DE1935970A1

DE1935970A1 - Oxyessigsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE1935970A1
Application number: DE19691935970
Authority: DE
Inventors: Woodward Dr Robert Burns; Heusler Dr Karl
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-07-23
Filing date: 1969-07-15
Publication date: 1970-01-29
Also published as: US3799938A; CA985690A; FR2013560A1; GB1248130A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case Wo 28/Wo 29/Wö 30/1+2/E \

Deutschland

Oxyessigsäureverbindungen.' . "'. ·

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind α-Hydroxy-2-oxo-l-azetidinmethan-carbonsäureverbindungen der Formel

. ' GOOR₁ . ■■■.'.

- . ' CHOH

O=G¹ -N

. - 1 I

CH CH (I) . , ""

K-N: S -■.■■' '

² -N / ■ - -

^R4 ^R3 -

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BAD ORJGiNAt

worin R ein Wasserstöffatom oder den organischen Rest eines"." Alkohols darstellt, FL· fUr ein Wasserstoffatom oder einen. Äcylrest steht, EL eine'n organischen Rest und PL ein Wasserstoffatom darstellen, wenn Rpeinen Acylrest bedeutet, oder die beiden Gruppen R_ und FU zusammen ein disubstituierte^ Kohlenstoffatom darstellen, wenn R^ ein Wasserstoffatom oder eine Aeylgruppe bedeutet, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen. :

Die Gruppe R, kann den organischen Rest irgendeines Alkohols, insbesondere aber einen gegebenenfalls substituierten* aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoi'f'reot■ bedeuten. ' '- "■-■""■"'.". .: ■-'■--. ■:

Ein^ Acylgruppe Rp stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierter, aliphatischen, cycloaliphatischeri, cycloaliphati.sch-alixjha-· tischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischer;, oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, dar..

Ein organischer Rest R-, ist. ein gegebenenfalls, substituierter Kohlenwasserstoffrest, in "erster Linie ein abspaltbarer, vorzugsweise in der Verknüpfungsstellung un^esätti^ucr : oder durch einen Heterorest .substituierter alipi^atischer,. :■"'■ sowie ein entsprechender, vorzugsweise in der Verknüpfungs- -stellung:ungesättigter oder durch einen Heterorest substitu- . ierter cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer c^vr

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BAD

araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

Substituenten eines disubstituierten Kohlenstoffatoms, das durch die beiden Reste PL und R^ zusammen dargestellt wird, sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatiseh-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste. Die beiden Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms können auch zusammengenommen werden und z.B. einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen,bivalenten, aliphatischen Kohlenv;as;jerstoffrest darstellen.

Ein aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Nledcralkinylrest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu k Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionell e Gruppen, z.B. durch veratherte oder veresterte HydrO-xyodcr Mercaptog^iinnen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylenuioxy-, gegebeneηfallε substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niedc-ralkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gege-

lcnenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbcnylcxy- oder Kiecerslkanoyloxygruppen, sowie Halogenatomen ferner dux-ch Acylreste orga- ■" Cartonüäuren, Niurcgruppen, regebenenfalls sutstituier-

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BAD ORIGINAL r\ ΐΐ

te Aminogruppen und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl- oder Cyangruppen., mono-, dl- oder polysubstituiert sein.

Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. mono-,.bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise

P 3-6 Ringkotilenstoffatome-enthalten, während Cycloalkenyl- , reste z.B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu Λ Kohlenstoff atome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphat.isch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substi-

W tuierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen mono-, dl- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist ζ,.Β. ein mono- oder bicycliiicher aromatischer Kohlenwasserstof frest", insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylreste, der gegebenenfalls, z.B.wie die obgenannten aliphati-

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sehen und cycloaliphatische]! Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder ali-. phatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert?· sein können.

Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylen-, sowie ein Niederalkenylenrest, der z.B. bis zu 8, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und, wenn erwünscht, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, substituiert sein kann.

Der heterocyclische Teil eines heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Restes ist. insbesondere ein monocyclischer, sowie bi- oder polycycrischer, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclischer Rest aromatischen Charakters, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubsti-

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BAD

. tuiert sein kann. Der aliphatische Teil in heterocyclischaliphatischen Resten kann z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben, . -

Der Aeylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder

-

einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Rest eines gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein.imNiederalkylteil gegebenenfalls substituierter Garbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl". bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Nieder alkenyl-:, Cycloalkyl-, Phenyl- oder~ Phenyl-niederälkyl-haioesters der Kohlensäure (d.h. ein im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil gegebenenfalls substituierter

Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cyeloalkoxy-, Carco-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-nlederalkOxyrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner Acylreste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in Vielehen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei der Niederalkylrest und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls sub-

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BAD

stituiert sein können. Solche Acyireste sind Im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen; , welche imNiederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten; heterocyclische Gruppen dieser Art werden unten näher beschrieben.

Der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. der entsprechende Rest einer gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substi-

tuierten Alkan-, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-, sowie Niederalken- oder Niederalkincarbonsäure, die z.B. bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome · enthalten kann.

Der Acylrest einer cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäure ict z.B. der Acylrest einer _: gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten eycloaliphatischen oder cycloäliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierten Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure, wobei ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, sowie der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-alipHatischen Carbonsäuren z.B. d₍ie eben für entsprechende Reste angegebene Anzahl Kohlenstoffatome und/oder Doppelbindungen aufweisen und gegetenenfalls, z.B. v;i·? angegeben, substituiert sein können. ■

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BAD

Der· Acylrest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie der Rest einer mono- öder bicyclisehen aromatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls, z.B. wie der obgenann- ■ te cycloaliphatische Rest, substituiert sein kann.

Im Acylrest einer'araliphatischen Carbonsäure hat der araliphatische Teil z.B. die obgenannte Bedeutung* eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine Phenyl -niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure, worin

* der Phenylrest und/oder der aliphatische Teil gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen bzw. aliphatischen Gruppen, substituiert sein können.

Der Äeylrest einer heterocyclischen Carbonsäure enthält insbesondere einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, welcher mono- oder bicycliseh sein kann und in erster Linie für einen entsprechenden, gege- ——-—^: —■—■—

benenfalls z.B. wie der obgenannte cycloaliphatische Rest^ substituierten monQ- oder bicyelisehen, monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest steht.

Im Rest einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest z.B. die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil wie. z.B. in e,iner araliphatischen (Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.

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Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-'oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3~^Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.

Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, welche u.a. auch cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heteröcyclischaliphatische Reste substituieren können, enthalten z.B. die obgenannten Substituenten. Solche substituierte Gruppen sind insbesondere Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di- oder polyhalogenierte Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl- oder 1- oder 2-Propylgruppen; Reste dieser Art, insbesondere 2-Halogenniederalkylreste, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylgruppen,. repräsentieren in erster Linie halogenierte Niederalkylreste R . · ■

Andere substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die in der Verknüpfungsstellung z.B. durch Heteroreste substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste R-,, sind in erster Linie in der Verknüpfungsstellung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxy- oder Niederalkanoylox-ygruppen oder Halogenatome, aufweisende Niederalkyl-, ■

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BAD ORIGINAL

wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste. Diese, ■ sowie in der Verknüpf ungss-t ellung ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste R,,, insbesondere der 2-Propenylrest, lassen sich vorzugsweise unter sauren/ eine Alkanoyloxygruppe auch unter alkalischen Bedingungen, sowie durch Behandeln, mit Mercaptid-bildenden Schwermetall-, wie Quecksilber- oder Cadmiumsalzen, z.B. den entsprechenden Halogeniden oder Niederalkanoyloxyverbindungen, abspalten.

Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyelopentyl-, cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B., eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder '-j- ' Cycloheptenyl-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkylniederalkyl- oder -niedera-lkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-j 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-CyclOheptenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt.

Ein Phenyl-niederalkyl- oder' Phenyl-niederalkenylrest

ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenylathyl-, 1-, 2- oder 3- -

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BAD

Phenylpropyl-, Dipheny!methyl ^ TrityX-., 1- oder 2-Naphthylmethyl-, 5t.yry.lr- oder- Qirinamylresfc. .

Ein ^icdßralteyiLßn- öder Nieclerallisnylenrest w.ird · z.B. durch eine I^grAethyl.en-^ !,J-pPp -, 1,4-Bytylßnrri 1? oder pTM

^nri l,5_?Pentylen-_? 1-, U-, g4er Jr-Me-εχγΙοη-, 2-Buten-l4,#Tylen-r qder 2-pder 3-Penten-l,5-ylengPuppe dargestellt.

Heterocyclische Reste sind z.B. mpnpeyclische rnonoaza-, monothia- oder mQnQQxacyclische Fleste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-, ^-Pyridyl- oder 4-Pyridylreste, Thienyl- z.B. 2-Thienylreste, oder Furyl- z.B. 2-Furylreste, oder bicyclische monpazacyclisehe Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinplinyl- oder 4-Chino3inylreste, oder Isochinolinyl- z.B. 1-Isochinolinylreste, oder rnonocyelische thiaza- oder oxaza-; sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazo-IyI-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidylreste. Heterocycliech-aliphatische Reste sind insbesondere heteröcyclischej, wie die o.bgenannten Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkeiiylreste.

Unter den verätherten Hydrqxygruppen sind in erstei' Linie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aßthpxy-j, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-j, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-., tert.-Bütyloxy-, n-PentylQ:,y- oder te-rt. -Pentylp^ygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-,

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insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendloxy-, z.B. · Methylen- oder Aethylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Pheny.läthoxygruppen, oder durch monö-^: cyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl -niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Puryl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxy-,, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Theriyloxygruppen, zu nennen.

Unter den verätherten Mercaptogruppen sind Niederalkylmercaptoz.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte, mono- oder divalente alL-phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche. Aminogruppen sind insbesondere '-Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylarninogruppen,

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bad

oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, sowie Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.

Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbo- methoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.

Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-j wie N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen.

Ein Carbo-niederalkenyloxyrest ist z.B. die Carbovinyloxygruppe, während Carbo-cyeloalkoxy- und Carbo-phenylniederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenylniederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z.B. Carboadamantyloxyoder'Carbo-benzyloxy-, sowie Carbo-diphenylmethoxy;-odgr Carbo-(α-4-biphenylyl-a-methyl-äthoxy)-gruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der.Niederalkylrest monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen enthält, sind z.B. Carbo-furylniederalkoxy-, wie Carbo-furfuryl oxy-, oder Carbo-tTiienylnlederalkoxy-, z.B. Garbo-2-thenyl oxygruppen.

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■ BAD

Eine Niederalkan-- oder Niederalkencarbonsäure ist; z.B. Essig-., Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Pivalin- oder Acrylsäure, während eine Cycloalkan-r oder Cyeloalken,- bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure z.B. eine Cyclopentan-, Cyclohexan-- oder 3-Cyclohexencarbonsäure, Gyclopentylpropion-, Cyclohexylessig-, 3-Cyclohexenylessig- oder Hexahydrozimtsäure bedeutet.

Eine mono- oder bicyclische aromatische Carbonsäure ist z.B. Benzoesäure oder 1- oder 2-NaphthalincarbOnsäure, und eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure z.B. eine Phenylessig-, Phenylpropiori- oder Zimtsäure.

Als heterocyclische Carbonsäuren seien die Nicotiri- oder Isonicotinsäure, 2-Thiophen-, 2-Furan-, 2- oder 4-Chino— lin- oder "l-Isochinolincarbonsäure, und als entsprechende, durch heterocyclische Reste substituierte Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäuren z.B. die 2-, 3- oder 4-Pyridylessig-j _; 2-Thienylessig-, 2-Furylessig- oder 2-Furylacrylsäure genannt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können . in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen neuartige Zwischenprodukte dar, die sich zur Herstellung von wertvollen, in erster Linie pharmakologische Wirkungen aufweisenden Verbindungen eignen. So kann man z.B. in Verbindungen der Formel I, in welchen R einen organischen, insbesondere leicht abspalt-

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BAD

baren organischen Rest R eines Alkohols, z.B. einen reduktiv abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen 2- · Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Triehloräthyr- oder den 2-Jodäthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, z.B. den Benzhydryl-, Trityl-, tert.-Butyl- oder tert.-Pentyl-, sowie den Adamantylrest, bedeutet, Rp einen Acylrest Rp, vorzugsweise einen leicht, z.B. unter sauren Bedingungen, abspaltbaren Acylrest R„, in erster Linie den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie z.B. den Carbo-tert.-butyloxy-, Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-vinyloxy->'Carboadämantyloxy- oder Carbo-furfuryloxy-, soivie Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-(a-4-biphenylyl-a.-methyl-äthoxy)-rest, darstellt, R-, und R^ die oben gegebene Bedeutung haben und in erster Linie zusammen für ein, vorzugsweise durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiertes Kohlenstoffatom stehen, die Hydroxygruppe durch eine reaktionsfähige veresterte H5^rdroxygruppe, insbesondere ein Halogenatom, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Ilalogenierungsmitteln, wie einem Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, oder einem Phösphoroxyhalogenid, z.B. -chlorid, sowie einem geeigneten Sulfonsäurehalogenid, z.B. -chlorid, vor-zugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Diiscpropyläthylamin oder Pyridin, austauschen. Aus den so erhältlichen Verbindungen der Formel

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BAD

" CHX / ' ·

O=C N

I I . '

' CH-CH (A) ,

^R4 ^R3

worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere ein Halogenatom, in erster Linie ein Chlor-, sowie Bromatom bedeutet, und worin R für einen der obigen, z.B. einen leicht abspaltbaren·, organischen Rest steht, kann man durch Umsetzen mit Phosphinverbindungen der Formel P(R-)(R )(R )>.

- . ei D C

worin jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls substatuierten Kohlenwasserstoffrestj insbesondere einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, z.B. mit Triphenyl- oder Tributylphosphin, über die entsprechenden Phosphoniumsalze, vorzugsweise unter Behandeln mit einem basischen Mittel, zu Phosphoranve-rbindungen der Formel

COOR^

C N P-R,

I j \..b

CH-^-CH ^Rc (B)

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AA
gelangen, worin R und Rp vorzugsweise die oben angegebenen abspaltbaren Reste R, bzw. R„ darstellen. Diese Verbindungen stellen vielseitig verwendbare Ausgangsstoffe vom "Wittig"--' Typ dar. "■"■■-"

Verbindungen vom Typ der Formel B lasseh sich z.B. mit Carboxaldehydverbxndungen der Formel

Il '■".'■ O=CH-C—R (C) ,

worin R eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder ein Kohlenstoffatom, das ausser "mindestens einem Wasserstoffatom gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere gegebenenfalls substituierte aromatische, sowie aPiphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl-, sowie Niederalkylgruppen enthält, oder Tautomeren oder reaktionsfähigen Derivaten, davon, wie z.B. Hydraten oder Enolen davon, umsetzen, wobei die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50 bis etwa 15O C, und in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, oder einem Aether, z.B. Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyl.-äther, oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird. Man erhält so Verbindungen der Formel

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BAD ORfQIMAL

COOR^

ο ■

O=C-N CH^C-R
' ■- - CH CH · 0 (D) ,

Λ 'Ζ \

R^-N S ■

^β4 ^R3 .-■"..

AA
worin R, R , R_p, R₁, und R^ die oben gegebenen, insbesondere bevorzugten Bedeutungen haben.

In Verbindungen der Formel D, in welchen R eine freie oder verätherte Hydrox'ygruppe, insbesondere eine Niederalkoxy-, z.B. eine Methoxy-, Aethoxy-, tert.-Butyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppe, eine Halogen-niederalkoxy-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxygruppe., eine Cycloalkoxy-, z.B. Adamantyloxygruppe, eine Phenyl-niederalkoxy-, ζ .-B. Benzhydryl oxy gruppe, oder eine Furyl-niederalkoxy-, ζ.Β. .Furfuryloxygruppe, darstellt, kann man die Doppelbindung z.B. durch-Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie in Gegenwart eines Edelmetall-, wie Palladiumkatalysators,_einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Zink-: verbindung, wie Zink, Zinkamalgam oder Zinkkupfer, z.B. in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, wie einer schwachen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, wenn erwünscht, eines wässrigen Gemisches davon, oder einem homogenen Hydrierkatalysator, wie einem Uebergangsmetallhydrid, z.B. einer entsprechenden Chrom-III-, Mangan-II-, Eisen-III-, Kobalt-II-

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BAD

oder Nickel-11-verbindun.g oder einem Komplex, wie Carbonyl-, Cyan- oder Phosphinkomplex davon, sättigen. Durch Behandeln· mit einer starken, vorzugsweise sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure> in erster Linie Trifluoressdgsäure, in Gegenwart eines Anhydrids einer starken Säure, z.B, Trifluoressigsäureanhydrid, wenn notwendig, gefolgt von einem zusätzlichen Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, lässt sich eine so erhältliche Verbindung der Formel

COOR^

: CH :

' O=C-H CH₀ "■■-■■■

■ill² ■: -

CH CH COOR (E) ,

A ^/ ^{x a}

^RK /.

worin R ein Wasserstoffatom oder einen der für die Gruppe R, a ■ x

genannten, leicht abspaltbaren organischen Reste eines Alko-

a A

hols R darstellt und worin R₂ für einen leicht, z.B. unter sauren Bedingiu_lt:>..n dbspaltbaren Acyl rest R_p steht, gegebenenfalls nach Abspaltung einer vorzugsweise leicht abspaltbaren Acylgruppe R₀ und/öder Umwandlung eines Zwischenprodukts der :.-.-Formel E, worin R für ein Wasserstoffatom steht, in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Säurehalogenid, z.B. -chlorid (z.B. unter Verwendung von Thionylchlorid oderOxalylchlorid), oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. mit einem Kohlensäure-nieder

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alkylhalbester, wie -äthylhalbester (z.B. unter Verwendung' eines Halogenameisensäure-niederalkylesters), oder mit einer' Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure (z.B. unter Verwendung eines entsprechenden Anhydrids), unter Spaltung der R-,-S-Bindung, sowie der Rj, -N-Bindung,' zu einer Verbindung der* Formel

COOR₁

CH

O=C W ^CH₀

111²

CH—-CH C=O

ringschliessen, wobei, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung gegebenenfalls ein Wasserstoffatom R_p durch einen Aoylrest und/oder ein organischer Rest R gegebenenfalls durch Wasserstoff ersetzt werden kann. Verbindungen vom Typ Cf), in erster Linie solche, in welchen R für ein Wasserstoffatom und R₂ für eine Acylgruppe stehen, sind gegenüber verschiedenartigen Mikroorganismen, z.B. gegen gram-positive und gramnegative Bakterien, wie Staph. aureus, Proteins vulgar'is und Bacillus megatherium, antibiotisch wirksam und können entsprechend verwendet werden.

Ferner lassen sich Verbindungen vom Typ der Formel D,

A
in-welchen R einen or- ——■ — _: « _:—■

ganischen, in erster Linie leicht, z.B. reduktiv, abspaltbaren Rest eines Alkohols R₁, wie einen 2-Halogen-niederalkyl-, z.B.

