DE1927130A1 - Depot medication in tablet form - Google Patents
Depot medication in tablet formInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neuartige, oral verabreichbare Dosierungsformen, insbesondere Depotarzneimittel in Tablettenform, die mit konstanter gleichmäßiger Geschwindigkeit zerfallen und sq ihre Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum freisetzen.The invention relates to novel, orally administrable Dosage forms, especially depot medicaments in tablet form, that operate at a constant uniform rate disintegrate and release their active ingredients over a longer period of time.
Obgleich viele der neueren bekannten Arzneimittel außerordentlich wirksam sind, treten in vielen Fällen bei den herkömmlichen Dosierungsformen, sogar bei niedrigen Dosen, schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Es sollte daher bei solchen Wirkstoffen die Preis et Zungsgeschwindigkeit sorgfältig kontrolliert werden. Ein Mittel zur Lösung dieses Problems ist die Anwendung von Dosierungsformen, die den wirkstoff in geeigneter gleichmäßiger und konstanter Geschwindigkeit freisetzen.While many of the newer drugs known are extremely effective, many will join conventional dosage forms, even at low levels Doses of serious side effects. It should therefore be the price and speed of application of such active ingredients carefully controlled. One means of solving this problem is to use dosage forms that Release the active ingredient at a suitable even and constant rate.
Solche Dosierungsformen ermöglichen es ferner dem Arzt, die an den Patienten verabreichte Arzneimitteldosis sorgfältiger einzustellen. Ein weiterer Vorteil der verzögerten Freisetzung besteht darin, daß der Patient während der Behandlung weniger Tabletten usw. einnehmen muß.,Such dosage forms also enable the physician to more carefully control the dose of drug administered to the patient to adjust. Another advantage of the sustained release is that the patient is able to use it during the treatment has to take fewer tablets, etc.,
SÖ9Ö50/UUSÖ9Ö50 / UU
Palls eine orale Verabreichung erwünscht ist, kann man * zur Erreichung des oben genannten Ziels Kapseln oder Tabletten verwenden, die den Wirkstoff während der Passage der Kapsel durch den Magen-Darm Trakt mit gleichmäßiger Geschwindigkeit freisetzen.. Bisher vermischte man hierzu einen oder mehrere inerte Bestandteile mit dem wirkstoff, so daß die inaktiven Materialien den Zerfall der Tablette und die Lösung des Wirkstoffs beeinträchtigten. Eine geeignete Form einer solchen Tablette besteht aus einem den Wirkstoff enthaltenden Kern, der von einer Schicht inerter Materialien umgeben ist. Z.B. kann die Tablette mit einem im Darm- W saft löslichen Überzug versehen sein, so daß die Tablette den Magen unverändert passiert und im Dermtrakt zerfällt. Die Tabletten können auch aus ε/bwechselnden Schichten Wirkstoff und inertem Material aufgebaut sein, so daß beim Zerfall jeder Schutzschicht der Patient eine v/eitere Dosis "Wirkstoff erhält. Tabletten dieser Art haben jedoch den-ITachteil, daß sie den Wirkstoff nicht ir.it konstanter gleichmäßiger Geschwindigkeit freisetzen. Außerdem sind diese Tabletten nur schwer mit der erforderlichen Präzision herzustellen, so daß in vielen Fällen die gewünschte Dosis nicht gewährleistet werden kann.If oral administration is desired, capsules or tablets can be used to achieve the above goal, which release the active ingredient at a constant rate during the passage of the capsule through the gastrointestinal tract. Up to now, one or more inert ingredients have been mixed for this purpose with the active ingredient, so that the inactive materials impaired the disintegration of the tablet and the dissolution of the active ingredient. A suitable form of such a tablet consists of a core containing the active ingredient which is surrounded by a layer of inert materials. For example, may be provided the tablet with a fluid soluble in intestinal W coating so that the tablet passes through the stomach unaltered and is disintegrated in Dermtrakt. The tablets can also be made up of alternating layers of active ingredient and inert material, so that when each protective layer disintegrates, the patient receives a further dose of active ingredient. Tablets of this type, however, have the disadvantage that they do not contain the active ingredient In addition, these tablets are difficult to manufacture with the required precision, so that in many cases the desired dose cannot be guaranteed.
