DE1935308C - 4 Alkyl mitomycin B Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstel lung - Google Patents
4 Alkyl mitomycin B Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstel lungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 4 - Alkyl - mitomycin B-Derivate der allgemeinen FoYmel
CH3O
CH2-O-CO-NH,
CH3 Il N-R
in tier R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist. daß man Mitomycin B in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalihydrid umsetzt und das Reaktionsgemisch
dann mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den
Alkylgruppen zur Reaktion bringt.
Mitomycin B existiert vermutlich in zwei tautomcren Formen der Formeln
CH3O
CH
CH3O
CH,-O—CO —NH,
OH
N-CH3
II
CH2-O-CO-NH2
III
CH3 Il . NH
O
N-CH3
von denen in dem erfindungsgemäßen Verfahren diejenige der Formel III alkyliert wird.
Die Durchführung des Verfahrens der lirfindun:.
erfolgt zweckmäßig wie im folgenden beschrieben:
Mitomycin B wird in einem inerten Lösungsmittel. das zweckmäßig ein Gemisch wenigstens eines aromatischen
Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol oder eines Äthers, wie Diathyläther. Tetrahydrofuran
oder Dioxan. mit wenigstens einem polaren, nicht
Proionen abspaltenden Lösungsmittel, wie Dimetlni
formamid odei Dimethylsulfoxyd, ist, gelöst und mit einem Alkalihydrid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid,
umgesetzt. Das Alkalihydrid wird vorzugsweise in größerer als der stöchiometrisch erforderlichen
Menge verwendet. Die Farbe des Reaktionsgemisches geht von Purpur zu'Dunkelblau über. Das
Reaktionsgemisch wird dann beispielsweise mit Methyljodid oder Äthyljodid versetzt und gerührt. Dabei
geht die Farbe des Reaktionsgemisches allmählich in Rötlichpurpur über. Bei einer Dünnschicht-Chromatogidphie
auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform im Verhältnis
1:1 als 'Äungsmittel sammelt sich das gewünschte, rötlichpuprpurfarbene Produkt allmählich
oberhalb von Mitomycin B, während der Ausgangsstoff schließlich fast verschwindet.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgefuhrt werden und wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Reaktionszeit hängt von dem verwendeten Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen
ist die Umsetzung innerhalb von 10 Stunden beendet.
Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiges Alkalihydrid durch Zugabe von wasserhaltigem
Äthylacetat zersetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material wird das Produkt durch Kieselsäuregel-Chromatographie
isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der ailgemeinen
Formel I haben eine starke wachstumsinhibierende Wirkung auf Bakterien und sind außerdem
wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese weiterer wertvoller Verbindungen. Die zur Inhibierung
des Wachstums von Bakterien erforderlichen Mindestkonzentrationen an Methylmitomycin B und den
bekannten Verbindungen Mitomycin B und Mitomycin C sowie die Toxizitätswerte dieser Verbindungen
ergeben sich aus der folgenden Tabelle:
Bakterien
Bacillus subtilis ATCC Nr. 6633
Staphylococcus aureus ATCC Nr. 21 027
Sarcina lutea ATCC Nr. 9341
Escherichia coli ATCC Nr. 14948
Pseudomonas aeruginosa ATCC Nr. 15 246
Proteus vulgaris ATCC Nr. 6897
1.D50 (intravenös, Mäuse), mg/kg
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
« Beispiel !
1 g Mitomycin B wurde in einem Lösungsrnittelgemisch aus 36 ml absolutem Benzol und 4 ml Dimethylformamid
gelöst. Die Lösung wurde mit 400 mg 50%igem Natriumhydrid (200 g Paraffin mit 200 mg
Natriumhydrid imprägniert) versetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei
seine Farbe von Purpur in Dunkelblau überging. Dann wurde das Gemisch unter stetigem Rühren mit 2 ml
Methyljodid versetzt. Dabei ging die Farbe allmählich in Rötlichpurpur über. Die Umsetzung wurde nach
etwa einer Stunde abgebrochen, nachdem bei der Dünnschicht-Chromatographie kein Ausgangsmaterial
mehr erkennbar war. Restliches Natriumhydrid wurde sofort durch Zugabe von wasserhaltigem Äthylacetat
zersetzt, und das gebildete unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum einge-Mitomycin
C
Zur Wachsiumsinhibierung erforderliche \4indestkonzcnli ation an
Milom>cin B | N-Methylmnoimcin B
ug/ml
0,097
0,195
0,097
0,097
0,78
3,12
9,0
3,12
1,56
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50
750
50
3,5
1,56
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50
750
50
3,5
0,039
0,156
0.039
0.781
3,12
3,12
9,5
dampft, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und durch Kieseisäuregel-Chromatographie
gereinigt. Es wurde mit einem Gemisch von Aceton und Chloroform (1:9) entwickelt und eluiert
und aus dem Eluat das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthylacctat
wurden 315 mg rötlichpurpurfarbene nadelartige Kristalle. F. 154 bis 156" C, erhalten. Das Infrarotspektrum
dieses Methylmitomycins B ist in der Zeichnung gezeigt.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß an Stelle von absolutem Benzol
und Dimethylformamid 100 ml absolutes Tetrahydrofuran
verwendet wurden. Die Umsetzung wurde nach
etwa 5 Stunden unterbrochen. Has Infrarotspektrum der erhaltenen Kristalle, F. 154 bis 156" C, war identisch
mit demjenigen des Produktes von Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 31,0%.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. 4 - Alkyl - mitomycin B - Derivate der allgemeinen Formel
CH3O
CH3
CH,-Ο—CO—NH2
N-CH3
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man
Mitomycin B in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalihydrid umsetzt und das Reaktionsgemisch
dann mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Akylgruppen 7ur
Reaktion brinsit.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5049968 | 1968-07-19 | ||
| JP5049968 | 1968-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1935308A1 DE1935308A1 (de) | 1970-01-22 |
| DE1935308C true DE1935308C (de) | 1973-06-20 |
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