DE1930876C2

DE1930876C2 - Verfahren zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial mit langanhaltenden keimtötenden Eigenschaften

Info

Publication number: DE1930876C2
Application number: DE19691930876
Authority: DE
Inventors: Leonard D. Woodmere N.Y. Kurtz
Original assignee: Howmedica Inc
Current assignee: MTG Divestitures LLC
Priority date: 1968-06-17
Filing date: 1969-06-18
Publication date: 1982-10-28
Also published as: FR2011944B1; GB1274683A; DE1930876A1; IT1035506B; FR2011944A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial mit langanhaltenden keimtötenden Eigenschaften und mit chemischer Bindung zwischen dem Fadengrundstoff und keimtötenden Ionen durch Behandeln eines stickstoff- « haltigen organischen Fadengrundstoffs mit Lösungen keimtötender ionogener Salze.

Man hat bereits in verschiedener Weise versucht, keimtötende Materialien für allgemeine und besondere Verwendungszwecke herzustellen. Beispielsweise sind in den US-Patentschriften 8 61231, 17 41893 und 27 51 910 Verfahren zur Einführung von keimtötenden Mitteln in chirurgisches Nahtmaterial beschrieben. In der US-Patentschrift 19 42 061 ist die Einbringung eines keimtötenden Mittels in Verbandsmaterial beschrieben.

Andere Patentschriften beschreiben das Einbringen von keimtötenden Mitteln in Textilien allgemein und in besondere Artikel, wie Zahnbürsten, Windeln, Monatsbinden, Decken, Kleidungsstücke, Papier oder Leder. Aus der Literaturstelle Fachorgan für Textilveredelung (1964) 5, Seiten 326 bis 339 ist beispielsweise eine aktive Schutzausrüstung von Wolle gegen Bakterien und Pilze bekannt, bei der die Wolle mit wäßrigen Lösungen von Chlorphenolat oder Salicylanilid oder einer quaternären Ammoniumverbindung behandelt wird.

In der deutschen Patentschrift 8 35 933 ist ein Verfahren zum Sterilisieren von chirurgischem Nahtmaterial wie Catgut beschrieben, bei dem das Nahtmaterial mit einem organischen antiseptischen Stoff, vorzugsweise einem Sulfonamid, behandelt wird, der die Wirksamkeit von Leukozyten oder proteolytischen Fermenten praktisch nicht beeinträchtigen darf.

Für verschiedene Zwecke sollen die keimtötenden Mittel besonders fest am Grundstoff haften, um ein schnelles Auslaugen zu verhindern, jedoch soff das keimtötende Mittel nicht so fest gebunden sein, daß dadurch die keimtötende Wirkung verlorengeht. Die Schwierigkeit besteht darin, durchführbare Verfahren zur Herstellung solcher Materialien mit lang anhalten

den keimtötenden Eigenschaften zu finden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein solches Verfahren zur Verfügung zu stellen, das es gleichzeitig gestattet, sowohl keimtötende Kationen als auch Anionen an den Fadengrundstoff von chirurgischem Nahtmaterial zu bii.den.

Gelftst wird diese Aufgabe gemäß der Erfindung dadurch, daß man einen ampliotcren Fadengrundstoff nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von kationischen Keimtötungsmitteln und mit einer wäßrigen Lösung von anionischen Keimtötungsmitteln oder umgekehrt behandelt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial mit langanhaltenden keimtötenden Eigenschaften und mit chemischer Bindung zwischen dem Fadengrundstoff nd keimtötenden Ionen durch Behandeln eines stickstoffhaltigen organischen Fadengrundstoffes mit Lösungen keimtötender ionogener Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen amphoteren Fadengrundstoff nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von kationischen Keimtötungsmitteln und mit einer wäßrigen Lösung von anionischen Keimtötungsmitteln oder umgekehrt behandelt

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die keimtötenden Ionen chemisch an den Fadengrundstoff gebunden. Die Art der gebildeten chemischen Bindung ist nicht bekannt, jedoch nicht allzu fest, da der Fadengrundstoff eine anhaltende keimtötende Wirkung aufweist, die auf die langsame Abgabe des keimtötenden Materials zurückzuführen ist. Das Vorliegen der chemischen Bindungen wird jedoch dadurch angezeigt, daß überschüssige Anteile an keimtötendem Mittel, die über eine bestimmte feste Menge hinaus (die von dem Fadengrundstoff und dem in Frage stehenden Ion abhängt) von dem Fadengrundstoff aufgenommen werden, durch Auswaschen mit Wasser leicht extrahiert werden, während Anteile unter einer bestimmten Menge im wesentlichen nicht extrahiert werden können.