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BAD

den.2,2,2-Trichloräthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen durch aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls ' substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, z.B. den Benzhydryl-, Trityl-, tert.-Butyl-, tert.-Pen-,

A tyl- oder Adamantylrest, bedeutet, R„ einen leicht, z.B. unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest R_p, wie den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. den Carbo-tert,-butyloxy-Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-vinyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-furfuryloxy-, sowie Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-(α-4-biphenylyl-α-methyl-äthoxy)-rest darstellt, R-, und R^ die oben gegebene Bedeutung haben und in erster Linie zusammen für ein, vorzugsweise durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiertes Kohlenstoffatom stehen, und R ein Kohlenstoffatom darstellt, das ausser mindestens" einem Wasserstoffatom gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder auch gegebenenfalls substituierte heterocyclische .oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen enthält, und insbesondere für ein entsprechendes Kohlenstoffatom steht, das vorzugsweise eine oder.zwei Niederalkylgruppen oder eine gegebenenfalls wie o'ben angegeben, z.B. durch Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder durch funktioneile Gruppen, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxygruppen oder HaIo-

909 88 5/ 1 72Ö

BAD

genatome, oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls auch zusammen mifr einer Niederalkylgruppe, oder eine Acyl-, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Ben ζ oyl gruppe,, als Substituenten enthält, durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, z.B. Trifluoressigsäure, ringschliessen. In so erhältlichen Verbindungen der Formel

COOR₁ ·

C
O=C W "^CH

· 'Ι ι

' CH CH C=R^ (G) ,

R₂-NH ^S/

worin R, ein durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste,worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben> oder funktionelle Gruppen substituiertes Kohlenstoffatom darstellt, kann eine organische Gruppe R -durch Wasserstoff und/oder ein Wasserstoff R-, und/ oder R_p durch eine organische Gruppe R bzw. einen Acylrest R„, insbesondere durch einen geeigneten Acylrest, ersetzt werden.

Verbindungen vom Typ G, insbesondere solche, in welchen R, ein Wasserstoffafcom darstellt und R₂ einen geeigneten, insbesondere einen in pharmakologisch aktiven 6-Acylamino-penicillan- oder Y-Acylamino-cephalosporansäurederivaten vorkommenden Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, weisen ausgezeichnete, gegenüber verschiedenartigen Mikroor-

'909885/1720

BAD

ganismen, insbesondere gegen gram-positive Bakterienj wie Staph. aureus und Proteus vulgaris, antibiotische Wirkungen auf und können entsprechend verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in ers.ter Linie Verbindungen der Formel

COOR-[

CHOH 0=0— H

ι ι ■-"■■■. ■.= ■..■

CH- CH (Ia) ,

COOR'

■"· ■ ι ^λ

CHOH

I I

CH- CH (Ib)

"-KH s

2 /

worin R¹ für ein Wasserstoffatcir. oder einen Niederalkyl-., wi Methyl- oder Aethy-1-, insbesondere tert.-Butyl-, sowie tert.-Pentylrest, einen Halogen-niederalkyl-, in erster Linie einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylrest, einen Cycloalkyl-, z.B. Adamantylrest, oder einen Phenyl-niederalkyl-, insbesondei-e /Diphenylmethylrest, insbesondere für einen

9 0 9 8 8 5/1720 ' ' -

BAD

leicht abspaltbaren organischen Rest vom obigen Typ steht; R' ein Wasserstoffatom oder den Rest R" darstellt, R" einen

d d. d <

Acylrest, insbesondere einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure öder der 7-Aminov cephalosporansäure vorkommenden Acylrest, wie einen Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Ghloräthylcarbonyl- oder Cyanacetylrest, oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbo-tert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z.B. Carboadamantyloxyrest, oder einen Carbo-furylniederalkoxy-, z.B. Garbo-furfuryloxyrest, sowie einen Carbo-biphenylylniederaikoxy-, z.B. Carbö-(a-4-biphenylyl-α-methyl-äthoxy)-restj darstellt, jeder der Reste R^ und R/- für einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest,steht und R* die 2-Propenyl- oder eine 2-Niederalkanoyloxy-2-propyl-, wie 2-Aeetyloxy-2-propylgruppe, bedeutet.

Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind die α-■ (2-Carbo-niederalkoxy-3,3-dimethyl-7-oxo:-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3i2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-niederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in' 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie für den tert.-Butyl- oder \ 2,2,2-Trichloräthylrest- steht, während der Carbo-niederalk-

9098δΒ/Ί720

BADORiGINAL

- 25 - -_■'

oxyrest in 2-Stellung vorzugsweise den Carbo-tert.-butyloxyrest darstellt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in überraschender Weise erhalten herden/ wenn man eine 1-unsubstituierte Azetidin-2-on-verbindung der Formel

O=C NH

ι ι :

CH CH

R₄ R₃ . -

A · · ■ ' ■■ ■

worin R_p einen Acylrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel

O=CH-COOR^ ; '■ '»' (in) ■;■:■ ,

worin R₁ den organischen Rest eines Alkohols darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und, wenn er-

A-wünscht, in einer erhältlichen Verbindung die Aeylgruppe Rp abspaltet, und, wenn erwünscht, in einer so erhaltenen Verbindung das freie Stickstoffatom acyliert, und/oder die erhaltene Esterverbindung in die entsprechende freie Carbonsäureverbindu'ng überführt, und, wenn erwünscht, eine so erhaltene freie Carbonsäureverbindung in einen Ester überführt, und/oder, wenn.erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Ver-

901885/1720

bindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemiseh in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die obige Reaktion, d.h. die Anlagerung der Glyoxylsäurees.ter-verbindung, an das Stickstoffatom des Lactamfings, findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50° C bis etwa 150 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt.

fe Dabei kann anstelle der freien GIyoxylsäureverbindung auch ein reaktionsfähiges Öxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat verwendet werden, wobei man_wbei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxanoder Toluol, oder Lösungsmittelgemlsches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Acylgruppe R₂, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine Carbo-tert.-butyloxygruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eineCarbo-2,2,2-trichloräthpxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-Il-verbindung, wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise '

/17 2 0

in Gegenwart eines,zusammen, mit dem Metall oder der Metallverbindung' näscierenden Wasserstoff erzeugenden wasserabgebenden , Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

In einer so erhaltenen Verbindung kann das unsubstituierte Stickstoffatom in 3-Stellung nach an sich bekannten Methoden,. z.B. durch Behandeln mit Carbon- oder Sulfonsäuren oder Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- -oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern acyliert werden. Dabei können, wenn notwendig, geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide,

z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Estergruppierung in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden, z.B. eine CarbodiphenyImethoxy- oder Carbo-tert.-butyloxygruppe durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie Trifluoressigsäure. Eine init einem 2-Halogen-niederalkanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanoi, sowie 2-Jodäthanol, veresterte Carboxygruppe kann durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, ζ.B. aurch Behandeln mit feduzierenden Metallen, Metalllegierurgen„0der -amalgamen, yorteilhafterweise in Gegejiwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen näscierenden Wasserstoff er-

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zeugen, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, vorzugsweise in Gegenwart von gegebenenfalls Wasser enthaltenden Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B.Nie- ; deralkahcarbonsäuren, insbesondere Essigsäure, wie 9O$ige

Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- öder Kaliumamalgam,oder Aluminiumamalgam, vorzugsweise in Gegenwart eines feuchten Lösungsmittels, wie Aether, ferner durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-I!-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Aether, z.B. Methanol, Aettianol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Eine so erhältliche freie Carbonsäureverbindung kann in an sich bekannter Weise in ihre Salze, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, oder in ihre Ester übergeführt werden. Freie Carboxygruppen können z.B. durch Behandeln mit einer Diazoyerbindung; wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan. oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneteh Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodlimids, z.B.; Dicyclohexylcarbodiimid, sowie

.-.>-. 909885/1720 ' -

Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer, starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B, mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylestern,, gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit .Alkoholen,■gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,'wie Pyridin, in Ester übergeführt werden. ■ - V ... """";

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristariisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Gemisches von ' diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiy.en salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereOisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbin-:, düngen oder durch fraktioniertes Kristallisierenaus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch, diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen

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als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugswelse werden solche Ausgangsstoffe,verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als. besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt. ν ;;■-.. ".,.- .·.

Verfahrensgemäss verwendete Ausgangsstoffe, in welchen Rv und Ru zusammen ein" disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen, sind bekannt. Andere, in welchen R^ einen abspaltbaren organischen Rest und Rj, ein Wasserstoff atom bedeuten, .>■-./, können z.B. erhalteh werden, wenn man in einer .β-N-Acylaminopenicillansäüreverbinduhg die Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Isocyanafeogruppe überführt, die so er- , haltene Verbindung mit einem 2-Halogen-niederalkanol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Jodäthanol, behandelt und in einer so gebildeten\6-Acylaminö-2-(N-carbo-2T-halogen-niederalkoxyamino)-3,3-dlniethyl-%-thia-l-azabicyclo£3,2,0]heptan-7-Q verbindung: den ;Substituenten in 2-Stellung durch Behandeln mit ein^m chemischen Reduktionsmittel, -z.B. Zink in Gegenwart von 9Ö^iger Essigsäure, spaltet. Man erhält so die entspre- , chende 6-Äeylamino.-2-rhydroxy-3j3-dimethyl-4-thia-l-azabicyclo . ■ [^jSjOlheptan-T-pn-verbindungj die beim Behandeln mit einem : *

■-■ 909885/1720

Schwermetallacylat-Oxydationsmittel, insbesondere einem Blei— IV-cärboxylat, wie -nlederalkanoat> z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise unter Beleuchten, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, in eine 3-Acylamino-2-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-lformyl-azetidin-4-on-verbindung umgewandelt werden kann.νDurch Erhitzen kann, wenn erwünscht, die Acyloxygruppe zusammen 'mit Wasserstoff und unter Bildung der .2-Propenylmercaptdgrup-pierung in· Form der entsprechenden Säure abgespalten werden. Die an das Ringstickstoffatom gebundene Formylgruppe kann durch Behandeln mit einem geeigneten Entcarboriylierungsmittel, wie einem Tris-(tri-organisch substituierten phosphin)-rhodiumhalogenid, z.B. Tris-(tri-phenyl-phosphin)-rhodiumchlorid,-in einem geeigneten Lösungsmittel, *z.EL-,Benzol, sowie durch Hydrolyse, 2L.B. mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd, oder Ammonolyse mit wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines mit Wasser nur wenig mischbaren organischen Lösungsmittels, oder unter Ueberfuhren der Formylgruppe in die Garbinblgruppe,ζ.Β. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines sauren Reagens, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Eisessig oder salzsaurem Tetrahydrofuran^ entfernt werden. Wennerwünscht, kann in einer nach dem obigen Verfahren'erhältlichen Verbindung der 2-Acyloxy-2-propylrest durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-hydrpgencarbonat oder Pyfidin, in Gegenwärt eines reaktionsfähigen Esters eines

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Alkohols, wie eines geeigneten Halogenids, durch einen anderen organischen Rest ersetzt werden.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die aus den Verbindungen der Formel I herstellbaren Verbindungen der » Formel A, worin R?, Rp, R^ und R₂. die oben gegebenen» Bedeutungen haben/ und worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in erster Linie ein Halogen-, wie Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische, z.B. aliphatische oder aromatische, SuIf onyloxygruppe, wie eine Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder eine Aryl-, z.B. Phenyl-, 4-Methyl-' phenyl-, 4-Bromphenyl- oder 3-Nltrophenylsulfonyloxygruppe, darstellt. Es sind dies in erster Linie Verbindungen der Formeln = COOR^' -

CHHaI / Q=C N

Il

CH -CH (Aa)

- "D Ώ

■-■"■-. . Η -h

A¹

■■■■■-■ ' COORJ ■■.■·■

V . CHHaI '

O=C——Ν

I ί

CH-CH. . (Ab) ' ,

■ -. ' Il!h-NH S-² /

A »■■■■'■■ 'worin R₁ einen der organischen Reste Rj darstellt, und

909885/1720

worin R" R' R und Rg die oben gegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht. Es betrifft dies insbesondere die a-(2-Carbo-niederalkoxy-3j3-^dimethyl-7- ·. oxo-^-thia^, 6-diaza-6-bicycle [3,2,0] heptyl)-α-Hal-essigsäur eniederalkylester, worin Hai die oben gegebene Bedeutung hat und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie für den tert.-Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, während der Carbo-niederalköxyrest in 2-St'ellung vorzugsweise den Carbo-tert.-butyloxyrest darstellt. / ·

Die Verbindungen der Formel A können erhalten werden, wenn man in einem a-Hydroxy-2-oxö-l-azetidinmethancarbonsäureester der Formel I, worin R, den organischen Rest eines Alkohols

A darstellt und R für eine Acylgruppe Rp steht, die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem veresternden Säurederivat . in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in eine .andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender.Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. ■·.-■■

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Die obige Reaktion wird durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, einem Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -dijodid, sowie durch Behandeln mit einem geeigneten.organischen Sulfonsäurehalogenide wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen,- in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X durch eine andere reaktionsfähige Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Brornid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw.- Jodatom austauschen.

9-098857172

Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst

AA werden Verbindungen der Formel B, worin R, , R_pi R_ und R^ · die oben gegebenen Bedeutungen haben und jeder der Reste R , R, und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser-Stoffrest, in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen, sowie auch einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt»

Es sind dies insbesondere die Verbindungen der Formeln «Γ ·

COORJ

C R¹ / \ / a

—ν ρ-ήλ-

ι \ b

Il t)i

CH- CH c (Ba)

; s

^R5 ^R6

und λ ι

■■ ■ -. COOR^

CR¹ 0=0——N

I I "B-'

CH CH C

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A'
worin R,, R", "R-Ij" Rp- und R^- die oben gegebenen Bedeutungen

haben und jede der Gruppen.Rl, R' und R' für einen gegebenen-

et D C *

falls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Nie- » deralkyl- oder einen gegebenenfalls wie oben angegeben, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome oder Nitrogruppen, sub-... stituierten Phenylrest steht. Besonders wertvoll sind die a-(Tri-R -phosphoranyliden)-a-(2-carbo-niederalkoxy-3j3-^dimethyl-7-Qxo-;4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j2,0]heptyl)-essigsäure-niederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Steilung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie für den terty-Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, während der Carbo-niederalkoxyrest in 2-Stellung vorzugsweise den Carbö-tert.-butyloxyrest darstellt, und R für eine Niederalkyl- oder die'Phenylgruppe steht.

Die Verbindungen der Formel D können erhalten werden, vrenn man einen reaktionsfähigen Ester eines a-Hydroxy-2-oxo-1-azetidin-methancarbonsäureesters der Formel A mit einer Phosphinverbindung der Formel -

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umsetzt, und, wenn notwendig, eine als Zwischenprodukt erhältliche Phosphoniumsalzverbindung unter Abspaltung der Elemente der Säure H-X in die entsprechende Phosphoranverbindung umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Im Ausgangsmaterial der Formel A stellt eine Gruppe X in erster Linie ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Brom-, sowie ein Jodatom dar; X kann auch für eine organische, in erster Linie eine aliphatische oder aromatische SuIfonyloxy-, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-, Aethylsulfonyloxy- oder 2-Hydroxy-äthylsulfonyloxy-,'oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy-,' 4-Brom-phenylsulfonyloxy- oder 3-Nitro-phenylsulfonyloxygruppe, stehen. In der Phosphinverbindung der Formel IV haben die Reste R , R, und R die oben angegebenen Bedeutungen und

CL O - - C _

stehen in erster Linie für gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylreste, z.B. η-Butyl- oder Phenylgruppen.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen.,, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, oder Toluol, oder eines Aethers, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyl-Jäther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn, notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Tem-

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_3δ- 193597 Q

peratur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff. ·

Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel

CH R
W & " θ

O=C- N- ©P-R_b X

CH-CH ^Rc

4-\

verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure H-X; wenn notwendig., kann die Phosphoniumsal ζ verbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B* Diisopropyläthylamin oder Pyridine zersetzt werden.

Die'Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ^λ .

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 3 g 2-Carbo-tert.-butyloxy-3, 3-dimethyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 23,3 ml trockenem Dioxan wird mit 5*2 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat versetzt; das Reaktionsgefass wird verschlossen und während 7 Stunden bei 95 Badtemperatur erhitzt. Die schwach gelbliche, klare Reaktionslösung wird mit 150 ml Benzol verdünnt und dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, wobei auftretende Emulsionen in einfacher Weise durch Zugabe von 20 ml einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gebrochen werden können. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 15O ml Benzol gewaschen; die vereinigten ' organischen Lösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 60 ml eines 3*1-Gemisches von Pentan und Aether gelöst, wobei das höher schmelzende Isomere des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-d-iniethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_i2,03 heptyl)-a-hydroxy—essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel

COOCH₀CCl

"3

CHOH

G-C-—-JS/'■

GH,, CH-CH

I ³ / \

Ö S

CH 0 A

■ H₃C CH,

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-■40 -

in Prismen auskristallisiert, die beim Beginn des Erscheinens ■ von nadeiförmigen Kristallen abfiltriert werden und bei"!41-146 schmelzen; analytisches Präparat: F. l46-l47°j~[aJ_D ■ = -307°. +1° (c = 0,938 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,7M-* 5>6μ>, 5,68μ, 5,85μ/ 7,32μ, θ/65μ und 9,²^.

Das klare FiItrat wird eingedampft und der Rück-

7 stand aus 50 ml eines 5^:1-Gemisches von Pentan und Aether

umkristallisiert, wobei man das tiefer schmelzende Isomere des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3*3-dimethyl-7-oxp-4-thia-2^-6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a.-hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters in farblosen Nadeln erhält, die bei 125-129 schmelzen; analytisches Präparat: F. 126-129°; [a]_D = -I87⁰ +2° (c = 0,625 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2_ί8μ, 5,6μ> 7,3μ und 7

Aus der Mutterlauge erhält man nach 2 Tagen ein weiteres kristallines Material, das nach Umkristallisieren aus: einem 3^:1-Gemisch von Pentan und Aether in Prismen bei 140-1.45;" schmilzt und mit dem höher siedenden Isomeren identisch ist. Aus dem Filtrat erhält man eine weitere Menge des nadeiförmigen, niederschmelzenden Isomeren, F. 127-131°.

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	1935970
ftf
Beispiel 2;

- ■ Ein Gemisch von 5 g 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-.dimethyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3_i2,0]heptan-7-on und 5*5 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 40 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefass während 13V2 Stunden bei 95° gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in looo ml Pentan gelöst, dreimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen/ über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man .* erhält so ein etwa 50:50-Gemisch der beiden Isomeren des · a-(2-Carbo-tert.-.butyloxy-3i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-.2_i6-diaza-6-bicyclo[3/2_iO]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butyl- esters der SOrmel

; ^: COOC(CH >

. CHOH ^:

• /

Q-Q- .JJ ,

.-"■■■■ - CH- CH--CH '

^H,. 0-C-O-C-N^ S

ι n

CH-O A .

