DE1946638A1 - Heterocyclische Verbindungen - Google Patents
Heterocyclische VerbindungenInfo
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
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- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
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Description
Mappe 22059- DroP/Hr
Case PH»21352
Case PH»21352
BESCHREIBÜHÖ
aur Patentanmeldung der
Firma IMPERIAL CHEMICAL IKDÜSTBIES LIMITED, London S0W0 i/ßroßbr«
betreffend
"Heterocyclische Verbindungen"
Priorität» Großbritannien vom 13. September 1968 - Έτ, 43628/68
Die Yorliegende Erfindung bezieht sioh auf neue heterocyclische
Verbindungen und insbesondere auf neue Oxadiazol- und Tiaiadiazolderivate,
welche eine antlentsündllche, analytische und
antipyretische Wirksamkeit besitzen»
Gemäß der Erfindung werden neue heterocyclische Verbindungen der
Formel
OR1H2R3
vorgeschlagen, worin Y -inen Phenyl«, Monohalogenphectyl·» oder
Dihalogenphenylreet beseiclmet» wcb*i die Halogensubstituenten
werden aus Fluor*·,Chloi»-und firom&,tom&Byand entweder
003836/2201
8AO ORlGtNAU
1946633
4 2
R einen Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, Go-6""
Alkoxycarbonyl-, Bensylozycarbonyl- oder Phenoxyearbonylrest und
"5
R einen Carboxy-? G«g-Alkoxycarbonyl-, Bensyloxycarbonyl- oder
R einen Carboxy-? G«g-Alkoxycarbonyl-, Bensyloxycarbonyl- oder
2 Phenoxycarbonylrest bezeichnen und, wenn R ein C„ g«-Alkoxy-*
carbonyl-, Benäyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest ist, R-^
1 2
den gleichen Rest bezeichnet, oder R und R beide Wasserstoff und
R"5 einen Garboxymethyl (-CH0CO0H) -9 C„ „«Alkosycarbony!methyl-,
^ d -'"' bezeichne»,
Bensyloxyoarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrest und A
einen Sauerstoff oder Schwefelatom beaeiennet, sowie nichtgiftige
pharmazeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen, wobei jedoch ß-CS-Phenyl-i ,2,4- xadiazol-5-yl)-propionsäure und
dei1 Äthylester derselben ausgenommen sind·
Diejenigen Ferbindungen gemäß der Brfitidusg, worin Y ein Monohalogeuphenyl-
oder Dihalog^enphenylrest 1st, werden besonders
bevorzugt, da sie ganz allgemein wirksamer sind als die entsprechenden
nicht-substitttierten Phenylderivate.
2 3
Sin geeigneter Rest für R und R , wenn diese ein C? -.-Alkoxy-» carboxylrest sind, ist beispielsweise ein Methoxycarbohyl- oder Äthoxycarbanylrest. Ein geeigneter Rest für R , wenn dieser ein 0» „-Alkoxycarbonylmethylreßt ist, ist beispielsweise ein Methoxycarbonylffiethyl- oder Äthoxycarbonylmethylreat.
Sin geeigneter Rest für R und R , wenn diese ein C? -.-Alkoxy-» carboxylrest sind, ist beispielsweise ein Methoxycarbohyl- oder Äthoxycarbanylrest. Ein geeigneter Rest für R , wenn dieser ein 0» „-Alkoxycarbonylmethylreßt ist, ist beispielsweise ein Methoxycarbonylffiethyl- oder Äthoxycarbonylmethylreat.
In dem falle, wo R einen Carboxy- oder Carboxymethylrest. bezeichnet,
Bind geeignete Balze ßolche mit Alkalimetallen pder Erdalkalimetallen oder Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salae
mit nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Basen, wie beispielsweise Triäthanolamin.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Diäthyl-Of-(3~pchlorphenyl»!
