DE1946638A1 - Heterocyclische Verbindungen - Google Patents

Description

Mappe 22059- Dr_oP/Hr
Case PH»21352

BESCHREIBÜHÖ aur Patentanmeldung der

Firma IMPERIAL CHEMICAL IKDÜSTBIES LIMITED, London S₀W₀ i/ßroßbr«

betreffend

"Heterocyclische Verbindungen"

Priorität» Großbritannien vom 13. September 1968 - Έτ, 43628/68

Die Yorliegende Erfindung bezieht sioh auf neue heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf neue Oxadiazol- und Tiaiadiazolderivate, welche eine antlentsündllche, analytische und antipyretische Wirksamkeit besitzen»

Gemäß der Erfindung werden neue heterocyclische Verbindungen der Formel

OR¹H²R³

vorgeschlagen, worin Y -inen Phenyl«, Monohalogenphectyl·» oder Dihalogenphenylreet beseiclmet» wcb*i die Halogensubstituenten werden aus Fluor*·,Chloi»-und firom&,tom&B_yand entweder

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8AO ORlGtNAU

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4 2

R einen Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, Go-6"" Alkoxycarbonyl-, Bensylozycarbonyl- oder Phenoxyearbonylrest und

"5
R einen Carboxy-? G«g-Alkoxycarbonyl-, Bensyloxycarbonyl- oder

2 Phenoxycarbonylrest bezeichnen und, wenn R ein C„ g«-Alkoxy-*

carbonyl-, Benäyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest ist, R-^

1 2

den gleichen Rest bezeichnet, oder R und R beide Wasserstoff und R"⁵ einen Garboxymethyl (-CH₀CO₀H) -₉ C„ „«Alkosycarbony!methyl-,

^ ^d -'"' bezeichne»,

Bensyloxyoarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrest und A einen Sauerstoff oder Schwefelatom beaeiennet, sowie nichtgiftige pharmazeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen, wobei jedoch ß-CS-Phenyl-i ,2,4- xadiazol-5-yl)-propionsäure und dei¹ Äthylester derselben ausgenommen sind·

Diejenigen Ferbindungen gemäß der Brfitidusg, worin Y ein Monohalogeuphenyl- oder Dihalog^enphenylrest 1st, werden besonders bevorzugt, da sie ganz allgemein wirksamer sind als die entsprechenden nicht-substitttierten Phenylderivate.

2 3
Sin geeigneter Rest für R und R , wenn diese ein C_? -.-Alkoxy-» carboxylrest sind, ist beispielsweise ein Methoxycarbohyl- oder Äthoxycarbanylrest. Ein geeigneter Rest für R , wenn dieser ein 0» „-Alkoxycarbonylmethylreßt ist, ist beispielsweise ein Methoxycarbonylffiethyl- oder Äthoxycarbonylmethylreat.

In dem falle, wo R einen Carboxy- oder Carboxymethylrest. bezeichnet, Bind geeignete Balze ßolche mit Alkalimetallen pder Erdalkalimetallen oder Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salae mit nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Basen, wie beispielsweise Triäthanolamin.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Diäthyl-Of-(3~pchlorphenyl»! „ 2,4~thiaaiaaol-5-yl) -O(»methylmalonat, Methyl-of-

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(3-.p-Qhlorphenyl~1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)~propioxiat, Methyl-0G-(5-pohlorphenyl-1,2,4-oxadia2ol-3-yl)-isobutyrat und ß-(3~p-Chlorphenyl-1,2,4-oxadiazol~5-yl)-propionsäure₀

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

1 2
worin A, Ύ, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen C^ c-Alkyl-, Benssyl- oder Phenylrest be3eichnet,vorgee<äilagen₉ welches darin besteht, daß ein Alkalimetallderivät einer Verbindung der Formel

•2

"JbT R^

2 A
worin A, Y, R und R die oben angegebenenBedeutungen haben,mit Methylchlorid, Brom oder «Tod umgesetzt wird_o

Es ist darauf hinzuweisen* daß das oben angegebene Verfahren ssur Einführung eines Methylref3tes (das Η-Atom an dem Of-Kohlenstoffatom des Ausgangsmaterialo wird durch einen Methylreßt erset£5t) oder von zwei Methylresten führen kann (d,,h. in dem Ausgangs«