Der Fadengrundstoff, der erfindungsgemäß keimtötend gemacht wird, ist also ein amphoteres, stickstoffhaltiges organisches, film- oder faserbildendes Material. Bevorzugte Grundstoffe sind filmbildende faserartige Proteine oder organische Polymere. Von den faserartigen Proteinen werden Kollagen und das Seidenprotein Fibroin vorgezogen. Geeignet sind auch organische Polymere wie Polyvinylpyrolidon, die amphotere Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise enthält das Fibroinprotein von Seide in seiner normalen Salzform freie Aminogruppen und freie Carboxylgruppen. Viele dieser Gruppen liegen unzweifelhaft in Salzform vor, da die Protonen der Carboxylgruppen an die basischen Aminogruppen überführt wurden. In Gegenwart von starken Säuren liegen jedoch auch nicht dissoziierte Carboxylgruppen vor, und die Aminogruppen sind in Gegenv/art von starken Säuren frei. Die Proteine sind deshalb amphotere Elektrolyten. In Gegenwart von Säuren liegen die Proteine daher in Form von Säuresalzen vor, die kationische Verbindungen sind. In dieser I — *n verbinden sich die Proteine vorzugsweise mit Anio .^a Für die Einführung von anionischen keimtötenden Ionen in den Fadengrundstoff wird es daher erfindungsgemäß vorgezogen, das Verfahren in einem Medium mit einem pH-Wert unterhalb des isoelektrischeri Punktes durchzuführen, so daß das Protein in Form eines Säuresalzes vorliegt. Wenn man ein kationisches keimtötendes Ion einführen will, führt man das Verfahren vorzugsweise bei einem pH-Wert

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über dem isoelektrischen Punkt durch.

Bei Verwendung von Seide als Fadengrundstoff wird vorzugsweise mit EntgummieruiigsmStteln, die leicht von der Seide abgewaschen werden können, Gummi von der Seide entfernt. Seide wird üblicherweise mit Seifen entgummiert, die Palmitatc, Stearate und Qleate enthalten, die die anschließende chemische Vereinigung der Seide mit dem keimtötenden Ion stören können. Vorzugsweise wird daher die Seide mit einem niedermolekularen, leicht löslichen alkalischen Material und anorganischen Basen entgummiert. Bevorzugt werden Alkalisalze von niedermolekularen organischen Säuren mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Natriumacetat oder Ammoniumhydroxyd. Das chirurgische Nahtmaterial wird nach der Einbringung der keimtötenden Jonen sterilisiert. Es ist auch möglich, die Unterlage mit anderen Ionen neben dem keimtötenden Ion zu versetzen. Beispielsweise können gemäß der Erfindung in Seide oder einen anderen Fadengrundstoff Heparinionen dadurch eingeführt werden, daß man den Fadengrundstoff zusätzlich mit einer wäßrigen Heparinlösung behandelt. Auf diese Weise wird der Fadengrundstoff mit antikoagulierenden und mit keimtötenden Eigenschaften versehen. Man kann jede Kombination von anionischen und kationischen Keimtötungsmitteln bei einem Fadengrundstoff vorsehen, indem man den Fadengrundstoff nacheinander mit wäßrigen Lösungen davon behandelt.