■.-...,.'.■ H„C GH, . .

Ρ*9 S des erhaltenen Gemisches wird aus Pentan kristallisiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert, wobei man ein Isomeres der obigen Verbindung, F. 134-137°, erhälts [a]_D = -365⁰ + 1° (c = 1,102 in Chloroform); Dünnschicht chromatogramm 5 Rf =0,49 in einem Ii!-Gemisch von Ben- - zqX und: Essigsäureäthylester 1 Infrarot äbsorptionsspektrum (in .Methylenchlorid)? charakteristische^ Banden bei 2,94μ, 5,62μ;

Beispiel 5'> '

• Ein Gemisch von 0,05 g des tiefer" schmelzenden Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloXy-3,3-dimethyl-7-OXO-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters (Beispiel l) in Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei 20° gehalten und dann zusammen mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid ge- * löst, die Lösung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und man erhält den a-(3_i3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[^t3,2,Q3 heptyl)-a-hydroxy-essi'gsäure-2_i2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₂CCl₃

• CHOH .

. ;■„ O=C Ή -■· ■■■■..

CH^ CH

'. - -■ ■. HN

Ü~H GH™

P. 125-127 J Infrarotabsorptionsspektrum mit charakteristischer HO-Bande bei 2,7μ.

Beispiel 4;

Eine Lösung von 0,05 S des höher schmelzenden Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-. 2,2,2-trichloräthylesters (Beispiel l) in 3 ml destillierter Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten gerührt, dann ohne Erwärmen unter vermindertem Druck: eingedampft. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natri-umhydrogencarbonatlösving ..bis zur-Neu-tralisierung versetzt und mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Aether und Hexan umkristallisiert; das so erhaltene Isomere des a-(3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia~2,6-diaza-6-bicyelo [3*2,O]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters schmilzt bei 107-109°; analytisches Präparat: F. 108-110°; ^° = -176° + 2° (c = 0,513 in Chloroform); Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid):- charakteristische Banden bei , 3,02μ, 5,68μ, 7

909Ö8 5/1

Beispiel 5i

. Eine Lösung von 0,25 g des Glyoxy.lsäure-tert«-butyl-· , ester-hydrats-in-5 ml Toluol wird-unter Normaldruck auf ein, ?: Volumen, von etwa 3 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 90 . ■ ·. wird 0,0ö9 g 2α-Isopropylmercapto-3α-N-phenyloxy.acetyl-amlnQ-azetidin-4-on zugegeben, und das Gemisch nach 2 Stunden- mit 20 ml Benzol verdünnt und;dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen; die wässrigen Waschlösungen-werden mit 10 ml Benzol.zurückgewaschen'und die vereinigten Benzoll ö.sungen getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird bei einem Druck"von 0,05, mm Hg- ■ entgast; man erhält so das amorphe Gemisch der .beiden Isomeren des a-Hydrpxy-a-(2a-isopropylmercapto-²{-oxo-3a-N-phenyloxyacetyl-amino-1-azetidinyl.)-essigsäure-tert.-butyLesters" der Formel _: ■ . . . ■ . --..".-._-.:- _■

'■ COOC-(CH₅ )._' -',

' ^- CHOH

/ ■--.■■■

I I

_S.CH^—CH ■ -"; .-■---

CH₉-O-NH '■'··S-CH(CH-) ρ ·,

■■ Il ^

das noch eine kleine Menge des Glyoxylsäure-tert.-butylesterhydrats enthält; Inf-rarotabsorptioribspektrum (in Methylerichlo- ' rid): charakteristische Banden bei 2,δ3μ, 2,9δμ, 3,Ο5μ, 5,65μ,-5ϊ7δμ,,5/93μ_ί. .-6,26μ, 6,6θμ, 6,71μ, 7,3Ha, 8,β5μ und 9,23μ. ' '' Das oben verwendete Aus'gangsmaterial- kann wie folgt

hergestellt, werden: „

909885/1720

193 59 7Ό

Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetra-hydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -10° mit 5*31 ml einer 10· ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin. in Tetrahydrofuran versetzt,-Dann werden langsam 3,6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10° bis -5° gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt', während 30 Minuten bei 0 bis -5 gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man,extrahiert dreimal mit Methylenchloria; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 25 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicji lin-V-azid als leicht gelbliches OeI; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 3,θ4μ, 4,7Ομ, 5,6ΐμ, 5,'82μ (Schulter), 5,93μ, 6,26μ, 6,6ΐμ, 6,γΐμ, 8>5Ομ-und. "9,4θμ.

Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wirft während 30 Minuten auf 70° erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 2-Isqcyanato-3,3-^di^metnyl-6-(N-phenyloxyacety.l-amino)-4-thia-l-azabicyclo[3i2,0]heptan-7-on erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 4,46μ, 5,59μ, 5,93μ, 6,26μ, 6,62μ, 6,70μ, . , 8,28μ, 8,53μ, 9,24μ und 9,

90988S/1720

. Die obige Lösung des 2-Isocyanato-3.»3-^di^methyl-6-(N-phenyloxyacetyl-ainino)-4-thia-azabicyelo[3j2,0]heptan-7-ons wird mit 3,4 ml einer IO ml-Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichioräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 70° gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und. der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und k Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2-(N-Carbo-2,2, 2-trichloräthoxy-amino)-3, 3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo [3i 2,0] heptan-7-on der Formel .

NH-COOCH₂CCl₅

mit 960 ml eines 9 ^--Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei 169-I71⁰ (mit Zersetzen); [α] =_ +83 (c = 1VOI5 in Chloroform); Dünnschichtehromatograrnm (Silicagel): Rf = 0,5 im 1:!-Gemisch" von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlörid): charakteristische Banden bei 5,Ο5μ, 5,62μ, "5>77μ-, 5ί93μ^ β,27μ, 6,62μ, 6,70μ, 8,3Ομ, 9.»23μ und

900885/172

Ό\ O C ν C

Die letzten, mit einem 9'!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen enthalten eine kleine, Menge des mit der obigen Verbindung in 2-Stellung isomeren Produkts. -:._.,

Eine Lösung .von 3 g kristallinem 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3j.3-dimethyl-6-(N-phenyloxy-acetylamino)-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan~7-on in 65 ml 90#iger wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb.-von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Ueberschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das FiItrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45 g säuregewaschenem Silieagel gereinigt. Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Produkte. Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500 ml des 4: !-Gemisches von Benzol und J5ssig.~" säureäthylester-,sowie mit 200 ml eines 2:1-Gemischeε von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man" das 2-Hydroxy-3i3"-d"imethyl->· 6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3*2,0]heptan-, · 7-on der.FiOrmel ,

9Ö98S5/17

BAD ORIGINAL

das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Aether unscharf im Bereich von 62-85 schmilzt.

Verwendet man chromatographiertes, aber nichtkristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylesterj Infrärotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93μ> 3jO9P-* 5*65u-, 5,96μ, 6,29μ/ 6,65μ, 6,75μ, 8,57μ, 9,27μ, ΙΟ,ΟΟμ und 11,95μ·

Eine Lösung von Ο,θ65 g 3>3-Dimethyl-2-hydroxy-6-(N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia-l-azabicyclo^.» 2,0]heptan-7-°n iⁿ 5 ml Benzol wird mit 0,15 g Bleitetraacetat, enthaltend 10$ Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (8θ Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe, und es bildet sich ein teilweise flockiger weisser, teilweise gummiartiger gelber Niederschlag. Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wäss-

909885/1720

riger Natriumhydrogencarbonatlösung und. Wasser und verdampft unter vermindertem Druck. Man erhält so das l-Formyl-2-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel

S-G-O-O-CH,

als leicht gelbliches, gummiartiges Produkt; .Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05μ, 5,56μ, 5,78μ, 5,90μ, 6,27μ, 6,62μ, 6,71μ, 7,33μ, 7*67μ, 8,92μ, 9,24μ und 9,82μ.

Eine Lösung von 0,051 g l-ⁱFormyl~2-(2-acetyloxy-2-propylmercapto)-3-(N-phenyloxyacety1-amino)-azetidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,13 g Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid behandelt und während 3. Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfänglich rote Lösung verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft _r Der Rückstand wird an 5 g säuregewasehenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden. Man eluiert mit

909835/1720 -

10 ml Benzol,""3O. ml eines 9:1-, 25 ml eines 4:1- und 10 ml eines 1-:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester. Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO-Absorption bei 5, im Infrarotspektrum. Aus den Fraktionen 10-12 kann eine kleine Menge des l-Formyl-2-isopropenylmercapto-3-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15-17 das 2-Isopropenylmereapt.o"-3—(N-phenyl-■oxyacetyl-amino")-azefcidin-4-on der Formel

0=0-

• ι ι

CH CH CH₀

S-C

als amorphes Produkt erhält.

Das Produkt kann kristallin erhalten werden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5 g säuregewaschenes Silikagel filtriert und das Produkt mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F. 156-15c°j [a]^° = -70°

+ 2 (c =0,665 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrurr: (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei ~3 , 6,29μ, 6,59μ, 6,74μ,. 8,19μ₃ 9,25μ und

9G9885/17 2.0

Eine Lösung von O,O8 g 2α-Isopropenylmercapto-3-N- '

phenyloxyacetyl-amino-azetidin-4-on in 10 ml Essigsäureäthyl- ',

ester wird mit 0,1 g eines lO^Sigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators versetzt und das Gemisch während 45 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert. Man erhält so das 2α-Isopropylmercapto-3-N-phenyloxyacetyl-aminoazetidin-4-on der Formel

=σ-ί—KH ■I- I

•GH CH

v\ /S-O-UIh -C-NH
Il
O

das bei 128-130° und 1^3° (Doppelschmelzpunkt) schmilzt; [a]_D = -48° + 1° (c = 0,785 in Chloroform); Infrarotabsorptioi'.sspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,63μ, 5,93μ_ί 6,26μ, 6,58μ, 6,70μ, 8,15μ, 9,21μ und 9

909865/1720

■ ο ■ ■ 193597Ό

Beispiel 6: .

Durch Konzentrieren einer Lösung von O,4l4 g Glyoxyl säure -tert. -butylester-hydrat in 5 ml Toluol auf ein "Volumen ·' von 3 ml erhält man die wasserfreie Verbindung; die Lösung ·

- . -- "'.-""■-■■■*■.".■ wird bei 90 mit .0,128 g 2α-Isopropenylmercapto-3α.-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on versetzt.'Das Gemisch wird während 3 Stunden auf 90 '"gehalten, nach dem Abkühlen mit Methylenchlorid versetzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird das amorphe Gemisch der beiden Isomeren des a-Hydroxy-a-[2aisopropenylmercapto-4-oxo-3ot.-(N-phenyloxyacetyl-amino ),-lazetidinyl]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

CHOH ' / O=C —N

CH-—oh

. * . CH

S-C

erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95μ, 3,Ο3μ, 5,β2μ, 5>7θμ, 5,9ΐμ, 6,'24μ, 6,6θμ, 6,7Ομ, 7,25μ, "8,62μ und 9*22μ..

Die nach dem obigen Verfahren^herstellbaren Verbindungen lassen sich wie folgt weiter verarbeiten:

909885/1 720

BAO ORIGINAL

Beispiel 7: '

Eine Lösung von 1,84 g des höher schmelzenden Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3*3--dimethyl-7-o.xo--4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_i2,03heptyl)-a-hydroxy-essigsäure. 2,2,2-triehloräthylesters in 20 ml eines 1 ^-Gemisches von trockenem Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 12 ml einer frisch zubereiteten 1-molaren Lösung von Triäthylamin in Dioxan versetzt. Das Gemisch wird auf -15° abgekühlt und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 8 ml' einer frisch bereiteten 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan behandelt, dann während 5 Minuten bei -15 gerührt. Nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur und 10-minütigem Rühren bei 20 wird mit βθ ml Toluol verdünnt und das Gemisch . durch ein Glasfilter filtriert. Das klare Piltrat wird unter vermindertem Druck und bei einer Badtemperatur unter 45° eingedampft. Der Rückstand wird während 2 Stunden bei 25°/ 0,01 mm Hg getrocknet, dann dreimal mit je 60 ml siedendem Pentan trituriert; die Lösung wird während 10 Minuten mit 0,3 g eines Aktivkohlepräparats gerührt und durch ein Glasfilter filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Pentan kristallisiert; der so erhaltene ar(2-Carbo-tert.-butyloxy.-3,3-.dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diäza-6-bicyclo[3,2,03 heptyl)-a-chlor-esslgsäure-2_#2,2-trichloräthylester der Formel ■

90Ö8Ö5/172

COOCH₀CCl, I 2 3

CHCl
/

o=c——ir

mi · ' ·

j 3 CH-CH

Η,ο-ο-ο-σ-Ν s

⁵ \

CH, O / \

⁰ H₃C CH₃

schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Pentan bei 131-136°; Analysenpräparat 13O-I3I⁰; Ea]^⁰ = -307° ±1° (0 ■=" 0,991 in Chloroform); Dunnschichtchromatogramin (Silikagel): P Rf = 0,73 . (schmierend) ^im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*6θμ, 5>64μ und "5><

Beispiel 8;

Ein Gemisch von 12 g der sog. "Polystyrol-Hünigbase" (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol EJ.Am.Chem.Soc. 85_, 2l49 (1963)],, 5OO mi Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1^0 unter Schütteln,, Filtrieren., Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3^:1-Gemisches von Dioxan und Triethylamin,· . 1000 ml Methanol,- 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während l6 Stunden bei 100 /10 mm Hg; das Produktneutralisiert 1,55 Miliiäquivalente .Salzsäure pro Gramm in einem 2:1—Gemisch von Dioxan und Wasser) in 50 ml eines 1:1-Gemisches Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 3ö Minuten gerührt, dann mit einer Lösung von 1*84 g des höher schiriel-

9 0 9.885/1 720

BAD

zenden Isomeren des a-(2-Ca.rbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicycloi3_i2,0]heptyl)-a-hydroxyessigsäure-2,2,2-trichloräthylesters in 5 ml eines l:!-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran behandelt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf -15° unter Rühren werden 8 ml einer frisch zubereiteten 1-m. Lösung von Thionylchlorid in Dioxan tropfenweise zugegeben; das" Gemisch wird während 10 Minuten .bei -15°"und dann während 90 Minuten bei 25° gerührt. Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand dreimal mit je 30 ml Dioxan gewaschen; die kombinierten Filtrate werden bei einer Badtemperatur unter 45° eingedampft. Man erhält als viskosen Rückstand den a-(2-Carbo-tert«,-butyloxy-3*3-diniethyl-7-oxo-· 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2, Ojhep'tyl)-α-chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester, der nach Umkristallisieren aus 30 ml Pentan bei 130-131° schmilzt.

Beispiel

o·

Ein Gemisch von 6 g eines l:l-Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbö-tert.-butyloxy-3,3-din-.ethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3,2',0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylesters und 10,5 g der sog. "Polystyrol-Hünigbase" (siehe Beispiel -) .in einem l:l-Gemisch von Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Thionylchlorid ^. in 50 ml Dioxan behandelt und das Gemisch -

909885/17 20

BAD Oftl«i&:,y0 -JAS

..während l4O Minuten bei 20° gerührt, dann filtriert. Das FiItrat wird" eingedampft/ der Rückstand in 200 ml Pentan auf

' genommen und die Lösung mit^: 1 g eines Aktivkohlepräparats be handelt, dann filtriert. Man erhält so ein etwa l:l-Gemisch. der Isomeren, des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3/3-^dlnieth»yl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,O]heptyl)-a-chlor-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

CHGl 0=0——N

OH, CH OH

■ ι' / \

CH- O /\

das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. .

Beispiel TQ;

Eine Lösung von 0,165 g a^(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-ehlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 30 ml trockenem Aether wird mit 0,22 g trockenem Lithiumbromid versetzt und die Suspension während 150 Minuten bei 25° gerührt. Die filtrierte Lösung wird mit 20 ml'Pentan verdünnt, dann erneut filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml eines 9:1-Gemisches von siedendem Pentan und Aether trituriert und

90988 5/172 0

BAD ORIGINAL

filtriert, und das klare Piltrat eingedampft. Man erhält so den a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3/3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia2a-6-bicyclo[3*2,Q]heptyi)-a-brom-essigsäure-2>.2i-2-trichtor-. äthylester der Formel ■

	COOCH₂	O=C-/ • - ·	CCl₃
	CHBr	CH-
	/ H-C
¹CH₃ H₃C-C-O-C-N	—GH
CH-O	⁰V CH₅ -

der nach Kristallisieren aus Pentan bei 119-120° (mit Zersetzen) schmilzt.

9*8

Beispiel 11:

Eine Lösung von 0,115 g des rohen Gemisches der Isomeren des a-Hydroxy-a-^a-isopropylmercapto-^-oxo^a-N-phenyloxyacetyl-amino-1-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters (etwa OjI g der beiden Epimeren) in 2,4 ml wasserfreiem Dioxan werden mit 0,1 g "Polystyrol-Hünigbase" versetzt und unter Rühren auf 0 abgekühlt. Man versetzt mit 0,06 g Thionylchlorid in 0,5 ml Dioxan, rührt während 2^4 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriertj der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft* Der Rückstand enthält das Gemisch der Isomeren des a-Chlor-a-(2a-isopropylmereapto-4- oxo-3a-N-phenyloxyacetyl-amino-1-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH )

x /J-O-CH -C-NH

der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden zeigt: 3,Ο5μ, 5,63μ, 5,75μ, , 6,70μ, 7,30μ und 8,7Ομ.

909885/172

BAD ORIGfNAi

Beispiel 12:

Eine Lösung von 11,3 g eines rohen Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^.^-din'ethyl-Y-oxo^- thia^jG-diaza-ö-bicyelol^i 2,0]heptyl)-a-ehlor-essigsäuretert.-butylesters in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 11,4 g Triphenylphosphin und 10,8 g "Polystyrol-Hünigbase"(oder Dlisopropylaminomethyl-polystyrol)versetzt, während 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55 gerührt, dann abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Man wäscht mit 100 ml Benzol; das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft; der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, in 100 ml eines 9:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester gelöst und an einer Kolonne (Höhe 46 cm; Durchmesser 6 cm) mit säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 2000 ml eines 3^:1-G^emisches von Hexan und Essigsäureäthylester wird Triphenylphosphin und etwas Triphenylphosphin-sulfid, mit weiteren 4000 ml des 3^:!-Gemisches

909885/172 0

BAD ORIGINAL

ώα cm

von Hexan und Essigsäureäthylester der a-(2-Carbo-tert,-butyl- - ·

heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-fcert.-butyl- ; _:; ester der Formel . ■ . '· ' .' ■·■

. : οοοσ(θΗ₅)₅ ■':■■ . ,*

CH- CH CH

Η,σ-σ-0-ο-Ν^ s

CH, 0

E_xG CH-3 3

eluiertj eine weitere Menge des unreinen Produkts kann mit 1500 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches erhalten werden. Das Produkt hat im Dünnschichtchromatogramm (Silicägelj System: l:l-Gemisch Benzol und'Essigsäureäthylester) einen Rf-Wert von 0,5 und kristallisiert aus einem Gemisch von

°; Ea] 219° + 1°

Aether und Pentan, F. 121-122°; Ea]₀ = -219° + 1° (c =1,145 in Chloroform); ültraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):7l _mQV = 225 mμ (£» 30*000) und 2β0 ηιμ (£= 5^00); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri^ stische Banden bei 5,7βμ, 5,8θμ (Schulter), .5,97μ,. 6,Ο5μ (Schulter) und 6.,17μ. Aus der Mutterlauge kann durch Kristallisation in einem Aether-Pentan-Gemisch eine weitere Menge des Produkts isoliert werden.