Mit der Erfindung werden Depotarzneimittel bereitgestellt, die eine gleichmäßige und konstante. Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. ■With the invention depot medicaments are provided which have a uniform and constant. Release of the active ingredient enable. ■
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten a) einen Wirkstoff; b) ein hydrophobes, die Lösung verzögerndes Mittel; c) ein in Säure unlösliches, die Freisetzung bewirkendes Mittel und ein in Wasser lösliches oder dispergierbares Bindemittel. Diese Tabletten zerfallen mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit in der Magen-Darm Flüssigkeit, in der sie den Wirkstoff mit konstanter gleichmäßiger Geschwindigkeit freisetzen.The tablets according to the invention contain a) an active ingredient; b) a hydrophobic, solution retarding agent; c) an acid insoluble release agent and one soluble or dispersible in water Binder. These tablets disintegrate in the gastrointestinal fluid at a substantially constant rate, in which they take the active ingredient at a constant even rate release.
9Ö9850/U44 BAD ORIGINAL9Ö9850 / U44 BAD ORIGINAL
Die Erfindung umfaßt Depotarzneimittel in Tablettenform, die bis zu 70 Gew.# Wirkstoff, 15-50 Gew.$ eines die Lösung verzögernden hydrophoben Mittels, 0,1-5,0 Gew.?« eines die Freisetzung bewirkenden, in Säure unlöslichen Mittels und 5-15 Gew.$ eines in Yfasser löslichen oder dispergierbaren Bindemittels enthalten.The invention includes depot medicaments in tablet form, up to 70% by weight of active ingredient, 15-50% by weight of one of the solution retarding hydrophobic agent, 0.1-5.0 wt.? «one the acid-insoluble agent causing the release and 5-15% by weight of a water-soluble or dispersible agent Contain binder.
Die erfindungsgemäßen Tabletten erhält man aus einer innigen gleichmäßigen Mischung aus einem in Wasser löslichen oder unlöslichen Wirkstoff, einem die Lösung verzögernden hydrophoben Mittel, einem die Freisetzung bewirkenden, in Säure unlöslichen Kittel und einem in V/asser löslichen oder dispergierbaren Bindemittel. Andere übliche Tablettenbestandteile, wie Füllstoffe, Farbstoffe, Gleitmittel, Stabilisierungsmittel und Streckmittel können nach BedCarf. ebenfalls eingearbeitet v/erden. Die Tablettierung dieser Mischung ergiot Tabletten, in denen die zuvor genannten Bestandteile gleichmäßig dispergiert sind. Aus der Mischung können ebensogut auch Kapseln hergestellt werden.The tablets according to the invention are obtained from an intimate, uniform mixture of one which is soluble in water or insoluble active ingredient, a hydrophobic agent which retards the solution, a release effecting agent, acid insoluble gown and a water soluble or dispersible binder. Other common tablet ingredients such as fillers, dyes, lubricants, stabilizers and extenders can be made according to needs. also incorporated. The tableting of this mixture ergiot tablets in which the aforementioned Components are evenly dispersed. Capsules can just as easily be made from the mixture.
Die Menge der Grundstoffe kann über einen weiten Bereich variiert werden. Dennoch erhält man eine oral verabreichbare Dosierungsform, die mit konstanter gleichmäßiger Geschwindigkeit zerfällt. Als wirksam wurden die folgenden Bereiche ermittelt: bis zu 70 Gew.# Wirkstoff» 15-30 Gew.^ an hydrophoben;, oie Lösung verzögernden Mittel; 0,1-5 Gew.'/S an die Freisetzung bewirkendem, in Säure unlöslichem Mittel und 5-15 Gew.;* an wasserlöslichem Bindemittel.The amount of raw materials can be varied over a wide range. Nevertheless, one obtains an orally administrable one Dosage form that disintegrates at a constant steady rate. The following were found to be effective Ranges determined: up to 70 wt. # Active ingredient »15-30 wt of hydrophobic; oie solution retarding agents; 0.1-5 wt. '/ S of the agent causing the release, insoluble in acid and 5-15 wt.; * of water-soluble binder.
Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält 5-25 Gew.# Wirkstoff; 20-30 Gew.°k des hydrophoben, die Lösung verzögernden Mittels; 0,5-1,0 Gew.# des die Freisetzung bewirkenden, in Säure unlöslichen Mittels und 7,5-11 Gew.$ des wasserlöslichen Bindemittels. .A preferred composition contains 5-25% by weight of active ingredient; . 20-30 ° wt k of the hydrophobic solution retarding agent; 0.5-1.0% by weight of the acid-insoluble agent causing the release and 7.5-11% by weight of the water-soluble binder. .
., t., t
9 ü 9 8 5 0 / 1 4 U U BAD9 ü 9 8 5 0/1 4 UU BAD
Ein hervorstechendes Merkmal der erfindungsgemäßen Dosierungsformen besteht darin, daß in die Tablettenmasse eine Mischung .ausbin Wasser löslichen und unlöslichen Wirkstoffen einge- ' arbeitet werden kann und daß nach der Tablettierung jeder einzelne Wirkstoff mit gleichmäßiger und konstanter Geschwindigkeit aus der Tablette freigesetzt wird. So wurde ein erfindungsgemäßes Depotarzneimittel hergestellt, das Theophyllin, Ephedrinsulfat und Hydroxyzinhydrochlorid enthielt und in simulierter Darmflüssigkeit jeden einzelnen Wirkstoff mit geeigneter konstanter gleichmäßiger Geschwindigkeit freisetzte.A salient feature of the dosage forms according to the invention is that there is a mixture in the tablet mass .from water-soluble and insoluble active ingredients. can be worked and that after the tableting, each individual active ingredient at an even and constant speed is released from the tablet. So a depot drug according to the invention was produced, the theophylline, Ephedrine sulfate and hydroxyzine hydrochloride contained and in simulated intestinal fluid each individual active ingredient released at a suitable constant uniform rate.
Für die erfindungsgemäßen Dosierungsformen können verschiedenartige Wirkstoffe verwendet werden, wie Antihistamine, den Blutzucker senkende Mittel, antidepressive Mittel, die Koronargefäße und die Bronchien erweiternde Mittel, Sedativa-, blutdrucksenkende Mittel, krampflösende Mittel, Vitamine und Antibiotika.Various active ingredients can be used for the dosage forms according to the invention, such as antihistamines, agents that lower blood sugar, antidepressants, agents that dilate the coronary arteries and bronchial tubes, sedatives, antihypertensive agents, anticonvulsants, vitamins and antibiotics.
Die hydrophoben, die Lösung verzögernden Mittel verlangsamen aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit die Lösung und Diffusion des V/irkstoffs aus der Tablette oder dem Granulat in die Magen-Darm Flüssigkeit. Als wirksame hydrophobe, die Lösung verzögernde Mittel erwiesen sich die natürlichen und synthetischen Wachse, Harze und Kunstetoffe. Unter diesen werden Karnaubawachs, Bienenwachs, SpermacetiSlow down the hydrophobic, solution retarding agents because of their insolubility in water, the dissolution and diffusion of the active ingredient from the tablet or granulate into the gastrointestinal fluid. As an effective hydrophobic, Natural and synthetic waxes, resins and plastics turned out to be the solution retarding agents. Under these are carnauba wax, beeswax, spermaceti
(das sich aus dem Öl von Wal-, Delphin- usw. -spermen abscheidende Wachs) und hydriertes Baumwqllsaatöl (im Handel erhältlich ale Sterotex K-100 von der Capital City Products, Columbus, Ohio) bevorzugt.(The one that separates out of the oil of whale, dolphin, etc. sperm Wax) and hydrogenated cotton seed oil (commercially available ale Sterotex K-100 from Capital City Products, Columbus, Ohio) is preferred.