2
material 1st R ein Wasserstoffatom und dieses Wasoerstoffatoa unä daß übrigen Wasserstoffatom an dem oC-Kohlenstoffatora werden durch Methylreste ersetzt)_o Die Umsetzung kann in einem organischen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan

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8AD ORlQiNAL

oder Dimethylsulf oxyd durchgeführt werden und sie kann durch An wendung van Wärme beschleunigt oder beendet werden, indem sie beispielsweise unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird«

Gemäß einem weiteren. Merkmal der Erfindung *rird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

8 E¹

C-CO„R^{4 2}

14
vorgeschlagen, worin A₉ Y, R und R die oben angegebenen Be-

deutungen haben und R Wasserstoff oder einen Methylrest bezeichnet ₉ . welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel

1 5
worin A_r. Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen hahen^ mit Natrium oder Kalium oder einem Hydrid, Amid oder C₁' ,-Alkoxyd derselben und einem Carbonat der Formel COo (OR )_o umgesetzt wird.

4
worin R die oben angegebene Bedeutung hat«,

Das letztgenannte Verfahren wird vorzugsweise unter Anwendung einesf Überschusses an dem Carbonat als Reaktionsstoff durchgeführt, beispielsweise mit einem Überschuß ύο®. 5 Ms 20 Hol des Carbonate. Weiterhin kaim ein organisches Msimgsaiittelf, feel« spi^lOTCiee Xylol „ gewitogshteafalls zngQgQn sei»- Die kann duTüh'Anw&pAwots von !farm© 'beschleunigt oüqt

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indem sie beispielsweise unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird,,

einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R¹

1 5
worin A, Y, R und R die oben angegebenen Bedeu-

1 5
tungen haben oder worin -CE R- die Gruppe -CH₂CH₂- ist,sowie der

nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben vorgeschlagen, welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel

hydrolysiert wird» worin A, J, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen Cyan-, Carbamoyl-, C^g

aarbonyl-, Phenoxyoarbonyl- oder Bengyloxycarbonylrest bezeichneto

Al» geeignetee Hydrolyeierungsmittel sei beispielsweise eine etarlte anorganische Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, oder eine anorganische Säure, beispielsweise Schwefelsäure, genannt» Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, wobei gewüneohtenfalle auoh ein org&niaohee Lösungsmittel zugegen •ei» kann. Sie Umsetzung kann durch Anwendung von Wärme be-■ohleunigt oder beendet werden, indem sie beispielsweise bei RUokflußtemperatur durchgeführt wirdo

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.... 6AO ORIGINAL

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Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ain Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, sowie von nichtgiftigen pharmazeutisch anwendbaren Salzen derselben vorgeschia * gen, welches darin besteht, daß Wasser aus einer Verbindung der Formel

entfernt wird, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat«,

Die Entfernung des Wassers kann durch das Verfahren der azeotropen Destillation, beispielsweise durch azeotrope Destillation in Verbindung mit Xylol durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der Formel

Y —ET~3_ CR¹ R⁵R⁷

vorgeschlagen, worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen

1 5

haben und entweder R einen Methylrest, R' ein Wasserstoff oder

7
einen Methylrest und R einen Q₀ *·-Alkoxyoarbonyl-, BeKSyloxyoarbonyl« oder PlienoaEycarboiiylrQst oder R und R^ Wasserstoff

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Μ» / IB»

und R einen C, „-Alkoxy carbonylmethyl-·, Benzyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrest "bezeichnen, und das darin besteht, daß die entsprechende Carbonsäure oder ein Salz derselben verestert wird·

Die Veresterung kann durch ein allgemein bekanntes Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäure mit dem entsprechenden C.^-Alkanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispielsweise von Salz- oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzen eines Salzes der entsprechenden Carbonsäure, beispielsweise eines Alkalimetallsalzea, mit einem C₁. c-Älkylehlorid, -bromid oder -jodid oder Benzylchlorid, -bromid oder -godid. Die entsprechenden Phenylester können durch Umsetzen eines Alkylesters, worin der Alkylrest bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthält, mit Phenol in Gegenwart eines Esteraustauschkatalysators, wie beispielsweise Dibutylzinndilaurat,untes? Wärmeeinwirkung, beispielsweise bei bis 150⁰C, erhalten werden»

Gemäß einem ^eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CHR¹.

vorgeschlagen, worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen

1 1

haben und entweder R einen Methylreat oder -OHR - €ie Gruppe -CHpCH- ist_e welches daria beöte&t, daß eine Verbindung der Formel

