DE1938709A1 - Neue Antibiotika-haltige Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Antibiotika-haltige Zusammensetzungen

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DE1938709A1
DE1938709A1 DE19691938709 DE1938709A DE1938709A1 DE 1938709 A1 DE1938709 A1 DE 1938709A1 DE 19691938709 DE19691938709 DE 19691938709 DE 1938709 A DE1938709 A DE 1938709A DE 1938709 A1 DE1938709 A1 DE 1938709A1
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Burton Keith Robert
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    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/429Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
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    • AHUMAN NECESSITIES
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Description

Sandoz AG Γ^ ■-■---'« . . case 118-2978
Γ "■ . -'.!.ρ:-hg. P Wirrh
Basel :v berg 1938709
".■■-■- -»arzik
.Heue Antibiotika-haltige Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Brausezubereitungen, die einen oder mehrere antibiotische Wirkstoffe enthalten.
In der Vergangenheit wurden Antibiotika auf verschiedene Arten verabreicht, wobei insbesondere intramuskuläre, sowie orale Verabreichungsformen in Form von Tabletten, Suspensionen oder Syrupen bevorzugt wurden. Die Verabreichung mittels intramuskulärer Injektionen hat jedoch den Nachteil, dass hierbei dem Patienten Schmerzen zugefügt werden,* insbesondere wenn eine grosse Häufigkeit der Verabreichung nötig ist. Die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Suspensionen oder Syrupen hat wiederum den Nachteil, dass infolge des schlechten Geschmackes der Antibiotika diese insbesondere von Kindern zurückgewiesen werden, üeberdies sind die Antibiotika in den flüssigen Verabreichungsformen nicht lange beständig.
In der US-Patentschrift 1 131 123 wird die Herstellung von, mit einem Ueberzug versehenen,Tabletten beschrieben, die einen Kern besitzen, der neben Penicillin noch Natr-i umhydrogencarbonat und Zitronensäure enthält. Diese überz- ,i^nen Tabletten sollen nach Angabe dieser Patentschrift erst im Dünndarm zur Entfaltung gelangen» Daraus ergibt sich deutlich, dass diese US-Patentschrift ausschliesslich ein Penicillin betrifft, das entweder im Magen zerstört wird oder sonstige Nachteile besitzt, die es verbieten, dieses oral einzunehmen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Brausezubereitungen, worin ein oder mehrer säurestabile Antibiotika, gegebenenfalls in Form ihrer Salze mit einem
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Brausesatz vermischt sind und die beim Eintragen in Wasser klare wässrige Lösungen ergeben· Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verabreichungsform für Antibiotika bzw, deren Salze, die in wässrigen Lösungen nicht lange haltbar sind· In den erfindungsgeraässen Brausezubereitungen sind die Antibiotika bzw· ihre Salze dagegen unbegrenzt haltbar· Durch Eintragen der Brausezubereitungen in Wasser erhält man klare wässrige Lösungen mit angenehmem
Erfindungsgemäss können folgende Antibiotika entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze entsprechend der jeweiligen Säurestabilität und Wasserlöslichkeit verwendet werden:
Ampicillin beispielsweise als Natrium- oder Kaliumsalz Cloxacillin " " " " "
Phenefchicillin " " * " "
Nafcillln " " " " "
Novobiocin " " " " "
Fusidinsäure " « ■ « ■
Chloramphenicol beispielsweise als Leucincarbamat Colistin beispielsweise als Natriumsalz dex* Methansulfonsäure oder als Sulfat
Lincomycin beispielsweise als Hydrochlorid
Spiramycin " " Sulfat
Neomycin beispielsweise als Sulfat
Posmomycin " a η
Viomycin " a W
Streptomycin " " *
Methacyclin " " Hydrochlorid
Erythromycin " " Lactobionat
Chlortetracyclin beispielsweise als Hydrochlorid
Oxytetracyolin " "
Tetracyclin *· »
Lyraecyclin und
Cycloserin beispielsweise ir
ι freier Form
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lieberdi.es kaiin man noch folgende Antibiotika verwenden!
Phenoxymethylpenicillin beispielsweise als Natrium- oder
Kaliumsalz
Oxacillin beispielsweise als Natrium« oder Kaliumsalz Phenbenicillin * " " " "
Hierbei können die Antibiotika, bzw· ihre Salze einzeln oder im Gemisch zu mehreren, gegebenenfalls in Gegenwart von Ak tivatoren beispielsweise Glutamin, verwendet werden.
Der erfindur ,JigemSss verwendete Brausesatz kann auf an sich bekannte Welse durch Zusammenmischen der Bestandteile, d.i.