„ 2,4~thiaaiaaol-5-yl) -O(»methylmalonat, Methyl-of-
0098 3 6/2201 JAMiOfSO QAB BAD OFUGlNAL
(3-.p-Qhlorphenyl~1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)~propioxiat, Methyl-0G-(5-pohlorphenyl-1,2,4-oxadia2ol-3-yl)-isobutyrat
und ß-(3~p-Chlorphenyl-1,2,4-oxadiazol~5-yl)-propionsäure0
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
1 2
worin A, Ύ, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen C^ c-Alkyl-, Benssyl- oder Phenylrest be3eichnet,vorgee<äilagen9 welches darin besteht, daß ein Alkalimetallderivät einer Verbindung der Formel
worin A, Ύ, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen C^ c-Alkyl-, Benssyl- oder Phenylrest be3eichnet,vorgee<äilagen9 welches darin besteht, daß ein Alkalimetallderivät einer Verbindung der Formel
•2
"JbT R^
2 A
worin A, Y, R und R die oben angegebenenBedeutungen haben,mit Methylchlorid, Brom oder «Tod umgesetzt wirdo
worin A, Y, R und R die oben angegebenenBedeutungen haben,mit Methylchlorid, Brom oder «Tod umgesetzt wirdo
Es ist darauf hinzuweisen* daß das oben angegebene Verfahren ssur
Einführung eines Methylref3tes (das Η-Atom an dem Of-Kohlenstoffatom
des Ausgangsmaterialo wird durch einen Methylreßt erset£5t)
oder von zwei Methylresten führen kann (d,,h. in dem Ausgangs«
2
material 1st R ein Wasserstoffatom und dieses Wasoerstoffatoa unä daß übrigen Wasserstoffatom an dem oC-Kohlenstoffatora werden durch Methylreste ersetzt)o Die Umsetzung kann in einem organischen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan
material 1st R ein Wasserstoffatom und dieses Wasoerstoffatoa unä daß übrigen Wasserstoffatom an dem oC-Kohlenstoffatora werden durch Methylreste ersetzt)o Die Umsetzung kann in einem organischen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan
009836/2201
8AD ORlQiNAL
oder Dimethylsulf oxyd durchgeführt werden und sie kann durch An
wendung van Wärme beschleunigt oder beendet werden, indem sie beispielsweise unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird«
Gemäß einem weiteren. Merkmal der Erfindung *rird ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
8 E1
C-CO„R4
2
14
vorgeschlagen, worin A9 Y, R und R die oben angegebenen Be-
vorgeschlagen, worin A9 Y, R und R die oben angegebenen Be-
deutungen haben und R Wasserstoff oder einen Methylrest bezeichnet
9 . welches darin besteht, daß eine Verbindung der
Formel
1 5
worin Ar. Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen hahen^ mit Natrium oder Kalium oder einem Hydrid, Amid oder C1' ,-Alkoxyd derselben und einem Carbonat der Formel COo (OR )o umgesetzt wird.
worin Ar. Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen hahen^ mit Natrium oder Kalium oder einem Hydrid, Amid oder C1' ,-Alkoxyd derselben und einem Carbonat der Formel COo (OR )o umgesetzt wird.
4
worin R die oben angegebene Bedeutung hat«,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat«,
Das letztgenannte Verfahren wird vorzugsweise unter Anwendung
einesf Überschusses an dem Carbonat als Reaktionsstoff durchgeführt,
beispielsweise mit einem Überschuß ύο®. 5 Ms 20 Hol des
Carbonate. Weiterhin kaim ein organisches Msimgsaiittelf, feel«
spi^lOTCiee Xylol „ gewitogshteafalls zngQgQn sei»- Die
kann duTüh'Anw&pAwots von !farm© 'beschleunigt oüqt
009838/2201
indem sie beispielsweise unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird,,
einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel
R1
1 5
worin A, Y, R und R die oben angegebenen Bedeu-
worin A, Y, R und R die oben angegebenen Bedeu-
1 5
tungen haben oder worin -CE R- die Gruppe -CH2CH2- ist,sowie der
tungen haben oder worin -CE R- die Gruppe -CH2CH2- ist,sowie der
nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben vorgeschlagen, welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel
hydrolysiert wird» worin A, J, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen Cyan-, Carbamoyl-, C^g
aarbonyl-, Phenoxyoarbonyl- oder Bengyloxycarbonylrest bezeichneto
Al» geeignetee Hydrolyeierungsmittel sei beispielsweise eine
etarlte anorganische Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid,
oder eine anorganische Säure, beispielsweise Schwefelsäure, genannt» Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt,
wobei gewüneohtenfalle auoh ein org&niaohee Lösungsmittel zugegen
•ei» kann. Sie Umsetzung kann durch Anwendung von Wärme be-■ohleunigt
oder beendet werden, indem sie beispielsweise bei RUokflußtemperatur durchgeführt wirdo
V 009836/2201
.... 6AO ORIGINAL
1946633
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ain Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, sowie von nichtgiftigen
pharmazeutisch anwendbaren Salzen derselben vorgeschia * gen, welches darin besteht, daß Wasser aus einer Verbindung der
Formel
entfernt wird, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat«,
Die Entfernung des Wassers kann durch das Verfahren der azeotropen
Destillation, beispielsweise durch azeotrope Destillation in Verbindung mit Xylol durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
aur Herstellung von Verbindungen der Formel
Y —ET~3_ CR1 R5R7
vorgeschlagen, worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen
1 5
haben und entweder R einen Methylrest, R' ein Wasserstoff oder
7
einen Methylrest und R einen Q0 *·-Alkoxyoarbonyl-, BeKSyloxyoarbonyl« oder PlienoaEycarboiiylrQst oder R und R^ Wasserstoff
einen Methylrest und R einen Q0 *·-Alkoxyoarbonyl-, BeKSyloxyoarbonyl« oder PlienoaEycarboiiylrQst oder R und R^ Wasserstoff
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-* 8AD ORIGINAL
· 1946633
Μ» / IB»
und R einen C, „-Alkoxy carbonylmethyl-·, Benzyloxycarbonylmethyl-
oder Phenoxycarbonylmethylrest "bezeichnen, und das darin besteht,
daß die entsprechende Carbonsäure oder ein Salz derselben verestert wird·
Die Veresterung kann durch ein allgemein bekanntes Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden
Carbonsäure mit dem entsprechenden C.^-Alkanol oder
Benzylalkohol in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispielsweise
von Salz- oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzen
eines Salzes der entsprechenden Carbonsäure, beispielsweise eines Alkalimetallsalzea, mit einem C1. c-Älkylehlorid, -bromid oder
-jodid oder Benzylchlorid, -bromid oder -godid. Die entsprechenden
Phenylester können durch Umsetzen eines Alkylesters, worin der Alkylrest bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthält, mit Phenol in
Gegenwart eines Esteraustauschkatalysators, wie beispielsweise Dibutylzinndilaurat,untes? Wärmeeinwirkung, beispielsweise bei
bis 1500C, erhalten werden»
Gemäß einem ^eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
CHR1.
