DE1932885A1 - Imidazolidinochinazoline - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 1332885

DJL-SNG. VON KREISLER DJt.-IN©. SCHON WALD DR.-INO, TH. MEYER DR, FUES PSPL-CHEM. AtEK VON S(REISLER

. CAROLA KILLER ÖS.-ίΝ®» KlBPSCH

KÖLN h DEiCHMANNHAUS

Köln, den 27. Juni I969 AvK/Bn.

Scherico Limited, Luzern/Schweiz, Töpferstr. 5

ünidazolidinochinazoline

Die Erfindung betrifft neue Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen und insbesondere Verbindungen mit neuen Ringsystemen, nämlich dem 5-Pnenyl-imidazolidino- ^"5,l-b75H-chinazolin-ringsystenj und dem isomeren /"l#5~a7~ Ringsystem.

Die Erfindung betrifft daher 5-Phenyl-imidazolidino-^f"5,l-b7 5H-chinazoline, deren isomere 5-Phenyl-imidazolidino-/""l,5-a7-5H-cninazolineä. und die entsprechenden 10, 10a- und 3a, ^-Dihydroverbindungen, mit einem Rest R, in der 2-Stellung, Resten R₂ und R^ in der 3-Stellung im /"°5,l-b7-Isomeren und in der 1-3teilung im £ l,5-a7-Isomeren und mit Resten X und Y in zwei der 6-, 7-# 8- und 9-Stellungen, und deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, einen gesättigten

oder ,ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zn 6 Kohlenstoffatomen, eine

009810/1813

Pyridylalkyl-, Phenyl-, Phenyi-nieder-alkyi-, Hydroxy-niederalkyl- oder Aoyloxy-nieder-alkylgruppe, R_g ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R. ein Wasserstof fat ons, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-nieder-alkyl oder eine Halogenalkylgruppe oder einoi heterocyclischen Rest bedeuten, oder Rg und R, zusammen ait dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige, Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden und die Reste X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffoder Halogenatome oder Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, " Niederalkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen bedeuten oder zusammen einen kondensierten Benzolring bilden. Die Phenylgruppen können unsubstituiert oder durch Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Trifluoraethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Älkoxygruppen oder Halogenatoae substituiert sein. Der Ausdruck "nieder" uafa&t höchstens 6 Kohlenstoffatome.

Die vorgehend genannten Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze haben bronchienerweiternde Eigenschaften und können der in der Behandlung von Asthma und Emphysema verwendet werden. Die 5-Phenyl-iaidazolidino-j 5, i-bj 511-chinazoliße und die isomeren 11,5-aj-Verhindungen sind im allgemeinen wegen ihres besseren Effektes den entsprechenden 10,10a- und 3a,4-Dibydroverbindungen vorzuziehen, die R₉i-bl-Isomeren sind im allgemeinen den Γΐ,5-aj-Isomeren vorzuziehen, welchen chemisch weniger stabil

sind. >

009810/1813

-3-

Die Verbindungen gemäß'der Erfio^sng können bestimmter durch die folgenden Formeln I und Ia und die entsprechenden 10,i0a— und 3a« 4-Dihydrostriskturen wiedergegeben werden:

Ia

und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, worin R^ ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Acyloxyniederalkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe,'R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niederälkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-

009810/1813

-I₁-.

oder Halogenalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest be-

deuten, oder R„ und R- zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe oder eine 5-oder 6-gliedrige Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden, und die Reste X, Y und Z, welche gleich oder "verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen bedeuten oder zusammen einen kondensierten Benzolring bilden. Die in ^ den Bedeutungen für R₁ and R, genannten Phenylgruppen können unsubstituiert oder durch eine Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein; der Ausdruck "nieder" umfaßt höchstens 6 Kohlenstoffatome.

Wenn die Reste R₁, Rg, R₅, X, Y und Z Niederalkyl bedeuten, werden in den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen Methyl- oder Äthylreste vorgezogen. Insbe- f sondere bedeutet R. eine Niederalkyl- oder Cycloniederalkylgruppe, s.B. eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-,

oder Cyclopropylgruppe; R₁ kann auch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung, wie z.B. Allylrest, oder einen Hydroxyniederalkylrest, wie z.B. Hydroxybutyl- oder insbesondere Hydroxyäthylrest, oder einen Phenylniederalkylrest, wie z.B. Benzyl- oder ί Pbenäthylrest darstellen. Wenn R^ einen Acyloxyniederalkyl-

0 0 9 810/1813 "⁵"

rest bedeutet, ist es vorzugsweise ein Rest enthaltend eine Hydroxyalkyleinheit, die mit einer einbasischen

Korbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen verestert ist.

Dieser Rest kann besser als -A-O-G-Y' wiedergegeben werden, worin A Niederalkylen und Y¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl bedeuten, die beide gerad- oder verzweigtkettige Reste umfassen (welche mehrfach ungesättigt sein können). Die Veresterungssäure ist,insbesondere wenn ein bronchienerweiterndes Mittel (Bronchodilator) mit einer lang anhaltenden Wirksamkeit gewünscht ist, vorzugsweise eine höhere aliphatische Säure,z.B.

Heptan-, Octan-, 2-Äthylheptan-, 2,2-Diäthylbutyr-, Caprin-, Laurin-, Trideoyl-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, 2-Hepten-, 2-Nonen-, Citronell-, Undeoylen- und Oleinsäure.

Wenn die Reste R„ und R- Niederalkylgruppen sind, werden Methyl- oder Äthylgruppen vorgezogen. R, kann auch zweckmäßig eine p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, 3,*»-Dimethoxyphenyl-, Phenyl-, Phenäthyl-, Dichlormethylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten. Venn R, einen mono- oder bioyclisohen heterocyclischen Rest bedeutet, kann es z.B. für einen Aza-, Oxa- und/oder Thia-cyclischen-arylrest, vorzugsweise einen Mono-azaoyclisohen-arylrest, wie z.B. einen 4- oder insbesondere. 2- oder 3- Pyridylrest; oder einen 2- oder 3-Pyrrolylrest, stehen; R, kann auch zweckmäßig einen 2, 4- oder 5-Imidazolyl-, einen 2- oder 3-Furyl-, insbesondere 5-Nitro-2-furyl-, einen 2- oder 3-Thienyl-, einen 4-Oxazolyl- oder Thiazolyl-, einen 3-Isoxazplyl-, einen 2-Pyrazinyl-,

0 0 9 810/1813 -6-

einen 2- oder 3-Indolyl-, einen 2-, 3- oder 4-Chinolyl- oder einen 1—, 3- oder 4-Isochinolylrest bedeuten. Wenn R₂ und R- zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Gruppierung bilden, bilden sie vorzugsweise einen Cyclopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden- oder Piperidylidenrest. Die Substituenten X, Y und Z umfassen solche einwertige Reste wie Propyl, Butyl, und Pentyl, vorzugsweise aber Methyl und Äthyl, wenn sie für Niederalkylgruppen stehen; Fluor und Jod,aber vorzugsweise Chlor und Brom, wenn sie für Halogene stehen; Propoxy und Butoxy? aber vorzugsweise Methoxy und Äthoxy,wenn sie für Niederalkoxy stehen, und die analogen Propyl-, Butyl-*, aber vorzugsweise Methyl- und Äthyl-thio-, -sulfinyl- und -sulfonylgruppen, wenn sie für Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl stehen. Venn R^ oder R_ für eine Phenyl- oder Phenyl-niederalky!gruppe stehen, ist die Phenylgruppe vorzugsweise entweder unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome (wie oben für X,Y und Z angegeben) oder Trifluoreethyl- oder Nitrogruppen substituiert; ein solcher Substituent befindet sich vorzugsweise in der p-Stellung, kann aber natürlich auch in der o- oder ■-Stellung sein.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der vorhergehend genannten 5-Pnenyl-ieidazolidino-J5,l-b| 5H-chinazoline, ihrer isomeren 5-Phenyl-ieidazolidino

0 0 9810/1813 . -7-

1,5-aj5H-chinazoline und ibrer eatsprechenden 10,1Oa- und 3a,4-Dihydroderivate., welch® Verfahren ganz allgemein als Hauptstufe die Cyclisierung einer Verbissdung oder von Verbindungen zur Bildung der wesentlichen Strukturelemente der gewünschten Verbindung umfassen„

Unter dem Begriff wesentliche Strukturelemente werden die heterocyclischen Grundringsysteme, nämlich die 5-Phenylimidazolidino[5,l-b]5H-chinazolin- und die 5-Phenylimidazolidino[l,5-a]5H-chinazolin-ringsysteme, sowie die analogen 10.,1Oa- und 3a-,4-Dihydrosysteme, falls die Herstellung der betreffenden 10,10a und Ja,4-Dihydroderivate behandelt wird, verstanden. In den Systemen enthalten sind die vorher definierten Substituenten R₂ und R-,. Nicht enthalten sind darin ein Substituent an dem Stickstoffatom in Stellung 2 und Substituenten in Benzolringen, die leicht modifiziert werden können, z.B. geschützte Hydroxygruppen, welche in Hydroxygruppen und dann, wenn gewünscht, in Alkoxygruppen übergeführt werden können.

Nach der Hauptstufe der Cyclisierung kann - falls dies notwendig ist — eine Anzahl von fakultativen abschließenden Stufen folgen, nämlich eine oder mehrere der folgenden in passender Reihenfolge:

(i) Reduktion einer Verbindung mit einer 10_t10a« oder 3a,4-Doppelbindung zu der entsprechenden 10,10a- oder 3a,4-Dibydroverbindung;
(ii) Einführung eines Substituents» R₁ in 2-Stel lung einer

009810/1813

Verbindung, in der R₁. Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung, wobei R₁ die vorher angegebene Bedeutung,ausgenommen Wasserstoff, hat;

(iii) Modifizierung eines Substituenten in einer Phenylgruppe, ist der Substituent eine durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützte Hydroxygruppe, so umfaßt die Modifizierung die Entfernung der Schutzgruppe, um die freie Hydroxygruppe zu erhalten, und, falls gewünscht, die Alkylierung zu einer Alkoxygruppe; (iv) Acylierung einer Verbindung, in der R₁ eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet;

(v) Auftrennung eines racemischen Produktes in seine optisch aktiven Antipoden;

(vi) Überführung einer freien Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddition- oder quaternäres Ammoniumsalze (vii) Oxydation einer 3a,^/t-oder 10, iOa-Dihydroverbindung zu der entsprechenden Verbindung mit einer 3a,4-oder 10,lOa-Doppelbindung.