909885/1720

BAD

Beispiel 13: ^:

Eine Lösung von 0,1 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-äimethyl-T-GXO-^-thia-a^o-diaza-ö-blcyolo[3^2,Olheptyl)-achlor-essigs^ure-2_>2_J,2"trichloräthylester in 3 ml trockenem Benzol (nach Behandeln mit Natrium und Filtrieren durch Aluminiumoxyd, neutral, Aktivität I) wird mit 0,072'g frisch destilliertem Tri-n-butyl-phosphin behandelt und das Gemisch ' ■während 25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhal- ■ tene .Produkt wird an Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem S^l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den. a-(2-Ca;rbo-tert.-butyloxy-3*3-^diinethyl-7-Qxo-4-thia-2,6-. diaza-o-bicyclo^^iOlheptylJ-a-Ctri-n-butyl-phosphoranyliden)-essigsäure-2>2,2-trichloräthylester der Formel " ^!

' COOCH₀CCl, Γ '²^

ν.""*ν *» J* \ V M J.

CH„ CH CH

I ³ ./ \

CH, 0

erhält j der phne Reinigung weiterverarbeitet wird.

9 09885/1720

BAD

Beispiel Ι²)-- , ... '"

Ein Gemisch von '0,735 S "Polystyrol-Hünigbase" in 10 ml Dioxan (mit neutralem Aluminiumoxyd, .Aktivität I, behandelt) wird mit 0,3^ g aus Hexan umkristallisiertem Tri-

phenyiphcsphin, dann mit 0,5 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3.,3-. dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6--bicyclo[3,2,0]heptyl)-" , a-chlor-essigsäure-2_i,2^2-trichloräthylester behandelt und

während 17Stunden bei 60° unter einer Stickstoffatmosphäre w' gerührt. Das Gemisch wird durch ein Glasfilter filtriert, der • ■Filterrückstand zweimal mit je 5 ml Methylenchlorid und einmal mit 5 ml Benzol nachgewaschen. Das Piltrat wird unter vermin- ' dertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagei chro'matographiert. Triphenylphosphin, Ausgangsmaterial und. dehalogeniertes Ausgangsmaterial werden mit

• * ί

Benzol und einem 19il-^Gemiscn v°ⁿ B^enz°l und Essigsäureäthylester ausgewaschen. Den gewünschten a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,ö-diaza-ö-bicyclo[3,2,Ojheptyi)-α-(triphenyl-phosphoranyliden)-essigsäure-2,2,2-trichlor- äthylester der.'Formel

COOCH₂GCl₅ ,-■■■",

CH, CH CH

H-C-O-O-C-H
3 ι ' \

CSEL 0 /^C\

• ° H₃C CH^

9098SB/1V2 0

BAD ORIGINAL

erhält man mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester in öliger Form, der nach zweimaligem Kristallisieren aus: ■·, einem MethylenchloridrPentan-Gemisch bei 205° schmilzt; [α]]:⁰ » -192° + 1° (c = 1,054 in Chloroform) 5 Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rfλ> 0,54 im System Benzol-Essigsäureäthylester (3*1-)» Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):>_max."» 225 πϊμ. (£ = 30*100) und .265 mμ (£ = 576O.)* Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri- : stische Banden bei 5>65μ^ 5* 85M- und β,ΙΟμ. .^Polarere Bestandteile werden mittels einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen.

Beispiel 15:

Ein Gemisch von 0,104 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2_J0]heptyl)-a-brom-essigsäure-2_i2,2-trichloräthylester und Triphenylphosphin (1,3 Aequivalente) in 0,2 ml Benzol bei 25° ergibt. innerhalb von 20 Minuten einen farblosen Niederschlag. Nach einer Stunde wird abfiltriert und der Niederschlag viermal mit 0,5 ml eines 1:1-Gemisehes von Benzol und Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält so das ,ä-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxpr4-thia-2_>6-diaza-6-bicyclo[3_J2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphonium)-essigsäure-2_J,2,2-trichloräthylesterbroniid, das nach Behandeln mit wässriger Natriumcarbonatlösung den rohen a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_J3-dlinethyl-7-oxo-4-.thia-

909885/1720 .

2,6-diaza-6-bicyclo[3_i 2/Q.Jheptyl ).-a-.{'triphenylphosphpräoyiiden)-essigsäure^,2,2-trichlor-äthylester ergibt, der nach Kristallisieren aus Hexan bei 201-202° schmilzt.

9090857172

BAO

Beispiel l6: .·

Eine Lösung von 0,115 g des rohen Gemisches der Isomeren des a-Ghlor-a-(2a-isopropylmercapto-4-oxo~3a-N-phe~ nyloxyace-tyl-amino-1-azetidinyl)-essigsäure«tert.-butylesters in 2 ml Dioxan wird mit 0,12 g Triphenylphosphin und 0,11 g "Polystyrol-Hünigbase" versetzt und das" Gemisch während l6 Stunden bei 55° gerührt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 5-g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit 40 ml Benzol wird der Ueberschuss an Triphenylphosphin ausgewaschen,-und mit einem l:l-Gemiseh von Benzol und. Essigsäureäthylester, sowie mit Aethylester erhält man den erwünschten α-(2a--Isopropy lmercapto--4-oxo-3a-N-phenyloxy acetyl -amino -1-azetidinyl) a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester der Formel

COOC(CH.,).

ö . ■■.'"■■

als farbloses- OeI; InfrarotabsOrptlonsspektrum, (in Methylenchlorid) ϊ charakteristische Banden bei^3,Ο5μ, 5/71μ,

und

90988 5/1 72 0

• . . . Beispiel 17:

Eine Lösung von'0,301 g a-(2~Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dlmethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0Jheptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-2_i 2/2-trichloräthylester und 0,3 g flüssigem Glyoxylsäure-tert.-butylester (hauptsächlich in Form des Hydrats) wird während 22 Stunden bei 50° gerührtj dann mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Das Rohprodukt wird in Benzol aufgenommen und durch eine Kolonne von 3 g säuregewaschenem Silicagel filtriert. Mit 90 ml Benzol wird das'reine Gemisch'der Isomeren desa~(2-Carbo-tert.-butyloxy-3i3-diwöthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyelol3,2,O]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxymethylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel

COOCH₂CCl₃

O=Cf ~N CH^^ COOC (CH, )■_

CH- CH-—CH

^C-C-O-C-Ii S

erhalten. Kristallisation, aus Aether ergibt das Isomere A, das nach erneutem Umkristallisieren bei 1.89°' schmilzt; [a]|° = -329°· ± 2° (c = Q,558 in Chloroform); Dünnsehicht-

S098S5/1720

SAD ORfGfNAt,

chromatogramm (Silicagel)s. Rf^Oj₁64· in 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Ultraviolettabsorptionsspektruni (in Aethanol):^ _möV = 270 πιμ (£ = 17'βθθ); Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid) s charakteristische Banden bei 5,βΐμ, 5,68μ (Schulter), 5,75μ (Schulter), 5£7μ, ο,17μ, 7,?7μ, 7/37μ, 8,70μ und 9*32μ. Kristallisation des Mutterlaugerückstandes aus einem Aether-Pentangemisch ergibt ein kristallines Isomerengemisch, aus welchem man das Isomere B durch Auswaschen mit kaltem Aether entfernen kann; aus dem FiItrat erhält man nach Eindampfen und Kristallisieren aus einem Aether-Pentan-Gemisch das Isomere B in feinen Nadeln, F. 119-120°; [a]^° = -363° ± 1° (c = 1,213 in Chloroform); Dünnschicht- ' chromatogramm (Silicagel): Rf^Oj64 in 3Jl-Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): /* ■ _av. 279 πΐμ ( £ - 8900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorio:); charakteristische Banden bei 5,β2μ,

und 9,3Ομ.

Die obige Reaktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: Eine Lösung von 5,04 g ,a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-0x0-^-^1^-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-a-(triphenyl-phosphoranyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthyl-ester in 15 ml absolutem Toluol., hergestellt bei 60°, wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 4,5 g Glyoxylsäure-tert.-butylester in IO ml absolutem Toluol versetzt und während 15 Stunden bei

tern Verdampfen de
9098857 17 20

60° erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, unter

BADORiGINAL

vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in Benzol durch eine Kolonne (Durchmesser; 3 ^G^5 Höhe: 32 cm) von 100 g säuregewaschenem Silicagel filtriert. Das reine Gemisch der Isomeren A und B des α-(2-Garbo r-terl;,-butyl oxy-3 .,3-dimethyl-7-OXo-^tMa-S, 6-äiaza-6-bicyclo [3^ (earbo-tert.-butyloxymethylen)-esslgsäure-2,2,2-trichloräthylesters wird mit 500 ml Benzol und ein unreines Isomerengemisch mit weiteren 750 ml Benzol ezriialten. ·Aus · dem-reinen Produkt erhält man.durch Kristallisieren nach dem oben beschriebenen Verfahren das reine Isomere A₃ P. 191°, aus der Mutterlauge das reine Isomere.B, F. 120-121 ; aus dem unreinen Gemisch kann eine weitere Menge des Isomeren B erhalten warden.

-". -. Beispiel Ic: " ' - . ' J .

Ein Gemisch von 0,035 g a-(2_rCarbo-tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3_>2,0]heptyl)--. a-(triphenylphosphoranyllden)-essigsäüre-2,2,2-trichlor~· äthylester und 0,036 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylesterhydrat in 0,5 ml Toluol wird während -5 Stiinden und untrer einer Stickstoffatmosphäre bei 50° erhitzt. Nach Verdünnen mit - Benzol und Waschen mit Wasser erhält man aus der ^organischen Lösung, einen Rückstand, welcher durch Filtrieren durch 0,7 g säuregewaschenefn Silicagel gereinigt wird .Man erhält ^: das Gemisch der beiden Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-

909805/1720 :

BAD ORIGINAL

a-(carbo-2,2_J2-trichloräthoxymethylen)-es8issäure~2_i2'/2-trichloräthylesters der Formel ·

GOOCH₂COl₅

C-

CH, OH-—CH

^- H₃C OH,

durch Auswaschen mit 20 ml Benzolj Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf^O^T im 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester. Durch Kristallisieren aus einem Aether-Pentan-Gemisch erhält man als· kristallines Produkt ein Isomeres, das bei 176-177° schmilzt und sehr, wahrscheinlich die Konfiguration der Maleinsäure aufweist. '■"·.- ' .".""-.

909S85/1720

• · Beispiel I9':

Eine Lösung von 0,212 g a-CS-Carbo-tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a~(triphenylphosphOranyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthyiester in 0,5 g Aethylenglykol-dimethyläther wird in einem geschlossenen Glasrohr während 17 Stunden bei 60° mit Glyoxylsäureäthylester-hemiäthylacetal umgesetzt. Dann wird mit 1 ml Xylol verdünnt und unter vermindertem Druck ver- || dampft. Der Rückstand wird an Silikagel (Kolonne von 1,8 cm Durchmesser und 20 cm Länge) chromatographiert,.wobei man mit einem"95!5-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, Man erhält so ein 5!l-Gemisch der beiden Isomeren des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^* 3-öimethyl-7-oxo-²f-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0Iheptyl)-α-(carbäthoxymethylen)^essigsäure-2,2, .2-trichloräthylesters der-Formel

COOCH₂CCl₃

O=G BF

CH- · 0Ή OH"

I ³ / "V

₃c-c-e-c-ii^^ s

CH, O /V

. ?. H-C CH₅

90988 5/1720

das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 95 schmilztj Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) :A _mov = 277 πιμ. (B = 10'55Q)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*β5μ/ 5*85μ, 5*90μ und β,20μ.

Beispiel SO;

Eine Lösung von 0,5 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J(6-diaza-6-bieyclo[3_J2_>O]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester in 5 ml trockenem Diöxan'wird mit 0,6 g Glyoxylsäure-2,2_J,2-trichloräthylester-hydrat unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60 während lv4 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wird mit 10 ml Benzol verdünnt, wobei der Ueberschuss ah Glyoxylsäureester auskristallisiert und abfiltriert wird. Das Filtrat wird dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit Benzol zurückgewaschen und die organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Silicagel (Kolonne von 1/8 cm Durchmesser und 1.5 cm Höhe) Chromatographiertj wobei man mit-150 ml Benzol, 100 ml eines 49:1-Gemisches und IGO ml eines 19:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so ein 4il-Gemisch der beiden Isomeren des α-(2-Garbo-tert.-butyl-

909885/1720

BAD ORIGINAL

tyl)-a-(carbo-2,2,2-triGhloräthoxymethylen)-essigsaure-tert butylesters der Formel ·

O=

CH„ CH CH

ι ³ / \

H-G-C-O-C-N S

CHO /\

-* H₃C CH₃

Aus den Fraktionen., die mehrheitlich· das Isomere A·enthalten, erhält man dieses durch Kristallisieren aus Pent an., F. 130-131⁰J [a]^⁰ = -371° + 1° (c = Ι,Οβΐ in Chloroform)! Dunnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf 0,5 im 3^:1-Gemlsch von Benzol, und Hexans Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):^ . = 287 m\x (£=1O'95O); Infrarot absorptions-, spektrum (in Methylenchlorid)"·. charakteristische Banden bei 5*65μ, 5ίθ3μ·ν 5ί9Ομ und β,20μ. Das andere Isomere zeigt im Dünnschichtthromatogramm einen.Rf-Wert vdn 0^3· "

9 0 9 8 8 5/17 2 0

BAD ORIGINAL

Beispiel 21: . ' -"'.'-.

Ein Gemisch von 4 g-a-(2-C.arbo<-tert..-BÜtyloxy-3,3--dimethyl-T-oxo^-thia-^ye-diaza-o-bicyclQC-Jj.OiOlheptylJ-a-. . ; (triphenylphosphoranylidenj-essigsäure-tert.-butylester und 0,9 g GIyoxylsäurehydrat In 80 ml absolutem Dioxan wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Stick- ' . ' stoffatmosphäre gehalten und dann bei einer Badtemperaturvon 45° unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird ⁱⁿ 150 ml Aether gelöst und dreimal mit je 40 ml einer 1-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung.extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit 150 ml Aether gewaschen., mit 20 ml einer konzentrierten Phosphatpufferlösung (pH 6) versetzt und mit 63.,2 ml 2-n. wässriger Schwefelsäure auf pH 6-5 angesäuert _f dann viermal . ·· mit je 150 ml Aether extrahiert= Die Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft5 man erhält so' das Gemisch der Isomeren, des a-.(2-Carbo;-tert.-butylo_Jxy-3,.3-

(carboxymethylen) -essigsäure-tert. -butylesters. der-; Formel

c ·

0=^0—F m^QOÖE

CH, ^OH—<5H"-"\

GH» Q\ /^G\

⁵ H,C CH„

3 3

welches aus etwa 65$ des Isomeren A und 35$ des Isomeren B ■ besteht. Durch Chromatographieren an säuregewaschenem Silikagel eruiert man mit einem 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester zuerst das Isomere A, das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Pentan bei I30 schmilzt; L^a]r) = -457° + 1° (c = 1 in Chloroform)j Dünnschichtchromatdgramm (Silikagel; System Toluol:Essigsäure:Wasser 5:4:l): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol)·?- = 277 np (£ =

■ ■·**. max ■ ^v

λ 8850); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*55μ, 5,δθ-5,95μ'und 6,25μ; dann das Isomere B; das na£h dreimaligem Kristallisieren aus Pentan bei 177° schmilzt; Co.]^⁰ = -431° + 1° (c - l,04l in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Toluol:Essigsaure:Masser 5:4:l): Rf = 0,47; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):/\ = 27Ο mμ (S= 17OOO); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65μ, 5,8θ-5,95μ und 6,2'5μ (stark).

903 885/1720

Beispiel 22: ^ -

Eine Lösung von 2 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_ί3-dimethyl-7-oxo-4-thla-2;6-dia2a-6-bicyclo[3,2,0]hept^^ (triphenylphösphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,7 g Benzylglyoxal (in Enolform) -in 30 ^ml trockenem Toluol. wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 23 Stunden bei 80 (Badtemperatur) erhitzt, danach mit einer weiteren Menge von 0,2 g Benzylglyoxal versetzt; das Gemisch wird während Stunden bei 80 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der viskose Rückstand an einer Kolonne mit 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert*· Mit 45Ο ml Benzol wird der Ueberschuss Benzylglyoxal,mit 25Ο ml (lO Fraktionen) eines 95^-Gemisches Benzol und Essigsäure-/ äthylester ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-²i-thia-2/6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel 0000(01^ '

C ° O=C N

CH, CH CH

I ³ / \

Η,σ-σ-ο-σ-υ s

CH, 0 /\

' ' ⁷ . H₃C CH₃

909885/1720

und mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches ein polareres Material ausgewaschen.

Das obige Isomerengemisch wird erneut an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei mit einem 99^:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewasehen wird. Man erhält im Vorlauf ein hauptsächlich aus Benzylglyoxal bestehendes Produkt, dann mit 125 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren A bestehende Fraktion I, mit 250 ml eine aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende Fraktion II und mit 3OO ml ■ eine hauptsächlich aus dem Isomeren B bestehende Fraktion III. Die obigen drei Fraktionen, werden aus Hexan umkristallislert, wobei aus Fraktion I das Isomere A; F. 109-110°; [a]p = -452° + 1 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm:'Rf = 0,49 (Silikagei; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:l),; Ultraviolettabsorptionsspektrurn: λ 297 ηιμ (£= llOOO) (in Aethanol), 337 mμ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und 337 πιμ (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Aethanol); Infrarotabsorptiojnsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5>63μ, 5,83μ (Schulter), 5,85-5,95^ und' 6,29μ; und aus Fraktionen II und ITI das Isomere B; F. 157-158°i -Ccc]^ = -3β3° + 0,7° (c = 1 in'Chloroform); Dünnsehichtchromatogramm: Rf = 0,42 (Silikagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2il);-Ultraviolettabsorptionsspektrum: /^ , 294 ^μ {£- 19300) (in Aethanol),

- ■-. max

335 πιμ (Kaliumhydroxyd/Aethanol) und 335 πιμ (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Aethanol); Infrarotabsorptionsspek-

90 9885/1720

BAD OfÜHÄ

trum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5*63m 5,8θμ (Schulter), 5·,84-5,9βμ und β,34μ; erhalten wird Aus den Mutterlaugen können in gleicher Weise weitere Mengen der beiden Isomeren isoliert werden.