vorgeschlagen, worin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen
1 1
haben und entweder R einen Methylreat oder -OHR - €ie Gruppe
-CHpCH- iste welches daria beöte&t, daß eine Verbindung der
Formel
009836/22 0T
CR
1 (CO2E4),
worin A, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und ent«
weder R einen Methylreet oder -CR = die Gruppe -CHg.CHs ist,mit
einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser tmd
tint er Wärmeeinwirkung umgesetzt wird»
Die starke anorganische Base kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd
sein, und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die als Ausgangsstoffe bei den oben angegebenen Verfahren verwendeten heterocyclischen Verbindungen
sämtlich durch allgemeine bekannte Verfahren hergestellt werden können«
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische St off zusammensetzungen vorgesehlagen, welche eine heterocyclische
Verbindung der Formel
-CR1R2R3
Ά'
worin Y einen Phenyl-, Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest
bezeichnet, wobei die Halogensubstituenten ausgewählt werden aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen, und entweder
1 2
R einen Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, C„ ß-Alkoxycarbonyl-»,
Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest und
R" einen Carboxy-, G2_g-Alkoxycarbonyl-, Bonsyloxycarbonyl- oder
Phenoxycarbonylrest bezeichnen und, wenn R^ ein Co^g
009836/2201 SAD ORIGINAL
"5 carbonyl-, Benzyloxyearbonyl- oder Phenoxycarbonylrest let, Er
1 2 den gleichen Rest bezeichnet»oder R und E . beide Wasserstoff
und Br einen Carboxymethyl-, 0» „-Alkoxycaxbonylmothyl«, Bengyloxycarbonylmethyl-
oder Phenoxyoarbonylmethylrest und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bezeichnet,, oder ein nicht-giftiges
pharmazeutisch anwendbares Salz derselben und einen inerten
nicht-giftigen, pharmazeutisch anwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel
enthalten.
Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen. können beispielsweise
in Form -von Bosierungseinheiten,; wie beispielsweise
Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suppositorien oder in JEOrm von
nicht-sterilen, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen, oder Suspensionen,
sterilen in^iezlerbaren wäßrigen oder nicht-wäßrigen
Lösungen oder Suspensionen, Cremen, Lotionen oder Salben» Blase Btoffzusaiamensetzungen können Üblicherweise unter Verwendung der Üblichen Zusatzstoffe hergestellt werden· Die pharmazeutischen
Stoff zusammensetzungen können gewünschtenfalls zusätzlich
asu den heterocyclischen Verbindungen gemäß der Erfindung ein bekanntes Mittel enthalten, das antiendzündlich und/oder
analgetlsch wirksam ist, beispielsweise Aspirin, Paracetamol,
Codein, Chlorociiin»Phenylbutazon, Oxyphenbutaaon, Indoßiethacin,
Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Ibufenao,oder ein antiendzündlichee
ßteroid, wie beispielsweise Prednlsolotto Diejenigen Stoffzueauaensetzungen,
welche für orale Verabfolgung bestimmt sind, keimen zusätzlich gewünschtenfalle noch ein anticholinergiBohes
Mittel, beispielsweise Homatropinmethylbromid und/oder ein
Antacid, beispielsweise Aluminiumhydroiyd, oder ein haratfeÜ»·»-
όΛΜ Mittel, beispielsweise Probenecid, enthalteno Diejenigen
3toff3UßBÄmensetzung6n, welche für topleche Anwendung bestimmt
»ind, können zusätzlich gewünschtenfalls ein vaeodilatoiilsahee
Mittel, beiepielsweiae Tolazolin, oder ein
009Ö36/2I01
^t-; 5O 8AD ORIGINAL
Mittel» wie beispielsweise Adrenalin, ein lokales Anästhetikum,
"beispielsweise Amethocain oder ein Antireizmittel, beispielsweise
Capsikum enthalten und/oder mindestens ein Mittel ausgewählt aus der Klasse folgender Verbindungen: antibakterizide Mittel, einschließlich
SuIfonamide und Antibiotika, welche eine antibakterizide
Wirkung besitzen, beispielsweise Neomycin, antifungala Mittel, beispielsweise Hydroxychinolin, antihistaminisclie Mittel.,
beispielsweise Promethasin und HautrötungSEdttel, beispielsweise
Methylnikotinato .