Ein Verfahren zur Durchführung der Cyclisierungsstufe besteht in der Cyclisierung eines 2-Q-Methyl-4-phenyl-3t^-dihydrochinazolins oder eines 1,2-Dihydroderivates davon oder eines 2-Q-Methyl- ^-phenyl-ij^-dihydrochinazölins, worin Q eine reaktive Estergruppe " (eine Gruppe, die als Anion abspaltbar ist) bedeutet, mit einer Verbindung oder Verbindungen, welche die Gruppierung -CRgRyNR₁"" liefert bzw. liefern, in der R₁, Rg und R~ die vorher angegebene Bedeutung haben« Q ist vorzugsweise ein Halogenatom, z.B. Chlor, oder eine Sulfonatestergruppe, z.B. Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe oder eine aktivierte Acyloxygruppe, z.B. p-Nitrobenzoyloxygruppe. >■■

Die Verbindungen, welche die Gruppierung -CR₂R₃-NR₁-Iiefern, werden normalerweise üLe^ AüAeh\d ©dr-r fas Keton R₂R₅C=O oder ein reaktives Derivat davon, z.B. ein Acetal oder Ketal,

009810/1813

-9-

und das Amin

sein.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorher definierten Formeln I oder Ia oder eines 10, iOa- oder 3a,4-Dihydroderivates davon besteht darin, daß eine Verbindung der Formel

II

worin X, Y, Z und

die im Zusammenhang mit den Formeln

und Ia angegebene Bedeutung haben, oder ein 1,2-Dihydro-

2 % derivat davon oder das entsprechende Δ. '--Isomer alt einer

Verbindung der Formel

R₂R₅C=O

worin R₂ und R- die ein Zusammenhang mit den Formeln I und Ia angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven

Derivat davon zur Reaktion gebracht und,falls erforderlich^ die erhaltene Verbindung der Formel Ia oder I oder des

3a,4- oder 10,10a-Dihydroderivates davon ein£r oder mehreren der folgenden fakultativen abschliessenden Stufen in passender Reihen folge unterworfen wird:

009810/1813

-10-

1332885

(a) Reduktion einer Verbindung rait einer 10_t löa— oder la, ^-Doppelbindung zu der entsprechenden 10,10a- oder 3a, ¹I-DiIi yd rov erb indung;

(b) Einführung eines Restes It., wenn R₁ in der erhaltenen Verbindung der Formel Ia oder I Wasserstoff bedeutet und eine Verbindung gewünscht wird, in der R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;

^ (c) Modifizierung einer Gruppe X, Y oder Z} wenn diese Gruppe eine.durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützte Ilydroxygruppe ist, umfaßt die Modifizierung die Entfernung der Schutzgruppe, um die freie Hydroxygruppe zu erhalten, und, wenn gewünscht, die Alkylierung zu einer Alkoxygruppe;

d) Acylierung einer Verbindung, in der H₁ «r eir_e Hydrozyalkylgruppe steht, um eine Verbind^ zu erfcalSen, in der R₁ eine

.„. .^_no ic·*...
r% i. λ wwC ^. ·- ν φ

W (e) Auftrennung eines racernischen Produktes in seine optisch aktiven Antipoden;

(f) Überführung einer freien Base der Formeln Ia oder I oder eines 3a, k- oder 10,10a-Dihydroderivates davon in ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddition- oder quaternäres Ammoniumsalz.

(g) Oxydation einer 3a._f4-oder 10,lOa-Dihydroverbindung zur entsprechenden Verbindung mit einer 3a_f '»-oder 10,lOa-Doppelbindung.

009810/1813

BAÖ ORIQiNAL ~^Χ1"

Wenn ein reaktives Derivat eines Aldehyds oder Ketone verwendet wird, wird e,s normalerweise ein Acetal oder Ketal sein; es kann jedoch ein Polymer des Aldehyds verwendet werden, insbesondere wenn der Aldehyd Formaldehyd ist (R₂=R₃=H).

Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionskomponente in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels (obgleich ein Überschuß des Aldehyds oder Ketone oder reaktiven Derivates manchmal als Lösungsmittel geeignet ;Lst) unter solchen Bedingungen, daß passer oder andere ausgeschiedene verdampfbare Verbindungen entfernt werden,. z.B. durch azeotropes Erhitzen, bewirkt. Vorzugsweise wird das Erhitzen etwa bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung vorgenommen, obgleich irgendeine Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur geeignet ist. Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise Methanol, Toluol oder Benzol,obgleich andere Alkenole,

Kohlenwasserstoffe und andere geeignete Lösungsmittel verwendet werden können, die Wahl des Lösungsmittels muß mit der

Verwendeten besonderen aldehydischen oder ketonischen Reaktionskomponente oder deren Derivat vereinbar sein.

Ijach einer langen Reaktionszeit, insbesondere wenn eine hohe temperatur und ein polares Lösungsmittel verwendet werden, wird das Produkt .normalerweise ein [5,i-bj-Isomer der Formel I stein, weil die [5, l-b_[-Isomeren im allgemeinen thermo-

. . '009810/1813 -¹²"

1- ,■.■'*^:l"Hf»i5'.V -ν?«*-, ί-ϊ '

dynamisch stabiler sind als die |_i_, 5-a_|-Isomeren der Formel

T" "T r~ Ί

Ia. Falls gewünscht,kann ein;1,5-aj-Isomer zu dem l,5-b|-Isomer isomerisiert werden, z.B. durch Erhitzen in einem polaren

-—i

Lösungsmittel. Wenn ein 1,5-aj-Isomer gewünscht wird, sollte die Reaktion unter sehr milden Bedingungen, z.B. bei einer niedrigstraöglichen Reaktionstemperatur und einer kürzestmögliehen Reaktionszeit (vereinbar mit einer vernünftigen Ausbeute des gewünschten Produktes) in einem nicht-polaren Lösungsmittel durchgeführt werden.

Wenn Mischungen der isomeren Verbindungen erhalten werden, können die Isomeren in Einzelisomere durch Methoden getrennt werden, die z.B. auf physikochemische Unterschiede wie unterschiedliche Löslichkeiten oder unterschiedliche Schmelzpunkte beruhen. Die Mischungen von Isomeren können so durch fraktionierte Kristallisation, fa,lls erforderlich unter Verwendung eines ihrer Derivate, z.B. eines Salzes, getrennt werden. Darüber hinaus können racemische Produkte in die optisch aktiven Antipoden durch Reaktion mit optisch aktiven " Satiren, Trennung der diastereoisomeren Salze und Freisetzung der, Basen aus den Salzen nach Standardmethoden getrennt werden.

Weqn R₁ für eine Acyloxyniederalkylgruppe steht, z.B. -Niederalkylen-0-CO-Y¹, worin Y¹ die vorher genannte Bedeutung hat, können diese Ester aus der entsprechenden Verbindung der Formel I oder Ia, in welcher R₁ eine Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet, mit einem reaktiven Derivat der Säure Y¹.COOK, z.B. einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid,.hergestellt werden.

^f009810/1813 „₁₃_

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, ausgeführt. Die geeigneten Acylhalogenide sind jene der höheren Alkan- und Alkensäuren und insbesondere die vorher beispielsweise angeführten.

Die 2-HNR₁-methyl-4-phenyl-3,^/i-dihydro-chinazoline der Formel II

2 3 und ihre i,2-Dihydroderivate oder entsprechenden^ * -Isomere können durch Reaktion einer Verbindung

IV

worin X, Y und Z die vorher angegebene Bedeutung haben oder ein i,2-Dihydroderivat davon, oder das entsprechende^· -Isomer, und Q₁ für ein Halogenatom, z. B. Chlor, oder eine Sulfonatestergruppe steht, mit einer Verbindung der Formel

. R₁NII₂

worin R^ die vorher angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion wird unter Anwendung von Standardmethoden ausgeführt. Im allgemeinen wird es vorgezogen,die Reaktionskomponenten zu misehen und die Kondensation bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von mehreren Stunden auszuführen, obgleich die Kondensation -bei etwas erhöhter Temperatur beschleunigt werden kann. Alternativ kann-die Verbindung der Formel II

009810/1813 "¹^"

durch Reaktion einer Verbindung der Formel

CH₀NHR,

worin X, Y und R^ die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Z-Phenylmagnesiurahalogenid, in dem Z die vorher angegebene Bedeutung hat, oder einer äquivalenten funktionellen Verbindung hergestellt werden. Die zweite Reaktionskomponente kann eine Verbindung der Formel

M '

sein, in der Z die vorher angegebene Bedeutung hat und M für Mg-HaIogen oder Li steht.

Die Ausgangsmaterialien zur. Herstellung der Verbindungen der Fqrrael II sind 2-Aminobenzhydrole mit passenden Kernsubstituenten X, Y und Z, welche durch Hydrierung des entsprechenden 2-Aminobenzophenons mit einem geeigneten Mittel zur Überführung der Karbonylgruppe in eine Karbinolgruppe hergestellt werden können. Die Reduktion mit Natriumborhydrid nach üblichen Methoden wird vorgezogen, obgleich andere

i ■ .

-15-t0O9'8 10/18.13

Mittel, sowohl chemische als auch katalytische, brauchbar sind. Die Vorprodukte (z.B. die Χ,Υ,Ζ-substituierten-2-Arainobenzophenone) sind entweder bekannt oder können
durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die 2-Aminobenzhydrole werden in die entsprechenden
2-<l-Methyl-4-phenyl-3, ^-dihydro-chinazoline durch Reaktion des Benzhydrols mit (^Acetonitril, worin Q^ die vorher angegebene Bedeutung hat,in Gegenwart von Schwefelsäure
übergeführt.

Diese Reaktionen können bei Verwendung von Chloracetonitril in der zweiten Stufe wie folgt wiedergegeben werden :

NaBH^

ClCK₂CN

IV(Q₁=Cl)

00981 071813

-16-

-ΚΙ 932885

Da Chloracctonitril leiche Zi;.:«w.glicl; isL, bei der Umwandlung einer Vcrbinr.u.i'r ..er I'orniol VI in eine Verbindung der Forruel IV glatt re-criort ur.ü das Chloratom in Verbindungen der Formel IV von geei-rnc^r Ho akt ions flüsigkeit Tür die Aminierung ist, ist es seii-r bevorzugt, Chloracetonitril als (^Acetonitril zu verweil/.cn. V.'er.n jedoch eine Verbindung der Formel IV gewünscht ist, in ücr Q^nicht Chlor ist, und das entsprechende Q,-Acetoni oril reagiert nicht glatt mit der Verbindung der Formel VI, oann kann die gewünschte Verbindung der Formel IV durch Austausch des Chloratoms in einer Verbindung der Formel IV gegen die gewünschte Gruppe bzw, das gewünschte Atom 'Q₁ erhalten werden.