Als die Freisetzung bewirkende, in Säure unlösliche Mittel werden im Darmsaft lösliche und im sauren Magensaft unlösliche Substanzen bevorzugt, insbesondere Celluloseacetatphthalat und andere Acetatphthalate, die EsterAs release agents, insoluble in acid Substances which are soluble in intestinal juice and insoluble in acidic gastric juice are preferred, in particular cellulose acetate phthalate and other acetate phthalates, the esters
909850/UU909850 / UU
von Kohlehydratpolymeren und Phthalsäurederivate der Polyacrylsäure. 'of carbohydrate polymers and phthalic acid derivatives of polyacrylic acid. '
Die Aufgabe des in Wasser löslichen oder dispergierbaren Bindemittels besteht in der Gewährleistung einer gleichmäßigen Freisetzung des.Wirkstoffs. Obgleich die Bindemittel der Wahl die Polyvinylpyrrolidone sind, können auch Acacia und andere in Wasser lösliche oder dispergierbare dem Fachmann bekannte Bindemittel verwendet werden.The task of the water-soluble or dispersible binder is to ensure uniformity Release of the active substance. Although the binders of choice which are polyvinylpyrrolidones, Acacia and others can also be soluble or dispersible in water binders known to those skilled in the art can be used.
Wie schon oben angegeben, können in die Mischung neben den zuvor genannten wesentlichen Bestandteilen andere bei der Tablettenherstellung üblicherweise verwendete Bestandteile eingearbeitet werden, z.B. Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit; Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat} Füllstoffe, wie Oalciumdiphosphat und Farbstoffe, die im allgemeinen zur weiteren Verbesserung des Produkts zugefügt werden. Trotzdem ist klar, daß das kritische Merkmal der Erfindung in der Einverleibung des hydrophoben, die Lösung verzögernden Mittels, des die Freisetzung bewirkenden, in Säure unlöslichen Mittels und des in Wasser löslichen oder dispergierbaren Bindemittels in den oben angegebenen v/irksamen Mengenverhältnissen besteht.As already stated above, in addition to the aforementioned essential ingredients, other ingredients can be added to the mixture Ingredients commonly used in tablet manufacture may be incorporated, e.g., antioxidants such as ascorbic acid and sodium metabisulfite; Lubricants, such as talc, Magnesium stearate and sodium lauryl sulfate} fillers, such as Calcium diphosphate and coloring agents which are generally added to further improve the product. Nevertheless it is clear that the critical feature of the invention is the incorporation of the hydrophobic, dissolving retardant Means, the release causing agent insoluble in acid and the agent soluble or dispersible in water Binder in the effective proportions given above.
Die Tabletten können in üblicher Weise aus der Mischung der Bestandteile hergestellt werden, z.B. durch trockenes Vermischen und nachfolgendes Verpressen zu Tabletten oder durch trockenes Formen und Granulieren der vermischten Bestandteile vor dem Verpressen zu Tabletten etc. Die Tabletten können auch dadurch hergestellt werden, daß man zuerst die Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einer Bindemittellösung oder -dispersion, z.B. mit Alkohol oder einer kolloidalen Polyvinylpyrrolidonlösung naß granuliert. 'The tablets can be made from the mixture in the usual way the ingredients are produced, e.g. by dry mixing and subsequent compression into tablets or by dry molding and granulating the mixed ingredients prior to compression into tablets, etc. The tablets can also be prepared by first mixing the mixture with a suitable solvent or with a binder solution or dispersion, e.g. with alcohol or a colloidal polyvinylpyrrolidone solution wet granulated. '