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert:
Hethyl-5-p-chlorphenyl-i ,2,4-öxadiazol-5-ylacetat (10 g) wurde
einer gerührten Suspension von Uatriumhydrid (1 g) gin trooknem
Dioxan (15OCu1So) zugefügt.» Nach 5 Minuten wurde dem dicken Schlamm
Methyljodid (6g) zugesetzt und die Mischung wurde gerührt und
30 Minuten lang am Rückflußkühler behandelt· Die Mischung wurde abgekühlt und weiteres 1 g Jiatriumhydrid wurde dann zugesetzt
und naöh weiteren 10 Minuten 30 B Methylj'odid. Die sich ergebende
Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang am Rückflußkühler behandeli;, abgekühlt ,und filtriert. Das FiI trat wurde im Vakuum abgedampft,
mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C, 300 com) extrahiert und
der Extrakt wurde im Vakuum abgedampft, um Kristalle zu ergeben,
weiche naöh dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedepunkt
60 bis 800C) bei -500C das Methyl~ce(3-p-ohlorphenyl-1,2,4-oxadiaj2ol<~5-yl)~lsobutyrat
mit einem Schmelzpunkt το«. 53 bis 540C
zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2,4-oxadlazol-5-ylacetat
wurde nach folgendem Verfahren hergestellt ;
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; -'^!· ^i/ . - 8ADOHiGlNAL-. -. /
p-Ohlorbenzamidoxim (ΐβ g) und Dimethylmalosat· (62 g) wurden in
200 ecm Xylol rückfluSbehandelt und der Dampf in eine 12 ^Fraktionierkolonne geleitet* welche mit Dixonringen gefüllt war0
Ifethanol» Wasser wxd Zvlol wurden langsam abdestilliert, bis nur
noch reines Xylol 2o*ücMuieb9 was nach 5 Stunden der- Fall war«
Das restliehe Xylol wurde aus der Mischung im Vakuum abgedampft
und daa sich ergebende Öl wurde im "Vakuum fraktioniert destilliert,
um Methyl~3~r-~chlorphenyl-192f4~oxadia2ol-5~ylasetat mit
einem Siedepunkt tq». 151 "bis 156 0/1 mm sau ergeben«.
Beispiel..^
5 g
5 g
en einer Suspension Ύοη 0,33 ß Katriuiohydrid in 60 ecm trok-Jceneir
Dirnethylsulfoxyd unter .Rühren zugesetzt„ H&eh 1 Stunde
wurden 9r3 S Methyl^odid sugesetzt vnö. die Rülirbehandlung. 2 Tage
lang fortgeBot^t. Die Mischung wurde in ein® Mischung Ton 250 g
3is und 250 ecm Wasser eingegossen "und dreimal mit je 200 ecm
Äther extrohJ.ei-tn D3e vereinigten Extrakte wurdenunter Verwendung
von wassertr n.ew Natriumsulfat getrcoknet. vrnu. durch Ohromatogi-aphie
.ir.· orlner Aluii;iniumoxydkoloni?.e (230 χ 25 nun) mit 400 ecm
Jithex gereinigt« Dae Lösungsmittel -Kurde aus der Reinigungsflüs-'sigkoli
abjg.eieffipftj lain ein Öl !?u ergeben9 das riach dem Uiakrietalliaiereai
aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800G) bei -700O
])i ätbyl~o?-(3"-p-chlorphenyl~1 1 2?4""t
eine» ücliißelapunlct "von 37 bis 39 C sau ergeben
ali3 Auegsoigsinatfcrial verwendete Malonat (Schc.elzp'xnkt 129
bis 131°C) wxrAe. in analoger Weise wie die bekannte 3-~£heny!verbindung
hex gfiüt eilt r.
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BAD OR161HM.