Ein 1,2-Dihydroderivat einer Verbindung der vorher angegebenen Formel II kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel II oder gemäß dem folgenden Heaktionsschema, in dem die verschiedenen Symbole X, Y, Z, Q und R^ die vorher angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden:

Cn—Tbrir

OCK-CH₂Q X—j

(VII)

NH-CH-CH₂Q

CK -KH

(VIII)·

009810/1^13

BAD ORIGINAL·

Die Reaktionen nach diesem Schema können nach Standardmethoden ausgeführt werden". Die Reaktionskomponente OCH.CHgQ in der ersten Stufe kann natürlich durch ein geeignetes reaktives Derivat derselben, z.B. deren Acetal, ersetzt werden. Verbindungen der-Formeln I und Ia und ihre 10,10a- und 3a,k- Dihydroderivate, in welchen R„ Wasserstoff bedeutet, können durch reduktive Cyclisierung eines N-Aoylderivates einer Verbindung der vorher angegebenen Formel II oder eines 1,2-

2 5
Dihydroderivates oder/\ ' -Isomeren davon, in welchen die Acylgruppe die Formel

-CO.R, hat,

worin R, die vorher angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Das N-Aeylderivat hat vorzugsweise die Formel

C-CH₂N. CO

(IX)

worin X,Y,Z,R^ und R, die vorher angegebenen Bedeutungen haben, aber es ist selbstverständlich, daß stattdessen Isomer oder 1,2-Dihydroderivat davon, in welchen die CO-R,-Gruppe das Stickstoffatom in der 1- oder 3-Stellung ersetzt, verwendet werden kann. An die reduktive Cyclisierung können, wenn

-16b-

009810/1813

notwendig, eine oder mehrere der vorgehend angeführten fakultativen, abschließenden Stufen (b) bis (g) in geeigneter Reihenfolge anschließen. Die reduktive Cyclisierung kann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallamids, z.B. Natriuraaraid, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die reduktive Cyclisierung durch Zusatz der N-Acylverbindung zu einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur, z.B. 0⁰C, durchgeführt. Das als Zwischenprodukt entstehende Carbinolamin, welches die Struktur

^Rl

CH-CH₀N. CHOH.R,

NH H "

bat, wenn eine Verbindung der obigen Formel IX verwendet wird, cyclisiert spontan zu einer 10,10a-oder 3a,4-Dihydro· verbindung der Formel I oder Ia.

-17-009810/1813

-yf-

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung kann eine Verbindung der Formel I oder Ia oder ein entsprechendes 10,10a- oder 3a,^-Dihydroderivat davon hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel

IV

worin X, Y und Z die im Zusammenhang mit den Formeln I
und Ia angegebene Bedeutung haben und Q_n für ein Halogenatom oder eine SuIfonatestergruppe steht, oder ein
1,2-Dihydroderivat davon oder ein Δ ' -Isomer davon mit
Verbindungen der Formeln

H₂NR₁ und R₂R₅C=O ,

worin R₁, R₂ und R, die im Zusammenhang mit den Formeln I und Ia angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht werden und, falls erforderlich, die erhaltene Verbindung der Formel I oder Ia oder ein 3a,4- oder 10,10a-Pihydroderivat davon eines öder mehreren der vorher genannten
fakultativen abschließenden Stufen (a) bis (g) in geeigneter Reihenfolge unterworfen wird*

■ : -VB- / .':■-'. "':■■■

Wenn diese Reaktion ausgeführt wird, wird die Verbindung der

Formel IV normalerweise aufeinanderfolgend mit dem Amin H₂₁ und dem Aldehyd oder Keton HoR,C=O (oder einem reaktiven Derivat davon) zur Reaktion gebracht, das Zwischenprodukt 2-R₁NH-Methy1-A-phenyl^t^-dihydro-chinnzolin (oder ein i,2-Dihydroderivat davon) kann, falls erwünscht, isoliert werden, oder die weitere Reaktion kann, wenn gewünscht, in demselben Gefäß ohne Isolierung des Zwischenproduktes ausgeführt werden.

Falls gewünscht, können die Verbindung der Formel IV, der Aldehyd oder das Keton R₂R-C=O (oder ein reaktives Derivat davon) und das Amin HgNR₁ in demselben Reaktionsgefäß gemischt werden. Anstatft den Aldehyd oder das Keton R„R,C=O und das Amin H₂NR₁ als getrennte Reaktionskomponente zuzusetzen, können diese Verbindungen in Form eines Enamins R₂R-C=N-R₁ zugesetzt werden. Unter diesen Umständen wird das ßnamin vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel IV normalerweise in den. entsprechenden Aldehyd bzw. das entsprechende Keton RgR^CsO und das Amin H_nNR₁ dissoziieren, und eine kleine Menge Wasser sollte vorhanden sein, um

-. ■■■■■■■ ■■..-- - ■■■■ .-■-■ -. ^{; :} ■■■ ■■■-.

die Dissoziation zu ermöglichen. Die Cyclisierung der Verbindung der Formel IV zur Bildung des gewünschten * ImidazoIi--dino-rchinazolins erzeugt das Wasser, welches daher katalytisch reagiert. .

-19-003810/1813 ;

Eine VcrViridung dor Formel I oder Ia kann zu der entsprechenden 10,1Oa- oder 3a,Ί-Dihydroverbindung durch Standardmethoden, z. B-. durch die Anwendung von Lithiuraalurainiumhydrid unterbekannten Bedingungen oder Natriumborhydrid-Aluminiümchloridkoraplex oder einem Alkalimetall und einem Alkohol, z.B. Natrium und Äthanol, reduziert werden«

Venn die Herstellung einer Verbindung der Formel Ϊ oder Ia oder eine entsprechenden 10,i0a~ oder 3a,A-Dihydroverbindung mit einem phenolischen llydroxysubstituenten (z.B. einer oder .mehreren der Gruppen X, Y und, Z-) gewünscht wird, wird es normalerweise vorgezogen, eine solche Gruppe während jeder der vorhergehenden CycXisierungep mittels einer leicht entfernbaren Gruppe zu schützen. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist die Carbobenzoxygruppe, welche unter milden Bedingungen, wie z.B. mit Bromwasserstoff in Essigsäure oder besonderer katalytischer Hydrierung, entfernt werden kann.

Die erhaltene phenolische Verbindung kann dann, wenn erwünscht, zu der entsprechenden Alkoxyverbindung alkyliert werden, z.B. mittels eines Dialkyl sulfates oder eines Alkylhalogenids -in Gegenwart· eines alkalischen Kondensierunesmittels. ^v ' ^

Eine Verbindung der Formel I oder Ia (oder ein 10,10a- oder: 3a,*t-Dihydroderivat davon), in der R₁ für ein Wasserstoff atom steht, kann zur Einführung eines Restes R₁ N-alkyliert werden, z.B. durch Reaktion mit einer Verbindung der

0 09810/ ISH^- V^ ? 38 HCl : \-

Formel R^ . Q, worin R, die vorher angegebene. Bedeutung hat, ausgenommen Wasserstoff, und Q, wie vorher angegeben, eine reaktive Estergruppe ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Q ist vorzugsweise ein Ilalogenatom, z.B. Chlor, eine SuIfonatestergruppe, z.B. Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, oder eine Gruppe der Formel SO..R^. Diese Reaktion kann insbesondere zur Einführung folgender Gruppen angewendet werden!

Gesättigte und ungesättigte TCohlenwasserstof frest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen_f Pyridylalkyl-, Phenylniederalkyl-, Hydroxy-P niederalkyl- und Acyloxyniederalkylgruppen. Mit Ausnahme von tertiären R^-Gruppen, können d;iese Gruppen auch durch Verwendung der entsprechenden Kjetone und ,Aldehyde mit der gleichen Kohlenstoff anzahl wie die_tGruppe R^j unter bekannten Reduktionsbedingungen eingeführt werden. Die. Reduktion mit einem Borhydrid, z.B. NaBH^V wird bevorzugt. , . ,

Ein 1O₉IOa- oder 3a_i4-Dihydroderivat der Formel I oder Ia kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oder la unter Standardbedingungen, z.E. unter Verwendung von Kaliüm-ferricyanid in einem inerten organischen Lösungsmitte.,1^ wie z*B. Äthanol, oxydiert werden-.**- -: ·. ^

Das-folgende Verfahren gemäß der Erfindung 1st- geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel I uad ihrer 10,10a-DihydroderiVate; die Reste Χ,Υ,Ζ^Η.,Εν» «Da R-i Ibabenι-'die-

Zusäjtx eiii^s o-Amlnoj-ben^öpVeiionsr der- Formel·'-' ' - - ■ - - - -i ' - "

-20a-

zu einem 3- oder ^-Imidazoline der Formel

CH₂

NR₁

(3-Imidazolinderivat)

CH HC

oder J NR,

NH

(4-Imidazolin derivat)

vorzugsweise durch Erhitzen oder insbesondere durch Be-

i · strahlung mit UV-Licht einer Lösung enthaltend die beiden

Reaktionskomponente wird eine Verbindung der Formel

erhalten, die OH-Gruppe in 5-Stellung wird dann entfernt, z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch kata-Iytische Reduktion, und das Produkt wird, falls erforderlich, einer der vorhergehend angeführten fakultativen abschließenden

'* ■ . Ö09810/1813

" -20b-

-m-

IS$18Ii

Siiifeh (ttj biö (g) unterworfen -.

Öle foijzehden drei Verfahren gemäß ύ§ϊ Iffinäün| teöiittöri zur Hfersteliüng von Verbindungen der v§?hiür ähgegebenbh Förinieih I und Ia und ihrer lÖ_vi0a- und 3aj^-ÖihydröQe^i^äte äh Werden; die lieäte X^YiZ₁R₁J Ii^ und B| Häfeäri 9ie zlivöt ängg

fteduktiön einer \t8rbihdürig der JPörfflil

ööü ι g/111

Die Reduktion wird unter Standardbedingungen ausgeführt, z.B. bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Äther.

(2) Reduktion eines Carbinolarains der Formel

.CH,

10 CH-

N.

NR,

HO.CR^ -

oder ;

(XIII)

CH

NR,

,CH

^{: s} (XIV)

:-..;* eines lO,iOa- oder 3a_t4-Dihydroderivates day on mit Lj H-.iuraaluminiumhydrid unter Standardbedingungen, wie z.B. jenen unter Punkt (l) angegebenen.

Diu Carbinolamine köijnen durch Reaktion von Amiden der Formel

-C

(XV)

. (XVI) ^:

oder einer 10,i0a- oder 3a„4-Dihydroderivates davon mit einer metallorganischen den Rest R~ liefernden Verbindung, z,B. dem Lithiumderivat (R,Li) oder Grignard-Reagens (R-Mg,Hai, worin Hai für ein Halogenatom steht) hergestellt werden.

(3) Die obigen Amide der Formeln XY und XVI und ihre 10,10a- und 3a,^-Dihydroderivate können direkt mit Lithiumaluminium- | hydrid reduziert werden, um die 10,10a- und 3a₉^-Dihydroderivate der Verbindungen der Formeln I und Ia, in welchen R₂ Und R- Wasserstoff bedeuten, zu erhalten.

Das Produkt der vorgehend angeführten Reaktionen (l) bis (3) kann danach eine 4er vorgehend angeführten, fakultativen abschließenden Stufen (b) bis (g) unterworfen werden. Insbesondere sei bemerkt, daß für den Fall, daß die 10,10a— oder ^»,^-Doppelbindung in den Verbindungen der Formeln XI bis XVI durch Lithiumaluminiutahyd.rid reduziert wird ,die

0 0 9810/ I₁81 3

-2Oe-

bindung, wie zuvor feesehrieberi düifch Oxydation wieder eingeh führt werden kann.