Beispiel 23*. · Eine Lösung von 0,0162 g des Isomeren B des α-

6-bicyclo*[3j 2,0]heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-es sigsäuretert«-butylesters in 10,6 ml Benzol wird in einem Gefäss aus Pyrexglas unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit uTtraviolettlicht bestrahlt. Nach 90 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliertj It. Kernresonanzspektrum besteht der nicht-kristal3.ine Bückstand aus einem etwa 42:58-Gemiseh des Isomeren A und des Isomeren B des a-(2-Carbo~ tert.-butyloxy»3i3-dimethyl~7-°^xo'-^i|""-thia~2,6-diaza-6-bicyclo [ 3»2-, 0 üheptyl) -α- (phenylace tylme thylen) -essigsäur e -ter t. butylesters»*."\ ' -·.·

Kristallines Isomeres B und Fraktionen, die mehrheitlich aus Isomerem'B des a-(2-Car.bo--ter-t.-*butylQxy-3*3-diraethyl-7-oxo-4-tMa-2,6-dia.z-a"-6.-bIöycloE3_i2,0lhep1;yi)---a-. (phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters bestehen, können in gleicher Weise zu Isöiner-engemischen, enthaltend das Isomere A und das Isomere B des a-(2-Carbo-tert-..-butyloxy-3*3-

■"90.9885/1720. ■ ' ' '"■ "" ■ ^: :. "."

dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3j2_J0]heptyl)- -a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters isomerisiert werden.

Beispiel 24:

Man behandelt 1 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J,6-diaza-6-bicyclo[3j2_JOlheptyl)-a-(triphenylphosphoranyllderi)-essigsäure-tert.-butylester unter Stlck- W ' stoff mit 0,65 g Isopropylglyoxal (in Enolform) in 7 ml Toluol und lässt während ·8 Tagen bei 90 stehen. Das Lösungsmittel und der Ueberschuss des Isopropylglyoxals werden unter vermindertem Druck bei 50° entfernt und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiertj man wäscht mit einem 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester aus. ' ' Mit den ersten 15O ml wird das Isomere A (trans) des a-(2-Ca.rbo~tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6^ bicycloC3,2,0]heptyl)-α-(isobutyryl-methylen)-essigsaure-tert.-

" butylesters der Formel

COOC(GH»)₅

C n CH-j

O=Cf Ή CH^CCH

CH„ CH CH-

I ³ ■/ \

ο Α

H-C CH₅

3-038« 5/1.720

JÄM!SiKO CIAS BADORfQINAL

ausgewaschen _s das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei 133-13^ schmilztj

Ultraviolettabsorptionsspektrumi* 294 mμ (in Aethanol);

max

^ 33O πιμ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und A 330 W-max max

(in Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*62μ/ 5,8θμ (Schulter)r 5,84-5,94μ und 6,26μ. .

Das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3/2_iO]heptyl)-a-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters wird bei weiterem Auswaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhalten und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei 146-147 j Ultraviolettabsorptionsspektrum:^ 289 mμ (in Aethanol); ^ 328 πιμ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und λ 328 πιμ (in Chlorwasserstoff/Aethanol)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5j6O-5 5,75μ (Schulter), 5,85-5,95μ und 6,31μ·

909885/1720

BAD ORJGINAt

Beispiel 25;

Ein Gemisch von 0,05 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy- _: 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester * und 0,0355 g 4-Nitrobenzyl-glyoxal in 0.,6 ml Toluol wird während 7 Stunden bei 80 erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Dünnschicht-Silikagelplatte (20 χ 20 χ 0,15 ^ cm) chromatographiert, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt» Man erhält zwei gelbe Banden, wobei die obere das Isomere A des oc-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diaza-6-bi- eyeIo[3i2,0]heptyl)-α-[ (4-nitro-phenyl-acetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₃)

f₃

H-C—C—O—G-N

³ I Ii

CH₃ O

mit Rf-Wert = 0,41; Ultraviolettabsorptionsspektrum:X

■ . ■ max

288 πιμ (breit; in Aethahol), und λ 505 mμ und 262 πιμ (Kali.

UiSlX,

909 8 8 5/1720

.umhydroxyd/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen.chlorid): charakteristische Banden bei 5,63 μ, 5*83 μ

• (Schulter), 5*88-5,92 μ, 5*97 μ (Schulter), 6,28-6,33 μ* 6,59 μ und 7*^5 V-S und die untere das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^^-dimethyl^-oxo^-thia^o-diaza-öbicyclo[3,2,O]heptyl) -α-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen] essigsäure-tert.-buty!esters der Formel

O=G

H,C—C—0—C-N

³JH
CH₃ O

als gelbe, glasähnliche Produkte ergibt. Das Isomere B kristallisiert aus Hexan, F. 173°; Rf-Wert: 0,29; Ultraviolefctabsorptionsspektrum in Aethanol: λ 293 ΐημ* und In Käliumhydroxyd/Aethanol: Λ 335 πιμ und 285 ιημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62 μ, 5,77 μ (Schulter), 5,83-5,92 μ, 6,30 — 6;35 μ, 6,59 μ und 7,45 μ.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitrobenzylglyoxal kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von etwa 4 g Diazomethan in 200 ml trockenem Aether wird

unter Rühren tropfenweise mit 6 g 4-Nitrophenyaeetyl-chlorid in 8O ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei man mittels Rühren in einem Eiswasserbaä die Temperatur bei 0-5° hält. Nach etwa 30 Minuten ist die Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch wird während weiteren 15 Minuten bei 0-5° gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether gelöst, die kleine Menge festen Materials abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält so das 4-Nitrofc benzyl-diazomethyl-keton, das nach Kristallisieren auß einem Gemisch von Aether und Hexan bei 90 - 92° schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 4,78 μ, 6,10 μ, 6,26 μ, 6,58 μ und 7,^5 μ.

Eine Lösung von 3 g 4-Nitrobenzyl-diazomethylketon in 100 ml eines l:l-Gemisches von Aether und Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 4,22 g Triphenylphosphin in 100 ml Aether versetzt. Nach etwa 5 Minuten kristallisiert das ψ 1 - (4 -Ni tr öpheny 1) -3- (t ripheny lphosphoranyliden-hydraz ono ) aceton bei Zimmertemperatur aus; man filtriert und konzentriert die Mutterlauge, aus welcher eine weitere Menge des erwünschten Produkts kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 250 ml Hexan kristallisiert, P. I6O-I65 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum {in ^ethanol·) lh 320 πιμ und 270-275 πιμ (Schulter}; Tn-

frarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6_s10 μ (Schulter)_s 6,14-6,20 μ, 6,32 μ, 6_a67-6₅?4 μ und 7*45 μ. ·

Eine Suspension von_ Q<,467 g l-(4-Nitrophenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazone)»aceton in 3 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,21 g pulverförmigem Natriumnitrit und 1,2 ml Wasser versetzte Das Gemisch wird auf 0-5° abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Minuten mit 2,2 ml 2-n. Salzsäure versetzt<, wobei sich eine Emulsion bildet. Nach 60 Minuten bei 0-5° wird die -wässrige Schicht abgetrennt und viermal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert ο Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft| der Rückstand vfird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chrornatographierto Mit 600 ml Benzol eluiert man das kristalline, enolisierte 4-NItrobenzylglyoxal, F..l63-l64°; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol: }\ 3^3 ^M-* in

max

Kaliumhydroxyd/Aethanol: 444 ηιμ, und in Chlorwasserstoffsäure/Aethanol: A 3^3 ¹¹H¹J Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid)s charakteristische Banden bei 3*02 μ, 5,98 μ, 6,06 μ, 6,2ß μ, 6,6θ μ und 7,4γ μ; und mit 350 ml einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das Hydrat des 4-Nitrobenzylglyoxäls als nicht-kristallines, syrupartiges Material; Infrarotabsorptionsspektruin (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 3*01 μ, 5*82 μ, 6,27 μ, 6,61 μ und 7*47μ.

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-'- Beispiel 26:

Ein Gemisch von 0,872 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dirπethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,611 g 4^Nitrobenzyl-glyoxal-hydrat in 10,5 g Tbluol wird während 6Y2 Stunden bei 8o° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 13OO ml Benzol und 500 ml eines 98,5:1,5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird das Isomere A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3i3-dimethyl~7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3/2,0]heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters, mit 200 ml eines

96s4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert,-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]-heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters und mit weiteren 400 ml des 96:4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo-[3i2,0]heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäuretert.-butylesters zusammen mit einer kleinen Menge des Isomeren A eluLert. Das Gemisch wird mittels Dünnschicht Chromatographie (4 Silicagelplatten; 20 χ 20 χ 0,15 cm) getrennt, wobei man

9 0 9885/1720

■ -as- . 1935170

mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt; man erhält so eine weitere Menge des Isomeren A; Rf = 0,41; und des Isomeren B; Rf = 0,29. Letzteres wird mit dem nahezu reinen Isomeren B aus dem Chromatogramm vereinigt und aus Hexan kristallisiert, F. 173 .

Beispiel 27;

Ein Gemisch von 0,714 g a-(2-Carbo-tert.-l3Utyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia~2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und Oj67 g 4-Methoxybenzylglyoxal-hydrat in 8,6 ml Toluol wird während 3Y2 Stunden bei 80 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 5OO ml Benzol wird der Ueberschuss an 4-Methoxybenzyl-glyoxal in wasserfreier Form ausgewaschen, während man mit 800 ml eines 99t1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das beinahe reine Isomere A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

909885/1720

COOC(CH )

F. 105-107° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol: A 298 ηιμ, 288 mμ (Schulter) und 225 mμ (Schulter), und in Kaliumhydroxyd/Aethanol: λ ιημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*63 μ, 5*82 μ (Schulter), 5*87-5*97 μ* 6,23 μ (Schulter), 6,28 μ, 6,63 μ und 6,77 μ; mit weiteren 400 ml des 99:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren A und B und mit 300 ml eines 98:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^^-dimethyl^-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-methoxyphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

! σ

/X

_0=σ_—_{Ν c}__o__CH

I H ² CH CH CH ^Η °

H-C-σ—ο—σ—ν S

³I"

CH, O

H_C CH,

auswäscht} das aus der Gemischfraktion und der Reinfraktion des Isomeren B durch Umkristallisieren aus Hexan erhaltene reine Isomere B schmilzt bei l69-17O°j Ultraviolettabsorptionsspektrum; > 289 ΐημ (breit) und 22? πιμ (Schulter) (in

IT1S.X.

Aethanol), und/H 3^3 ml·¹- (in Kaliumhydroxyd/Aethanol);

max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5»59μ* 5/75μ (Schulter), 5,8θ-5,93μ, 6,24μ (Schulter), 6,3Ομ und 6,6θμ.

Aus den vereinigten Mutterlaugen können mittels präparativer Dünnschichtchromatographie und Entwickeln mit einem 2;1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester weitere Mengen der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-ⁱUthia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,.0] heptyl)-a-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters gewonnen werden.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial ver-

909885717 20

wendete 4-Methoxy/benzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt erhalten werden:

Mine Lösung von 7,43 g 4-Methoxy-phenylacetylehlorid in 100 mL trockenem Aether wird tropfenweise zu ei- : Der auf 0-5 gekühlten Lasung von 6 g Diazomethan in ml Äether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten gerührt, zuletzt ohne Kühlen. Der Ueberschuss· an Diazomethan und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt und der

) Rückstand in 100 ml Aether gelöst und die kleine Menge wachsartigen Materials abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats erhält man das 4-Methoxy-benzyl-diazomethylketoni Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,79 M-* 6,10 μ, 6,22 μ (Schulter), 6,62 μ und 7,73-7*45 μ; das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 7,52 g 4-Methoxybenzyl-diazomethylketon in 300 ml Aether wird mit 11,1 g Triphenyl-

" phosphin in 200 ml Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich nach einigen Minuten ein kristalliner Niederschlag bildet,der nach einer Stunde abfiltriert und mit kaltem Aether gewaschen wird. Man erhält so das l-(4-Methoxy-phenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton, das bei 111-112° schmilzt; Infrarotsbsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakte-

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ristische Banden bei 4,8O μ, 6,05 μ (Schulter), 6,14 μ, 6,24 μ

(Schulter) und 6,63-6,70 μι und ohne weitere Reinigung "verarbeitet wird.

Eine Lösung von 1,82 g l-(4-Methoxyphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 12 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,84 g pulverförmiger!! Natriumnitrit versetzt und das Gemisch mit 5 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wird auf 0-5° gekühlt, tropfenweise innerhalb von 7 Minuten mit 8,8 ml 2-n. Salzsäure behandelt und dann während weiteren 30 Minuten bei 0-5 gehalten. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge eines Nebenprodukts ausgewaschen und mit 1200 ml eines 95:5-Gemische.s von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 4-Methoxybenzylglyoxal hauptsächlich in Form des Hydrats, des öligen Pro-

dukts; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,79-5,84 μ, 6,23 μ und 6,63 μ. Das wasserfreie Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan bei 139-l4o°; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol oder Chlorwasserstoffsäure/Aethanol:A 333 ηιμ, und in Kalium- ,

max —

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hydroxyd/Aethanol: A 367 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum

max

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*00 μ, 5*97 μ* 6,09 μ, 6,24 μ, 6/61μ und 7*15 μ.

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- 91 Beispiel 28:

Eine Lösung von 0,8 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo"-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,2 g des rohen 4-Chlorbenzyl-glyoxal-hydrats in 12 ml Toluol wird während 5 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand in etwa 4 ml Benzol gelöst. Der entstandene kristalline Niederschlag, bestehend aus dem Enol des 4-Chlorbenzyl-glyoxals, wird abfiltriert und das Filtrat an einer Kolonne von 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit" 5OO ml Benzol wird eine weitere Menge 4-Chlorbenzyl-glyoxal eluiert und mit 200 ml Benzol und 8OO ml eines 97:3-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^iS-dimethyl-7-0X0-4-^1^-2,6-diaza-6-bicyclo[3*2,0]heptyl)-a-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylester-isomeren ausgewaschen, das an weiteren 50 g säuregewaschenem Silikagel mittels Benzol und Benzol, enthaltend 5$ Essigsäureäthylester, chromatographiert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie (System Hexan:Essigsäureäthylester 2:l) aufgetrennt wird. Man erhält so das nicht-kristalline Isomere A (trans) des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bieyclo [3,2,O]heptyl)-a-[(^-chlorphenylacetyiy-methylenl-essigsäuretert.-butylesters der Formel

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COOC(CH )_

das im TJltraviolettabsorptionsspektrum folgende Banden zeigt: * 300 ΐημ (in Aethanol) ; ?> 3^2 πιμ (in Kaliumhydroxyd/

Aethanol); und^ 338 πιμ (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur

!Hei X^

vorhergehenden Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6θμ, 5,75μ (Schulter),, 5*8θ-5,92μ (breit), β,2.6μ und 6,,70μ; und das kristalline Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3i3-dimethyl-7-oxo-4-.thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_i2,0]heptyl)-a-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH^),

das nach Umkristallisieren aus Hexan bei 178-I79⁰ schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum: Y 295 ηιμ (in Aethanol); m χ ^ ^ ^ra^ ^ⁿ Kaliumhydroxyd/Aethanol); und λ 337 mμ
(bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur vorhergehenden Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59μ, 5,75μ (Schulter), 5,78-5*94μ; 6,Ο7μ

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1131176

(Schulter), 6,31μ und β,70μ. Das Isomere A wird ohne Reinigung Weiterverarbeitet.

Das 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 16,5 g 4-Chlorphenylaeetyl-chlorid in 150 ml trockenem Aether wird tropfenweise unter kräftigem Rühren und unter Kühlen in einem Eis-Wasserbad zu etwa 11 g Diazomethan in 500 ml Aether gegeben. Nach 30-minütigem Reagierenlassen bei 5-10 werden das Diazomethan und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert» Das als gelblicher kristalliner Rückstand erhältliche 4-0hlorbenzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid).: charakteristische Banden bei 4,84μ, 6,22μ, 6,8θμ und 7,·4.7μ; wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 17 g 4-Chl or benzyl -diazometliyX-keton in I50 ml Aether wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 23,5 g.Triphenylphosphin in 300 ml Aether gegeben. Der gelbliche kristalline Niederschlag wird nach 20 Minuten abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert; das so erhältliche l-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenylphosphOranyliden-hydrazono)-aceton schmilzt bei 13O-I31 J Ultraviolettabsorptionsspektrum: * _mav 320 πιμ (Aethanol);^ _mQv 32Ό πιμ (Kaliumhydroxyd/Aethanol); und -^_max 255-278 mμ (breite Schulter) (in Chlorwasserstoff/ Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,76μ, β,0.3μ (Schulter), 6,12μ, 6,28μ (Schulter) und 6,65-β,75μ.

■ - 94 -

Eine Suspension von 8 g l-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenyl-phosphoranyliden-hydrazOno)-aceton und J,6 g Natriumnitrit ir 51 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Wasserbad (10-13°) tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit 37 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich 2 Phasen bilden. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen sirupartigen Rückstand, der"an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Mit Benzol und einem 95:5-Gemisch von Benzol und· Essigsäureäthylester wird das rohe 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat extrahiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^ 222 ηιμ (in Aethanol);/\ 3^5 πιμ (in Kaliumhydroxyd/ max max

Aethanol); und^ 316 ηιμ (in Chlorwasserstoff/Aethanol);

ITIcQC

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,87-4,3μ, 5,77μ, 6,27μ und 6,72μ; und ohne Reinigung weiterverarbeitet. Das wasserfreie 4-Chiorbenzylglyoxal in der Enolform schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei l44-l47°; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^ _m~„ 316 πιμ (in Aethanol);/⁵) 364 ΐημ (in Kaliumhydroxyd/Aethamax max

nol); und?* . 316-ΐημ (in Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotmax

absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92μ, 5,97μ, 6,07μ, 6,29μ und 6,7ΐμ.

909885/1720

Beispiel 29: ■

Eine Lösung von 2,5 S cx-(2-Qarbo-tert .-butyloxy-3*3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyllden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,3g Cyclohexylmethyl-glyoxal-hydrat in 50 ml Toluol wird während 4 Stunden auf 80° erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der. sirupartige Rückstand wird mit Aether trituriert, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird an 120 β säuregewaschenern Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 98:2- und einem 9Jl-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält so zuerst das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert. -butyloxyo^-dimethyl-T-oxo-Jl·- thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3*2,0]heptyl)-a-(cyclohexylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(GH,),

O=CJ N C

9¹S _/CH CH f

H,C—C--0— C—Nx. JO. 0
³ I I! \/
CH, 0 /\

* H₃C CH₃

das,mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Platten 20x20x0,15 anj Silikagel; System Benzol:Aceton 98:2) gereinigt und irr sirupartiger Form erhalten wird; Ca3_D - -451° + 1° (c = 0,87 in Chloroform): Ultraviolettabsorptionsspektrum:

λ 297 πιμ (in Aethanol);/i 33²I- ^M- (in Kaliumhydroxyd/ Aethanol); und^ 334 m^ (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur alkalischen Probe}; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.>^5μ, 3.»5Ομ.>* 5,6ΐμ,, ; 5,?8μ (Schulter), 5/80-5,95μ, 6,07|t (Schulter) und β,2δμ.