16 g 3~p-ölilorphenyl-5-ä1;hyl-1?2s4-oxadiasol wurden 3. Stunden
lang mit 20 g Hatriumhydrid in 1,60 ecm Dimethylcarbonafc rückflußkuhlerbehandelto
Die Mischung wurde in kleinen Portionen in 1200g Eis\gegosse:&. und dann dreimal mit Je 200 ocm Äther
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und dann mit wasserfreier Schwefelsäure getrocknet» Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abgedampft, um ein Ql au ergebenf das aus
^ Metliyl-0^-(3-p--chlorphenyl~1 j,2i,4"O2:adiazol*-5~yl)~propionat au ergeben (R„-»Wert O9 6, DünnschichtChromatographie in Kieselsäure*
BehandlungsflüBsigkeit Benaol)ο
Der nach Beispiel 3 erhaltene Methylester wurde 2 Stunden lang
mit 200 ecm 2 η Hatriumhydraisyd verrührt und am
Rüokflußkühlei* behandelte Die Mischung tfui'de dann, abgekühlt und
dreimal mit ^e 100 ecm Äther gewaschene Die wäßrige Lösung wurde
mit 2 η Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 200 ecm Äther
extrahiert*, Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit
wasserfreier Schwefelsäure getrocknet und das lösungsmittel wurde ™ im Vakuum abgedampft» Der feste Rückstand wurde au:3 Petroläther
(Siedepunkt 100 Ms 1200C) umlcrista3J.isiertr; um cf-(3-p-Chlor~
phenyl-1,2s4-oxadla2;ol~5--yl)-propion3äui'e mit einem Schmelzpunkt
von 95 bis 96°G au ergeben,, ■
Das heterocyclische Ausgangsmaterial (Schmelzpunkt 25 bis 420G)
wurde in analoger Weise wie die bekannte 3"'Phe:ayl-5-niethylTerbin&ung
hergestellte
Beiapiel 5
In älmlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde unter Ver-
009836/2201
wendung von Dijaethyl^~(3~p-chlorphenyl~1 ,294~thiadiasol-5»»yX)-malonat
das Dimetiiyl-0f~(3-p=ohlorphe2iyl-1 ,'2»4-thiadiasol-5-yl)-Of-methylmalonat
erhalteno Das Produkt wurde von dem H-methylierten
Material durch fraktionierte Kristallisierung aus PetrolSther
(Siedepunkt 60 bis 800O) "bei -600G erhalten und es besaß einen
Schmelzpunkt von 64
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde bei Verwendung
von Methyl-Cr(5-p-ehlorphenyl-1,2>4-oxadiazol~3-yl)-.
acetat als Ausgangsmaterial rohea Methyl-(>»(5-p-chlarphenyl-1,2,4-o3:adiazol-3-yl)-isobut3rrat
erhaltene Das in einer Menge von 4j7 g erhaltene Eonmaterial wurde durch Chromatographie mit einer
KieBelsäurekolonne (25 mm Durchmesser und 300 mm lang) verdünnt
mit Benzol in 20 ecm Fraktionen gereinigt0 Die Fraktionen, YO Ms
26 e&tfcielten das ölige Produkt (If0M0R, Spektrum T^I »8 bis 2,7 m,
4H| aromatischer Ring, ^6,2S ß>
3Hf OH3O-, <# 8,3 s,. 6E, ^
Der als Ausgangaiaateria! rerwendete Hethylester wurde wie folgt
hergestellte
118 g Oi-Oarbamoylacetamidoxim wurden in einer Mischung von 4 1
Wasser, 120 ecm 2 η Hatriumhydroxyd und 120 cem p-Ohlorbenzoylohlorid
aufgelöst und die Mischung wurde 1 Stunde lang kräftig
gerührt* Der eioh ergebende niederschlag au» ot-Carbamoyl-O-p'«.
chlorbenzoylacetamidoxim wurde abfiltriert, aunächet zweimal mit
je 250 ecm 2 η Katriumhydroxyd und dann zweimal mit Je 250 ooa
Waeeer gewaschen und bei 10O0C getro
bessJ einen Schmelzpunkt von 163 bis
bessJ einen Schmelzpunkt von 163 bis
Des in einer Menge von 83 g erhaltene Produkt wurde i» 3 1 Xylol
Waeeer gewaschen und bei 10O0C getrocknet. Das erhaltend Produkt
009136/2201
■ ,w;;rW üf-Ä . BAD
1946633
4 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt, der mil; einem Bean
■und Stark-Aufsatz versehen war, um das Wasser abzuscheiden«. Beim.