Diö AüägärigsraätÖfiäiieh der Formeln Xi,· XII* XV ürici kbnhhgh dürcli iycüiierühgsreäktiöneh iriäibf dör vorher bgiihrieberien Ileäkliön höfgeätölH wefläenä

Eifii fr§ie Öä§g ig?

l I §äe'r' iäföägf iiH ä) fe in i §

to/n r

-2JiTt-

Behandlung mit einer Säure oder einer Anionaustausehzube-· reitung übergeführt werden. Solche Salze werden normalerweise jene von therapeutisch annehmbaren Säuren sein, wie anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren wie Karbon- oder. Sulfonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Glycol-, Malon-, Succin-, Malein-, Hydroxymalein-, Furaar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucuron-, Benzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Pam-, Nikotin-, Isonikotin^, Methansulfon-, Äthansulfon-, Äthän-1,2-disulfon-,

" 2-Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthalensulfonsäure, Methionin, Lysin, Tryptophan oder Argininj jene Säuren, welche in pharmazeutischen Formulierungen üblicher sind, werden bevorzugt. Andere Säureadditionssalze sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der reinen Stammverbindungen oder bei der Herstellung von anderen Salzen sowie für Identifikation- oder Charakterisierungszwecke. Additionssalze die in erster Linie für solche Zwecke verwendet werden sind z.B. jene mit bestimmten anorganischen Säuren, z.B. Perchlor-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän—, Chlorplatinoder Reineckesäure, oder mit sauren organischen Nitroverbindüngen z.B. Pikrin-, Pikrolon— oder Flaviansäure. Die Basen werden in Salze übergeführt, die Salze werden abgetrennt und die Basen aus den Salzen freigesetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Imidazolidino—chinazölinen gemäß der Erfindung ausgehend von

■■■■■'"' " ',·■■. .-■"■-■■ . - ■'■ "r ■■■-■ - -21- ■'"■

0 0 9 810/1813 - J

2-Amino-benzhydrolen der zuvor definierten Formel VI; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben:

Beispiel 1: 2-Chlormethyl-6-chlor-^-phenyl-3,ⁱ»-dihydrochinazolin.

Zu einer Mischung von 330 ml Chloracetonitril und 103 «al konzentrierten Schwefelsäure werden unter Rühren 86 g 2-Araino-5-chlorbenzhydrol zugesetzt, die Reaktionstemperatur wird unter hO° gehalten. Die Reaktionsmischung wird über NarVit. bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gemächt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Losung über wässerfreiem. Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und das Produkt nrd aus Benzol umkristallisiert, Pp =157 - 158°.

Zur Bildung von Chinazolinen mit Substituenten X und Y wird iia.s entsprechend substituierte 2-Aminobenzhydrol verwendet. Vu<■ tr.&ter " solcher Verbindungen sind folgendes X- und Y- substituierte 2-Aminobenzhydrole, in denen X und Y 3-Chlor-, '»-Chlor-, 5-Chlor-, 6-Chlor-, 3-Brom-, 4-Brom-, 5-Brom-, 6-Brom-, k,5-Diehlor-, 5-Methyl-, 5-Methoxy—, k,5-Dimethoxy-, 5-Trifluormethyl-, 4-Trifluormethyl-, 5-Nltroreste u.dgl. Es ist gleichfalls offensichtlich, daß für die Herstellung eines Z-substitüierten-4-Pheny1-3,^-dihydrochinazolinzwischen-Produktes das Benzhydrol dann weiter geeignet substituiert wird«

Bei spiel 2 ; 6-Ch id^Hf-ldÄS'Wfii<-*-pheny 1-5, ii-dihydrochinazqlin

' ; ; -ίο- V · .■■;■■■■:.

Zu 250 ml 25 %igem methanolischem Methylamin werden 32»7g 2-Chlormethyl-6-chlor-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin gegeben und die Lösung wird über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird eingeengt,in 10#ige Natriumhydroxydlösung gegossen, gekühlt und filtriert, das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 137-138°.

In ähnlicher Weise werden unter Verwendung des entsprechend substituierten 2-Chlormethyl-^-phenyl-3_f^-dihydrochinazolins die folgenden Verbindungen hergestellts

e-Methoxy-S-methylaminoinethyl-^-phenyl^j.^-dihydrochinazolin ; 6-Trifluoriaethyl-2»-methylaminoniethyl-^-phenyl-3,^/*-dihydrochinazolin ; o-Methyl^-methylaminomethyl—^-phenyl-3, ^-dihydrochinazolin; 6-Nitro-2-methylaniinoraethyl-^~phenyl-3, **- dihydrochinazolin; 6-Brom-2-methylaminomethyl-^-phenyl~3,*tdihydrochinazolin; 6,7-Dimethoxy-2-methylaminoInet₁hyl-^- phenyl-3, ^-dihydrochinazolin; S-Chlor^-methylaminomethyl-4—phenyl-3_>^Hlihydrochinazolin; 6-Chlor-2-methylaminomethyl-4-p~chlorphenyl-3»^-dihydrochinazolin; 6-Chlor-2-methylaminomethyl-^/i-p-methylphenyl-3,^-dihydrochinazolin ; 6-Methoxy^-methylaminomethyl-^-p-methoxyphenyl-^, 4-dihydrochinazolin; 2-Methylaminomethyl-^-phenyl-3,^-dihydrochinazolin; und e^-Dichlor^-methylaminomethyl-Ai-phenyl-3,^-dihydrochinazolin. _;

Beispiel 3: ^-Chlor^-methyl-S-phenyl-imidazolidino [l, 5-aJ 5H-chinazolin.

009810/1813

Eine Lösung von 2,0 g 6-Chlor-2-methylaminaniethyl-4-phenyl-3,^-dihydrochinazQlin und 0,25 g Paraförmaldehyd in 30 ml Benzol wird für 30 min im Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt aus Di-isopropy_läther umkristallisiert, Fp. = 155-157°.

Beispiel IV (a): 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-imidazolidinΌ J 5»1—bj 5H-chinazolin .

Eine Lösung von 6,8 g 6-Chlor—2-methylaminomethyl-A-phenyl— *

3,'i-dihydrochinazolin und 2,3 ml -3*6%ig-em. Formaldehyd in 60 ml Methanol wird im Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Die Reaktionsraischung wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Di-isopropyläther umkristallisiert, Fp.= 1^0-141,5°.

Die Behandlung der freien Base in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff liefert das Monohydrochlorid, welches sich bei 230° nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther zersetzt.

Beispiel IV (B): 7-Chlor-2-methyl-3,_3-pen-tamethylen-5.-phenylimidazolidino-15»i-bj 5H~chinazolin.

5 g 6 Chlor-2-methylaminomethyl-^/i-phenyl'-3,ⁱi-dihydrochinazolin werden in 100 ml warmem Toluol gelöst, 1,9 g Cyclohexanon werden zugesetzt und die erhaltene. Mischung zwei

-24-

009810/1813

:■■■■.-.■"--■■ .-\£Λ~ ■-■■". . . V

Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt und dieser mit Petroläther angerieben. Es wird filtriert und das Produkt aus 200 ml Acetonitril auskristallisiert_? wobei das 7-Chlor-2-niethyl-3,3-pentaraethylen-5-phenylimidazolidino .5,l-b|5n-chinazolin als weißer Feststoff erhalten wird, Fp. - 196 - 200°.

In ähnlicher Weise werden durch Ersetze.- der 6-Chlor-2-raethylaminomethyl-^-phei.yl-^, 4-dihydrochina:· ollnreaktionskompoaente durch die entsprechend substituierte Reakticnskomponente und bei Anvrendung; der v/esentlichen Verfahrensschritte nach den Beispie-" len III und IV" hergestellt:.

7-Chlor-2,^-dimethyl-S-phenyl-iraidazolidino 5»"i—bj 5H-chinazolin(Fp.= 199-200°); 7-Chlor-2-isopropyl-5-phenyl-imida2olidino b, 1-bj 511-ch in az öl in (Fp. des Dinydrochlorids: 204-205, 5°); 7-Chlor-5-phenyl-2j 3,3-trimethyl-imidazoliäino|5,i-bj 5n-chinazoline (Fp.=166-167°); 7-Chlor-2-methyl-5-(p-chlorphenyl )-iraidazolidino|5,i-bj 5H-chinazOlin; ^-Methyl-S-phenyl-imidazolil5,l-3 5II-chinazolin (Fp.= 128-129°); 2-Methyl-5-(p-

P' ·" -.■ f ι - ■--■- ...■■

chlorphenyl)-imidazolidino|5,1-bj 5n-chinazolin; 2-Cyclopropyl-

- i~ "Τ - ■■■-."."■ ■ "■'-■"■"

5-phenyl-iinidazolidino j 5,1-b' 5H-chinazolin ; 7-Chlor-5-phenyliraidazolidino |5,1-bJ 511-chinazölin ; 2-IIydroxyätliyl-5-phenyl-imi~ äazolidinof5,i-bj5K-chlnazolIn; 7-Ghlor-2-ß-hydroxyäthyl-5-phenyl-imidazOiidino [^5,1-bj 511-chinazolin (Fp.= 1^9-151°) j 7-Chlor-2-raethyl-3-(p^chlorphenyl)-5-phenyl-iniidazolidino |j_tl-bj5Il-chinazolin (Fp.= 150-153,5°); 2-Methyl-3,5-diphenyl-■;■-imidazo lidin a"H>₇ l-b| 511-chinazolin ; 7-Ghlor-2-raethyl-3,5-

009S10/181 3

BADOBtGJf^t

-25-

.— ι _

diphenyl-imidazolidino j5,l-bj 5H-chinazolin (Fp.= 178->179°); 3-Phehäthyl-5-phenyl-iraidazolidino 5s1-h 5H-chinazoHn ;

[-T-5,1-bj 5Π-

chinazolin (Fp.= 147-148°); 3-Dichlormethyl-2-raethyl-5-phenyl-iraidazolidino |5» 1—"bf 5H-chinazolin ; 7,8-Dichlor-2~raethyl-5-phenyl-imidazolidinoi5,1-bj 5H-chinazolin; 7-Trifluorraethyl-a-methyl-S-phenyl-iniidazolldino |5,1-h 5H-chinazolin ; ^^-Dimethyl-S-phenyl-imidazolidinop, 1-b j 5H~chinazo1in; 7-Chlor-2-raethyl-3~(5-nitro-2-furyl)-5— phenyl-imidazolidino j5,l-bj 5H-chiniazolin (Fp.= 184-185°); 7-Chlor-2-ttenzyl-5-phenyl-imidazolidino I 5_S 1-bj 5H-chiiiazolin

7-Chlor-2-methyl-3,3-tetramethylen-5-phenyl-iraidazolidino [5,i-bi 5H-chinazolin (Fp.= 137-139°); ^-Methyl-S-phenylimidazol idino [5,1—bj 5H-benzo[Vj chinazolin (Fp. = 184-185°); 7-Ghlor-2-methyl-3-(2-pyridyl)-5-phenyl-imidazoiidino _t5,l-bj 5II-chinazolin (Pp-. = 178. - 180°); 7-Chlor-2-methyl-3-

(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pheayl-imidazolidinoⁱ 5,1-b 5H-chinazolin (Fp. = 192 - 193°); 7-Chlor-

2-niethyl-3-(p-raethoxyphenyl)-5-phenyl-imidazolidino 5n-chinazolin (Fp. s. 152-153°) 5 2-Methyl-5-(p-niethylphenyl)· iraidazolidino|5,l-bj 5H-chinazolin (Fp.=123-125°) ; 2,7,8-Triraethyl-5-phenyl-iraidazolidino [5,l~b| 5H-chinazolin (Fp.= 186-188°); 7-Chlor-2-äthyl-5-phenyl-iniidazolidino jj,l-bj 5H-chinazolia (Fp.=117-118°); 7-Chlor-2-phenäthyl-5~phenyl-imidazolidiaoj°i,l-bJ5H-chinazolin (Fp. 143-1^5°);

-26-

009810/1813 .

