtungs | ||||||
zeit | 10 Hage | 10 Tage | 10 Tage | 9 iage | ||
TIER | Haus | Kaue | Maus | Maus | ||
O | Gewicht | 12-15 g | 12-15.g | 12-15 g | 12-15 g | ^ |
O | behandelten | CD | ||||
OO | Gruppe | 10 | 10 | 10 | 10 | cn —λ |
Anzahl in der | ||||||
Vergleichsgrup | ||||||
pe | 30 | 20 | 30 | 30 | ||
co | BEHANDLUNG | prophylactisch u. | prophylactisch u. | prophylactisch | prophylactis ch | |
therapeutisch | therapeutisch | u* therapeutisch | Uo therapeutisch | |||
Verabrei- | ||||||
chungsweg | subcutan | subcutan | subcutan | subcutan | ||
Volumen | 0,25 ml | 0,25 ml | 0,25 ml | 0,25 ml | ||
Zeit bis zur | ||||||
Ansteckung | 28, 22, 2 st | 28, 22, 2 st | 28, 22, 2 st | 28, 22, 2 st | ||
Zeit nach der | ||||||
Ansteckung | 2, 20, 26 et | 2, 20, 26 st | 29 20* 26 st | 2, 20, 26 st | ||
Beispiel | 39 | 4P | 41 | ■ | 10 Tage | 42 | i | —α |
VIBDd | Bnoephaloi&rooar- | Encephalomyooar- | Encephalomyocar- | Haus | Bncephmloayocar- | ro | CD | |
earditis | ditis | ditls | 12-15 g | ditie | cn _ Λ |
|||
Art | HHA, | BKa, | BNA,- | BM, | } | |||
Picornavirus | Picornavirus | Picornavirua | Picornavirus | |||||
Aneteolcung | 10 LD50 | 27 LD.. | 10 | |||||
Verabrelchunga- | ||||||||
weg | subcutan | subcutan | .subcutan | subcut«n | ||||
Zelt bis sum Tod | 5 Tage | 5 Tage | 5 Tage | 10 | 5 Tage | |||
Beobachtunge | prophylactisch u. therapeutisch |
|||||||
zeit | 9 Tag« | 10 Tage | 9 Tage | |||||
TIBR · | Maus | Haus | subcutan | Haus | ||||
Gewicht | 12-15 g | 12-15 g | 0,25 ml | 12-15 β | ||||
Ansafel in der | ||||||||
behandelten | 28, 22, 2 st | |||||||
Gruppe | io | 10 | 10 | |||||
^ΏϊϊAiii \Xt fl ftT* | 2, 20, 26 st | |||||||
Vergleloh·» | ||||||||
erupp· | 20 | 10 | 20 | |||||
Bis HAJtDLUHvI | prophylactisch uo therapeutisch |
prophylactisch Uo therapeutisch |
prophylactiseh u. therapeutisch |
|||||
Verabrei- | ||||||||
chtmgeveg | eubeutan | subcutan | subcutan | |||||
Volueen | 0,25 ml | 0,25 ml | 0t25 πα | |||||
Zelt bis »ur | ||||||||
Aneteolcung | 28, 22, 2 et | 28, 22, 2 st | 28, 22, 2 st | |||||
Seit nach der | ||||||||
Ansteckung | 2, 20, 26 st | 2, 20, ze st | Z9 20, 26 st | |||||
O O
co
00
co
Beispiel | 45 | 44 | 45 | 46 |
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungs- weg Zeit bis sum Sod Beobachtungszeit |
ditia RNA, Picornavirus 1OLD50 subcutan 5 lage 9 Tage |
fincepahlomyocar- ditia RNA, Picornavirus 56LD50 subcutan 5 2age 10 lage |
Encöpahloxnyocar- ditis RITA, Picomavirus 3* 1^5O subcutan 5 lage 9 Sage |
Sncephalomyo- carditis RNA, Picornavirus subcutan,, 5 Sage 9 Sage |
SIER Gewicht behandelten Gruppe Af(V1^V(I Λ-η der Vergleichsgruppe |
Maus 12-15 g 10 50 |
Maus :. 12-15 g 10 20 |
Maus 12-15 g 10 20 |
Haus 12-15 g 10 30 |
BEHANDLUNG- weg folumen Seit bis zur Ansteckung Seit nach der Aneteekiifig |
prophylactisch Ue therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 Bt 2* 20, 26 st |
prophylact isch Uo therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 8t 2, 20, 26 et |
prophylactisch Uo therapeutisch subcutan 0,25 ral 28, 22, 2 Bt 2, 20, 26 st |
prophylactisch u· therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st |
S
?