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SAD ORlGtNAL

CR

¹ (CO₂E⁴),

worin A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und ent« weder R einen Methylreet oder -CR = die Gruppe -CHg.CHs ist,mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser tmd tint er Wärmeeinwirkung umgesetzt wird»

Die starke anorganische Base kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd sein, und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die als Ausgangsstoffe bei den oben angegebenen Verfahren verwendeten heterocyclischen Verbindungen sämtlich durch allgemeine bekannte Verfahren hergestellt werden können«

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische St off zusammensetzungen vorgesehlagen, welche eine heterocyclische Verbindung der Formel

-CR¹R²R³

Ά'

worin Y einen Phenyl-, Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest bezeichnet, wobei die Halogensubstituenten ausgewählt werden aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen, und entweder

1 2

R einen Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, C„ _ß-Alkoxycarbonyl-», Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest und R" einen Carboxy-, G₂_g-Alkoxycarbonyl-, Bonsyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest bezeichnen und, wenn R^ ein Co^g

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"5 carbonyl-, Benzyloxyearbonyl- oder Phenoxycarbonylrest let, Er

1 2 den gleichen Rest bezeichnet»oder R und E . beide Wasserstoff und Br einen Carboxymethyl-, 0» „-Alkoxycaxbonylmothyl«, Bengyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxyoarbonylmethylrest und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bezeichnet,, oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz derselben und einen inerten nicht-giftigen, pharmazeutisch anwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen. können beispielsweise in Form -von Bosierungseinheiten,; wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suppositorien oder in JEOrm von nicht-sterilen, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen, oder Suspensionen, sterilen in^iezlerbaren wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, Cremen, Lotionen oder Salben» Blase Btoffzusaiamensetzungen können Üblicherweise unter Verwendung der Üblichen Zusatzstoffe hergestellt werden· Die pharmazeutischen Stoff zusammensetzungen können gewünschtenfalls zusätzlich asu den heterocyclischen Verbindungen gemäß der Erfindung ein bekanntes Mittel enthalten, das antiendzündlich und/oder analgetlsch wirksam ist, beispielsweise Aspirin, Paracetamol, Codein, Chlorociiin»Phenylbutazon, Oxyphenbutaaon, Indoßiethacin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Ibufenao,oder ein antiendzündlichee ßteroid, wie beispielsweise Prednlsolotto Diejenigen Stoffzueauaensetzungen, welche für orale Verabfolgung bestimmt sind, keimen zusätzlich gewünschtenfalle noch ein anticholinergiBohes Mittel, beispielsweise Homatropinmethylbromid und/oder ein Antacid, beispielsweise Aluminiumhydroiyd, oder ein haratfeÜ»·»- όΛΜ Mittel, beispielsweise Probenecid, enthalten_o Diejenigen 3toff3UßBÄmensetzung6n, welche für topleche Anwendung bestimmt »ind, können zusätzlich gewünschtenfalls ein vaeodilatoiilsahee Mittel, beiepielsweiae Tolazolin, oder ein

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^t-; ⁵O 8AD ORIGINAL

Mittel» wie beispielsweise Adrenalin, ein lokales Anästhetikum, "beispielsweise Amethocain oder ein Antireizmittel, beispielsweise Capsikum enthalten und/oder mindestens ein Mittel ausgewählt aus der Klasse folgender Verbindungen: antibakterizide Mittel, einschließlich SuIfonamide und Antibiotika, welche eine antibakterizide Wirkung besitzen, beispielsweise Neomycin, antifungala Mittel, beispielsweise Hydroxychinolin, antihistaminisclie Mittel., beispielsweise Promethasin und HautrötungSEdttel, beispielsweise Methylnikotinato .