7-Chlor-2-methyl-3-(3-pyridyl)-5-phenyl-imidazolidino J5,l-b 5H-chinazolIn (Pp.= 120-122°); 7-Chlor-2-methyl-5-(o-chlorphenyl)-imidazolidino p, l*-bf 5H-chinazolin (Fp.= 106—108°) .

5,1-bj 511-chinazolin und 7*8-Dimethoxy-2-methyl-5-phenyl-imidazolidino 5»1-b 5Π—chinazolin. Die Imidazolidine? 1,5-a, 5Π- und ^!,5»i-b 5H-ohinazoline nach den Beispielen III und IV können mit Litniuraaluininiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, reduziert werden, um z.B. zu erhalten:

^ 7~Chlor-2-methyl-5-phenyl-imidazolidino 1, 5~a| 3a,'i-dihydro-

■ ~ ■ Γ ~T

5H-chinazolin ; 7~Chlor-2-methyl-5-pbenyl-imidazolidino 5» l-t> 10,lÖa-dihydro-SH-chinazolih; 7-Chlor-2,3-dimethyl-5-phenylimidazolidinoJ5,l-bJ 10,lOa-dihydro-SH-chiaazolin; 7-Chlor-2-isopropyl-5-phenyl-iraidazolidino 5,1-bJ10,lÖa-dihydro-5H-chinazolin; 7-Chlor-5-phenyl-2,3,3-trimethyl-imidazolidino [_5,l-bJ 10, lOa-dihydro-SH-chinazolin ; 2-Methyl-5-phenyl-imidazolidinop, 1-bJ iOjlOa-dihydro-Sn-chirrazolin ; 7-Chlor-2-ßhydroxyäthyl-5-phenyl-iraidazolidino[5,1-bJ10,lOa-dihydro-5H-chinazolin; 7-ChlOr-2-methyl-3-(p-chlorphenyl)-5-phenyl-"'. imidazolidino 5»i-l> lOjlOa-dihydro-SlI-chinazolin; 7-Chlor-

immm ii ■ f ^^

2-methyl-3,5-diphenyl-imidazolidino 5,i-b 10,lOa-dihydro^SH-chinazolin; 2-GycIopropyl,-7-chlor-5-phenyl-imidazolidino lOa-dihydro-SH-chinazolin; 7-Chlor-2-methyl-3-

5,l«to 10,

1__ _J

(5-nitKO-2-furyl)-5-phenyl-imidazolidino] 5,1-bJlO,iöa-dihyäro-5H-chinazolin; 7-Chlor-2-methyl■-3,3-tetramethylen-5-pbenyl— imidazolidinorSri-bj10,lOa-äihydro-SH-chinazolin; 7-Chlor-2-metbyl-3-(2-pyridyl)-5-phenyl-imidazolidino 5,1-TbjiO,lOädibydTQ-5H-cbinazolin; 7-Cblor-2-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5^phenyi-imidazolidinoj5»i-bJ iO,10a-dihydro-5H--chinaaioliii; - 009810/1813 _27-

-15"-

7-Ghlor-2-methyl-3,3-P^eDtametby^len~

5-phenyl-imidazolidino;5,1-hj10,10a-dihydro-5H-chinazolin; 7-Chlor-2-raethyl-3-(p-raethoxyphenyl )-5—phenyl—irnidazolidino M?, i-bj 10, iOa-dihydro-511-chinazolin ; 2-Methyl-5-(p-methylphenyl )-iraidazolidino j 5* 1"-ΐ>! 10, IOa-dihydro-511-chinazolin ; 2,7, 8-Triraethyl-5-phenyl-imidazolidinoj_5,1-bj 10, lOa-dihydro-5H-chinazolin; ^-Chlor^-äthyl^-phenyl-imidazolidinoj 5,1-bj 10, lOa-dihydro-SH-chinazolin ; 7-Chlor-2-phenäthyl-5-phenyl-imidazolidino ;5,1-b j 10, IOa-dihydro-511-chinazolin ; 7-Chlor-2-p methyl-'3--(3-pyridyl)-»5-P^benyl-imidazolidino; 5,1-bl 10,10adihydro~5n-chinazolin; 7-Chlor-2-methyl-5-(o-chlorphenyl)-iraidazolidino 5,-1—"bj 10, lOa-dihydro-^II-chinazolin .

Die'Behandlung von ^sthraa und Emphysema erfolgte bisher rait

solchen Bronchien erweiternden Drogen wie Adrencorticosteroide, Wirkstoffen des Typs Epinephrin, z.B. Isoproterenol, und Wirkstoffen des Typs Theophyllin, z.B. Aminophyllin. Obgleich die Verwendung dieser Bronchien erweiternden Wirkstoffe einigermaßen erfolgreich war, zeigten sie doch eine Reihe von Nebenwirkungen, so daß bisher keine einzige Droge besonders befriedigend ist. Es wurde nun durch Standard-Toxizitätstests und durch pharmakologische Standardversuche zur Bestimmung der Bronchien erweiternden Wirksamkeit gefunden, daß die er— findungsgeraäßen Verbindungen auffallende und eindrucksvolle Bronchien erweiternde Wirkungen zeigen. Darüber hinaus sind ihre Nebenwirkungen im Vergleich mit den Nebenwirkungen der

- . ■ '.-.■■-. - ■:-■■■ * -28-·-.

0 0 9 8 10/ 1 8 1 3 ""'....-

■■■■■■■^: · :^; ■■.■■..■■ "³⁶V ■ ' :■ ■;;: i932öäs .'■'

bisher für die Linderung, Behandlung und Beherrschung Von .-Asthma und Eraphysenia verwendeten Bronchien erweiternden Mittels im allgemeinen wesentlich vermindert. Dies trifft z.B. besonders für 7-Chlor~2-^etliyl-5-phehyl--iraidazolidino . 5,1-b;ehinazolin und 7-C'a] or-2-i;;ethyi-3 j 3-peritamethylen-5-phenyl-iniidazolidino 5»i-b chinazolin zu.

Einer der vorgenannten Versuche ist die modifizierte Technik von Duncan und List (J. Allergy 32: 139-51, Ϊ9βί), wobei b männliche Meerschweinchen mit ei η era Gewicht von 3ÖÖ—*"iÖO g

einem Aerosol einer O,i^igen Lösung von iiistarain-dihydrochlorid oder Methachoiin-chlorid in einer geschlossenen Sprühkamraer ausgesetzt werden. Die Tiere werden unmittelbar nach dem Beginn der Dyspr.oe (unregelmäßiges oder krampfhaftes Atmen) heraüsgenoiunien.

Vier Stunden nach der Kontrol1-Aerosoleinwirkurig wird den Tieren die Testdroge oral verabreicht und sie werden dann erneut dem Aerosol ausgesetzt, ü.r. irgendeine Verlängerüiig der Zeit bis zug Einsetzen der -Dyspr, oo zu bestimnien,^ was eiheri wirksamen Schutz gegen die Bronchien zusammenziehende Wirkung von Histamin öder Methachoiin-chlorid anzeigen würde.

Die E^ooösec' ^*^η· .1^ene _:.Dosis der Droge, welche die Tiere gegen Dyspnoe 200 see lang bei Aerosoleinwirküng schützt, wird durch orale Verabreichung der Testdroge eine Stunde vor Wiedereinwirkung des Aerosols bostininit. Zehn Tiere

wurden pro. Block Dod3 ("Ιοί- done") in dienern Versilcli verweMdefÜe

diesen Testgruppen erhaltenen Durchschnittswerte werden zur Berechnung der veranschlagten ED_₀₀ verwendet. Der Beginn der Dyspnoe in den Kontrolltieren tritt gewöhnlioh nach etwa 30-50 see. ein. Aus diesem und anderen Tests ergab sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare Bronchien erweiternde Wirkungen in Meerschweinchen bei 1-100 mg/kg Körpergewicht zeigen und schlitzend und heilend bei Anaphylaxie in Meerschweinchenlungen wirken. Es wurde ein breites Spektrum von pharmakologisohen in vitro Wirksamkeiten gefunden, bestimmt durch Standard Magnus-Typ-Studien isolierter Intestinal- oder Traohealsegmente von Meerschweinchen, und anderer Ergebnisse von in vitro Experimenten an isolierten, durchströmten Lungen von Meerschweinchen und oralen Studien . in unversehrten Meerschweinchen, und diese Studien und Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine einzigartige Bronchien erweiterndt, in der Behandlung von Asthma und Emphysema brauchbare Wirkung haben, wenn man sie «it den bisherigen Bronohien erweiternden Mitteln vergleicht.

Durch eine Ausdehnung der Standardversuchstechniken unter Verwendung verschiedener Kombinationen von Ant!histaminen und/oder Bronchien erweiternden Mitteln (Bronchodilators), d.h. Theophyllinderivaten, wurde weiters festgestellt, daß kein Standard-Antinistamin mit Theophyllinderivaten (insbesondere Aminophyllin ) »ynergistisoh wirkt, wogegen die erfindungsgemäßen, Verbindungen, insbesondere T-Chlor-Z-methyl- 5-phenyl-imidÄZolidino]\5,i-b| 5H-chinazolin, mit Tneophyliin-

-30-.,,,,_ ^Q09810/181 3 ; .

derivaten synergistische und verstärkende Wirkungen erzeugen. Besonders brauchbare Verbindungen dieser Erfindung (Formeln I und Ia) sind jene, in denen der Subs ti tuent R^ in 2-Stellung Wasserstoff oder Niederalkyl, R₂ Methyl oder Wasserstoff und R, Wasserstoff bedeuten oder R₂ ^un<* R? zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe bilden und X₁Y und Z Wasserstoff und/oder Ilalogen (insbesondere Chlor) oder Methoxy bedeuten» Bevorzugte Unterklassen sind jene, in denen R₁ Niederalkyl (insbesondere Methyl), R₂ und R- Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten W Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe bilden und X,Y und Z Wasserstoff oder Z Wasserstoff und X und Y Niederalkoxy oder X Halogen und Y und Z Wasserstoff bedeuten.