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einer oder mehrerer, physiologisch verträglicher, mehrbasischer Karbonsäuren und eines geeigneten, physiologisch verträglichen Karbonates, insbesondere eines Alkalimetallkarbonates, hergestellt werden. Als mehrbasische Säuren kommen insbesondere die Zitronensäure und Weinsäure und als Alkalimetallkarbonate insbesondere Natrium- und Kaliumkarbonate, bzw. -hydrogenkarbonate in Betracht. Im Brausesatz soll das Gewichtsverhältnis des Anteils der mehrbasischen Säure zum entsprechenden Karbonat zwischen 1 : 4 und 1 : 0,25, vorzugsweise zwischen 1 : und 1 : 2 betragen. *
Die erfindungsgemässe Brausezubereitung soll das Antibiotikum bzw. dessen Salz und den Brausesatz in einem Verhältnis von einem Teil zu 1 bis 60 Teilen enthalten. Der Anteil des Brausesatzes hängt jedoch von der Verabreichungsform (Tabletten, Brausepulver oder Granulat), dem verwendeten Antibiotikum, sowie gegebenenfalls auch anderen Bestandteilen der Brausezubereitung ab. Im allgemeinen ist die Anwendung eines höheren Anteils des Brausesatzes (2-4 Teile für ein Teil des Antibiotikums, bzw. dessen Salzes) erwünscht, da hierdurch eine frisch schmeckende und leicht perlende Lösung erhalten wird·
Die erfindungsgemässe Brausezubereitung kann neben dem antibiotischen Wirkstoff und dem Brausesatz verschiedene Zusätze enthalten, die für die Herstellung, den Geschmack und das Aussehen der Verabreichungsform (insbesondere Tabletten) von Vorteil sind. Hierzu gehören insbesondere Tablettierungshilfen, wie beispielsweise Gleitmittel bzw. Bindemittel, wie Polyäthylenglykol, Talk, Stearate, Aethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon, inerte Trägerstoffe, natürliche und künstliche Süss-Stoffe, wie Zucker, Cyclamate oder Saccharin, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und pH-Puffer, wie Phosphate oder Citrate. Diese Bestandteile müssen physiologisch verträglich und mit den Antibiotika und untereinander vermischbar sein. Falls ein Gleitmittel, beispielsweise Polyäthylenglykol-4000, ver-
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wendet wird, ist es günstig, dieses in einer Menge zuzusetzen, dass es 1 - 10 % des Gewichts der Tablette ausmacht. Falls man Talk zusetzt, soll dieser 0,1 - 10 % des Gewichts der Tablette ausmachen. Das als Süss-Stoff verwendete Natriumsaccharin soll in einer Menge von 5 - 100 mg in der Tablette oder dem Granulat enthalten sein, Natriumcyclamat in einer Menge von 50 - 200 mg pro Tablette oder Granulat und Zucker in einer Menge von 250 mg - 2,5 g pro Tablette oder Granulat. Die Geschmacksstoffe sollen in einer Menge zugesetzt werden, die den wässrigen Lösungen einen guten Geschmack vermitteln.
Die erfindungsgemässen Brausezubereitungen können in Form von Tabletten, Brausepulver oder Granulaten verwendet werden. Die Herstellung von Brausetabletten erfolgt zweckmässigerweise durch Verpressen der Granulate oder der·vermahlenen Bestandteile in einer Tablettierungsmaschine, deren Stempel und Matrize elastisch sind und die Arbeitsflächen aus Vulkollan oder einem gummiartigen Material enthalten»
Zur Herstellung von Granulaten werden die Bestandteile, d.h. die antibiotischen Wirkstoffe und der Brausesatz, in an sich bekannter Weise miteinander vermischt und mit Hilfe einer Granulierflüssigkeit, z.B. Isopropanol befeuchtet. Durch Vermählen der Granulate erhält man Brausepulver,
Bei der Herstellung der Verabreichungsform ist es garstig, das Antibiotikum von den übrigen Bestandteilen der Brauszubereitung so lange als möglich getrennt zu halten, um den· Verlust an antibiotischen Wirkstoffen soweit als möglich herabzusetzen.
Die Herstellung der Verabreichungsform kann in einer Weise erfolgen, dass man die Bestandteile bis zu einem vernachlässigbaren Feuchtigkeitsgehalt trocknet, das Antibiotikum, die Süss-Stoffe, Farbstoffe und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffe zusammen vermahlt und danach mit den übrigen Bestand-
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teilen unter Anwendung üblicheif galeniseher Techniken vermischt. Das Vermischen der Bestandteile, das Tablettieren und Verpacken der Tabletten soll bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 35 % erfolgen.