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Hethyl-5-p-chlorphenyl-i ,2,4-öxadiazol-5-ylacetat (10 g) wurde einer gerührten Suspension von Uatriumhydrid (1 g) gin trooknem Dioxan (15OCu¹So) zugefügt.» Nach 5 Minuten wurde dem dicken Schlamm Methyljodid (6g) zugesetzt und die Mischung wurde gerührt und 30 Minuten lang am Rückflußkühler behandelt· Die Mischung wurde abgekühlt und weiteres 1 g Jiatriumhydrid wurde dann zugesetzt und naöh weiteren 10 Minuten 30 B Methylj'odid. Die sich ergebende Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang am Rückflußkühler behandeli;, abgekühlt ,und filtriert. Das FiI trat wurde im Vakuum abgedampft, mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C, 300 com) extrahiert und der Extrakt wurde im Vakuum abgedampft, um Kristalle zu ergeben, weiche naöh dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) bei -50⁰C das Methyl~ce(3-p-ohlorphenyl-1,2,4-oxadiaj2ol<~5-yl)~lsobutyrat mit einem Schmelzpunkt το«. 53 bis 54⁰C zu ergeben.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2,4-oxadlazol-5-ylacetat wurde nach folgendem Verfahren hergestellt ;

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^; -'^^!· ^i/ . - 8ADOHiGlNAL-. -. /

p-Ohlorbenzamidoxim (ΐβ g) und Dimethylmalosat· (62 g) wurden in 200 ecm Xylol rückfluSbehandelt und der Dampf in eine 12 ^Fraktionierkolonne geleitet* welche mit Dixonringen gefüllt war₀ Ifethanol» Wasser wxd Zvlol wurden langsam abdestilliert, bis nur noch reines Xylol 2o*ücMuieb₉ was nach 5 Stunden der- Fall war« Das restliehe Xylol wurde aus der Mischung im Vakuum abgedampft und daa sich ergebende Öl wurde im "Vakuum fraktioniert destilliert, um Methyl~3~r-~chlorphenyl-1₉2_f4~oxadia2ol-5~ylasetat mit einem Siedepunkt tq». 151 "bis 156 0/1 mm sau ergeben«.

Beispiel..^
5 g

en einer Suspension Ύοη 0,33 ß Katriuiohydrid in 60 ecm trok-Jceneir Dirnethylsulfoxyd unter .Rühren zugesetzt„ H&eh 1 Stunde wurden 9_r3 S Methyl^odid sugesetzt vnö. die Rülirbehandlung. 2 Tage lang fortgeBot^t. Die Mischung wurde in ein® Mischung Ton 250 g 3is und 250 ecm Wasser eingegossen "und dreimal mit je 200 ecm Äther extrohJ.ei-t_n D3e vereinigten Extrakte wurdenunter Verwendung von wassertr n.ew Natriumsulfat getrcoknet. vrnu. durch Ohromatogi-aphie .ir.· orlner Aluii;iniumoxydkoloni?.e (230 χ 25 nun) mit 400 ecm Jithex gereinigt« Dae Lösungsmittel -Kurde aus der Reinigungsflüs-'sigkoli abjg.eieffipftj lain ein Öl !?u ergeben₉ das riach dem Uiakrietalliaiereai aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰G) bei -70⁰O ])i ätbyl~o?-(3"-p-chlorphenyl~1 ₁ 2_?4""t

eine» ücliißelapunlct "von 37 bis 39 C sau ergeben

ali3 Auegsoigsinatfcrial verwendete Malonat (Schc.elzp'xnkt 129 bis 131°C) wxrAe. in analoger Weise wie die bekannte 3-~£heny!verbindung hex gfiüt eilt r.

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BAD OR161HM.

Beispiel 5

16 g 3~p-ölilorphenyl-5-ä1;hyl-1_?2_s4-oxadiasol wurden 3. Stunden lang mit 20 g Hatriumhydrid in 1,60 ecm Dimethylcarbonafc rückflußkuhlerbehandelto Die Mischung wurde in kleinen Portionen in 1200g Eis\gegosse:&. und dann dreimal mit Je 200 ocm Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreier Schwefelsäure getrocknet» Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um ein Ql au ergeben_f das aus ^ Metliyl-0^-(3-p--chlorphenyl~1 j,2i,4"O2:adiazol*-5~yl)~propionat au ergeben (R„-»Wert O₉ 6, DünnschichtChromatographie in Kieselsäure* BehandlungsflüBsigkeit Benaol)ο

Beispiel 4

Der nach Beispiel 3 erhaltene Methylester wurde 2 Stunden lang mit 200 ecm 2 η Hatriumhydraisyd verrührt und am Rüokflußkühlei* behandelte Die Mischung tfui'de dann, abgekühlt und dreimal mit ^e 100 ecm Äther gewaschene Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 200 ecm Äther extrahiert*, Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreier Schwefelsäure getrocknet und das lösungsmittel wurde ™ im Vakuum abgedampft» Der feste Rückstand wurde au:3 Petroläther (Siedepunkt 100 Ms 120⁰C) umlcrista3J.isiert_r; um cf-(3-p-Chlor~ phenyl-1,2s4-oxadla2;ol~5--yl)-propion3äui'e mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96°G au ergeben,, ■