OO
Beispiel | Äacephalomyocarditis HNA9 PicornoTirus aubcutan 5 Tage 9 Sage |
48 |
VIRUS Art Ansteckung Verabreichungsweg Zeit bis zum Sod Beobachtungezeit |
Maus 12-15 g 10 JO |
. ßncephalomyocartiitis BNA, Picornavirua 10 1D50 eubcutan 5 Sage 9 Tage |
SIER Gewicht Anzahl, Α*» ή pt» >n*- handelten Gruppe gleichßgruppe |
prophylactisch und therapeutisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st |
Maus 12-15 g 10 30 |
BrJHaIU)LUIiQ- Veratoeiehunge- veg Volumen Zeit bis zur An steckung Zeit nach der Ansteckung |
prophylactisch vaoA therape tisch subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 st 2, 20, 26 st |
|
■2
CD
cn
CO
Claims (1)
- Patentansprücheworin jedes T Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und jedes die folgenden Bedeutungen hat:(A) die Gruppe -A-N. , worin A Alkylen mit 2 bis unge-fähr 8 Kohlenstoffatomen darstellt, welches den Amino stickstoff und Y durch eine Alkylenkette von mindestens1 22 Kohlenstoffatomen voneinander trennt und H* und R jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsattigung sich in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellender R und R zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine gesättigte monooyolische heterocyclische Gruppe darstellen; oder (B) die Gruppe fcworin η eine G-anzeahl von 0 bis 2 darstellt, m 1. oder 2 darstellt und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsättigung sich in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, darstellt; sowie die pharmazeutisch verwendbaren SäureadditionssalBe derselben«009817/ 1 9UBAD ORIGINAL56 ~2. Verbindungen der Formelworin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, .* Alkylen mit 2 bis undgefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und den Aminostickstoff und Ϊ durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoff at omen trennt, R' und H2 Wasserstoff, niedriges Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, bedeuten oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten monocyolischen heterocyclischen Ring bilden, wobei eine der OR1C^ Seitenketten sich in der 3-atellung des Fluor· H2anthenrings befindet und die andere Seitenkette sich in der 8~ oder 9~3tellung des Pluoranthenrings befindet; sowie die pharmazeutisch verwendbaren nioht-giftigen Säureadditionesalze derselben; und zwar insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen jedes A Alkylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen und jedes R und R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.5« Bie(2^iäthylamlnoäthyl)fluoranthen«-3>9**dicarboxylat sowie die pharnaseutisoh verwendbaren Säureadditionsealee desselben«00 981 7/19UBAD ORIGINAL4. Bis(3-diäthylaininopropyl)fluoranthen-3 1 9-dioarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselben.5. Bis(3-äiäthylaminopropyl)f luoranghen-3»8-dicarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze de-sselben«6. Bis (3-dibutylaminopropyl) fluoranthen-3»8-dicarboxylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselben,,7 · BiB{ 3-dipropylaminopropyl )fluoranthen-3,8«»dicarbo3cylat sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze desselbenο8, Verbindung der Formel10 1 ο8-MCH2 )nworin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, η eine Ganzzahl von 0-2 bedeutet» m 1 oder 2 bedeutet und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinylunsättigung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, bedeutet; wobei eine der äeitenketten sich in der 3-Stellung des Fluoranthenringe und die andere Seitenkette sich in der 8- oder 9-Stellung des Fluoraathenringe befindet; sowie die pharmazeutisch brauchbaren Jäureadditionsealze desselben; insbesondere diejenige Verbindung, ia der gecies Y Sauerstoff und R^ niedriges Alkyl bedeuten,009817/19UBAD