Abkühlen schied sich rohes 5-p-Chlorphenyl-t,2,4~oxadiazol-3~ylacetamid
ab und wurde abfiltriert» Das Rohmaterial wurde durch Umkristallisieren aus wäßrigem Dioxan gereinigt und besaß dann
einen Schmelzpunkt von 209 bis 211 G0 33g dieses Amide wurden in
1,2 1 trockenem Methanol verrührt und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 20 Minuten durchgeleitet, wobei die Temperatur auf
^ 360C anstieg. Nach 4 Stunden wurde die sich ergebende lösung auf
3 kg Bis ausgegossen und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert
und aus Methanol auskristallisiert, um Methyl-<X-(5~ p-chlorphenyl-1,2,4-oxadiazal-3-yl)-acetat mit einem Schmelzpunkt
von 103 bis 1040C zu ergeben«
Eine Mischung von 8,5 g p-Chlorbenzamidoxim und 5 g Bernsteinsäureanhydrid
in TOO ecm Xylol wurde 5 Stunden lang am Rückflußkühler
behandelt, der mit einem Dean und Staate-Auf satz versehen
war, um Wasser aus der Reaktionsmischung abzuscheiden. Die Reaktionsmiachung
wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert W und auf diese Weise wurde ein fester Rückstand die ß-(3-p-Chlorphenyl-t,2,4~oxadiazol-5-yl)-propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 1460C erhalten.
In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von p-Brombenzaraidoxim
anstell© von p-Chlorbanzamidoxim die ß-(3-p-Bromphenyl~1,2,4-oxadiaaol-5-yl)-propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 160 C und bei Verwendung von 2,4-Dichlorbenaamidoxim anstelle
von p-Chlorbenzamidoxim wurde die ß-J^-(2,4-Dichlorphönyl)-1,2,4-oxadiaztol-5-yl/-propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 1360C erhalten.
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8AD OBiOiNAL
- 15 -
2,5 g ß-(3-p-Chlorphenyl-1 ?2,4-oxadia2ol-5-yl)-propionsäure wurden in 50 ecm Methanol aufgelöst und durch die Lösung wurde 15
Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitet. Die
Reaktionsmischung wurde 3 Stundsn lang bei Raumtemperatur gehal«
ten und dann filtriert, um als feste» Rückstand . Methyl~ß-(3-pchlorphenyl-1,2,4-oxadiazQl-5-yl)-propionat
mit einem,Sehmölapunkt von 90 "bis 910C naeh Umkristallisieren aus Methanol au ergeben·
0,4β g S-Chloraethyl-S-p-chlorphemyl-i,2,4-oxadiazol in 1 ecm
trockenem Dimethylsulfoxyd wurden einer Lösung von Os35 g
CX-Sodiodiäthylmalonat in 5 ecm trocknem Dimethylsulfoxyd augesetzt<,
Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ecm 6 η Natriumhydroxydlösung verdünnt, nochmals 1 Stunde lang
gerührt und dann dreimal mit je 20 ecm Äther gewaschen. Die wäßrige
Schicht wurde zu einem pH~Wert 1 mit 4 η Salzsäure angesäuert,
15 Minuten auf 700G erwärmt und dann auf 0°C abgekühlte
Der sich ergebende Niederschlag aus rohem ß-(3~p~0hlorphenyl-1,2,4-oxadiafc-l-»5-yl)-propionsäure
wurde abfiltriert und durch
Extraktion mit 5 ecm 2 η Ammoniumhydroxyd gereinigt, worauf der
Extrakt nit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert 1 bei O0O angesäuert
wurde« Der Schmelzpunkt der gereinigten Säure betrug 145 bis 1460C0
Das NatriumsalK dieser Säure wurde wie folgt erhalten:
2,24 g ß-(3-p-Chlorphenyl-1,2,4-oxadiaaol-5-yl)-propionsäure
wurden in 100 ecm Äther gelöst und zu der Lösung wurde unter Rohren eine wäßrige Lösung von 1 ecm 10 η Natriumhydroxyd zugesetzt.
Dor sieh ergebend© Niederschlag wurde abfiltriert und n&t
009836/2201
6AO ORIGINAL
Äther gut gewaschens xm das latriujEsala su ergeben t das einesi
Sehmelspimkt über 3000C besaßt
Das entsprechende Caleiumsals wurde wie folgt hergestellt:
2f5 g des oben angegebenen Uatritims&lzes wurden in 50 ecm Wasser
aufgelöst und die Lösung mirde einer Lösung von 10 g Caleiuinchloriddihydrat
in 100 ecm Wasser zugesetzt. Das ausgefällte
Galciumsalz wurde abf 11 triert s mit Wasser gewaschen und im Yafcium
über Phosphorpemtoxyd getrocknet. Auf diese Weise wurde Ca3.ei"ü3H-ß_(
3-p-chlorphenyl«-1,2 „ 4~oxadia2Ol~5-3rl) -propionattetraliydx^at mit
einem Schmelaprai&t von 200 tis 23O0C (langsamer Wasserverlust)
erhalten.