In ihrer Funktion als therapeutisch brauchbare Verbindung, ■ ist es vorteilhaft die Verbindungen dem Wirtstier in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für enterale

oder parenterale Verabreichung geeignet ist, zu verabreichen, wobei der Träger einen Hauptteil der Mischung bildet. Solche Zubereitungen können Doseneinheitsformen, z.B. Tabletten, Ψ Kapseln, Suppositorien, Dragees und Pastillen, oder in flüssiger Fora sein, z.B. Sirups, Elixiers, Emulsionen, Suspensionen, Sprays und injizierbare Zubereitungen. In der Formulierung der pharmazeutischen Zubereitungen können solche Substanzen verwendet werden, welche »it der Wirksubstanz nicht reagieren, ZjB, Wasser, Gelatin, Lactose, Stärken,Magnesiums tearat, Kai ziumcmrbonat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummis, PoIy-

- 31 -009810/1813

alkylenglykole und Vasaline. Der Wirkstoff solcher pharmazeutischer Zubereitungen ist in der Zubereitung vorzugsweise mit einem Gewichtsanteil zwischen 0,1% und 50$ vorhanden.

Die folgenden vier Formulierungen erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Der Wirkstoff kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen Wirkstoffes gemäß der Erfindung ersetzt werden, insbesondere durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 7-Chlor-2-methyi-3,3-pentamethyien-5-phenyliraidazolidino|5,1-b]5H-chinazolin.

Tablettenformulierung: Die folgende Formulierung ist für die Herstellung von 1000 Tabletten vorgesehen:

I ·

(1) V-Chlor^-methyl-^-phenyl-imidazoli-

dino[?, i-b] 5H-chinazolin 25 g

(2) Laktose, U.S.P 181 g

(3) Maisstärke, U.S.P. .. 92,5 g

(4) Magnesiumstearat 1,5 g

Eine Mischung von 72,5 g Maisstärke und der Laktose werden mit einer Paste, hergestellt durch Auflösen von 20 g Mais-

stärke in 100 ml heißem destillierten Wasser, durch und durch granuliert. Das erhaltene Granulat wird bei 40 - k5°C getrocknet und durch ein Maschensieb Nr. 16 hindurchgehen gelassen. Zu dem getrockneten, gesiebten Granulat wird eine Mischung aus dem Wirkstoff (l) und dem Magnesiumstearat zugegeben. Es wird gut durchgemischt und dann zu Tabletten

009810/1813 · -32-

von 3OG mg verpreßt, von denen jede 25 mg y-C phenyl-imidazolidinJ5,i-bj 511-ohinazolin enthält.

Kapselforraulierung: Die folgende Formulierung ist für die Herstellung von iOOO Kapseln vorgesehen:

(1) y-Chlor^-raethyl-^-phenyl-imidazolidino|5,lJb] 511-chinazolin . 25 g

(2) Laktose, U.S.P ..273,5 g

(3) Magnesiumstearat 1,5 g

Der Wirkstoff (i) wird mit der Laktose gemischt und im Magnesiurastearat verteilt. Harte Gelatinekapseln werden mit je 300 mg der durchgemischten Mischung gefüllt, wodurch Kapseln enthaltend je 25 mg T-Chlor^-raethyl-S-ph imidazolidino 5»l-b^l 5H-chinazolin erhalten werden.

ι

Parenterale Formulierung: Die folgende Formulierung ist für die Herstellung von 1000 Phiolen, enthaltend je 10 mg Wirkstoff, vorgesehen:

(l,) 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-imidazolidino

f?,i-bl 5H-ch in az öl in. 10,0 g

(^) Einbasisches Kaliumphosphat.., 6,0 g

(3) Wasser für Injelction^ü.S.P. q.s.1,0 1

Die Bestandteile (l) und (2) werden in etwa 80% des Volumens des Wassers gelöst und die erhaltene Lösung wird filtriert. Zu dem erhaltenen Filtrat wird ausreichend ■ "■;.. 0038 10/1813.. _{t -33}_

-33-

Wasser gegeben, um ein Volumen von 1000 ml zu erhalten. Die Lösung wird steril filtriert und aseptisch in 1 ml Anteilen in 2 ml-Phiolen gefüllt, wonach lyophylisiert wird. Nachdem der lyophylisierte Kuchen trocken ist, werden die Phiolen aseptisch mit Gummistopfen verschlossen und versiegelt.

Oralsuspension:

(1) 7~Chlor-2-raethyl-5-phenyl-

imidazplidino Pj,l-bjSH-chinazolin. 100,0 mg/5ml

(2) Veegura , Vanderbilt, 50,0 mg/5ral

(3) Normal granulierter Zucker,U.S.ϋ........... 2500,0 mg/5ral

(*») Sorbitlösung, U.S.P.. 1250,0 mg/5ml

,(5) Natriumsaccharin, N.F 50,0 mg/5ml

(6) Natriumbenzoat, U.S.P... 5,0 mg/5ml

(7) Äthanol, U.S.P 0,025 el

(8) Menthol, U.S„P 1,000 mg/5ml

(9) Qeschmackstoff........ „c» .q.s.

(10) Gereinigtss Wasser, U.S.P., auf 5 ml.

Das Natriumsaccharin, Natriisaibenzoat, der normal granulierte Zuckgr und die Sorbitlösursg werden in etwa 80% der erforderlichen Menge Wassers gelost«, Der Veegum wird in etwa 5% der erforderlichen Menge Wassers fiispergiert und die Dispersion zu dem vorher hergestellten Sirup gegeben. Es wird eine Aufschlämmung des 7~Chior-2-n5ethyl-5-pöenyl-imidE£GLidin 5,1^bj 5'H-chinasEQliü mit etva, 10% der erforderlichen Mengen

0 0 9 8 1 G / 1 8 1 3

Wassers hergestellt und durch eine geeignete Kolloidmühle hindurchgehen gelassen bis sie frei von Körnigem ist. Die gemahlene Aufschlämmung des Wirkstoffs wird dem Sirup zugegeben. Das Menthol und der Geschmackstoff werden im Alkohol gelöst, und die erhaltene Lösung wird der Mischung aus Sirup und Suspension zugesetzt. Es wird eine ausreichende Menge gereinigten Wassers zugegeben„ um die Suspension auf das Gesamtvolumen zu bringen. Es wird bis zur Gleichmäßigkeit gerührt.

009810/1813

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. 5-Pbenyl-riraidazolidino ι 5, ί-b 511-chinazoline, ihre isomeren

   ■ρ— " —j
   5-Phenyl-imidazolidino! Γ, 5-a -chinazoline, und die entsprechenden 10,10a- und 3a, 'i-Dihydroverbindungen , mit einem Rest R₁ in der 2-Stellung, Reste Rg und f, in der 3-Stellung in den ,5, i—bj Isomeren und in der !-Stellung in den ₍1, 5-a'

   j.,.. - —J

   Isomeren und Reste X und Y in zwei der 6-, 7-, 8- und 9-Stellungen; worin R.. ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Pyridylalkyl-, Phenyl-, Phenylniej3eralkyl-, Ilydroxyniederalkyl- oder Acyloxyniederalkylresf, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R, ein, Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Phenyl-, Pheuylniederalkyl- oder Halogenalkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, oder R₂ und R, zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe oder eine 5-oder 6-gliedrige Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden, und die Reste X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Halogenatome oder Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Trif/luorraethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe stehen oder zusammen einen kondensierten Benzolring bilden, wobei die Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-j Nieder ¹Vl-,

   ι ■ ■

   -36-

   ⁿ '■ -

   009810/1S13 ■-,.■

   -HH-

   Trifluorraethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder

   Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können und der Ausdruck "nieder" höchstens 6 Kohlenstoffatome umfaßt.

   2. ' Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze der Ver

   bindungen nach Anspruch i,

   3. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch i.

   k. 5-Phenyl-iniidazolidino

   5,1-b! 5H-chinazolin nach Anspruch 1

   und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   5. 5rPhenyl-imidazolidinp p,1-b: 5H-chinazoline, ihre isomeren 5tPhenyl-iraidazolidinojl,5-a! 5H-chinazoline und die entsprechenden 10,10a- und 3a,4-Dihydroverbindungen, mit einem Rest R. in der 2-Stellung, Resten R₂ und R- in der 3-Stellung in den J5,1-bij Isomeren und in der 1-Stellung in den 1,5-a Isomeren und Reste X und Y in zwei der 6-, 7-, 8- und 9-Stellungen, worin R. ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlen— stoffatomen oder eine Pyridylalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-_:> nydroxyniederalky]-, oder Acyloxyniederalkylgruppe, R₂ einjWasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Phenyl-, Phenylniederajjkyl- oder Halogenalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten oder R„ und R- zusammen mit dem benachbarten

   0 0 9 810/ 1 81.3 „-,.. ■ ^:

   Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe oder eine 5-oder 6-gliedrige Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden und die Reste X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Ilalogenatome oder Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro- oder Alkoxygruppe stehen, wobei die Phenylgruppen unsubstituiert oder durch eine Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Alkoxygruppe oder ein Ilalogenatora substituiert sein können und der Ausdruck "nieder" höchstens 6 Kohlenstoffatome umfaßt.

   6. Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 5·

   7. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 5.

   I 'i

   8. 5-Phenyl-imidazolidinoJ5»l-b| 5H-chinazoline nach Anspruch

   und ihre pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, ί »

   9. Salze nach Anspruch 8, gebildet mit Malein-, Salicyl-, Succin-, Methylsulfon-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.

   10. Verbindungen der Formel

   -38-0 0 9 810/1813

   ■-W-

   Ia

   und ihre pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalze, worin R. ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Hydroxyniederalky1- oder Acyloxyniederalkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatora oder eine Niederalkylgruppe, Ii, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl- oder Halogenalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten oder R₂ und R- zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden und die Reste X, Y und Z, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Halogenatome oder- Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-, Trifluoraiethyl-, Niederalkyl-, Nitro-» Bydroxy- oder Alkoxygruppen stehen oder zusammen einen kondensierten Benzolring bilden, wobei die in den Bedeutungen \on R₁ und R- angeführten Phenylgruppen unsubstituiert oder durch Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl—,

   -39-

   009810/1 813

   Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können und der Ausdruc "nieder" höchstens 6-Kohlenstoffatome umfaßt,

   11« Verbindungen der Formel

   und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin ^Rl' ^R2' ^RV ■*' ^{Y und z d}ie im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben

   12. Verbindungen der in Anspruch 10 angegebene Formel Ia, worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridyi'alky 1-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Ilydroxyniederalkyi- oder Aeyloxyniederalkylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl- oder Halogenalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten oder R„ und R-zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Gycloalkyliden-

   0 0 9 8 10/1813

   -HS-

   gruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe bilden, und die Reste X, Y und Z, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffoder Ilalogenatome oder Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nitro- oder Alkoxygruppen stehen, wobei die in den Bedeutungen von R^ und R, angeführten Phenylgruppen unsubstituiert oder durch eine Niederalkyl-, Trifluormethyl-, Nitro- oder

   Alkoxygruppe oder ein Ilalogenatom substituiert sein können und der Ausdruck "nieder" höchstens 6 Kohlenstoffatorae umfaßt.