OBlGlNAUBiß(N-methyl-4-piperidyl)fluoranthen~3»9-dicarboxylal; oder die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze desselben·1Oo Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet e daß man a) eine Verbindung der FormelJ ^ pt*-* SD-O—ET Il Γ -H-C-Dmit einer Verbindung der Formeloderumsetzt, worin D OH9 Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet und A1 Y, in und η die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen besitzen und Z1, Z« und Z„ das gleiche bedeuten wie R , R und R , mit der Ausnahme, daß keines der Symbole Z* , Z~ und Z~ Wasserstoff sein kann, sofern die Aminogruppen an die sie gebunden sind, nicht durch eine Salzbildung oder durch eine ersetzbare Gruppe, beispielsweise Trifluoracetylp blockiert ist, in welchem Falle die ersetzbare Gruppe später wegkommen wird, um die Verbindung herzustellen, worin R und/oder R oder R* Wasserstoff sind ιb) ein reaktives Metallsalz, beispielsweise von Silber oder Natrium, einer Verbindung der Formel0981 7/19UORIGINALworin D OH bedeutet, mit einer Verbindung der Formeloder\$Lkondensiert, wodurch Hl im Molekül durch ein Halogenid oder eine andere reaktive Estergruppe ersetzt wird, wobei A, "J, m, η, Z», Z^ und Z~ die unter b oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
e) eine Verbindung der Formelhal-A~Y-CC-Y-A-halmit einer Verbindung der Formelkondensiert, worin hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, A die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt und Z. und Ze jeweils Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monooyclischen heterocyclischen Ring bilden,worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säur«additionssalz umwandelte009817/ 19H
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76889368A | 1968-10-18 | 1968-10-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1951748A1 true DE1951748A1 (de) | 1970-04-23 |
DE1951748B2 DE1951748B2 (de) | 1978-06-22 |
DE1951748C3 DE1951748C3 (de) | 1979-02-08 |
Family
ID=25083798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1951748A Expired DE1951748C3 (de) | 1968-10-18 | 1969-10-14 | Fluoranthendicarbonsäure-bis-(amino-alkylester) und antivirale Arzneimittel auf deren Basis |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3531489A (de) |
JP (1) | JPS4840353B1 (de) |
BR (1) | BR6913374D0 (de) |
CA (1) | CA921923A (de) |
CH (1) | CH527157A (de) |
DE (1) | DE1951748C3 (de) |
FR (1) | FR2021018B1 (de) |
GB (1) | GB1264189A (de) |
IL (1) | IL33154A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2092099A1 (de) * | 1970-04-27 | 1972-01-21 | Richardson Merrell Inc | |
DE2139545A1 (de) * | 1970-08-07 | 1972-03-30 | Pfizer | |
EP0195654A2 (de) * | 1985-03-18 | 1986-09-24 | Karl Guthrie | Kletterhilfe mit Keil und Rolle |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3946021A (en) * | 1970-07-23 | 1976-03-23 | Richardson-Merrell Inc. | Bis-basic ketones of carbazole |
US4008240A (en) * | 1972-12-21 | 1977-02-15 | Richardson-Merrell Inc. | Xanthene and thioxanthene derivatives |
US3953455A (en) * | 1972-12-21 | 1976-04-27 | Richardson-Merrell Inc. | Derivatives of 6(5H)-phenanthridinone and a method for preparation |
US3962451A (en) * | 1972-12-21 | 1976-06-08 | Richardson-Merrell Inc. | Carbazole derivatives |
US3842100A (en) * | 1972-12-21 | 1974-10-15 | Richardson Merrell Inc | Benzanthracene derivatives |
FR2215207A1 (en) * | 1973-01-12 | 1974-08-23 | Zambeletti Spa L | Basic esters of (fluoroanthen-8-yl)-carboxylic acid - antispasmodic agents of low toxicity |
US4041165A (en) * | 1973-06-15 | 1977-08-09 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutically useful nitrogen containing heterocyclic derivatives |
US3890328A (en) * | 1974-03-08 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | N,N-dioxides of bis-basic cyclic ketones |