Das heterocyclische Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt 25 bis 42⁰G) wurde in analoger Weise wie die bekannte 3"'Phe:ayl-5-niethylTerbin&ung hergestellte

Beiapiel 5

In älmlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde unter Ver-

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CUuä BAD ORlGINAU

wendung von Dijaethyl^~(3~p-chlorphenyl~1 ,2₉4~thiadiasol-5»»yX)-malonat das Dimetiiyl-0f~(3-p=ohlorphe2iyl-1 ,'2»4-thiadiasol-5-yl)-Of-methylmalonat erhalten_o Das Produkt wurde von dem H-methylierten Material durch fraktionierte Kristallisierung aus PetrolSther (Siedepunkt 60 bis 80⁰O) "bei -60⁰G erhalten und es besaß einen Schmelzpunkt von 64

Beispiel 6

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde bei Verwendung von Methyl-Cr(5-p-ehlorphenyl-1,2_>4-oxadiazol~3-yl)-. acetat als Ausgangsmaterial rohea Methyl-(>»(5-p-chlarphenyl-1,2,4-o3:adiazol-3-yl)-isobut3rrat erhaltene Das in einer Menge von 4j7 g erhaltene Eonmaterial wurde durch Chromatographie mit einer KieBelsäurekolonne (25 mm Durchmesser und 300 mm lang) verdünnt mit Benzol in 20 ecm Fraktionen gereinigt₀ Die Fraktionen, YO Ms 26 e&tfcielten das ölige Produkt (If₀M₀R, Spektrum T^I »8 bis 2,7 m, 4H| aromatischer Ring, ^6,2S ß> 3H_f OH₃O-, <# 8,3 s,. 6E, ^

Der als Ausgangaiaateria! rerwendete Hethylester wurde wie folgt hergestellte

118 g Oi-Oarbamoylacetamidoxim wurden in einer Mischung von 4 1 Wasser, 120 ecm 2 η Hatriumhydroxyd und 120 cem p-Ohlorbenzoylohlorid aufgelöst und die Mischung wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt* Der eioh ergebende niederschlag au» ot-Carbamoyl-O-p'«. chlorbenzoylacetamidoxim wurde abfiltriert, aunächet zweimal mit je 250 ecm 2 η Katriumhydroxyd und dann zweimal mit Je 250 ooa Waeeer gewaschen und bei 10O⁰C getro
bessJ einen Schmelzpunkt von 163 bis

Des in einer Menge von 83 g erhaltene Produkt wurde i» 3 1 Xylol

Waeeer gewaschen und bei 10O⁰C getrocknet. Das erhaltend Produkt

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■ ,w;;rW üf-Ä . BAD

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4 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt, der mil; einem Bean ■und Stark-Aufsatz versehen war, um das Wasser abzuscheiden«. Beim. Abkühlen schied sich rohes 5-p-Chlorphenyl-t,2,4~oxadiazol-3~ylacetamid ab und wurde abfiltriert» Das Rohmaterial wurde durch Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan gereinigt und besaß dann einen Schmelzpunkt von 209 bis 211 G₀ 33g dieses Amide wurden in 1,2 1 trockenem Methanol verrührt und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 20 Minuten durchgeleitet, wobei die Temperatur auf ^ 36⁰C anstieg. Nach 4 Stunden wurde die sich ergebende lösung auf 3 kg Bis ausgegossen und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol auskristallisiert, um Methyl-<X-(5~ p-chlorphenyl-1,2,4-oxadiazal-3-yl)-acetat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104⁰C zu ergeben«

Beispiel 7

Eine Mischung von 8,5 g p-Chlorbenzamidoxim und 5 g Bernsteinsäureanhydrid in TOO ecm Xylol wurde 5 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt, der mit einem Dean und Staate-Auf satz versehen war, um Wasser aus der Reaktionsmischung abzuscheiden. Die Reaktionsmiachung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert W und auf diese Weise wurde ein fester Rückstand die ß-(3-p-Chlorphenyl-t,2,4~oxadiazol-5-yl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146⁰C erhalten.