   13. Verbindungen der in Anspruch 11 angegebenen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R₁, R₂, R_, X, Y und Z die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben.

   1Ί. Verbindungen nach Anspruch 12 oder 13, worin R₁ Niederalkyl, X,Y und Z Wasserstoff bedeuten und R₂ und R- für Wasserstoff stehen oder zusammen mit dem henachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe bilden.

   15· Verbindungen nach Anspruch 12 oder 13, worin R. Methyl und R₂, R-, X, Y und Z Wasserstoff bedeuten.

   l6. Verbindungen nach Anspruch 12 oder 13, worin R₁ Niederalkyl, R₂,; R„ und Z Wasserstoff und X und Y Niederalkoxy bedeuten.

   17*. Verbindungen nach Anspruch 12 oder 13, worin R₁ Niederalkyl, X Halogen, Y und Z Wasserstoff bedeuten und R₂ und R, für Wasserstoff stehen oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylidengruppe bilden.

   0 0 9 8 10/1 8/1*3: _: w ο r..

   18. Verbindungen nach Anspruoh 13, worin R₁ eine Niederalkyl- oder Cycloniederalkylgruppe bedeutet.

   19. Verbindungen nach Anspruch 13 oder 18, worin die Niederalkylgruppai Methyl- oder Äthylgruppen sind.

   20. Verbindungen nach Anspruch 13» worin R. eine Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe darstellt.

   21. Verbindungen nach Anspruch 13, worin R₁ eine Benzyl-, Phenäthyl-, Cyclopropyl- oder Isopropylgruppe darstellt.

   22. Vierbindungen nach einem der Ansprüche 13 und 18 bis 21, worin R- einen mono-azacyclischen Arylrest darstellt.

   23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 und 18 bis 21, worin R, ein p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl-, 3_S^-Dimethoxyphenyl-, Phenyl-, Phenäthyl-, Dichlormethyl-, 5-Nitro-2-furyl- oder 2-oder 3-Pyridylgruppe darstellt.

   2k. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 und 18 bis 21, worin R„ und R-, zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cyclohexyliden- oder Cyolopentylidengruppe bilden.

   -42-

   J 009810/1813

   25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13 und 18 bis 24, worin X, Y und Z, welche gleich oder verschieden sein können, Chlor- oder Bromatorae oder Methyl- oder Trifluormethylgruppen darstellen.

   26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 25 in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   27. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 25 in Form ihrer Säureadditonssalze mit Malein-, SaLicyl-, Succin-, Methylsulfon—, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.

   28. 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl,-imidazolidino 5,1-b 5H-chinazolin.

   29. 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-iraidazolidino 1,5-ai 5H-chinazolin.

   30. 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-3,3-pentamethylen-imidazolίdino

   Γ 7 -

   ,5,1-b 5H-ch in azo 1 in.

   31. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach den Ansprüchen 28 bis 30.

   C ■ ■ ' -. . "' ■ . - - - ■■■■■■■ - -

   32. Salze nach Anspruch 31 gebildet mit Malein-, Salicyl-, Succin-, Methylsulfon-, Wein—, Zitronen—, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.

   009810/1813

   -ίβ-

   -Sf-

   33. 10, lOa-Dihydroderivate der Verbindungen der in Anspruch ii angegebene Formel I und 3a,Ί-Dihydroderivate der Verbindungen der in Anspruch 10 angegebenen Formel Ia nach - einem der Ansprüche 10 bis 25 und 28 bis 30 und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditonssälze.

   J)k. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung oder Verbindungen zur Bildung der wesentlichen Struktur-

   ■ " . ■ - - ■ ■"- ■ f— —τ

   elemente des gewünschten 5-Ptienyl-iraidazolidino' 5, 1-b ι 5II-chinazolins, eines isomeren 5-Phenyl-imidazolidino j, 1, 5-a j 511-chin azo lins oder eines 10, 10a- oder 3a, H~ Dihydroderivates davon cyclisiert und-falls erforderlich, das erhaltene Produkt einer oder mehreren der folgenden fakultativen abschließenden Stufen in einer geeigneten Reihenfolge unterwirft:

   (i) Reduktion einer Verbindung mit einer 10,10a-oder 3a,^-Doppelbindung zu der entsprechenden Dihydroverbindung;

   (ii) Einführung eines Substituenten R. in 2-S teilung in eine Verbindungjin der R^ Wasserstoff ist,durch N-Alkylierung, wobei R₁ mit Ausnahme von Wasserstoff die in Anspruch i angegebene Bedeutung hat;

   (iii) Modifikation eines Substituenten in einer Phenyl-. . -kk-

   009810/18 13 - ■ ■

   gruppe, is t d er Subs t i tu en t eine durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützte Ilydroxygruppe, so umfaßt die Modifikation die Entfernung der Schutzgruppe - zur Freisetzung der llydroxygruppe und, falls gewünscht, die Alkylierung zu einer Alkoxygruppe ;.

   (iv) Acylierung einer Ve rbindung,in derdie Gruppe R^ Hydroxyalkyl darstellt;

   (v) Auftrennung eines raceraischen Produktes in seine optisch aktiven Antipoden;

   (vi) Überführung einer freien Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz.

   (vii) Oxydation einer 3a,4-oder 10,lOa-Dihydroverbindung zur entsprechenden Verbindung mit einer 3a,4- oder 10,10a-Doppelbindung. ■

   35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, ,:. daß ein 2-Q-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin oder ein 1,2-Dihydroderivat davon, worin Q eine reaktive Estergruppe darstellt, mit einer Verbindung oder Ver- ^bindungen, die die Gruppe -GR₂R₃-JiR₁- liefern, worin _r-;v. R-L» Rg und R₃ die im Anspruch angegebene Bedeutung . ballen, cyclisiert wird.

   3^. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung eingesetzt wird; in der Q für Halogen

   00 9 8 1 0/1V8 1 3-

   oder eine SuIfonatestergruppe steht. '

   37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der Q für Chlor, . Toluol-p-sulfonyloxy oder Methansulfonyloxy steht.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 his 37» dadurch gekennzeichnet, daß als die Gruppe -CR₂R^-NR.- liefernde Verbindungen der Aldehyd oder das Keton Rnll,C=O oder ein reaktives Derivat davon und das AmIn H₂NIt₁ eingesetzt werden. -

   39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat des Aldehydes oder Ketones RgR-TC=O deren Acetal oder Ketal eingesetzt wird.

   kO, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch oder Ii oder ihres 3a,4« oder 10,tOa-Dihydroderivates, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   XI

   0 0 9810/1813

   ie"' i

   iyorin R., X, Y und Z die"' im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch X, Y und; Z«wenn erforderlich,geschützte Hydroxygruppen darstellen, oder ein 1,2-Dihydroderivat davon, oder ein/i. ' -Isomer davon mit einer Verbindung der Formel

   R₂R-C=O

   worin R₀ und R, die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben.oder mit einem reaktiven Derivat, davon zur Reaktion gebracht wird, und ,falls erforderlich?die erhaltene Verbindung der im Anspruch 10 oder 11 angegebene Formel Ia bzw. I odjer das 3a,A- oder 10,10a Dihydroderivat davon einer oder · mehreren der folgenden fakultativen abschließenden Stufen in geeigneter Reihenfolge unterwirft:

   (i) Reduktion einer Verbindung mit einer 10, 10a- oder 3a, ^-Doppelbindung zur entsprechenden 10, 10a- oder 3a,A-Dihydroverbindung!

   (ii) Einführung einer Gruppe R₁, wenn R₁ in der erhaltenen Verbindung der Form&l Ia oder I Wasserstoff bedeutet und eine Verbindung, in der R₁ etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, gewünscht wird; .

   •4?·

   0 0 9810/1813

   JS32885

   (iii) Modifikation einer Gruppe X, Y oder "Z, wenn diese Gruppe eine mit einer leicht entfernbaren Gruppe geschützte llydroxygruppe ist,uinfäßt die Modifikation die Entfernung der Schutzgruppe zur Freisetzung der llydroxygruppe und, falls gewünscht, Alkylierung zu einer Alkoxygruppe;

   (i-v) Acylierung einer Verbindung, in welcher R₁ eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, um eine Verbindung, in welcher R^ eine Acyloxygruppe bedeutet, zu erhalten;

   i(v) Apftrennung eines racemischen Produktes in seine optisch aktiven Antipoden;

   (vi) Überführung einer freien Base der Formel Ia oder I, oder eines 3a, h— oder 10,lOa-Dihydroderivat davon in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditons- oder quaternäres Ammoniumsalz.· -? .,
   (vii) Oxydation einer 3a,h- oder 10,lOa-Dihydroverbindung zur entsprechenden Verbindung mit einer 3a,A- oder 10,10a-Doppelbindung.

   kl. Verfahren nach Anspruch ^0, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat des Aldehydes oder Ketones R₂R^C=O ein Acetal oder Ketal eingesetzt wird.

   42. Verfahren nach Anspruch hl, dadurch gekennzeichnet, daß Rg und'.-R- Wasserstoff atome^ sind und der Formaldehyd als ein Polymer veingesetzt wird. .

   ■' - ;.^: - V-- ■■ .λ : -ST6- ■■'' - - 7. ;■. ■ ^{; :}' ■.■■■'. ■

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche ΊΟ bis W, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II durch Reaktion einer Verbindung der Formel

   N
   X

   y^K'<

   IV s

   CH

   worin Χ,Υ und Z die im Anspruch 40 angegebene Bedeutung haben und Q₁ für ein Ilalogenatom oder eine SuIfonatestergruppe steht, mit einer Verbindung der Formel

   ■■-.. ■ ' : R₁NH₂ , - · '■■ ..' 7 ' "-. :■

   worin R₁ die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat, hergestellt wird.

   44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der Q₁ für ein Chloratom steht.

   - ' '■ ■ ' ^; : - ■■■■■-■

   ^5. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II durch Reaktion einer Verbindung der Formel

   ■ ι -49-

   .0 09 810/181 3

   -Sh

   CH

   V_>

   worin X, Y und R₁ die im Anspruch 40 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   worin Z die im Anspruch 40 angegebene Bedeutung hat und M für Mg-Halogen oder Li steht, hergestellt wird.