Das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3'_/3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_>2_iO]heptyl)-oc-(cyclohexylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylesters der

Formel

COOC(CH ),

wird als zweites Produkt eluiert und aus Hexan kristallisiert., F. 15^;+-155°s [a]_D = -232⁰ + 1° (c = 0,8 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 288 πιμ (in Aethanol),^ ηιμ (in Kaliümhydroxyd/Aethanol) und λ 333 "¹M- (bei Zugabe

ΓΠ9.Χ

von Chlorwasserstoff zur obigen alkalischen Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,4%, 3,53μ, 5/βΟμ, 5,75μ (Schulter)/ 5,8θ-5 (Schulter) und 6,31μ.

90ä885/172 0

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexylmethylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 19,8 g CyclohexylacetylChlorid (Kp. 98-100°/ 23 mm Hg) in 150 ml trockenem Aether wird unter Kühlen auf 0-5° in einem Eis-Wasserbad langsam zu einer kräftig gerührten Lösung von 11 g Diazomethan in 500 ml Aether gegeben. Der Ueberschuss des Diazomethans und der Aether werden unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält als Rückstand das Cyclohexylmethyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylehchlorid): charakteristische Banden bei 3->^5μ.» 3,52μ, 4,75μ und β,12μ;das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 32 g Triphenylphosphin in 450 ml Aether wird unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 20 g Cyclohexylmethyl-diazomethylketon in 100 ml Aether versetzt . Nach 30-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das als öliger Rückstand erhältliehe 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton kristallisiert in der Kälte aus. · Aether, F. 58-62 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum: /I

τηειχ 2,62-2,75' Γημ und 223 ηιμ. (in Aethanol und in Kaliumhydroxyd/ Aethanol) jund/\ _ov 257-275 πιμ und 230 πιμ (in Chlorwasserstoff/ Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden, bei 3,43μ, 3,56μ, 4,76μ, 6,15μ und 6,67μ. *

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Ein Gemisch von 15 g 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton und 7*37 g Natriumnitrit in 120 ml Tetrahydrofuran und 42 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen auf 10-13° (Eis-Wasserbad) langsam mit 77 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit Aether behandelt, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer säuregewaschenen Silikagelkolonne (120 g) chromatographiertj wobei man mit etwa 3OOO ml eines 97^:3-G^emi^scnes von Hexan und Essigsäureäthylester das Cyclohexylmethyl-glyoxalhydrat als sirupartiges Produkt eluiertj Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90-4_Λ1μ (breit); 3,47μ, 3,53μ und 5,8θμ; und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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909885/17 2 Ö

Beispiel ^Q; ' ;

Eine Lösung von 2,55 g des Gemisches der Isomeren ; des a-(2-Carbo-tert ,-butyloxy-JiS-dimethyl-Y-oxo-^-thia-S/D- , diaza-ö-bicyclo^, 2,0 jheptyl)-a-(car boxyrnethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 80 ml ..eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird bis zur vollständigen Reduktion "lie 15 Minuten mit 0,5 g Zinkstaub bei Zimmertemperatur und unter.kräftigem .Rühren versetzt. Nach einer Stunde kann nur noch eine ; kleine Menge Ausgangsmaterial festgestellt werden; die Zugabe : von Zinkstaub wird unterbrochen, man rührt bei Zimmertemperatur während 2 Stunden weiter und versetzt dann mit 60 ml Wasser und 60 ml Methylenchlorid, Man filtriert durch V/atte · , und extrahiert dann viermal mit·je 100 ml Methylenchlorid. · · Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 45 unter vermindertem Druck ein- < gedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit Benzol versetzt und dieses Jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure cü g^ecianipft. Der rohe Rückstand wird durch säuregewaschenes Silicagel (Durchmesser*: 4 on; Höhe: IC era) filtriert, wobei man mit tinen 2j1-Gemisch von He::an und Essigsäureäthylester eluiert; man erhält so das Gemisch der Isomeren i des a-(2-Carto-tert.-butyloxy-3,3-üim3thy^-7-oxO-4-thia-2_J6-diaza-6-bic:/clcC3*2_i0]heptyl)-a-(carboxymethyl)-e3sigsä.uretert.-butylesters der Formel ;

BAD ORIGINAL

CH / \

O=C N CH^-COOH

Π CH- CH ,

H-C-C-O-C-N S

I π ^₀/

CH 0 /\

H,C CH_

das durch Kristallisieren aus Aether und Hexan weitgehend getrennt werden kann. Man erhält zuerst das Isomere A, das In. etwas unreiner Form nach Umkristallisieren aus dem Aether-Hexan-Gemisch bei 169-171° schmilzt? Analysenpräparat: F. 172-173°; ί^α^° = -295° + 1° (c - I,l68 in Chloroform); Dünnschicht chromatogramm (Silikagel): Rf = 0,35 (System Toluol:Essigsäuret Wasser 5:4:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*68μ, 5,72μ und 5*90μ»

Die erste Mutterlauge enthält vorwiegend das Isomere B, das wie folgt gereinigt werden kann: Eine Lösung von 0,1983 g des Mutterlaugerückstandes mit dem Isomeren B in 5 ml Methylenchlorid wird mit 2,26 ml einer Lösung von 1,9836 g Cyclohexylamin in 100 ml Aether versetzt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton kristallisiert. Das so erhältliche kristalline .Material·und dasjenige der ersten Aufarbeitung der Mutterlauge werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml Wasser, enthaltend 0,5 ml· 2-n. Schwefelsäure, geschüttelt und die wässrige Phase mit 10 ml Methylenchlorid zurückgewaschen. Die organischen Lösungen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

909885/1720

getrocknet und eingedampft; man erhält so das reine Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-"butyloxy-3_>3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J6-diaza-6-bicyclo[3>2,0]heptyl)-a-(carboxymethyl)-essigsäuretert.-butylesters, P. 116-117°; i^a^° = -252° + 1° (c - 0,924 in Chloroform); Dünnschichtchromatograrnm: Rf - 0.,35-O_-,33 (System Toluol:Essigsäure:Wasser 5'Λ'-ΐ)ί Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei und 5,85-5

Beispiel

Eine Lösung von 0,065 g des IsomerengemisQhes des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3., 3 -dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [ 3,2, Ojheptyl) -α- (carbäthoxymethylen) -essigsaure-2, 2, 2-trichloräthylesters in 2 ml eines 4:!-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde in einer Kohlenmonoxyd-Stickstoffatmosphäre mit etwa 2 MoI-äquivalenten Kobalthydrocarbonyl in Hexan versetzt.

Das Reduktionsmittel wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 0,39 g Dikobaltoctacarbonyl in 10 ml trockenem Hexan wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3 ml Dimethylformamid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Man erhält ein Zweiphasensystem, die obere Schicht ist farblos, die untere rot. Dann werden unter Kühlen in einem Eisbad 8 ml eines 1:1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und 2-n. Sal-zsäure zugegeben und das Gemisch während einer Stunde bei 0 gerührt. Die blaue Säureschicht wird abgezogen und die gelbe Hexanlösung

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dreimal mit 1 ml Wasser gewaschen. Die Hexanlösung enthält Ij47 mMol Kobalthydrocarbonyl der Formel H-Co(CO)₂. und wird in dieser Form verwendet.'

Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Kolonne (Höhe: 7 cm; Durchmesser: 2 cm) Silikagel filtriert und mit Benzol (Kobaltderivate) und mit 20 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen. Aus letzterem Gemisch erhält man ein Rohprodukt., das wiederum an Silikagel chromatographiert und mit 49:1-, 19:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert wird. Man erhält das Isomere A des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^.O-dimethyl^-oxo^l·- thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j2,0]heptyl)-a-(carbäthoxymethyl)-essigsäure-2,2, 2-trichloräthylesters der Formel

• CH / \ O=C N CH₀-COOC₀H₁-

• ·

I 3 CH CH

H_C-C-O-C-F S ,

ψ '■ HC CH_

das nach Kristallisieren aus Pentan bei 90 schmilzt, und ein Gemisch des Isomeren B mit etwas Isomerem A, sowie eine kleine Menge, des 2-Carbo-tert. -butyloxy^^^o diaza-bicyclo[3j2,0]heptan-7-ons.

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Beispiel 32:

Eine Hexanlösung von 1,^7 mMol Kobalthydrocarbonyl' wird mit 0,2 g <x-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3^3-dimethyl-7-oxo-4-.thia-2,6-diaza-6-bicycloC3j2,0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxy-methylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 2 ml eines 4:1-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid versetzt; das Reaktionsgemisch verfärbt sich dunkelbraun. Nach 30-rninütigem Stehen bei Zimmertemperatur wird durch Silikagel filtriert. Die !Cobaltverbindungen werden mit Benzol bis zur Parblosigkeit des Silicagels ausgewaschen, dann wird mit einem 9*1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, wobei .' man ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-Wthia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3,2,0Jheptyl)- a-(carbo-tert.-butyloxymethyl)-essigsäure^,2,2-trichlor- äthylesters der 'Formel

COOCH₂CCl₃

CH

• ·

CH₃ CH CH

H₃C-O-O-G-N S CH- 0 s \

9 09 8 8.5 /17 2 0

und mit einem 3:!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthyl- · · ,

ester das 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-4-WiIa^,6-diaza- ;

bicyclo[3,2,0]heptan-7-on eluiert. Nach Kristallisation aus ; einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan schmilzt das Gemisch.,

der beiden Isomeren bei 95-105° und nach einer weiteren Kristal- ·!

lisation erhält man das Isomere A bei lOS ; [ctl_D = -240 +1 - ' (c = 0,452 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):?* „ = 23O πιμ (schwach); Infrarotabsorptions-

max

spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei

und 5

Beispiel 33^; Ein Gemisch von O,O4l4 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-.

3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxy-methylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 4 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 0,0524 g eines lO^igen Palladium-auf-Kohle-KatalysatoPS bei 30 während 45 Minuten unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach dem Filtrieren wird das FiItrat eingedampft ^:" und der Rückstand durch Filtrieren durch 1,2 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Apolares Material wird mit 15 ml Benzol und der Hauptteil des Isomerengemisches des a-{2-Car-

bicyclo [5,2, 0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxy-methyl)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters mit 5 ml eines 9:1-Gemisches

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von Benzol und Essigsäureäthylester, das nach Kristallisieren aus Pentanbei 90-96° schmilzt.

Beispiel 54: '. - -

Eine Lösung von 1,98 g Dikobalt-octacarbonyl in 25 ml Hexan wird .unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit β ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten bilden sich zwei Phasen, eine obere gelbe und eine untere rote. Das Gemisch wird auf 0° abgekühlt, unter Rühren mit 10 ml eines l:l-Gemisches von 2-n. Salzsäure und konzentrierter Salzsäure versetzt und während einer Stunde bei etwa .0 gehalten. Die blaue Säureschicht wird abgezogen, das zurück- " bleibende Gemisch dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit etwas Natriumsulfat getrocknet. ' · ■■■.;,

Eine Lösung von 1,039· S a-(2-Carbo-tert .-hutylöxy- 3.>3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3_J2,0]heptyl)-a-(carbotert.-butylöxy-methylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 3 ml Methylenchlorid und 4 ml η-Hexan wird in einer,Stickstoffatmosphäre mit der nach dem obigen Verfahren hergestellten · Kobalthydrocarbonyllösung versetzt und das Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann durch säuregewaschenes Silicagel filtriert. Die Kolonne (2 cm Durchmesser, Höhe: 25 cm) wird mit Benzol farblos gewaschen und dann das Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,.2,0]heptyl)-

909885/1720 , -·^:'>\

- io6 -

a-icarbo-tert.-butyloxymethylj-essigsaure^^^-trichloräthy!esters mit einem 19:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Pentan erhält man das Isomere A, das bei 108-110 schmilzt; die Mutterlauge enthält in der Hauptsache .ein l:l-Gemisch der- beiden Isomeren. Das Isomere A hat die folgende Konfi·*

auration:

GOOCH CCl, IT ^y

CH -GOOC(GH )

CH

H-C-C-O-C-IT

CH. 0
⁵

H₃C

Beispiel

Eine Lösung von 0,205 S a-(2-Carbo-tert.-butyloxy 3_J3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicycloC3,2,0]heptyl) a-(carbo-tert.-butyloxymethylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester (Gemisch der beiden Isomeren) in 6 ml eines 4:1-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid wird unter einer -Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit 3 Aequivalenten Kobalthydrocarbonyl in 10 ml Hexan versetzt, dann durch eine Kolonne von Silicagel (2 cm Durchmesser und 8 cm Länge) filtriert, wobei Kobaltverbindungen mit Benzol und Reduktionsprodukte mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und '

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Essigsäureäthylester ausgewaschen werden. Das Rohprodukt wird wiederum an Silicagel (Durchmesser der Kolonne: 1 cm; Höhe: 25 cm) filtriert, wobei man mit 100 ml Benzol vorwäscht, mit 150 ml eines 99:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Isomeres des Ausgangsmaterials, mit 200 ml eines 49:1-Gemisches vor Benzol und Sssigsäureäthylester das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j3-diinethyl-7-oxo-²i— thia-2j 6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(carbo-tert.-butyloxymethyl)-esEigsäure-2_J2_J2-trichloräthylesters, gefolgt vom Gemisch der beiden Isomeren und von reinem Isomeren B, und dann mit 8O nsl eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäur eäthylester eine kleine Menge des 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-ciiniethyl-²r-thia-2,6-diaza-bicyclo[3_J2,0]heptan-7-ons. Das Isomere B hat die folgende Konfiguration:

COOCH^CCl-

: η ■ °

■/ C

O=C II CH-COOC(CH,),

• · *- JJ

m m

m *

GEL· CH CH

CH- 0 s\ ,

* H-C CH₅

und schmilzt nach Kristallisieren aus Pentan bei 92-93°; [aj^° = -197° + 1° (c = 0,555 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): schwache Absorption bei 230-240 njij Infrarotatosorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

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- io8 -

charakteristische Banden bei 5,β5μ, 5,725μ und 5,85-5,95^·· ■

Beispiel 36:

Ein Gemisch von 0,035 g des Isomeren A des a-(2-

« Carbo-tert.-butyloxy-.3^3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-^- bicycloC3*2,0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxymethyl)-essig- ■ säure-2_>2_J2-trichloräthylesters (Beispiel 3²O und 2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird v/ährend.25 Minuten bei 0° stehen gelassen, dann unter Hochvakuum eingedampft und mit 3 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch !wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrock-·

net und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Aether und Pentan und ergibt den a-(3,3-Dimethyl-7-' oxo-4-thia-2j6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl )-a-(carbo-tert . butyloxy-methyl)-'essigsäure-2;2,2<-trichloräthylester dei¹ Formel

COOCH CCl,

O=C N CH -COOC(CH, )_

CH CH .

■ S

CH-

909885/1720

der bei I36-138⁰ schmilzt; Ca]^ = -112° + 2° (c = 0,625 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel): Rf = 0,25 in 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarötabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,12μ-, 5,7V, 5,8V und 7,3V·

Beispiel 37:

Ein Gemisch von 0,75 g des Isomerengemisches des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carboxymethylen)-essigsäure-tert.-butylesters in 20 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 3V2 Stunden mit kleinen Mengen von total 4 g Zink bei Zimmertemperatur behandelt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und das Gemisch durch Watte filtr-iert. Man extrahiert dreimal mit je 30 nil Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Essigsäurerückstände azeotrop zusammen mit Benzol unter vermindertem Druck entfernt; letztere Operation wird fünfmal wiederholt. Der Rückstand wird durch eine Silicagelkolonne (1,8 cm Durchmesser; 5,5 cm Höhe) filtriert, wobei man mit einem 1:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester und zum Schluss mit Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so ein IM-Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3J3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-

909885/1720 BAD ORIGINAL

(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters. Durch Kristallisieren aus einem Gemisch- von Aether und Hexan bei Zimmertemperatur erhält man das Isomere A, das nach Umkristallisieren aus Hexan (0°) bei 169-173° (Analysenpräparat: 172-173°) schmilzt; [a]^° = -295° + 1° (c = 1,168 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 in einem 5:^:1-Gemisch von Toluol, Essigsäure und Wasser; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,>6oV, 5,72μ und 5*9Ομ.

Die Mutterlauge der obigen Kristallisation des Isomerengemisches wird konzentriert und bei Zimmertemperatur während i6 Stunden stehen gelassen, worauf man eine weitere Menge des Isomeren A erhält. Das Piitrat wird eingedampft und aus Hexan (0°; 7 Tage) umkristallisiert; man erhält so das Isomere B, F. 116-117°; [a]^° = -252° + 1° (c = 0,924 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf == 0,35-0,33 in. einem 5:^:1-Gemisch von Toluol, Essigsäure und V/asser; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,68μ, 5,7δμ und 5,85-5,9Ομ.

Die Trennung von 0,583 g des Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-fl— thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carboxymethyl)-essigsäuretert.-butylesters kann auch chromatographisch an säuregewa,-schenem Silicagel (Kolonne: 3 cm Durchmesser; und 35 cm Höhe) durchgeführt werden, wobei man 300 ml eines ^9:1-, 300 ml eines 19:1-, ^50 ml eines 9:1-.,. 300 ml eines 4:1-·, 300 ml .

. 909885/1720

BAD ORIGINAL

-in-" 1935370

eines 3:1-, 300 ml eines 2;1- und 300 ml eines l:l-Gemisches '· ^;· . von Hexan und Essigsäureäthylester und 400 ml Essigsäure- · , : äthylester als Eluierflussigkeiten verwendet. Das Isomere A ₍. wird mit dem 3:1- und dem 2:1-Gemisch vor dem Isomeren B i

ausgewaschen und schmilzt nach Kristallisieren aus Hexan " ! bei 172-173°.

Eine weitgehende Trennung der beiden Isomeren A ^! und B des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^^-dimethyl-7-0X0-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters kann z.B. auch durchgeführt werden, wenn man 0,1 g des l:l-Isomerengemisches in 3 ml Methylenchlorid mit 1,16 ml einer 100 ml-Lösung von 1,9836 g Cyclohexylamin in Aether (l Aequivalent) versetzt.' Der Hauptteil des Isomeren A fällt als Gel aus und wird mit 2 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Wasser, enthaltend 0,12 ml 2-n. wässrige Schwefelsäure, geschüttelt. Die organische Phase wird mit 2,5 ml Wasser und die wässrige Phase mit 2,5 ml Methylenchlorid gewaschen; die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so ein 7:1-Geraisch der Isomeren' A und B.