BeisgielJO
Eine Mischung von 150 g 3)iäthyl»0^-(3-p--chlorphen3'-l~1 f 2f 4-thia™
dia!3ol"-5-yl)-c4»met}iylaalo2?.at -and 300 g Maisstärke vnirde mit oiiior
ausreichenden Menge an HO Joiger (G-ewicht/Voltuaen) Stärkepaste
Granalien wurden durch ein 20 Maschensiob gestrichen und "bei eiaer Toffiperatur %?ob nicht über ^c G gotroclcnet,»
Die getrockneten Granalien wurden mit 4 g Magnesiuiratearai; ge-»
mischt und su Tabletten icomprimiert. welche V}0 bis 750 ng da«
aktiven Bestandteile enthielten,, Die so «riialtenen Table-vtaa sind
für orale Verabfolguiig für therapeutische Zweck« gee
Anstelle- des Dx&iüiyl ~0f- ( 3~p-clilorpheny 1-1 s 2,4-tli3.adiaa ol-5"*y 1) Οζ-inethylmaloaatswui'de
mit der gleichen Gewichtsaienge i3«(3~p-»
Ghlorpkenyl-1, 2s4-osadiaRel-5-yl)--p?.Opionsäure geai-baitt'sr und
hierbei wurden in ataJLieher Weise Tabletten erhalten, die für
orale Verabfolgiing iiAr the.Tapeutiartie Zwecks geeignet giind«,
009836/2 201 SAD ORIGINAL
Claims (1)
- Patentansprüche ι1o j&Lne heterocyclische Verbindung der Formelworin Y einen PhenyX-, HonohaXogenphenyX- oder DihaiogenphenyX-rest bezeiohnet, wcbei die HaXogensubstituenten auegewählt sind aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen»und worin entweder E einen MethyXrest» R2 Wasserstoff oder einen Methyl-, C2_6-AXkoxycarbonyX*", BeausyXcocyearbonyX- oder PhenoxycarbonyXrest und R einen Carboxy-, Q0 ^-AXkoxycarbonyX-, BensyXoxycarbonyX- oderfe"*o οPhenoxyq«rboöyXre»t bezeichnen,and wenn R ein C2eeg~AXkoxy-oarbonyi-, Benzyloxycartonyl- oder Phenosycarbonylreetjiet, R3 den12 '3gleichen Rest bezeichnet»oder R und R beide Wasserstoff und R einen CarboxymethyX-, C~ „-AXkoxycarbonylinethyX-,. Benayloxy-2"' ' oeaeichnen»carbonyXmethyX- oder PhenoxycarbonyXmethyXrest'mw A ein Sauer- et off- oder Schwefelatom bezeichnet, oder nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare SaXsse dereelbei, jedoch aussohließlich ß-(^PlienyX-t,2t4*<«adia«oX«-5-yX)-propioneä»re und <!«# Äthylester dieser2· Verbindung nach Anspruch t, dadurch gekenaaeichnet, daß Y einen PhenyX-, fXuorpbenyX-, GfcXorphenyl-, BroaphenyX- oder1 2Mohlorphenylreet und entweder R einen Methylreat, R Wasserstoff oder ein#n Methyl-, Möthoxyoarbonyl-, Ithoxycarbonyl-, Beaizyl oxy carbonyl- oder Phenoxy oarbonyXröst und Br einen Carboxy-, Kethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Bonzyloiycarbonyl- oder Phenomycmrbooylreet beeelchnet, und wenn R ein Methoxycarbonyl-, ithoiycarbonyl-, Benayloxycarbonyl- oder Phenoxyoarbonylreatiet,009836/2201 W(WWL13 -^ 12R^ den gleichen Rest beseichnet, odor R und R beide Wasserstoff und R einen Carboxymethyl-, Methostycarbonylniethyl-, Äthoaycarbonylmethyl-, Benzyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrestiund Jk ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bezeichnet oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares SaIs dieser Verbindung jedoch mit Ausnahme τοη ß~(3~Phenyl-1,2s4-oxadiaaol-5~yl)~.propionsäure und der Äthylester derselben»3o Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, ™ daß Y einen Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest bezeichnet.4o Ein Salz der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3? dadurch gekennzeichnet, daß dieses ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalze Aluminiumsala oder Ammoniumsais oder ein Salz mit einer nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Base ist.5. Diätnyl-O(-(3-p-chlorphenyl-1 ^^-thiadiaaol-S-ylJ-Oi-methylmalonat,6o Wethyl-OC-(3-p-ohlorphenyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl)-propionate7o Methyl-oi-(5~p-chlorphenyl-1,2,4-oxadia25ol~3-yl)-isobutyrato8O ß-(3-p-Chlorphenyl-1 ,,2s4-oacadiazol-5-yl)~propionsäure09„ Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der FormelR1I2009836/2 2 018AO ORIGINAL1 7
worin A, Y, R und E" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R einen C. c-Alkyl«, Benzyl- oder Hienylrest bezeichnet j dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der formelH -STworin A, Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylchlorid, -bromid oder -;jodid umgesetzt wirdo1Oo Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelN R1I Il »R5worin A, Y und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,4."R die im Ansprach 9 angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder einßn Methylreot beaeiohnet,, dsdurch gekennsseichnet, daß eine Vorbindung der Formelirι 5