   46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch oder .11, oder eines 3a,4-oder 10, lOa-Dihydroderiyat^:;davon-, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   IV

   -50-

   009 8 10/181 3

   -Jff-

   worin X, Y und Z die im Anspruoh 10 angegebene Bedeutung haben und Q^ für ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe steht, oder, zur Herstellung

   einer Dihydroverbindung, ein 1,2-Dihydroderivat davon oder Δ ' -Isomer davon mit Verbindungen der Formeln

   H₂NR₁ und R₂R₃C=O ,

   worin R₁, R₂ und R- die im Anspruch 10 angegebene fc Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, und,falls er-

   forderlich;die erhaltene Verbindung der in Anspruch

   1 1 r

   oder 11 angegebene Formel Ia bzw. I oder ein 3a,4- oder 10,lOa-Dihydroderivat davon einer oder mehreren der fakultativen abschließenden Stufen (i) bis (vii) nach Anspruch 40 in geeigneter Reihenfolge unterworfen wird. I ι

   47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der Q₁ für ein Chlor-

   *tom steht. ,

   VlI

   48. Verfahren nach: einem der Ansprüche 40 bis 47« dadurch gekennzeichnet* daß die,Reduktion einer Verbindung mit einer 10,10a- oder 3a,4fDoppelbindung zur entsprechenden 10, 10a- oder 3a,4-Dihydroverbindung mittels Lithium

   -51-

   ₃ 0 0 9 810/1813

   oder Aluminiumhydrid oder Natriuraborhydrid-Aluminiurachloridkomplex oder einem Alkalimetall und einem Alkohol durchgeführt wird.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche kO bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Einführung einer Gruppe It^, wobei R^ nicht Wasserstoff ist, mittels einer Verbindung der Formel R.IIal, worin Hai ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen eine Gruppe X, Y oder Z, welche eine geschützte Hy^roxygruppe ist, für eine Benzoyloxycarbonylgruppe steht, weiche durch katalytische Hydrierung zur Bildung der Hydroxygruppe abgespalten wird.

   51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Hydroxygruppe mittels eines Dialkylsulfates odpr eines Alkylhalogenides in Gegenwart eines alkalischen Kopdensierungsmittels alkjyliert wird.

   52. Verfahren zur Herstellung, einer Verbindung nach Anspruch 12 od?r 13» dadurch: gekennzeichnet, daß eine Verbindung

   der Formel - - .

   F )

   t · 1

   009810/18 13

   -52-

   II

   2,3
   oder einΔ -Isomer davon,

   worin R₁, X, Y und Z die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

   R₂R₃C=O

   worin R₂ und R- die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat davon zur Reaktion gebracht und, falls ein Säureadditionssalz gewünscht wird, das Produkt in das gewünschte Säureadditionssalz ü'bergeführt wird.

   1 '

   1 1

   53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat des Aldehyds oder Ketone R₂R-C=O ein Acetal oder Ketal eingesetzt wird.

   54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R₂ als auch R, Wasserstoff bedeutet und der Formaldehyd in Form eines.Polymeren verwendet wird.

   55. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch '' 12roder 13, worin R^ nicht für ein Wasserstoffatom steht,

   - 0-094 YO/Y8 13-

   -5-f-

   dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Einführung eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einer Pyridilalkyl-, Phenylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Aoylniederalkylgruppe N-älkyliert wird, und, falls ein Säureadditionssalz gewünscht wird und das Produkt die ' freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz ist, das Produkt in das gewünschte Säureadditionssalz übergeführt wird, oder₇falls die freie Base gewünscht wird und das Produkt deren Säureadditionssalz ist, das Produkt in die freie Base übergeführt; wird.

   56. Verfahren nach Anspruch 55» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung.mittels einer Verbindung der Formel

   RQ
   i · * »

   in welches R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylalkyl-, Phenylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- oder Acyloxyniederalkylgruppe bedeutet und B für ein Halogenatom, eine Sulfonatestergruppe oder eine Gruppe SO..R. steht, worin R₁ obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

   -54-

   0 0 9 810/1813

   -U-

   57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der B für ein Chlor— atom, eine Toluol—p-sulfonyloxygruppe oder eine Methansulfonyloxygruppe steht.

   58. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 57» dadurch gekennzeichnet, daß die ,letzte Stufe die Überführung des

   ^ Produktes in ein Säureadditionssalz mit Malein—, Salicyl—,

   Sucein-, Methylsulfon-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure ist.

   59· Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre Säureadditions— und quaternären Ammoniumsalze, hergestellt nach eines Verfahren nach einem der Ansprüche 34 his 58.

   ' f ■ · .'"■■..

   60. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff

   zumindest eine 1 Verbindung nach Anspruch 1 oder ein W pharmazeutisch annehmbare Säureaddition— oder quaternäres Ammoniumsalz davon zusammen mit nindestens eines der folgenden Bestandteile enthält:

   (ji.) ein weiteres Bronchien erweiterndes Mittel und/oder Antlhistamin;

   ί (ί-i) einen pharmazeutischen Träger oder Excipient.

   -55-

   009810/1813

   61. Zusammensetzungen nach Anspruch 60, worin das weitere Bronchien erweiternde Mittel eine Theophillinverbindung ist.

   62. Zusammensetzungen nach Anspruch 6i, worin die Theophillinverbindung Aminophyllin ist.

   63. Zusammensetzungen nach Anspruch 60, worin das weitere Bronchien erweiternde Mittel eine Epinephrinverbindung dst.

   6k. (Zusammensetzungen nach Anspruch 63» worin die Epinephrinverbindung Isoproterenol ist.

   65· !Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 60 bis 64 in Form von Doseneinheiten.

   66. Zusammensetzungen nach Anspruch 65 in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Pastillen.

   67. .!Zusammensetzungen nach Anspruch 65 oder 66 enthaltend •2 bis 50 mg des Wirkstoffes.

   68. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 60 bis 6k

   in Form von Suspensionen, Sirups, Elixiers oder Aerosolsprays, Emulsionen und injizierbaren Zubereitungen.

   -56-009810/1813

   69. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 60 bis 68, worin der Wirkstoff ein 5-Phenyl-imidazolidinoj5,1-bJ 5II-chinazolin nach Anspruch 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz davon ist.

   70. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 60 bis 68, worin der Wirkstoff V-Chlor-^-methyl-S-pnenyl-imidazolidino |5> 1-bJ 5H-chinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.

   71. Zusammensetzungen nach Anspruch 60, wie sie im wesentlichen beschrieben sind.

   72. Verbindungen der Fo

   J ' ι - 2. 3 ■·

   und !,ar-Dihydroderivate davon und die entsprechendenA' -Ver bindu/gen,

   Μοτψι X,Y und Z die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung halfen und Q₂ für eine, Sul"fonat'e-st-ergruppe

   -57-

   009810/1813

   ORlQINAL

   ^, in der R. die in Anspruch 10 angegebene

   oder eine Gruppe Bedeutung

   T9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10 oder il oder eines 10,10a- oder 3a,^-Dihydroderivates davon, worin R₂ für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-Acylderivat einer Verbindung der im Anspruch 40 angegebene Formel II oder ein 1,2-Dihydroderivat davon oder ein Δ -Isomer davon, in welchen die Acylgruppe die Formel , -CO.R, hat, worinvR, die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat, reduktiv cyclisiert und, falls erforderlich, das Produkt einer oder mehreren der fakultativen abschließenden Stufen (ii)_;bis (vii) nach Anspruch 40 in geeigneter Reihenfolge unterworfen wird._t

   Verfahren nach Anspruch 73r dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Cyclisierung mittels Lithiumaluminiumhydr"id durchgeführt wird.

   Verfahren nach Anspruch 73 oder 7/*, dadurch gekennzeichnet, daß das y-Acylderivat der Formel

   Rl

   —CH₂N. COR,

   009810/1813

   (IX)

   bat,

   -58-

   -5β~

   -46

   worin X,Y, Z, R. und R, die im Anspruch IO angegebene Bedeutung haben.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch oder eines 10,lOa-Dihydroderivates davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein o-Aminobenzophenon der Formel

   = 0

   mit έinera 3-oder 4-Imidazolldin der Formel

   NR,

   HC

   oder I

   HN;

   'NR₁

   -59-

   009810/ 181 3

   -if-

   worin Χ,Υ,Ζ,ΙΙ.,Π« und Il die im Anspruch IO angegebene Bedeutung: haben, zu Reaktion gebracht, die OII-Gruppe in 5-Stellune: aus dem Zwischenprodukt der Formel

   t
   entfernt und, falls erforderlich, das Produkt einer oder mehreren der fakultativen abschließenden Stufen (ii) bis (vii) nach Anspruch 40 in geeigneter Reihenfolge unterworfen wird.

   7Jp. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung der Formel V mit dem 3- oder 4-Imidazolin durch Bestrahlung einer die beiden Reaktionskomponenten enthaltenden Lösung mit UV-Licht bewirkt wird.

   Verfahren nach Anspruch 76 oder 77, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung der OH-Gruppe in 5-Stellung durch Reduktion pit Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion bewirkt wird.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10 i»der 11 oder eines 3a,4—oder 10,10a—Dihydroderivates davon, ■ dadurch gekennzeichnet, daß eine geeignete Verbindung einer der folgenden Formeln:

   0098 10/1813

   -60-

   ISa 28 8 5

   (XI)

   C=O

   (XII)

   CH

   (XIII)

   NR.

   HO .CR,

   NR

   CH,

   ^N

   (XIV)

   0 098 1 0-V 131 3 eil C

   -frt-

   (XVI)

   oder ein 10,lOa-Dihydroderivat einer Verbindung der Formeln
   XI, XIII oder XV oder ein 3a»^/*-Dihydroderivat einer Verbindung der Formeln XII, XIV oder XVI, worin A für die Reste <i 2

   oder ein Atom oder eine Gruppe steht, die zu \„ reduzierbar sind, und X,Y,Z, R₁, R„ und R- die im Anspruch 10 angegebene
   Bedeutng haben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird,und falls erforderlich, das Produkt einer oder mehreren der fakultativen abschließenden Stufen (ii) bis (vii) nach Anspruch kO in geeigneter Reihenfolge unterworfen wird.

   -62-

   009810/1813

   -to

   &Ö-. Verfahren nach Anspruch 79» dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.

   Verfahren nach Anspruch 79 oder 80, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel XIII oder XIV, oder ein 10,10a- oder 3a,4-Dihydroderivat davon durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XV oder XVI oder eines 10,10a- oder 3a,^-Dihydroderivates davon mit einer Verbindung R-Li oder R-MgIIaI, worin R- die im Anspruch 10 angegebene Bedeptung hat und Hai ein Halogenatom ist, hergestellt wird.

   . Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 51 und 73 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation (vii) eines 3a, 4- oder 10,lOa-Dihydroderivätes einer Verbindung nach Anspruch 10 oder 11 mittels Kaliuraferricyanid bewirkt wird.

   Verfahren nach einem der Ansprüche 73 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß die Maßnahmen nach den Ansprüchen k8 bis 51 angewendet werden.

   Jlifcw—Verfahren zur Herstellung einer

   indune der Formel

   0098 10/1813

   -63-

   -W-

   worin X,Y und Z die im Ansprüfen IO angegebene Bedeutung

   haben und Hai für ein Halo^renatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsjfrechende Verbindung der Formel

   ■mit einem/geeigneten Halogenacetonitril zur Reaktion ge bracht

   85» Jede uiig alle beschriebenen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden,

   0 09810/1 81 3