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Beispiel 58:

Ein Gemisch von 0,027 S des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^^-dimethyl^-oxo-^-thia^o-diaza-6-bicyclo [J>_}2,0]heptyl)-a-( carboxymethyl) -essigsäure -tert.-butylesters und 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten bei -10° gehalten, dann unter Hochvakuum bei -10° eingedampft und mit 10 ml Aether versetzt. Die Lösung wird einmal mit 4 ml und einmal mit 1 ml gesättigter wässriger Natriurnhydrogencarbonatlosung gewaschen, dann mit 4 ml einer gesättigten Phosphatpufferlösung (pH 6) versetzt und mit 3,75 ml ?-n. v;äi-sriger Schwe fei säure auf pH 5-6 gestellt. Man extrahiert zweimal mit je 10 ml Aether, wäscht die.organic sehe Phase einmal mit 2 ml Wasser, trocknet über Natriym-sulfat und verdampft. Man erhält so das nicht-kristalline Isomere A des a-(3,3-Dimethyl-7-oxo-4-tliia-2,6-diaza-6-bicyclo t3*2,Olheptyl)-α-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters

der Formel - · .

COOC(CH₃)-

O=C-	CH ■Ν CH₀-COOH *
CH- HN	CH
Η-σ^/	CH-

9 09885/1720

•der im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) einen Rf =.-0',31 im 5:5:1-Gemisch von Toluol, E-ssigsäure und Wasser aufweist ν

Beispiel 39:

Ein Gemisch von 0,105 S des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-ⁱ)--thia-2,6-diaza-6-bicyclot3,2,O]heptyl)-α-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters und 2,5 ml auf -8° vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 35 Minuten· bei -10 gehalten, dann unter Hochvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird mit- 40 ml eines l:l-Gemisches von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Aether bei 0° versetzt; die Aetherphase wird mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlosung·' und 5 ml Wasser gewaschen, dann mit 3 ml .einer konzentrierten Phosphatpufferlösung (pH 6) behandelt und mit 2-n. wässriger Schwefelsäure auf pH 5-6 gestellt, .dann 3mal mit je' 15 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden mit 5 ml Wasser gewaschen, .über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von.Aether, .Methylenchlorid und Hexan das Isomere B des. a-(3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3^2,0]heptyl)-α-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters, P. 137-138°; [a]2° = _i07° + 1° (e = 0,7 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Me.thylenc;hlorid): charak- · teristische Bänden bei. 5,70μ, 5^78μ, 7,30μ un\ 8,7Ομ..

909885/172 0'

BAÖ ORfGJNAL Beispiel 40:

Ein Gemisch von 0,025 g des Isomeren B des a-(3,3-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyelo[3,2_J0]heptyl)-a-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters (Beispiel 39) und 1 ml Trifluoressigsäure wird während l8 Stunden bei 0 gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand, enthaltend die a-(3,3-Dimethyl-7-oxc-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3.»2,0]heptyl)-α-(earboxymethyl)-essigsäure, in 1 ml Dioxan aufgenommen und mit einer Aetherlösung von Diazomethan bis zur Sättigung versetzt. Nach 3-niinüfciger Reaktionszeit wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand durch eine Silikagelkolonne (Durchmesser: 0„c cm; Höhe: 10 cm) filtriert, v/obei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester eluiert; das als Rohprodukt erhaltene Isomere B des a-(3,3-Dimethyl-7-oxo-¹i--thia-2,6-diaza-6-bicycloC3,2,0] heptyl)-α-(carbomethoxymethyl)-essigsäure-methylesters der

^Formel COOCH₃

CH
/ \

O=C Έ CH-COOCH,

• · ei J

■ ·

CH CH

/ \
HN S

C / \ H-C

909885/1720

BAD ORIGINAL

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether, Methylenchlorid und Hexan bei 136-137 ·

909885/172 0

F-σ-ο-ώΐ

⁷ Il

P. 175-176°; Infrarotabsorptionsspektrum (in·Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο7μ, 5,βθμ, 5,β9μ, und 6

Beispiel 4l:

Eine Lösung von Ο,1Ο5β g des Isomeren A des a-(2-Carbo-j tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J6-diaza-6-bicyclp l3* 2,0]heptyl)_Ta-(carbo-tert. -butyl oxymethyl) -essigsäure 2,2,2-trichloräthylestersin 1,6 ml eines 84:l6-Gemisches (Gewichtsteile) von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur mit 12 ml Essigsäureanhydrid behandelt und nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur unter Hochvakuum ohne Erwärmen eingedampft. Der Rückstand wird viermal in einem' Gemisch von Methylenchlorid und Benzol gelöst und jeweils zur Trockne genommen. Der Rückstand kristallisiert aus Chloroform·

.und ergibt den 7a-N-Trifluoracetylarnino-4,i-dioxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]octan-2ß-carbonsäure-2,2_J2-trichloräthylester der Formel COOOH₀CCl-

C¹ O=C W \χί_ο

. Ill²

₍CH CH C=O

9098 85/1720

193S97Ö

Beispiel 42;

Eine Lösung von 0,017 S 7^a-Trifluoracetylamino-4,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octan-2ß-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 1 ml 90?oiger wässriger Essigsäure wird innerhalb von 5 Minuten mit 0,17 g aktiviertem Zinkstaub behandelt. Nach 50 Minuten werden 10 ml Essigsäureäthylester zugegeben, das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit 10 ml Essigsäureäthyl-ester gewaschen. Das organische .Filtrat wird mit 4 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so die ölige Ja-Trifluoracetylamino-4,8-dioxo-l-aza-5-thia-bicyclo[4,2,0] octan-2ß-carbonsäure der Formel

COOH

!/■

O=C N CH₂

_ , CH-^CH C=O

F C-CS-NH ^S^
^ Il
0

die im Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid) charakteristische Banden bei 5,64μ, 5,83μ, 5,95H-, 6,47μ, 7,12μ, 8,12μ, 8,βθμ, 9,βθμ und ΙΟ,ΟΟμ aufweisen.

909885/1720

BAD ORIGINAL

Beispiel 43:.

Eine Lösung von 0,05 g des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3, 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j2_J0]heptyr)-a-(carbo-tert.-butyloxy-methyl^essigsäure^, 2,2-trichloräthylesters in 0,8 ml eines 84:l6-Gemisches (Geviichtsteile) «von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach einer Stunde (Zimmertemperatur) v/erden die flüchtigen Anteile ohne zu Erwärmen unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid und Benzol gelöst. Die Lösung v/ird zur Trockne genommen und dieser Vorgang dreimal wiederholt. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert, wobei man den Ja-N-TvI-fluoracetylamino-4,8-dioxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]octan-2ß-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

GOOGH CGI,

: η ^d *

-/
C

O=G -W Χ!Η_Ο

III²

CH CH G=O

F-C—C—NH
^ Il
O

erhält. Die Mutterlauge wird an säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man eine weitere Menge des erwünschten

909885/1720

BAD ORIGINAL

Produktes mit einein 9^:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus Chloroform umkristallisiert, P. Ιδ3-ΐδ7°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,θ£μ, ^lj,6l\i, ί5,71μ, 5*79l·*-* 5^9¹Hi und 6,

909885/1720

BAD ORiGtNAL

Beispiel 44:

Eine Lösung von 0,1211 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert .-butyloxy-3,3-^(:iit^nefchy¹~7-oxo-4-thia-2,β-diaza-'· β-bicyclo[ 3,2; Ojheptyl)-α-(phenylace ty lmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 1,2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei -20 stehen gelassen, dann mit 9 ml Dioxan verdünnt. Das Gemisch, enthaltend die 7~Amino-

^ 4-benzyliden-8-oxo-5-thra-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) wird mit einer Lösung von 0,129 g Phenyloxyacetylchlorid in 1 ml Dioxan versetzt. Nach 2y2-stündigem Stehern bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser behandelt und während einer weiteren Stunde stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile v/erden durch Lyophilisieren unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand an 9 S säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von

) Benzol und Aceton wird Phenyloxyessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Materials und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die 4-Benzyliden-7-N-phenyloxyacetylarnino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4,2,0] oc t-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOH

O=G f

0 pfi CH /C=±CH

/^-0-CHp-C-NH

909885/1720

BAD ORIGINAL

-"121 -

eluiert, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol in Form von gelblichen Kristallen bei 191 - 193 (Zersetzung) schmilzt; Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,36 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol, λ 349 ηιμ

max

und 250-2β5 πιμ (Schulter); in Kaliumhydroxyd/Aethanol, 3^5 nH-^{L un}^ 25Ο-265 πιμ (Schulter); und in Chlorwasser-

stoff/Aethanol, λ 357 ηιμ und 25Ο-265 mμ (Schulter);

ITIcLX

Infrarotabsorpionsspektrum (in Kaliumbromid):' charakteristische Banden bei 2,90μ (Schulter), 3,20-4,15μ, 5,62μ, 5*70μ (Schulter), 5,82-5,95μ, 6,00μ (Schulter), 6,1Ο-6,15μ und β,23-6,33μ (Inflektion).

Beispiel 45:

Eine Lösung von 0,5625 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_J2,0]hept'yl)-α-(phenylacetylmethylen)-eΞS'igsäuretert.-butylesters in 4 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20 und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 30 ml trockenem Dioxan und versetzt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-S-oxo-S-thia-l-azabicycIo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Anuⁿo-cephalosporansäure) , mit einer Lösung von 0,5 g frisch destillier-

909885/172Ö

tem Phenylessigsäurechlorld in 5 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2 ml Wässer versetzt; man lässt während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf -10 ab und verdampft die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum durch Lyophilisieren. Der Rückstand wird in 4 ml Benzol aufgenommen, worauf Kristallisation einsetzt. Das kristalline Material wird nach 24 Stunden abfiltriert und mit Benzol gewaschen; man erhält so die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[^Jl-.,2,0]oct~ 2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOH

O=G

H-C-NH
Il
0

W die nach Umkristallisieren aus 90^igem wässrigem Aethanol bei 224-226 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,30 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol, λ 353 ^mM-

max

und 250-265 m[i (Schulter); in Kalimhydroxyd/Aethanol, λ 347 mix, 250-265 πιμ und 240 ηιμ (Schulter); und in Chlorv/asserstoff/Aethanol, A _v 358 πιμ und 250-265 πιμ; Infrarotabsorp

max

90 9885/1720

tionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00(1 (Schulter), 3,10-4,10μ, 5,65μ, 5,75μ (Schulter), 5,8θμ (Schulter), 5,90-5,95μ, β,ΟΟμ (Schulter), 6,15μ, β,24μ (Schulter), 6,28μ (Schulter), 6,55μ, 6,65μ und 6,73μ (Schulter).

Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem SiIikagel chromatographiert; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure zusammen mit einem gelben neutralen Material und dann mit einem 2:!-Gemisch von Benzol und. Aceton eine v/eitere Menge der 4-Benzyliden-7-N-phenylacety1-amino-ß-oxo-S-thia-l-azablcycIo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure eluiert, die nach Zugabe von etwas Aceton kristallisiert, P. 223-225°.

Beispiel 'to;

Eine Lösung von 0,0917 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j2,0Jheptyl)-α-(phenylaeetylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoresslgsäure wird während 21 Stunden bei -20 stehen gelassen, dann mit 7 ml Dioxan verdünnt. Das erhaltene Gemisch, enthaltend die 7-AInino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0 ]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure )wiru mit 10 Tropfen Essigsäurechlorid behandelt. Das

909885/1720

Reaktionsgemisch lässt man während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen., entfernt das überschüssige Essigsäurechlorid unter vermindertem Druck (Oelpumpe). und versetzt mit 0,8 ml Wasser. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wer- : den die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck (Oelpumpe) verdampft und der Rückstand in 0,7 ml Benzol gelöst. Die J-N-Acetyl-amino-ⁱi-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4_J2_J0]-oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOH

ο=σ-

kristallisiert aus, P. l60-l64 j Dunnschichtchromatogramms Rf 0,16 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol, λ P 354 πιμ und 250-265 mfi (Schulter); in Aethanol/Kaliumhydroxyd, λ 346 πιμ, 250-265 πιμ und 24θ mμ (Schulter), und

max

in Aethanol/Chlorwasserstoff., Λ 357 τημ und 250-265'-ηιμ

max

(Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90'μ (Schulter), 3,15-4,20μ, 5,63-5,71μ, 5,75μ (Schulter), 5,8θ-5,94μ'(Inflektion), 6,00μ (Schulter), 6,θ4-6,13μ und 6,4θ-6,7Ομ (Inflektion).

909885/172Ü

Die Mutterlauge wird an 5 g säuregewaschenem SiIikagel chromatographiertj man eluiert mit einem^-4:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der erxvünschten 7_ N-Acetylamino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-aza"blcyclo[4,2_J0]-oet-2-en-2-carbonsäure,-zusammen mit einem neutralen Produkt, das in den ersten Fraktionen angereichert ist.

Beispiel 4γ;

Eine in Eiswasser gekühlte Suspension von 0,0198 g ^-Benzyliden-T-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-Meyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in 1,5 ml Methanol wird portionenweise mit einem Ueberschuss einer 2%-igen Lösung von Diazomethan in Aether behandelt; die Stickstoffentwicklung setzt sofort ein und das feste Material löst sich auf. Die Zugabe von Diazomethan wird eingestellt, sobald die gelbe Verfärbung während 2-3 Minuten bestehen bleibt. Die flüchtigen Anteile werden in einem Rotationsverdämpfer entfernt und der Rückstand durch Zugabe 'von einigen ■Tropfen Methanol kristallisiert. Der so erhaltene 4-Benzyliden-Y-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo, · [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-metⁱhylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

909885/1720

COOCH

Il
CH₀-C-UH

C.

schmilzt bei 193-195>5°} ί^α^° = -325° ± 1° (ο = 1 in Chloroform) j Dünnschichtchromatogramm: Rf =0,22 (Silikagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:l); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): λ 3βθ Γημ {£= 24800) und 262 m|i

(B= 8l00)j/\ 3-j2 ιημ und 250 ΐπμ (Schultor) (in Kaliumhymax

droxyd/Aethanol); und λ -362 πιμ und 250-26$ mμ (Schulter)

> . ■ ΓΠ3.Λ

(in Chlorwasserstoff/Aethanol)j infrarotabsorptionsspektrürn (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei. 3*θ6μ, 5,62μ, 5,82μ, 5,95μ, 6.,00μ (Schulter), 6,24μ, 6,3Ομ (Schulter), 6,62μ (Schulter) und 6,β5-6

Beispiel 48:

w Ein Gemisch von 0,1158 g a-(2-Carbo-tert,-butyloxy-

3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylester (Isomeres A) in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsaure wird während 22 Stunden bei -20° stehen gelassen. Man fügt 5 ml· trockenes Dioxan zu und behandelt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino~4-isopropyliden-8-oxo -5^s- thia-1 -azabicyclo [4,2,0] oc t-2-en-2 -car bonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) mit

909885/1720

0,123 g Phenylacetylchlorid. Nach 3-^stundigem stehenlassen bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen V/asser zugegeben und nach einer weiteren Stunde die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Produkts. Die 4-Isopropyliden-y-N-phenylacetyl-amino-lS-oxQ-S-thia-l-azabieyelQ-[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amiho-cephalo· sporansäure) der Formel

COOH

O=C W ^XCH

i II,

_ePH—CH ^C=C_n

wird mit einem 2:1-Gcmisch von Benzol und Aceton ausgewaschen* Sie schmilzt nach Kristallisieren aus Benzol, enthaltend eine kleine Menge Aceton, bei 216-219 j Infrarotabsorptionsspokbrums in Aethanol·, \ '■ 326 ιημ; in Kaliumhydroxyd'/Aethanol, Ä

max nicLÄ.

317 mμ; und in Chlorwasserstoff/Aethanol, λ - 332 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00μ (Schulter), 3,15-^,35μ* 5*6θμ, 5,65μ (Schulter), 5,9Ομ, 6,0Ημ, 6,25μ, 6,3Ομ (Schulter) und 6,45-6,55μ.

^885/1724 .'

BAD ORIGINAL

1S35S70

- 128 Beispiel 49t

Ein Gemisch, von 0,128 g des Isomeren. A des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^^-dimethyl^-oxo-^-thia^,6-diaza- : 6-bicyclo[3,2_>0]heptyl)-a-[(ⁱt-nitro-pheoy !acetyl)-metiiylerijessigsäure-tert.-butylesters in 1 ml Trifluioressigsäure wird während hh Stunden bei -20 stehen gelassen. Das orangefarbene Reaktionsgemische enthaltend die 7-Amino-4~(4-

2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Ätnino-cephalosporansäure), wird dann mit 5 ml trockenem Dioxan verdünnt und mit einer Lösung von 0,155 g Phenylacetyl-chlorid in 2 ml Dioxan versetzt. Nach dreistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 0,5 ml Wasser versetzt und nach weiteren Minuten bei Zimmertemperatur werden unter Oelpumpenvakuum die flüchtigen Anteile entfernt. Der Rückstand wird mit einigen Tropfen Methylenchlorid und Benzol versetzt; ein ^ orange-gelber Niederschlag bildet sich, der abfiltriert und auf dem Filter mit einigen Tropfen Methylenchlorid gewaschen wird. Man erhält so die 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

9098 85/17 20

O=G

die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol bei 202-204 schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol;X 390 πιμ und 273 mp· (schwach); in Kalium-

max . .

hydroxyd/Aethanol: X 398 ηιμ und etwa 275 ^fflM- (schwach) ;

und in Chlorwasserstoff/Aethanol: λ 392 ΐημ und .- ■

ΓΠ3.Χ

etwa 275 ηιμ (schwach); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,9-4*2 μ (breit),-5,60-5,65 μ/ 5,8θ-6,Ο μ, 6,05 μ* 6,25 M-, 6,6θ μ und 7,45 μ.

Beispiel 50:

Eine Lösung von 0,023 g aus Kristallisationsmutterlauge gewonnener ,roher 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-pheriylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4_i2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in 1 ml Methanol wird mit einem Ueberschuss von Diazomethan in Aether behandelt und einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen ge-.

909 885/1720

lassen, dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft.

Der Rückstand wird mittels Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatte; 20 χ 10 χ 0,15 cm) gereinigt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester und mit Essigsäureäthylester allein entwickelt. Die orangefarbene Bande wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält so den 4-.(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2~carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOOH

J3H

-C-ilH

^d Il - ·

der nach längerem Stehen kristallisiert, P. 185-I87⁰ (mit '

. Zersetzen); Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethariol: ^:

Λ ■ 382 m^ und 278 πιμ (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Aetha-

IHcIa .

nol:A _rtov 38O πιμ und 278 ηιμ (Schulter), und in Chlorwasser-^

-." max ■ " ..-

atof-f/Aethanol: Λ _mov 378 κιμ'υηα 278 m\i (SchuiCer)i. " ""'¹^

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlori4}i charakte-" ristische Banden böi 3,03 μ, 5,60 μ, 5*8l μ, 5,95 μ, 6,24-'^: 6,30 μ, 6,60-6,65 μ, 6,70^,(Schulter) und 7,46 μ.