Die Menge des zu verabreichenden Antibiotikums hängt von der Form der Zusammensetzung, von de- Art des Antibiotikums, sowie von der zu behandelnden Krankheit ab. Ueberlicherweise wird für eine Verabreichung in Form der erfindungsgemässen Brausezubereitung die gleiche Menge Antibiotikum verwendet, wie bei andern Verabreichungsformen. Im Falle von Phenoxymethylpenicillin-Kalium bzw· -Natrium können Dosen bis zu einer Million Einheiten in Form der erfindungsgemässen Brausezubereitung verwendet werden·
Eine bevorzugte Tabletten-Konposition besteht aus folgenden Bestandteilen!
Phenoxymethylpenicillin-Kallue 60 - 600 mg
Brausesatz 2-4 g
künstliche Süss-Stoffe 5 - 25 mg
Zucker 0,25 - 2,5 g
Gleitmittel 20 - 500 mg
Geschmacks- und Farbstoffe nach Bedarf
Die nachfolgenden Beispiele stellen lediglich eine praktische Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemässen Brausezubereitungen dar und sind in keiner Weise als Einschränkung der Erfindung auf die in den Beispielen angegebenen Substanzen und Bearbeitungsmethoden anzusehen.
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Beispiel It jede Tablette enthält?
Phenoxymethylpenicillin-Kaliura 200.000 IE (0,125 g)
Natriumhydrogencarbonat, granuliert 1,25 g
Zitronensäure, wasserfrei, granuliert 1 g
Natriumsacoharin - 0,05 g
Polyvinylpyrrolidon (MW 40.000) 0,01 g
Polyäthylenglykol (MW 4.000) 0,125 g
Orangengeschmack 0,1 g
Tartrazin . 0,05 g
Azo Rhodin 2 G 0,02 g
Alle Bestandteile werden bis zu einem vernachlässigbaren Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Der Phenoxymethylpenicillin-Anteil, das Natriumsaccharin, Polyvinylpyrrolidon, Tartrazin und Azo Rhodin 2 G werden zusammen vermählen und danach mit den anderen Bestandteilen unter Verwendung üblicher· galenischer Techniken vermischt· Danach *lrd d3,s Gemisch unter Verwendung einer Tablettierungsmasehine, deren £>empei und Matrize elastische Arbeitsflächen, d.h. Scheiben aus Vuikollan enthalten, tablettiert. Die Vermischung der Bestandteile, das Tablettieren und Verpacken der fertigen Tabletten soll bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 35 % erfolgen.
Beispiel 2i jede Tablette enthält!
PhenoxymethylpenieiHin-Kalium 100.000 IE (0,0625 g) Kaliumhydrogencarbonat, granuliert 1,5 g Zitronensäure, wasserfrei, granuliert 0,75 g Natriumsaccharin 0,05 g
Himbeeraroma 0,1 g
Ponceau 4 R 0,04 g
,Diese Zubereitung wird unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen BereitungsVerfahrens hergestellt, mit der Aus- ·
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nähme, dass hier nur Fhenoxymethylpenicillin-Kalium, Natriumsaccharin und Ponceau 4 R zusammen vermählen und die übrigen Bestandteile dann damit vermischt werden. Die Brausezubereitungen, insbesondere Tabletten dieses Beispiels, sind hauptsächlich für die Pädiatrie bestimmt. Unter Verwendung des im' Beispiel 1 beschriebenen Bereitungsverfahrens können die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Zubereitungen hergestellt und gegebenenfalls anschliessend zu Tabletten verpresst werden.
Beispiel 3: * Jede Tablette enthält:
Phenethici.llin 0,0625 g
Kaliumhydrogencarbonat, granuliert 1 g
Weinsäure 1 g
Natriumsaccharin 0,05 g
Ges chmacks toffe q. s.
Farbstoffe q. s.
Talk 0,02 g
Beispiel 4: Jede Tablette enthält:
Collistinsulfat 250.00 IE
Natriumsaccharin 25 mg
Natriumhydrogencarbonat, granuliert 750 mg
Zitronensäure, wasserfrei, granuliert 500 rag
Beispiel ^: Jede Tablette enthält:
Tetracyclinhydrochlorid 0,125 g (123.750 I.E.)
Zucker 1 g
Natriumhydrogencarbonat, granuliert 1,5 g
Zitronensäure, wasserfrei, granuliert 1,125 g
Die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Tabletten
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sollen anstelle von Syrupen oder Suspensionen verwendet werden, die Phenoxymethylpenicillinkalium enthalten. Die Syrupe haben den Nächteil, sehr unstabil zu sein, denn sie haben eine Lebensdauer von nur 7 Tagen bei Raumtemperaturoder von 14 Tagen bei 5° C. Aus diesem Grunde müssen sie vor dem Verkauf jeweils in der Apotheke hergestellt werden. Ueberdies besitzen sie trotz Zusatz von Geschmacksstoffen einen unangenehmen Geschmack. Auch den Suspensionen, die diese Geschmackstoffe enthalten, geben die Antibiotika einen unangenehmen Geschmack. Im Gegensatz hierzu besitzen die in den Beispielen 1+2 beschriebenen Tabletten eine lange Lebensdauer und geben beim Eintragen in Wasser der wässrigen Lösung trotz einer starken Konzentration des Antibiotikums einen guten Geschmack.
Beispiel 6t jede Tablette enthältt
Ampicillin 0,250 g
Glucosamin 0,100 g
Natriumcyclamat 0,100 g
Natriumbenzosulfamid 0,010 g
Geschmacksstoffe q. s·
Brausesatz q. 3·
Die Tablet-en können in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise hergestellt werden.
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Claims (1)

1ΐ8~297β Patentansprüche» 1· 1938709 -
Verfahren zur Herstellung von neuen pharmazeutischen Brausezubereitungen,dadurch gekennzeichnet, dass man säurestabile Antibiotika, gegebenenfalls in Forme ihrer Salze zusammen mit einem Brausesatz vermischt und die se erhaltenen pharmazeutischen Brausezubereitungen gegebenenfalls anschllessend in ' eine geeignete Verabreichungsform überführt·
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, daaureh gekennzeichnet, dass man die Antibiotika in ihren wasserlöslichen" Formen verwendet·
3· Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenoxymethylpeniciliin-Kaliura verwendet.
4· Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Brausesatz durch Zusammenmischen einer oder mehrerer physiologisch verträgliche. mehrbasischer Karbonsäuren und eines geeigneten,physiologisch verträglichen Karbonats erhält.
5» Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Brausesatz eine Mischung von Zitronensäure oder Weinsäure und Natrium- oder Kaliumkarbonat oder -hydrogenkarbonat verwendet·
6. Verfahren nach Patentanspruch 4 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass im Brausesatz das Gewichtsverhältnis des Anteils der mehrbasischen Säure zum entsprechenden Karbonat zwischen 1 j 4 und 1 χ 0,25 beträgt. t
7· Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 2 beträgt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Brause Zubereitungen für 1 Teil Antibiotikum bzw. de? sen Salze. 1 - 60 Teile des Brausesatzes enthalten.
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9· Biaraazeutieshe B^masissittbeaieituisgs dadurch gekennzeichnet f daS diese ein säurestabiles Antibiotika, gegebenenffelle in Jona eines SaIsee von diesem; und einen Brausesusats enthält,
10 .PLanaazeutische Brausesubereitung nach Patentanspruch S, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotika in wasserlöslicher Torrn vorliegt,
11· Pharmazeut ie ehe ürmiH saubere! timg naelt latent anspruc a 9 t dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotika Phenoxymethylpenicillln-Eallum ist.
12· SharmaBeutische Brausezuhereitung nach Patentanspruch 9 Me 111 dadurch gekenseeiohnet, daS sie eine cder mehrere physiologisch YertsägLiche, uehroasische Karbonefturen und ein physiolegieGh Yesträgliches Karbonat «a-öiält.
1$· SharmaBeutische Bzamgs&mb@reitmj:? έβ,οϊϊ Pstestaiiepruch 9 bis 12, dadurch gekeimeeicilhnet, dal sie @me Mischung Ton Zitronen- oder Weinsäure und Natrius- oder Kalium- oder -hydrogeiLkßr'bonat sniöiält«
14· PharmaBeutische Brmisezuoereitung nach Patentanspruch 9 hie 13» daduroh' gekennzeichnet, dal im Brausezusats &wa Sowiehtsverhältnis des Anteils der Tuehrbasischen Sauren sum entsprechenden Karbonat zwischen 1:4 und Ii0,25, vorzugsweise »wischen 1:1 und 1:2 beträgt.
15· Pha&seutische Brausezubereitung nach Patentanspruch 9 bis 14» dadurch gekennzeichnet, daß für ein Seil Antibiotika bzw· dessen Salze,. 1 bis 60 Seile Braus β-suaats emthält·
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16. Pharmazeutische Brause zubereitung nach Patentanspruch 9 bis 15t dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Süßstoffe, Farbstoffe, Gleitmittel bzw. Bindemittel, inerte Trägerstoffe, Puffersubstanzen und/oder Geschraackstoffe enthält.
17. Pharmazeutische Brausezubereitung nach Patentanspruch 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie 60 bis 600 mg Phenoxymethylpenicillin-KaliUTD und 2 bis 4 g eines Gemisches τοη Zitronen- oder VTeinsä-are mit ffatrium- oder KaliuTBkarbonat oder -hydrogenkarbonat enthält.
Der Patentanwalt
0098 1 kl 1771
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