Da die erfindungsgemäßen Fadengrundstoffe amphoter sind, können sie in ihrer Normalform sowohl mit Anionen als auch mit Kationen reagieren. Die keimtötenden Ionen werden durch Auflösen der keimtötenden Salze in einer wäßrigen Lösung erhalten. Zu geeigneten kationischen keimtötenden Salzen gehören keimtötende Mittel mit quaternären Ammoniumgruppen und wasserlösliche Salze kationischer Antibiotika. Die wasserlöslichen quaternären Ammoniumverbindungen nnt keimtötender Wirkung sind erfindungsgemäß besonders geeignete kationische Salze. Beispiele für solche Salze sind substituierte und nicbtsubstituierteAlkyl-dimethylbenzylammoniumhalogenide wie

Diisobutylphenoxyäthoxyäthyl-dimethyl-benzyl-

ammonium-chlorid(Benzäthonium-chlorid),
Benzäthoniumstearat, Benzalkonium-chlorid,
Lauryl-dimethylbenzyiammonium-chlorid,
CetyJ-dimethylbenzylammonium-chlorid
und Pyridinsalze wie Lauryl-pyridinium-halogenide.

Die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

R'

R—N—R'
R'

Χ^Θ

ausgewählt, in der X ein Anion sein kann, das das Salz nicht wasserunlöslich macht, z. B. Chlorid, Bromid oder Sulfat. R bedeutet einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, der zusammen mit anderen R'-Resten Teil eines heterocyclischen Systems sein kann. Diese Kohlenwasserstoffreste werden bevorzugt durch Sauerstoff, Doppelbindungen, Stickstoff oder aromatische Ringe unterbrochen. Die Reste R' sind niedere Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, A'alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, PoIyalkoxy- oder Chloralkylreste.

Zu keimtötenden Anionen gehören beispielsweise das

Anion eines Sulfonamide oder dessen Derivat, Salze von

'» Hexachlorophen oder andere keimtötende Anionen oder Anionen von anionischen oberflächenaktiven Mitteln oder von organischen Säuren. Keimtötende anionische oberflächenaktive Mittel sind organische

Sulfonate wi" Alkylnatriumsulfonate, Aralkylnatriumsulfonate, Monosulfonate von Monoglyceriden oder Sulfonate von Bernsteinsäureestern. Mit dem Ausdruck »organische Säure« werden organische Verbindungen bezeichnet, die saure funktionell Gruppen enthalten, die mit Basen Salze bilden. Der Ausdruck umfaßt daher

^f 5 auch organische Verbindungen, die andere funktioneile Gruppen wie die Hydroxygruppe enthalten und mit den Basen über die saure funktioneile Gruppe reagieren, um die wasserlöslichen Salze zu bilden. Unter den vielen organischen Säuren, die ein geeignetes keimtötendes

-'" Anion enthalten, sind die sauren Antibiotica, z. B.

Penicilline und Fumagillin.

Geeignete keimtötende anionische oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise keimtötende Alkylsulfonate der allgemeinen Formel R-SO₃-X, in der R einen r⁵ Alkylrest mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen und X Natrium oder Kalium bedeuten, keimtötende Alkarylsulfonate der allgemeinen Formel R-Ar-SO₃-X, in der R einen Alkylresi mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, X Natrium oder Ka'ium und Ar einen zweiwertigen aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, Monosulfate von Monoglyceriden und Sulfonate von Bernsteinsäureestern. Besonders geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind insbesondere Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, Natriumtetradecylsulfat, Natriumalkylphenoxysulfate und Triäthanolaminsalze von Fettsäuren wieTriäthanolaminlaurylsulfat

Die ionischen Salze mit lang anhaltender keimtötender Wirkung können in alle genannten stickstoffhaltigen Fadengrundstoffe eingebracht werden. Der Fadengrundstoff wird einfach mit einer wäßrigen Lösung des keimtötenden Salzes behandelt. Die wäßrige Lösung kann ein Quellmittel, enthalten, das das Eindringen in den Fadengrundstoff erleichtert. Das Quellmittel kann das Wasser der wäßrigen Lösung oder ein zusätzlicher Bestandteil wie ein polares organisches Lösungsmitte), z. B. Glycerin, sein Die Lösung kann erwärmt werden, um die Imprägnierung zu erleichtern, wobei jedoch das keimtötende Salz durch das Erwärmen nicht zerstört werden darf.