909885/1720

Beispiel 51:

Eine Lösung von 0,12 g des Isomeren A des a-(2- * Carbo-tert.-bütyloxy-3i3*dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-[(4-methoxy-phenylacety1)-methylen3-essigsäure-tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei -20° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, das die 7-Amino-4-(4-methoxybenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäurc) enthält, wird mit 5 ml Dioxan versetzt und mit einer Lösung von 0,154 g Phenylacetylchlorid in 2 ml trockenem Dioxan behandelt.Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen V/asser zugegeben und die Lösung während einer weiteren Stunde stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden dann unter Hochvakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel (Säule) chromatographiert. Der Ueberschuss an Phenylessigsäure wird mit Benzol, enthaltend 5 % Aceton, zusammen mit einem gelbgefärbten Produkt ausgewaschen. Die 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-i-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2_Tcarbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosphoransäure) der Formel

909885/1720

wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol als gelbes Produkt bei 201-203°; Ultraviolet tabsorptionsspektrum in Aethanol:A 366 μ und 275 ηιμ (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Aethanol: \ _nv 356 ηιμ

max

und 272 πιμ (Schulter), und in Chlorwasser st of f/Aethanol:

\ yj2 πιμ und 277 W- (Schulter); Infrarotabsorptions-

spektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,95 μ (Schulter), 3,01-4,40 μ, 5,64-5,70 μ, 5,75 μ (Inflektion), 6,.θ4-β,1Ο μ, 6,28 μ und 6,6l μ.

' - Beispiel 52:

Ein Gemisch von 0,0052 g 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacety1-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4/2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in 2 ml Methanol wird mit 2 ml einer 2^-igen ätherischen Diazomethanlö'sung versetzt. Man lässt 3 Minuten

909885/1720

bei Zimmertemperatur stehen, dampft dann die flüchtigen Anteile ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aether. Der so erhaltene 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4_J2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure—methylester (Konfiguration der T-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOGH

schmilzt bei 210-211°; Ultraviolettabsorptionsspektrum in

AethanoltX 378 ηιμ und 278 πιμ (Schulter), in Kalium-

max

hydroxyd/Aethanol):A _mQV 376 mμ und 278 ΐημ (Schulter), und

max

in Chlorwasserstoff /Aethanol: ^ 374 ίημ;' Infrarot-

ΓΠ3.Χ

absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,02 μ, 5,6θ μ, 5,8θ μ, 5,91 μ, 6,26 μ, 6,6θ-6,65 μ und 7,12 μ.· ,

909885/1720

Beispiel^ 55:

Man lässt eine Lösung von 0,232 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^O-dimethyl^-oxo—ty-thia^jo-diaza-6~bieyclo[3i2,0]heptyl)-a-[ (4-chlorpheriylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters in 2 ml Trifluoressigsäure während 21 Stunden bei -20 stehen. Nach weiteren 20 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 ml trockenem Dioxan und gibt 0,25 g frisch destilliertes Phenylacetyl_rchlorid zum Gemisch,

ψ das die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)~8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) enthält. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit 0,3 Ml Wasser versetzt und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck (Oelpumpe, Zimmertemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel ehromatographiert. Mit 250 ml eines 100:5-Gemisches von Ben-

" zol und Aceton wird Phenylessigsäure und eine kleine Menge ..eines" neutralen" Nebenprodukts .-.ausgewaschen*. Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und ^Qetpn wird die 4-(^-Ghlorbenzyliden)-7 -N -phenyiace tyl -ami"#a*0*-oxo~5-fcnia -1 ••azabicyc Io [ 4,2,0 ] oo t -2 en-2-carbonsäure (Konfiguration der T-Amino-cephalosporansäure) der Formel

909085/1720

- 135 -

COOH

O=C W

CH CH C=CH-

eluiert, die bei Zugabe von etwas Benzol und Essigsäureäthylester in Form von gelblichen Kristallen kristallisiert.,

F. 226-227°; Ultraviölettabsorptionsspektrum: ^ 359 ftp

max

(in Aethanol);/l _M 351 m|i (in Kaiiumhydroxyd/A-ethanol) und

max

^ 362 mji (in Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorp-

III ex X.

tionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,85-4,30μ (breit), 3,02μ, 5,62μ, 5,88μ, 6,ΐ5μ, 6,26μ, 6,55μ und 6,7°l^L·

Beispiel

Eine Lösung von O/32S5 g des Isomeren A (trans) des a-(2-Carbo-tert.^butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-0-bicyclo[3j2,0]liertyl)-j.-(cyclohoxylacetyl-methylen)-essigsäure-tert .-Lutyiesters in 2,3 ml vor^ekülilter Trifluoressfesäure wird während ΐ6Υ2 Stunden bei -20 stehen gelassen. Das ο Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amin■o-4-cyclohexylrnethylen-

8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), wird mit 0,13 g Phenylacetylchlorid in 14 ml Dioxan versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatür gehalten. Nach einer weiteren Stunde wird mit 0,3 ml Wasser versetzt, die flüchtigen Anteile

BAD ORIÖfNAL

werden unter vermindertem Druck (Oelpumpej Raumtemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel, chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und eine kleine Menge Neutralstoffe entfernt,und. mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die ^-Cyclohexylmethylen-T-N-phenylacetylamino-S-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel '

COOH

I C

O=Cf W ^C

Ii I

CH-CH C=<

die nach Kristallisieren aus Benzol bei 120-121° schmilzt! " Ultraviolettabsorptionsspektrum:.^ 317 ^mP- (in Aethanol)^

max ^⁰^ "¹^ ^ⁱⁿ Kaliumhydroxyd/Aethanol) und,^_ 323 π*μ (in. Chlorwasserstoff/Aethanol)j InfrarotabsorptionsSpektrum (in Methylenehlorid); charakteristische Banden bei 2,96μ, 5,45μ, 3,53μ/2,85-4,3μ (breit), 5,6ΐμ, 5,7Ο-5,85μ (breit), 5,94|X, 6,Ο5μ (Schulter), β,24μ und 6,6θ-6,7Ομ.

90988 b/1720

BAD OBlGiNAL

Beispiel 55;

Ein Gemisch von 0,4 g a-(2-Carbo-tert.-dimethyl-7-oxo-4-th.ia-2,6-diaza-β-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylester in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20 stehen gelassen; die Trifluoressigsäure wird unter.vermindertem Druck (Oelpumpe) entfernt und der orangefarbene Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalos.poransäure) mit 4 ml einer auf -15 gekühlten Lösung des gemischten Anhydrids der Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid versetzt. (Das gemischte Anhydrid kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 1,45 g Gyanessigsäure in 3 ^ml Methylenchlorid wird mit 1,1 rnl Triäthylamin versetzt und die erhaltene, auf -5 abgekühlte Lösung unter Rühren zu einer, auf -15 gehaltenen Lösung von 1,45 g Trichloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Man erhält so eine Suspension, die bei -15 mit Methylenchlorid auf ein Volumen von l4 ml gebracht und in dieser Form verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6' ml Methylenehlorid versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 30 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Man wäscht mit einer salzsäurehaltigen konzen-

909885/1720

BAD ORIGINAL

trierten Natriumchloridlösung in Wasser (l5 ml der Natriumchloridlösung enthält 1,5 ml 1-n. Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösungj trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit etwa 1 ml Essigsäureäthylester versetzt und vorsichtig mit Aether verdünnt und dann stehen gelassen. Man erhält so die kristalline 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4_J2_J0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOH

I-C

O=G W

CH CH C=CH-<v /,

₉—C-NH

^d Il
0

Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 100:5-Gemi.sch von Benzol und Aceton neutrale Bestandteile, Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge des gewünschten Produkts eluiert, das nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester und Aether bei 225-227° (Zersetzen) schmilzt] Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 353 ^mP- ^und 240-265 πιμ (breite Schulter) (in

fflclX

Aethanol),^» 3^6 mμ und 248 mμ (Schulter) (in Kaliumhydroxyd/

Π13.Χ ,

Aethanol) und ^_max 356 mμ und 247 mμ (Schulter) (in Chlorwasser-

909865/1720

BAD ORfGiNAL

stoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90-4,20μ, 4,42μ, 5,6θμ, 5,85-, β,22μ und 6

Beispiel 56;

Eine Lösung von 0,023 S 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylarnino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0] OC t-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in etwa 2 ml Methanol wird mit einem grossen Ueberschüss einer 2^igen Lösung von Diazomethan in Aether behandelt. Nach zweiminütigem Stehen . bei Zimmertemperatur werden der TJeberschuss des Diazometharis und die Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchroinatographie auf einer Silikagelplatte gereinigt, wobei man ein 95i5-Gemisch von Chloroform und Methanol verwendet. Der 4-Benzyliden-7~N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4j2j03oet-2-en-2-carbon-' säure-methylester (Konfiguration der 7-Ämino-cephalosporansäure) der Formel

G—cn.,—a—mi

" Il 0

909085/17

BAD ORIGINAL

- l4o -

wird in kristalliner Form erhalten, F. 232-234°; Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 356 ΐημ und 247-2β5 πιμ (breite Schulter) (in Aethanol),/ΐ 364 πιμ und 253 mP- (in Kaliumhydroxyd/

Iu et X

Aethanol) und/^ 364 πιμ und 254 πιμ (beim Ansäuern der alkali-

ΓΠ9.Χ _%

ν - - ■

. sehen Probe mit Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,ΐμ, 5,6θ-5,64μ, 5,8θμ, 5,98μ, 6,20μ, 6,45μ und 6,5Ομ (Schulter).

Beispiel 57:

Ein Gemisch von 0,328 g oc-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(4-nitrophenylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressigsäure wird bei -20 während 44 Stunden stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Oelpumpe) entfernt und der Rückstand, enthaltend die J-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure),mit 3 ml einer Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 55), gefolgt von 1,5 ml- einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml

9Ü9SS5/ 1 720

BAD ORIGINAL

Methylenchlorid behandelt.. Das Reaktionsgemisch, wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gehalten, dann mit 15 ml Essigsäureäthylester verdünnt und mit salzsäurehaltiger konzentrierter wässriger Natriumehloridlösung (lO ml Natriumehloridlösung enthalten 1 ml 1-n. Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromate» graphiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird der Ueberschuss an Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und ein orangefarbener Neutralanteil und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die amorphe gelborange 7-N-Cyanacetylamino-4-(4-ni tr ο-benzyl iden)-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0 ]oct-2,-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel

COOH

CH CH C=CH

N=C₇-CH —C-NH
^ά Il
0

eluiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum: > 388 mu, und

max

275 Γημ (in Aethanol),* 453 πιμ und 263 mμ (in Kaliumhydroxyd/

90988b/ 1 720

BAD ORIGINAL

Aethanol) und'* 420 ΐημ und 263 myi (nach Ansäuern der alkalisehen Probe mit Chlorwasserstoff/Aethanol)·; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,8-

, 6,6θμ und 7

909885/1 7.20

BAD ORIGINAL

Pharmakologisch wirksame Verbindungen des obigen Typs werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciurr.stearat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, -Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger* Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-.oder Emulgiermittel, Lösungsverrnittler, Salze zur Regulierung dos osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen.'Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

909885/1720

BAD ORtGINAt

Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-2-oxo-lazetidinmethan-carbonsäureverbindungen der Formel

COOR₁

CHOH -O=C N

CH CH (D ,

R. R.™

worin R ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, R~ für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest steht, R₇. einen organischen Rest und R₂, ein Wasserstoff atom darstellen, wenn R_p eine Acylgruppe bedeutet, oder die beiden Gruppen R₇. und R₂, zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R- ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1-unsubstituierte Azetidin-2-on-verbindung der Formel

O=C MH

Il ■ , ■ ■

CH CH (II)

T?^A-N \ Kp IM . ο

\ ^E3

9 0 9 8 8 5/17 2

BAD ORiGlNAL

- Ί45 -

worin R„ einen Acylrest darstellt, mit einer Verbindung der

A A

Formel O=CH-COOR₁, worin R den organischen Rest eines Alkohols darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbin-

A
dung die Acylgruppe R_p abspaltet, und, wenn erwünscht, in der so erhaltenen Verbindung das freie Stickstoffatom acy-^ liert, und/oder die erhaltene Esterverbindung in die entsprechende freie Carbonsäureverbindung überführt,, und, wenn erwünscht, eine so erhaltene freie Carbonsäureverbindung in einen Ester überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerung der Glyoxylsäureverbindung bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50° C bis etwa 150° C, durchführt.

3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat ein Hydrat verwendet.

909885/1720

BADORIGiKlAL

¹⁹³⁵⁹⁷°

4. ci-Hydroxy-2-oxo-1-azet id inmethan-car bonsäur everbindungen der Formel

CHOH O=C N

CH CH '

S (I)

worin R ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, R_p für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest steht, R-, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und Rn ein Wasserstoffatom darstellen, wenn R_p eine Acylgruppe bedeutet, oder die beiden Gruppen R und R^. zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgcuppe darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen.

fc 5· Verbindungen der Formel

COOR' ι ±

CHOH / O=C- N

I i

CH- CH (Ia)

'-ΐΓ J

0 \

^R6

909885/1720

SAD ORIGIN

worin R' für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest steht, R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und jeder der Reste Rj- und R^- für Niederalkyl steht.

6. Verbindungen der Formel

CHOH /

0=0 N

CH CH (Ib) ,

/ \ -RJ-NH S

worin die Gruppe R¹ die im Anspruch 5 gegebene Bedeutung hat, Rp für einen Acylrest steht und Rl die 2-Propenyl- oder eine 2-Niederalkanoyloxy-2-propylgruppe bedeutet.

7· Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 5* worin R* eine Niederalkyl-, 2-Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe darstellt, R' für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Amino-ce.phalosporansäüre vorkommenden Acylrest oder einen Carbo-niederalkoxyrest steht und jede der Gruppen R^. und Rr für eine Methylgruppe steht.

909 885/1720

BAD ORIGINAL. ,.„

.8. a-(2-Carbo-niederalkoxy-3i3-dimethyl-7~oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyelo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-niederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome

aufweisen kann.

9. α-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j3-dimethyl-7-0X0-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-

fc 2,2,2-trichloräthylester.

10. Das bei etwa l4l-l46 C schmelzende Isomere des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-hydroxy-essigsäure-2,2,2-triehloräthylesters.

11. ct-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-tert.-

f butylester.

12. Verbindungen der Formel

COOR^

CHX /
O=C N

I i

CH CH (I)

^RK /

90 96 65/ 1720

A " A

worin R, den organischen Rest eines Alkanols darstellt, R₉ für einen Acylrest steht, R^ einen organischen Rest und R^, ein Wasserstoffatom darstellen, oder die beiden Gruppen R^. und R^ zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen .

13· Verbindungen der Formel

Rf

CHHaI / O=C N

I I

CH CH (Ia)

/ \ ^E5 ^R6

worin R für einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest steht, R^ einen Acylrest bedeutet, jeder der Reste R^ und R^ für einen Niederalkylrest steht und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

l4. Verbindungen der Formel

9098 85/17^0

COOR^'

CHHaI /

O=C N -

CH CH (Ib) ,

A¹
worin R , R" und Hal die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung haben und R' für die 2-Propenyl- oder eine 2-Niederalkanoyloxy-2-propylgruppe steht.

^ 15· Verbindungen der Formel Ia -gemäss Anspruch 13, worin R. eine Niederalkyl ~, 2-Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niede] J.kylgruppe darstellt, R" für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden.Acylrest oder einen Carbo-nieder.alkoxyrest darstellt, jede der Gruppen R₁- und R^ für einen Methylrest steht und Hai die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung hat.

fc l6. a-(2-Carbo-niederalkoxy-3,3-dimethyl-7-oxo-'4— thia-2j6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-Hal-essigsäure-niederalkylester, worin Hai ein Chlor- oder.. Bromatom bedeutet und die Niederalkylgruppe des Niederalkylesters gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

900865/172 0

17· a-(2-Carbo-tert .-

2,2,2-trichloräthylester.

18. a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-chlor-essigsäure tert.-butylester.

19. a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-dlaza-6-bicyclo[3i2,0]heptyl)-a-broni-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester.

20. Verbindungen der Formel

COOR^

C R / =%s / ^a

O=C N P-R,

ι ι ν

CH CH c (I)

R₄ R₃

A A

worin R, den organischen Rest eines Alkohols darstellt, Rp für einen Acylrest steht, R- einen organischen Rest und R₂, ein Wasserstoff atom darstellen, oder die beiden Gruppen R₇, und R₁. zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und jede der Gruppen R , R, und R einen gegebenenfalls

CL LJ O

substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie Salze

von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen.

909885/1720

21. Verbindungen der Formel

COOR^'

O=C- N P-RJ

CR¹

/ a

P-
\

I I pi

CH-—CH c (Ia) J

A¹ '

worin R, für einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest steht, R" einen Acylrest bedeutet, jeder der Reste R^- und Rg für einen Niederalkylrest steht und jede der Gruppen R^f, R' und R* einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenylrest bedeutet.

22. Verbindungen der Formel

σ R-¹

/ ^s / ^a

I I Oi

CH CH <3 (Ib) ,

R"-NH S - ■ 2 /

worin R, , R", R', R' und R¹ die im Anspruch 21 gegebene Be-

X c_ el D C

deutung haben und R^ für die 2-Propenyl- oder eine 2-Niederalkanoyloxy-2-propylgruppe steht.

909885/172 0

23· Verbindungen der Formel Ia-gemäss Anspruch 21 -_f

A¹

worin R, eine Niederalkyl-, 2-Halogen-niederalkyl-,, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe darstellt, R" für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure oder der 7-Amino-cephalösporansäure vorkommenden Acylrest oder einen Carbo-niederalkoxyrest steht* jeder der Reste R₁- und R^ eine Methylgruppe bedeutet und jede der Gruppen R** R₁I ^{url<ä Rf} einen Niederalkyl- oder Phenylrest bedeutet*

24. α- (Tri -R-phosphoranyliden) -a*- (2-carbo-niederalkoxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_i2,0]heptyl)-essigsäure-niederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann und R für eine Niederalkyl- oder die Phenylgruppe steht.

25. - a-(2-Oarbo-tert.-butyloxy-3_>3-dimethyl-7^oxo-4-thia-2_J6-»diaza-6-bicy'cloC3_J2,0]heptyl)-a-(triphenyl-phosphoranyliden)-essigsaure-tert.-butylester.

26» a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_>3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3*2,0]heptyl)-α-(tri-n-bütyl-phosphoranyliden)-essigsäure^,2,2-trichloräthylester.

Ö09Ö85/172Ö

27. α-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j3-dimethyi-7-0X0-4-

thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3i2_J0]heptyl)-tt-(triphenyl-phosphoranyliden)-essigsäure-2,2_i2-trichloräthylester.

309885/1720