In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von p-Brombenzaraidoxim anstell© von p-Chlorbanzamidoxim die ß-(3-p-Bromphenyl~1,2,4-oxadiaaol-5-yl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 160 C und bei Verwendung von 2,4-Dichlorbenaamidoxim anstelle von p-Chlorbenzamidoxim wurde die ß-_J^-(2,4-Dichlorphönyl)-1,2,4-oxadiaztol-5-yl/-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136⁰C erhalten.

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8AD OBiOiNAL

- 15 -

Beispiel 8

2,5 g ß-(3-p-Chlorphenyl-1 ?2,4-oxadia2ol-5-yl)-propionsäure wurden in 50 ecm Methanol aufgelöst und durch die Lösung wurde 15 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitet. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stundsn lang bei Raumtemperatur gehal« ten und dann filtriert, um als feste» Rückstand . Methyl~ß-(3-pchlorphenyl-1,2,4-oxadiazQl-5-yl)-propionat mit einem,Sehmölapunkt von 90 "bis 91⁰C naeh Umkristallisieren aus Methanol au ergeben·

Beispiel 9

0,4β g S-Chloraethyl-S-p-chlorphemyl-i,2,4-oxadiazol in 1 ecm trockenem Dimethylsulfoxyd wurden einer Lösung von O_s35 g CX-Sodiodiäthylmalonat in 5 ecm trocknem Dimethylsulfoxyd augesetzt<, Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ecm 6 η Natriumhydroxydlösung verdünnt, nochmals 1 Stunde lang gerührt und dann dreimal mit je 20 ecm Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zu einem pH~Wert 1 mit 4 η Salzsäure angesäuert, 15 Minuten auf 70⁰G erwärmt und dann auf 0°C abgekühlte Der sich ergebende Niederschlag aus rohem ß-(3~p~0hlorphenyl-1,2,4-oxadiafc-l-»5-yl)-propionsäure wurde abfiltriert und durch Extraktion mit 5 ecm 2 η Ammoniumhydroxyd gereinigt, worauf der Extrakt nit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert 1 bei O⁰O angesäuert wurde« Der Schmelzpunkt der gereinigten Säure betrug 145 bis 146⁰C₀

Das NatriumsalK dieser Säure wurde wie folgt erhalten:

2,24 g ß-(3-p-Chlorphenyl-1,2,4-oxadiaaol-5-yl)-propionsäure wurden in 100 ecm Äther gelöst und zu der Lösung wurde unter Rohren eine wäßrige Lösung von 1 ecm 10 η Natriumhydroxyd zugesetzt. Dor sieh ergebend© Niederschlag wurde abfiltriert und n&t

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6AO ORIGINAL

Äther gut gewaschens xm das latriujEsala su ergeben _t das einesi Sehmelspimkt über 300⁰C besaßt

Das entsprechende Caleiumsals wurde wie folgt hergestellt:

2_f5 g des oben angegebenen Uatritims&lzes wurden in 50 ecm Wasser aufgelöst und die Lösung mirde einer Lösung von 10 g Caleiuinchloriddihydrat in 100 ecm Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Galciumsalz wurde abf 11 triert _s mit Wasser gewaschen und im Yafcium über Phosphorpemtoxyd getrocknet. Auf diese Weise wurde Ca3.ei"ü3H-ß_( 3-p-chlorphenyl«-1,2 „ 4~oxadia2Ol~5-3^rl) -propionattetraliydx^at mit einem Schmelaprai&t von 200 tis 23O⁰C (langsamer Wasserverlust) erhalten.

BeisgielJO

Eine Mischung von 150 g 3)iäthyl»0^-(3-p--chlorphen3'-l~1 _f 2_f 4-thia™ dia!3ol"-5-yl)-c4»met}iylaalo2?.at -and 300 g Maisstärke vnirde mit oiiior ausreichenden Menge an HO Joiger (G-ewicht/Voltuaen) Stärkepaste

Granalien wurden durch ein 20 Maschensiob gestrichen und "bei eiaer Toffiperatur %^?ob nicht über ^c G gotroclcnet,» Die getrockneten Granalien wurden mit 4 g Magnesiuiratearai; ge-» mischt und su Tabletten icomprimiert. welche V}0 bis 750 ng da« aktiven Bestandteile enthielten,, Die so «riialtenen Table-vtaa sind für orale Verabfolguiig für therapeutische Zweck« gee