worin A, Y, B und R die oben angsgebenen Bedeutungen haben f mit Natrium odor Kalium odox· einem Hydradr Amid oder C^ ^-Alkoacyd0098 36/220StHO *3A& BAD ORIGINALderselben und einem cOarbonat der Formel GOe(OR )« umgesetzt wird, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hatoVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelworin A? Y und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und cR die im Anspruch tO angegebene Bedeutung hat oder worin -CR R-bedeutät;·die Gruppe -CH2CH2- / sowie nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel. R1— C-R°I515 ■h worin A, Y, R und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R einen Cyan-, Carbamoyl-, G0 ,.-Alkoxycarbonyl-, Phenoxyoarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest bezeichnet, hydrolysiert wirde12o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelworin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie von giftigenphannazeutisoh anwendbaravSalzen derselben, dadurch g©~009,83 6/22 0 1 .BAD OBiQlNAtkennzeichnet g daß av.s einer Verbindung der FormelY-C-HH2
1,0 ο GO,worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, Wasser entfernt 13o Verfahren 2ur Herstellung von Verbindungen der FormelCR1R5R7worin A "und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben1 «5und entweder R einen Methylrestf R Wasserstoff oder einenMethylrest und R einen G0 r-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-d"~o 1 c 7oder Phenoxycarbonyi.rest, oder R1 und Br Wasserstoff und R einen C~ ^-Alkoxyearbonylmethyl-, Benzyloxycarbony!methyl- odor Phenoxycarbonylmethylrest bezeichnen5 dadurch gekennaeichnocj daß die entsprechende Carbonsäure oder ein Salz derselben verestertVerfahren zur Heratellung von Verbindungen der FormelN ,viorin A und Ύ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben1 1und entweder R einen Methylrest bezeichnet oder -CHR ~ die Gruppe -CHgCHg- ist, dadurch gökennsseiohnet, daß eine Verbindung der Formel009836/2201BADOBtOlNAL_ 22 - .-JJIjworin A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, R die im Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat und entweder R ein Methylrest ist oder -CR = die Gruppe -CH2O CH= ist^mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser und unter Wärmeeinwirkung umgesetzt wirdo15e Eine pharmazeutische Stoffzusammensetzung, welche eine heterocyclische Verbindung der Formelworin Y einen Phenyl-, Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylrest bezeichnet, wobei die Halogensubstituenten ausgewählt werden aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen, und entweder R einen»2
Methylrest, R Wasserstoff oder einen Methyl-, C2_£ -Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-· oder Phenoxyearbonylrest und R einen Carboxy-, C„ ,--Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oderα—ο 2Phenoxycarbohylrest bezeichnen, und wenn R einen C2 g-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylreet bezeichnet, R'' der gleiche Restist9 oder R und R beide Wasserstoff und R^ einen Carboxymethyl-, C^^-Alkoxyoarbonylmethyl-, Banzyloxycarbonylmethyl- oder Phenoxycarbonylmethylrost bezeichnen, und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben und ein inertes nichtgiftiges pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder träger «nthält.009836/2201
ORIGINAL16ο Stoffzusammensetzung nach Anspruch 15 in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, nicht-sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, sterilen injizierbar en wäßrigen oder nicht-wäßrigen lösungen oder Suspensionen, Cremes, Lotionen oder Se üben 017. St off zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß diese noch ein bekanntes Mittel enthält, das antiendzündliehe und/oder analgetische Aktivität besitzt·18. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 17 für orale Verabfo^gung, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein anticholinergisches Mittel und/oder ein Antacid oder harntreibendes Mittel enthalte19ö Stoff zusammensetzung nach Anspruch 17 für topische Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß dieses ein vasodilatordschesoder vasokonstringierendea Mittel, ein lokales Anästhetikum oder ein Antireizmittel und/oder mindestens ein Mittel ausgewählt aus den folgenden Klassen von Stoffen enthält: iacterieide, Fungizide, Antihletastiniea und Hautrötungsrai-ttal·MTWTANWXL TEeiWN».H.FINCItt DIPL-ΙΝβ. H. !OHR DIH--INQ !.«TAKER009836/2201
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1227978A (de) | 1971-04-15 |
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