US3892776A (en) * | 1974-03-08 | 1975-07-01 | Richardson Merrell Inc | N-oxides of bis-basic tricyclic ethers |
EP1021397A4 (de) * | 1997-03-05 | 2000-10-04 | Trimeris Inc | Benzanthronverbindungen und ihre anwendung gegen viren |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2652417A (en) * | 1951-10-06 | 1953-09-15 | Warner Hudnut Inc | 1, 2, 3, 10b-tetrahydrofluoranthene-10b-carboxylic acid |
-
1968
- 1968-10-18 US US768893A patent/US3531489A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-09-25 CA CA063075A patent/CA921923A/en not_active Expired
- 1969-10-07 GB GB1264189D patent/GB1264189A/en not_active Expired
- 1969-10-09 IL IL33154A patent/IL33154A/xx unknown
- 1969-10-14 DE DE1951748A patent/DE1951748C3/de not_active Expired
- 1969-10-17 BR BR213374/69A patent/BR6913374D0/pt unknown
- 1969-10-17 CH CH1560269A patent/CH527157A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 FR FR696935672A patent/FR2021018B1/fr not_active Expired
- 1969-10-18 JP JP44083585A patent/JPS4840353B1/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2092099A1 (de) * | 1970-04-27 | 1972-01-21 | Richardson Merrell Inc | |
DE2139545A1 (de) * | 1970-08-07 | 1972-03-30 | Pfizer | |
EP0195654A2 (de) * | 1985-03-18 | 1986-09-24 | Karl Guthrie | Kletterhilfe mit Keil und Rolle |
EP0195654A3 (en) * | 1985-03-18 | 1987-10-28 | Karl Guthrie | Roller-chock climbing aid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2021018A1 (de) | 1970-07-17 |
DE1951748C3 (de) | 1979-02-08 |
JPS4840353B1 (de) | 1973-11-30 |
CH527157A (fr) | 1972-08-31 |
GB1264189A (de) | 1972-02-16 |
IL33154A (en) | 1973-04-30 |
CA921923A (en) | 1973-02-27 |
BR6913374D0 (pt) | 1973-01-04 |
FR2021018B1 (de) | 1973-04-06 |
DE1951748B2 (de) | 1978-06-22 |
US3531489A (en) | 1970-09-29 |
IL33154A0 (en) | 1969-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2363351C2 (de) | Substituierte 5(6)-Hydroxy-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester und diese enthaltende Heilmittel | |
DE2157424B2 (de) | Therapeutisch wirksame N,N'disubstituierte cyclische Diamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1951748A1 (de) | Fluoranthenester | |
DE2635516C3 (de) | Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
DE69720021T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
DE9290042U1 (de) | Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen | |
DE1620329B2 (de) | 8-halogen-10-piperazino-10,11-dihydrobenzo (b,f) thiepinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE1914571B2 (de) | L-3hydroxy-6-oxomorphinan-verbindungen | |
EP0110869A1 (de) | Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2107892C3 (de) | Dibenzothiophenderivate und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE2636866A1 (de) | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung | |
DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
DE1097995B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
DE2029510A1 (de) | ||
DE2222931C3 (de) | Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1620329C3 (de) | 8-Halogen-10-piperazino-10,11 -dihydrobenzo (b,f) thiepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2265580C2 (de) | Heptamethylenimino-alkyl-xanthen-9-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE69416131T2 (de) | Piperidinyl-substituierte methanoanthracene als d1/d2-antagonisten und 5ht2-serotonin-antagonisten | |
DE2833073A1 (de) | Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1182237B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten | |
DE2004816A1 (de) | Thienopyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1468167B2 (de) | Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben | |
DE1137025B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
DE3040085A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |