DE1937759A1 - Benzenesul phenyl semicarbazides for diabetes - mellitus - Google Patents

Abstract

New benzenesulphonyl semicarbazides are of formula: (where R = phenyl (opt. mono- and di- substd. by alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, acyl, halogen, CF3 or methylene dioxy) or thiophenyl (opt. mono- or di-substd. by alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenylalkoxy, aryl or a C3-4 polymethylene gp. terminated by a thiophene gp.; Y = N-3-azaspiro 5.5 undecane, N-thiomorpholine or one of the gps.: or The products and their non-toxic salts reduce blood sugar and are used in oral preparations for the treatment of diabetes mellitus.

Description

Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel worin R (a) Phenyl, das gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl; Halogen oder Trifluo.rmethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist, (b) Thiophenyl, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen; niedrigmolekulares Alkyl , Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3-4 C-A*omen substituiert ist, Y eine -CH2-CH2-, eine CH2-CH-(CH3)- oder eine -CH(C3)-CH2-Gruppe R¹ (a) N-3-Azaspiro-[5,5]-undecan (b) N-Thiomorpholin (c) die Reste bedeuten, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.Benzenesulfonyl semicarbazides and process for their preparation It has been found that compounds of the formula wherein R (a) is phenyl, which is optionally substituted once or twice by substituents from the group consisting of low molecular weight alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, acyl; Halogen or trifluoromethyl or is substituted by the methylenedioxy group, (b) thiophenyl, which is optionally substituted once or twice by substituents from the group consisting of halogen; low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or aryl or is substituted by a polymethylene chain with 3-4 CA * omen linked at both ends to the thiophenyl, Y is a -CH2-CH2-, a CH2-CH- (CH3) - or a -CH (C3) -CH2- group R¹ (a) N-3-azaspiro- [5,5] -undecane (b) N-thiomorpholine (c) the radicals mean, and the salts of which are valuable drugs that are characterized by a strong and, in particular, long-lasting lowering of blood sugar levels.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R einen in 2-Stellung durch niedrigmolekulares Alkoxy- oder Alkenoxy und gleichzeitig in 4- oder 5-Stellung durch ein Halogenatom oder durch niedrigmolekulares Alkyl- oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.Particularly preferred are compounds in which R is one in the 2-position by low molecular weight alkoxy or alkenoxy and at the same time in the 4- or 5-position substituted by a halogen atom or by low molecular weight alkyl or alkoxy Means phenyl radical.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide. Als Herstellungsverfahren kommen in Betracht: a) Die Umsetzung von R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonamiden, zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit Imino-carbaminsäureestern, Imino-thiocarbaminsäureestern, oder Iminoharnstoffen, die als Iminorest die Gruppierung R -enthalten, b) die Umsetzung von Hydrazinen der Formel R -NH2 oder deren Salzen mit R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiolcarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen, c) die -Umsetzung von R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonchloriden min R¹-substituierten Harnstoffen, d) die Hydrolyse von Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, Isothio semicarbazidäthern oder Benzolsulfonyl-imino-parabansäurederivate, ender Austausch dz des Schwefelatoms in Benzolsulfonylthiosemicarbaziden der Formel gegen ein Sauerstoffatom, f) die gegebenenfalls stufenweise Einführung des Restes R-CO- in Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel lurch Acylierung.The present invention also relates to a process for the preparation of such benzenesulfonyl semicarbazides. Possible manufacturing processes are: a) The reaction of R-CO-NH-Y- substituted benzenesulfonamides, expediently in the form of their salts, with imino-carbamic acid esters, imino-thiocarbamic acid esters, or iminoureas which contain the group R -as the imino radical, b ) the reaction of hydrazines of the formula R -NH2 or their salts with R-CO-NH-Y- substituted benzenesulfonyl isocyanates, -carbamic acid esters, -thiolcarbamic acid esters, -carbamic acid halides or -ureas, c) the conversion of R-CO-NH -Y- substituted benzenesulfonyl chlorides min R¹-substituted ureas, d) the hydrolysis of benzenesulfonylisosemicarbazide ethers, isothio semicarbazide ethers or benzenesulfonyl-imino-parabanoic acid derivatives, final exchange of the sulfur atom in benzenesulfonylthiosemicarbazides of the formula against an oxygen atom, f) the optionally gradual introduction of the radical R-CO- into benzenesulfonylsemicarbazides of the formula by acylation.

Die erhaltenen Benzolsulfonylsemicarbazide können sodann gelainschtenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt werden.The benzenesulfonylsemicarbazides obtained can then be deleted if necessary for salt formation with alkaline agents or with physiologically compatible inorganic agents or organic acids.

Als Semicarbazide bzw. Iminoharnstoffe für die unter a) genannten Synthesen eignen sich solche der Formel R -NH-CO-NH2 oder acylierte Verbindungen der Formel R¹-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugs weise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest bedeutet, oder Diphenylsemicarbazide der Formel R -NH-C0-N (C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie auch direkt oder über eine Brücke wie CH2, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können, oder N,N'-disubstituierte-Carbohydrazide der Formel R1-NH-CO-NH-R1.As semicarbazides or iminoureas for those mentioned under a) Suitable syntheses are those of the formula R —NH — CO — NH2 or acylated compounds of the formula R¹-NH-CO-NH-acyl, wherein acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical, or diphenylsemicarbazides of the formula R -NH-C0-N (C6H5) 2, where the phenyl radicals are substituted and also directly or via a bridge such as CH2, -NH-, -0- or -S- can be linked to one another, or N, N'-disubstituted-carbohydrazides of the formula R1-NH-CO-NH-R1.

Als Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.Benzene sulfonyl carbamic acid halides are primarily suitable the chlorides.

Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch Alkyl oder Aryl ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Hydrazinen der Formel R¹-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen. Anstelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, Benzolsulfonylcarbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole oder Bis-(benzolsuifonyl)-harnstoffe zu verwenden, die an einem der Stickstoffat-ome noch einen weiteren Substituenten, z.B. Methyl, tragen können. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Hydrazinen der Formel R¹-NH2 behandeln und die erhatlenen Salze auf höhere Temperaturen, zweckmäßig solche von mindestens 80°C, erhitzen.Furthermore, corresponding ones can also be found on the sulfonyl group remote side of the urea molecule unsubstituted or by alkyl or aryl mono- or disubstituted benzenesulfonylureas by reaction with hydrazines of the formula R¹-NH2, optionally in the form of their salts, into the desired compounds convict. Instead of such substituted benzenesulfonylureas are also corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas, benzenesulfonylcarbamoylimidazoles, -pyrazoles or -triazoles or bis- (benzenesuifonyl) -ureas to use the carry a further substituent, e.g. methyl, on one of the nitrogen atoms can. One can, for example, such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas treat with hydrazines of the formula R¹-NH2 and the salts obtained to higher temperatures, it is advisable to heat those of at least 80 ° C.

Die genannten Imino-carbaminsäureester oder Benzolsulfonylcarbaminsäureester sowie die entsprechenden Thioester enthalten zweckmäßig in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkyl rest oder einen Phenyelrest.The iminocarbamic acid esters or benzenesulfonylcarbamic acid esters mentioned and the corresponding thioesters expediently contain one in the ester component low molecular weight alkyl rest or a phenyel residue.

Die ebenfalls als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Benzolsulfonyl-isosemicarbazidäther, -isothiosemicarbazidäther oder -parabansäuren lassen sich durch Umsetzung von entsprechenden Isosemicarbazidäthern, Isothiosemicarbazidäthern oder Parabansäuren mit entsprechenden Benzolsulfochloriden gewinnen. Ebenso führt die Entschwefelung von Benzolsulfonylthisemicarbaziden in Methanol zunächst zu Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, die anschließend durch Hydrolyse in Benzolsulfonylsemicarbazide überfÜhrt werden.The benzenesulfonyl isosemicarbazide ethers, which can also be used as starting materials, -isothiosemicarbazidäther or -parabansäuren can be converted by reacting appropriate Isosemicarbazidäthern, Isothiosemicarbazidäthern or parabanic acids with corresponding Win benzenesulfochlorides. The desulphurisation of benzenesulphonylthisemicarbazides also leads in methanol first to Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, which then through Hydrolysis can be converted into benzenesulfonylsemicarbazides.

Je nach der Natur -des Gliedes R-CO- wi-rd in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeinen Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.Depending on the nature of the term R-CO- wi-rd in individual cases that one or other of the processes mentioned for the preparation of the under the general Formula covered by individual compounds may be unsuitable, or at least take precautions make it necessary to protect active groups. Such relatively rare occurrences Cases can be easily recognized by the specialist, and there are no difficulties in such cases another of the synthetic routes described can be used successfully.

Die Ausführungen des Verfahrens gemäß der Erfindung-können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den Jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durphgeführt werden.The embodiments of the method according to the invention can in general largely varied with regard to the reaction conditions and the respective ratios be adjusted. For example, the reactions can be carried out using solvents, be carried out at room temperature or at an elevated temperature.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe R-CO-NH-Y- substituierten Benzolrest enthalten. Als Rest R kommen beispielsweise folgende Gruppen in Betracht: Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonyl semicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen.The starting materials used are on the one hand those compounds which contain a benzene radical substituted by the group R-CO-NH-Y-. The following groups, for example, come into consideration as the radical R: The sulfonyl semicarbazide derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished by a strong blood sugar-lowering effect.

Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alkoxygruppe trägt.This applies in particular to those compounds in which R is a phenyl radical means which carries an alkoxy group in the 2-position.

Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z.B.The blood sugar lowering effect of the process products could e.g.

am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte. Tn der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäß erhaltener Verbindungen zusammengestellt; Blutzuckersenkung am Kaninchen nach V e r b i n d u n g Verabreichung von 10 mg/kg p.c. nach 3 h 12 h N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor- 22 0 benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyL7-N5-(4S7-endo-cyclopropylen- # -hexahydroisoindolyl)-2-harnstoff 4-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor- 26 0 benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endocyclobutylen-oktahydro-isoindolyl-2-harnstoff Demgegenüber zeigt beim Vergleichsversuch der s orales Antidiabetikum bekannte und als Arzneimittel verwendete [N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff] bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr.can be determined in rabbits by the fact that one of the process products fed in doses of 10 mg / kg and the blood sugar value according to the known method determined by Hagedorn-Jensen over a longer period of time. Tn the following Table are the blood sugar lowering efficacies of some obtained according to the method Compounds compiled; After lowering blood sugar levels in rabbits Combined administration of 10 mg / kg p.c. after 3 h 12 h N- [4- (ß- <2-methoxy-5-chloro- 22 0 benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyL7-N5- (4S7-endo-cyclopropylene- # -hexahydroisoindolyl) -2-urea 4- [4- (β- <2-methoxy-5-chloro-26 0 benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-endocyclobutylene-octahydro-isoindolyl-2-urea In contrast, the oral anti-diabetic drug shows well-known and in the comparative experiment [N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea] used as a medicine a dose of 25 mg / kg no longer reduces the blood sugar level.

eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung der Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffderivate, gamäß der Erfindung, besteht in der Bestimmung der sogen. relativen BZ-Zahl. Zur Bestimmung dieser "BZ"-Zahlen testet man unter Einhaltung bestimmter Versuchsbedingungen die blutzuckersenkende Wirkung von BZ 55 (Carbutamid) und die der Vergleichssubstanzen am Kaninchen intravenös oder peroral Dabei wird jeweils die Schwellendosis bestimmt, das ist die kle^rzsge Dosis einer Substanz, die gerade -- eine signifikante blutzuckersenkung (15 %) hervorruft. Aus das Vergleich der Schwellendosis einer Substanz mit derjenigen von BZ 33 (sie beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg und wird = 1 gesetzt) erhält man dann die gesuchte relative BZ-Zahl zur neuen Verbindung.another way to determine the effectiveness of sulfonylurea derivatives, According to the invention, consists in the determination of the so-called. relative BG number. To the Determination of these "BZ" numbers is tested in compliance with certain test conditions the blood sugar lowering effect of BZ 55 (carbutamide) and that of the comparison substances on rabbits intravenously or orally The threshold dose is determined in each case, That is the smallest dose of a substance that just - makes a significant drop in blood sugar (15%). From comparing the threshold dose of a substance with that of BZ 33 (in this test arrangement it is 200 mg / kg and is set = 1) you then get the relative BG number you are looking for for the new connection.

Die relative BZ-Zahl von N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff hat z. B. den Wert 8000 (i.v.), von N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff den Wert 4000 (i.v.).The relative BZ number of N- [4- (ß- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5.5] -undecyl-3) -urea has z. B. the value 8000 (IV), from N- [4- (β- <2- methoxy-5-fluorobenzamido> -ethyl) -benzosulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5,5] -undecyl-3) -urea the value 4000 (i.v.).

Die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte sind sehr gering, sie liegen in der Größenordnung des vorerwähnten sehr gut verträglichen N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes.The toxicities of the products according to the invention are very low, they are of the order of magnitude of the aforementioned, very well tolerated N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea.

Die Verfahrens erzeugnisse sollen- vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart -von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträgliche Säuren. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht-, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.The process products should - preferably for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering efficacy for treatment of diabetes mellitus and can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. To the Salt formation can be used, for example: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates or physiologically compatible Acids. As medical preparations, tablets preferably come into consideration In addition to the process products, the usual auxiliaries and carriers such as talc, Contain starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc.

Beispiel 1 N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff 4,2 g N-/fl (ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 - i91 00) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und mit 1,9 g 3-Amino-3-azaspiro-[5,5]-undecan versetzt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 110°C, fällt nach Abkühlen durch Zusatz von Wasser aus und reinigt den erhaltenen N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff durch Umfällen mit verd.Example 1 N- [4- (β- <2- methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5,5] -undecyl-3) -urea 4.2 g N- / fl (ß- <2- methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (Melting point 189-19100) are suspended in 75 ml of dioxane and mixed with 1.9 g of 3-amino-3-azaspiro- [5.5] -undecane offset. The mixture is heated to 110 ° C. for 1 hour and, after cooling, precipitates through Addition of water and purifies the N- [4- (ß- <2- methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5,5] -undecyl-3) -urea by falling over with verd.

Ammoniak/Eisessig und Umkristallisieren aus Methanol (Schmelzpunkt 166 - 169°C).Ammonia / glacial acetic acid and recrystallization from methanol (melting point 166 - 169 ° C).

In analoger Weise erhält man: aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Schmelzpunkt 144 c3 den N-[4- (ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 187 - 188°C; aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 178 - 179°C den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(N-thiomorpholyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 194 - 196°C: aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl7-äthylurethan (Schmelzpunkt 166 - 170°C) den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 171 -17300); aus dem N-/4-(ß-<2-Methoxy-5-fluorwbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthyluretan (Schmelzpunkt 123°C) den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 173°C; aus dem N-/4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 186°C) den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro /5,57-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 186 - 18700); aus dem N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174- - 17600) den N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 183 - 1840C).In an analogous manner one obtains: from N- [4- (ß- <2- methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -ethyl urethane (Melting point 144 c3 the N- [4- (ß- <2- methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5,5] -undecyl-3) -urea (Melting point 187-188 ° C; from N- [4- (ß- <2- methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl7-methyl urethane (Melting point 178 - 179 ° C the N- [4- (ß- <2- methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] N '- (N-thiomorpholyl) urea (melting point 194 - 196 ° C: from N- [4- (β- <2- methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzene sulfonyl7-ethyl urethane (melting point 166 - 170 ° C) den N- [4- (ß- <2- methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-3-azaspiro- [5.5] -undecyl-3) urea (Melting point 171-17300); from N- / 4- (ß- <2-Methoxy-5-fluorwbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -ethyluretane (Melting point 123 ° C) the N- [4- (ß- <2- methoxy-5-fluor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] N '- (3-azaspiro- [5,5] -undecyl-3) -urea (melting point 173 ° C; from N- / 4- (ß-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl-7-methyl urethane (Melting point 186 ° C) the N- [4- (ß-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro / 5,57-undecyl-3) urea (melting point 186-18700); from the N- [4- (ß- <3-Chlorbenzamido> -äthyl) -benzenesulfonyl] -methylurethan (Melting point 174--17600) the N- [4- (ß- <3-Chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-azaspiro- [5.5] -undecyl-3) -urea (Melting point 183-1840C).

Beispiel 2 N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2-harnstoff 8,6 g N-[4-(ß-5-Chlor-2-methoxy-benzamido-äthyl)-benzol-sulfonyl] methylurethan werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt unter Rühren 3,8 g N-Amino-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindol zu und erhitzt 1 1/2 h unter weiterem Riihren auf 1000C, Nach dem Abdestillieren des Dioxans im Vakuum, löst man den Rückstand in verd. Ammoniak (1 : 25), filtriert und säuert mit verd. Essigsäure an. Der so erhaltene N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verd.Example 2 N- [4- (β- <5-Chlor-2- methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene-sulfonyl] -N'-4,7-endocyclobutylene-octahydro-isoindolyl-2-urea 8.6 g of N- [4- (β-5-chloro-2-methoxy-benzamido-ethyl) -benzene-sulfonyl] methyl urethane are dissolved in 100 ml of dioxane. 3.8 g of N-amino-4,7-endocyclobutylene-octahydro-isoindole are added with stirring and heated for 1 1/2 h with further stirring to 1000 ° C Distill off of the dioxane in vacuo, the residue is dissolved in dilute ammonia (1:25) and filtered and acidified with dilute acetic acid. The N- [4- (ß- <5-Chlor-2- methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene-sulfonyl] -N'-4,7-endocyclobutylene-octahydro-isoindolyl-2) urea melts after recrystallization from dil.

Methanol bei 195 - 197°C.Methanol at 195-197 ° C.

In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Sulfonylurethan N-[4-(ß-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] N'-4,7-endocyclopropylen-#5-hexahydro-isoindolyl-2)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 - 146°C N-[4-(ß-<5-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff Vom Schmelzpunkt 172 - 1740C N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclopropylen-#5-hexa-hydro-isoindolyl-2-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 - 148°C N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endo cyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 1780C.The corresponding sulfonyl urethane is obtained in an analogous manner N- [4- (ß- <3- methoxy-thiophene-2- carbonamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] N'-4,7-endocyclopropylene- # 5-hexahydro-isoindolyl-2) urea with a melting point of 144 - 146 ° C N- [4- (ß- <5-Methyl-2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene-sulfonyl] N'-4,7-endocyclobutylene-octahydro-isoindolyl-2) urea of melting point 172 - 1740C N- [4- (β- <5-chloro-2- methoxy-benzamido> -ethyl) -benzene-sulfonyl] -N'-4,7-endocyclopropylene- # 5-hexa-hydro-isoindolyl-2-urea of melting point 146-148 ° C N- [4- (ß- <3-Chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-4,7-endo cyclobutylene-octahydro-isoindolyl-2) urea of melting point 176-1780C.

Claims (5)

PatentansprücheClaims 1. Bcnzolsulfonylsemicarbazide der Formel worin R (a) Phenyl, das gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl; Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist, (b) Thiophenyl, das gegebenenfalls-1- bis 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen; niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3 - 4 C-Atomen substituiert ist, Y eine -CH2-CH2-, eine -CH2-CH-(CH3)- oder eine cH(CH3)-CH2-Gruppe, R¹ (a) N-3-Azaspiro-[5,5]-undecan, (b) N-Thiomorpholin, (c) die Reste bedeuten und deren Salze.1. Benzene sulfonyl semicarbazide of the formula wherein R (a) is phenyl, which is optionally substituted once or twice by substituents from the group consisting of low molecular weight alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, acyl; Halogen or trifluoromethyl or is substituted by the methylenedioxy group, (b) thiophenyl, which is optionally 1- to 2-fold by substituents from the group halogen; low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or aryl or is substituted by a polymethylene chain with 3 - 4 carbon atoms linked to the thiophenyl at both ends, Y is a -CH2-CH2-, a -CH2-CH- (CH3) - or a cH (CH3) -CH2 group, R¹ (a) N-3-azaspiro- [5,5] -undecane, (b) N-thiomorpholine, (c) the radicals mean and their salts. 2. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch niedermolekulares Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.2. benzenesulfonylsemicarbazide according to claim 1, wherein R denotes the 2-position denotes phenyl radical substituted by low molecular weight alkoxy. 9. Benzolsulfonylsemicarbazide nach anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch niedermolekulares alkoxy und in 4- oder 5- Stellung durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.9. Benzolsulfonylsemicarbazide according to claim 1, wherein R denotes the 2-position through low molecular weight alkoxy and in 4- or 5- Position through Halogen, low molecular weight alkyl or alkoxy-substituted phenyl radical means. 4. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen) niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet, 4. benzenesulfonylsemicarbazide according to claim 1, wherein R denotes the 2-position by methoxy and in the 4- or 5-position by halogen) low molecular weight alkyl or Alkoxy-substituted phenyl radical, 5. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen oder Methyl substituierten Phenylrest bedeutet.5. Benzolsulfonylsemicarbazide according to claim 1, in which R denotes in the 2-position by methoxy and in the 4- or 5-position by halogen or methyl substituted phenyl radical. 6. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man a) R-C0-NH-Y-substituierte Benzolsulfonamide, zweckmäßig, in Form ihrer Salze, mit Imino-carbaminsäureestern, Imino-thiolcarbaminsäureestern oder Imino-harnstoffen, die als Iminorest die Gruppierung R¹ enthalten, umsetzt oder b) Hydrazine der Formel R1 -NH2 oder deren Salze mit R-C0-NH-Y-substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiolcarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt oder c) R-CO-NH-Y-substiruierte Benzolszulfochloride mit R1-substituier ten Harnstoffen umsetzt, oder d) Benzolsulfonylisosemicarbazidäther, Isothiosemicarbazidäther oder Benzolsuifonyl-imino-parabansäurederivat hydroXysiert oder e) in Benzolsulfonylthiosemicarbaziden der Formel das Schwefelatom gegen ein Sauerstoffatom austauscht oder f) in-Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel gegebenenfalls stufenweise den Rest R-C0- einführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Benzolsulfonylsemicar bazide mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt.6. A process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides according to claim 1, characterized in that a) R-C0-NH-Y-substituted benzenesulfonamides, expediently, in the form of their salts, with imino-carbamic acid esters, imino-thiolcarbamic acid esters or imino-ureas, the contain the group R¹ as an imino radical, or b) hydrazines of the formula R1 -NH2 or their salts with R-C0-NH-Y-substituted benzenesulfonyl isocyanates, -carbamic acid esters, -thiolcarbamic acid esters, -carbamic acid halides or ureas, or c) R- CO-NH-Y-substituted benzenesulfonyl chlorides with R1-substituted ureas reacts, or d) benzenesulfonylisosemicarbazide ether, isothiosemicarbazide ether or benzenesulfonyl-imino-parabanoic acid derivative hydroxysed or e) in benzenesulfonylthiosemicarbazides of the formula the sulfur atom is exchanged for an oxygen atom or f) in-benzenesulfonylsemicarbazides of the formula optionally gradually introduces the radical R-C0- and, if desired, the benzenesulfonylsemicar bazides obtained are treated with alkaline agents or with physiologically compatible inorganic or organic acids. 7. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkenden Mitteln zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylsemicarbazide der in Anspruch angegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen mischt.7. Process for the preparation of blood sugar lowering agents for oral use Treatment of diabetes mellitus, characterized in that one benzenesulfonylsemicarbazide of the formula given in claim or their non-toxic salts with pharmaceutical usual carriers mixes. 8. Blutzuckersenkend wirksame Präparate zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylsemicarbazid oder eines von dessen nichttoxischen Salzen.8. Preparations for the oral treatment of the blood sugar lowering Diabetes mellitus, characterized by a content of one as defined in claim 1 Benzenesulfonyl semicarbazide or one of its non-toxic salts. 9. Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines. in Anspruch 1 definierten'Benzolsulfonylsemicarbazids oder eines von dessen nichttoxischen Salzen oral verabreicht.9. Method of lowering blood sugar during treatment of diabetes mellitus, characterized in that the patient is given an effective Amount of one. in claim 1 defined'benzenesulfonylsemicarbazide or one of its non-toxic salts administered orally.