Anstelle- des Dx&iüiyl ~0f- ( 3~p-clilorpheny 1-1 _s 2,4-tli3.adiaa ol-5"*y 1) Οζ-inethylmaloaatswui'de mit der gleichen Gewichtsaienge i3«(3~p-» Ghlorpkenyl-1, 2_s4-osadiaRel-5-yl)--p?.Opionsäure geai-baitt'sr und hierbei wurden in ataJLieher Weise Tabletten erhalten, die für orale Verabfolgiing iiAr the.Tapeutiartie Zwecks geeignet giind«,

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Claims (1)

1. Patentansprüche ι

   1o j&Lne heterocyclische Verbindung der Formel

   worin Y einen PhenyX-, HonohaXogenphenyX- oder DihaiogenphenyX-rest bezeiohnet, wcbei die HaXogensubstituenten auegewählt sind aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen»und worin entweder E einen MethyXrest» R² Wasserstoff oder einen Methyl-, C₂_₆-AXkoxycarbonyX*", BeausyXcocyearbonyX- oder PhenoxycarbonyXrest und R einen Carboxy-, Q₀ ^-AXkoxycarbonyX-, BensyXoxycarbonyX- oder

   fe"*o ο

   Phenoxyq«rboöyXre»t bezeichnen,and wenn R ein C_2eeg~AXkoxy-

   oarbonyi-, Benzyloxycartonyl- oder Phenosycarbonylreetjiet, R³ den

   12 '3

   gleichen Rest bezeichnet»oder R und R beide Wasserstoff und R einen CarboxymethyX-, C~ „-AXkoxycarbonylinethyX-,. Benayloxy-

   2"' ' oeaeichnen»

   carbonyXmethyX- oder PhenoxycarbonyXmethyXrest'mw A ein Sauer- et off- oder Schwefelatom bezeichnet, oder nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare SaXsse dereelbei, jedoch aussohließlich ß-(^PlienyX-t,2_t4*<«adia«oX«-5-yX)-propioneä»re und <!«# Äthylester dieser

   2· Verbindung nach Anspruch t, dadurch gekenaaeichnet, daß Y einen PhenyX-, fXuorpbenyX-, GfcXorphenyl-, BroaphenyX- oder

   1 2

   Mohlorphenylreet und entweder R einen Methylreat, R Wasserstoff oder ein#n Methyl-, Möthoxyoarbonyl-, Ithoxycarbonyl-, Beaizyl oxy carbonyl- oder Phenoxy oarbonyXröst und Br einen Carboxy-, Kethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Bonzyloiycarbonyl- oder Phenomycmrbooylreet beeelchnet, und wenn R ein Methoxycarbonyl-, ithoiycarbonyl-, Benayloxycarbonyl- oder Phenoxyoarbonylreatiet,

   009836/2201 _W(WWL

   13 -

   ^ 12

   R^ den gleichen Rest beseichnet, odor R und R beide Wasserstoff und R einen Carboxymethyl-, Methostycarbonylniethyl-, Äthoaycarbonylmethyl-, Benzyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrestiund Jk ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bezeichnet oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares SaIs dieser Verbindung jedoch mit Ausnahme τοη ß~(3~Phenyl-1,2_s4-oxadiaaol-5~yl)~.propionsäure und der Äthylester derselben»

   3o Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, ™ daß Y einen Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest bezeichnet.

   4o Ein Salz der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3? dadurch gekennzeichnet, daß dieses ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalze Aluminiumsala oder Ammoniumsais oder ein Salz mit einer nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Base ist.

   5. Diätnyl-O(-(3-p-chlorphenyl-1 ^^-thiadiaaol-S-ylJ-Oi-methylmalonat,

   6o Wethyl-OC-(3-p-ohlorphenyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl)-propionate

   7o Methyl-oi-(5~p-chlorphenyl-1,2,4-oxadia25ol~3-yl)-isobutyrato

   8_O ß-(3-p-Chlorphenyl-1 ,,2_s4-oacadiazol-5-yl)~propionsäure₀

   9„ Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der Formel

   R¹

   I₂

   009836/2 2 01

   8AO ORIGINAL

   1 7
   worin A, Y, R und E" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R einen C. c-Alkyl«, Benzyl- oder Hienylrest bezeichnet j dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der formel

   H -ST

   worin A, Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylchlorid, -bromid oder -;jodid umgesetzt wird_o

   1Oo Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   N R¹

   I Il »

   R⁵

   worin A, Y und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

   4."