Neben den eingangs beispielsweise genannten Fadengrundstoffen kann die Unterlage andere proteinartige Produkte und andere amphotere stickstoffhaltige organische Polymere enthalten. Die Erfindung ist besonders für nicht absorbierende Fäden und andere Artikel aus Materialien wie Seide geeignet, die nicht von dem Gastkörper absorbiert werden. Die maximale Menge der einführbaren verbleibenden keimtötenden Ionen im Fadengrundstoff schwankt etwas in Abhängigkeit vom Fadengrundstoff. Anteile im Überschuß über die Menge, die sich chemisch mit dem Fadengrundstoff verbindet, können vorgesehen werden und sind erwünscht, wenn anfänglich eine hohe Dosierung an keimtötendem Mittel günstig ist. Im allgemeinen ist die minimale Menge eines lang anhaltenden keimtötenden Mittels meistens zu wählen, jedoch sind bereits Spurenanteile von nur 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Fasergewicht, wirksam. Zwar kann in einigen Fällen mehr als 15 Gew.-°/o antibakterielles Material einge-

führt werden, jedoch ist das im allgemeinen nicht praktisch, da bereits geringere Mengen die gewünschte anhaltende antibakterielle Wirksamkeit ergeben. Die bevorzugte Menge des chemisch gebundenen antibakteriellen Materials liegt daher zwischen 0,1 und 15 Gew.-°/o, bezogen auf das Gewicht des ursprünglichen Fadengrundstoffes.

Die anhaltende keimtötende Wirksamkeil von chirurgischem Nahtmaterial, das gemäß der Erfindung mit unlöslichen keimtötenden Salzen verbunden wurde, wird bewiesen, wenn man erfindungsgemäß behandelte Materialien mit Organismen wie Bazillus subtllis in Berührung bringt. Sogar nach wiederholtem Waschen bleiben erfindungsgemäß behandelte Fäden frei von den Organismen. In ähnlicher Weise kann die anhaltende keimtötende Art des Fadens bei in-vitro-Versuchen bei Mäusen gezeigt werden. Wenn erfindungsgemäß behandelte Seidenfäden in Mäuse eingepflanzt werden, zeigen sie nach 5 Tagen bei ihrer Entfernung und Einbringung in ein Kulturmedium kein Wachstum von Organismen.

Die Giftigkeit der keimtötenden anionischen und

kationischen oberflächenaktiven Mittel ist allgemein bekannt. Da die chemisch gebundenen Materialien im allgemeinen jedoch unlöslich sind und da die Hauptmenge des in den Körper in Form eines Fadens eingeführten

¹S Materials sehr klein ist, wurden toxische Mengen an keimtötenden Mitteln niemals festgestellt. Wenn beispielsweise eine Gesamtfadenmenge von 1 g benötigt w><*d, beträgt die maximale Menge des Kcimtöiungsmiltels 150 mg. Selbst wenn dieses keimtötende Mittel nicht

ίο chemisch gebunden wäre und schnell in die dem Einbringungsort benachbarte Fläche abgegeben würde, würden keine toxischen Spiegel der keimtötenden Ionen erreicht. Erfindungsgemäß sind aber die Materialien chemisch an den Fadengrundstoff gebunden und werden daher nur sehr langsam über einen Zeitraum von Tagen abgegeben. Im allgemeinen werden die keimtötenden Ionen gemäß der Erfindung sehr langsam, vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als etwa 1 oder 2 mg je Stunde abgegeben. Daher liegen die Konzentrationen des keimtötenden Materials weit unter einem Spiegel, der irgendein Toxivitätsproblem bewirken würde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial mit langanhaltenden keimtötenden Eigenschaften und mit chemischer Bindung zwischen dem Fadengrundstoff und keimtötenden Ionen durch Behandeln eines stickstoffhaltigen organischen Fadengrundstoffes mit Lösungen keimtötender ionogener Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen amphoteren Fadengrundstoff nacheinander lit einer wäßrigen Lösung von kationischen Keimtötuugsmitteln und mit einer wäßrigen Lösung von anionischen Keimtötungsmitteln oder umgekehrt behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Fadengrundstoff Seide, !Collagen oder Polyvinylpyrolidon ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als kationisches Keimtötungsmittel Neomycinsulfat eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als anionische Keimtötungsmittel saure Antibiotika aus der Gruppe der Penicilline oder Fumagillin eingesetzt werden.