   R die im Ansprach 9 angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder einßn Methylreot beaeiohnet,, dsdurch gekennsseichnet, daß eine Vorbindung der Formel

   ir

   ι 5
   worin A, Y, B und R die oben angsgebenen Bedeutungen haben _f mit Natrium odor Kalium odox· einem Hydrad_r Amid oder C^ ^-Alkoacyd

   0098 36/220

   StHO *3A& BAD ORIGINAL

   derselben und einem cOarbonat der Formel GOe(OR )« umgesetzt wird, worin R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat_o

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   worin A_? Y und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und c

   R die im Anspruch tO angegebene Bedeutung hat oder worin -CR R-

   bedeutät;·

   die Gruppe -CH₂CH₂- / sowie nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   . R¹

   — C-R°

   I₅

   15 ■

   h worin A, Y, R und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen Cyan-, Carbamoyl-, G₀ ,.-Alkoxycarbonyl-, Phenoxyoarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest bezeichnet, hydrolysiert wird_e

   12o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie von giftigenphannazeutisoh anwendbaravSalzen derselben, dadurch g©~

   009,83 6/22 0 1 .

   BAD OBiQlNAt

   kennzeichnet g daß av.s einer Verbindung der Formel

   Y-C-HH₂
   1,0 ο GO,

   worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, Wasser entfernt 13o Verfahren 2ur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CR¹R⁵R⁷

   worin A "und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben

   1 «5

   und entweder R einen Methylrest_f R Wasserstoff oder einen

   Methylrest und R einen G₀ r-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-

   d"~o ₁ c 7

   oder Phenoxycarbonyi.rest, oder R¹ und Br Wasserstoff und R einen C~ ^-Alkoxyearbonylmethyl-, Benzyloxycarbony!methyl- odor Phenoxycarbonylmethylrest bezeichnen₅ dadurch gekennaeichnocj daß die entsprechende Carbonsäure oder ein Salz derselben verestert

   Verfahren zur Heratellung von Verbindungen der Formel

   N ,

   viorin A und Ύ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben

   1 1

   und entweder R einen Methylrest bezeichnet oder -CHR ~ die Gruppe -CHgCHg- ist, dadurch gökennsseiohnet, daß eine Verbindung der Formel

   009836/2201

   BADOBtOlNAL

   _ 22 - .

   -JJ

   Ij

   worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, R die im Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat und entweder R ein Methylrest ist oder -CR = die Gruppe -CH₂O CH= ist^mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser und unter Wärmeeinwirkung umgesetzt wirdo

   15e Eine pharmazeutische Stoffzusammensetzung, welche eine heterocyclische Verbindung der Formel

   worin Y einen Phenyl-, Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest bezeichnet, wobei die Halogensubstituenten ausgewählt werden aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen, und entweder R einen

   »2
   Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, C₂_£ -Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-· oder Phenoxyearbonylrest und R einen Carboxy-, C„ ,--Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder

   α—ο 2

   Phenoxycarbohylrest bezeichnen, und wenn R einen C₂ g-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylreet bezeichnet, R'' der gleiche Restist₉ oder R und R beide Wasserstoff und R^ einen Carboxymethyl-, C^^-Alkoxyoarbonylmethyl-, Banzyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrost bezeichnen, und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben und ein inertes nichtgiftiges pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder träger «nthält.

   009836/2201
   ORIGINAL

   16ο Stoffzusammensetzung nach Anspruch 15 in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, nicht-sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, sterilen injizierbar en wäßrigen oder nicht-wäßrigen lösungen oder Suspensionen, Cremes, Lotionen oder Se üben ₀

   17. St off zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß diese noch ein bekanntes Mittel enthält, das antiendzündliehe und/oder analgetische Aktivität besitzt·

   18. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 17 für orale Verabfo^gung, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein anticholinergisches Mittel und/oder ein Antacid oder harntreibendes Mittel enthalte

   19ö Stoff zusammensetzung nach Anspruch 17 für topische Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß dieses ein vasodilatordsches

   oder vasokonstringierendea Mittel, ein lokales Anästhetikum oder ein Antireizmittel und/oder mindestens ein Mittel ausgewählt aus den folgenden Klassen von Stoffen enthält: iacterieide, Fungizide, Antihletastiniea und Hautrötungsrai-ttal·

   MTWTANWXL TE

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