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Der Tablettenzerfall wurde mit einer Tablettenzerfallvor-'richtung, wie sie in "U.S.P. XYII beschrieben ist, unters-ucht. Pur den Versuch wurde simulierter Magen- und. Darmsaft verwendet, dessen Herstellung in U.S.P. XVII beschrieben ist. Die Tabletten wurden in die Vorrichtung gegeben und zu Anfang eine Stunde mit simuliertem Magensaft in Berührung gebracht. Dann wurde der Gewichtsverlust der Tabletten ermittelt, anschließend der Magensaft entfernt, simulierter Darmsaft in die Vorrichtung gegeben und der Tablettenzerfall innerhalb der nächsten Stunden durch in Zeitabständen erfolgende Bestimmung des Gewichtsverlusts der Tabletten verfolgt. Die Geschwindigkeit der V/irkstofflösung wurde ebenfalls ermittelt, indem man in Zeitabständen innerhalb von mehreren Stunden die Menge des gelösten Wirkstoffs feststellte. Die Geschwindigkeit der 7,'irkstofflösung kann auch in vitro nach dem in der zweiten Ergänzung von IT.P. XII beschriebenen Test für Kapseln und Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe ermittelt werden.The tablet disintegration was examined with a tablet disintegration device as described in "USP XYII. Simulated gastric and intestinal juice, the production of which is described in USP XVII, was used for the experiment. The tablets were placed in the device and initially brought into contact with simulated gastric juice for one hour. The weight loss of the tablets was then determined, the gastric juice was subsequently removed, simulated intestinal juice was added to the device and the tablet disintegration followed over the next few hours by determining the weight loss of the tablets at intervals The rate of the active ingredient solution was also determined by determining the amount of the dissolved active ingredient at intervals of several hours. The rate of the active ingredient solution can also be determined in vitro according to the test for Capsules and tablets with delayed release of active ingredients äbe can be determined.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.
Die nachfolgend aufgeführten Bestandteile wurden trocken vermischt und direkt auf einer Tablettiermaschine mit Drehstempeln oder einem Stempel zu Tabletten verpreßt.The ingredients listed below were mixed dry and directly on a tablet machine with rotary punches or pressed into tablets with a punch.
Metamin & Dicalciumphosphat ' Di c alc iumphο sphat
Hellbrauner Farbstoff Cab-0-Sil2^
MagnesiumstearatMetamine & Dicalcium Phosphate 'Di c alc iumphο sphat
Light brown dye Cab-0-Sil 2 ^
Magnesium stearate
909850/UU909850 / UU
4000
Tabletteng per
4000
Tablets
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
g/4000 Tabletten mg/Tabletteg / 4000 tablets mg / tablet
Karnaubawachs 197,60 49,40 (23,5 #)Carnauba wax 197.60 49.40 (23.5 #)
Polyvinylpyrrolidon Typ "C"3^ 84,00 21,00 (10$) Celluloseacetot-phthalat 8,00 2,00 (0,95 $)Polyvinylpyrrolidone Type "C" 3 ^ 84.00 $ 21.00 ($ 10) Cellulose Acetate Phthalate 8.00 2.00 ($ 0.95)
Gesamtgewicht etwa 84Oj etwa210 mg/TabletteTotal weight about 84Oj about 210 mg / tablet
1) Wirksamkeit 30 $; 17,5 9^ der Gesamtmischung1) effectiveness $ 30; 17.5 9 ^ of the total mixture
2) Wasserfreies feinteiliges Siliciumdioxid, erhältlich von der Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts2) Anhydrous particulate silica available from Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts
3) Erhältlich von der Cabot Corp.3) Available from Cabot Corp.
144 Tabletten wurden nach dem in U.S.P. XVII beschriebenen Zerfallstest untersucht. In der ersten Stunde wurden die Tabletten mit Magensaft und in der übrigen Zeit mit Darmsaft in Berührung gebracht. Nach Ablauf jeder Stunde wurde die Vorrichtung mit den Tabletten in einen Becher gegeben, der frischen Hagen- und Darmsaft enthielt. Die den gelösten Wirkstoff enthaltende Flüssigkeit wurde abfiltriert und eine Probe davon unter Anwendung einer geeigneten Methode quantitativ untersucht. Die Menge Wirkstoff, die sich in der gesamten !!enge der Magen-Darm Flüssigkeit gelöst hat, wird durch die Gesamtmenge an Wirkstoff in den Tabletten dividiert und mit 100 multipliziert, v/orauf man den prozentualen Anteil des gelösten Wirkstoffs in bezug auf den gesamten in den Tabletten enthaltenen Wirkstoff erhält.144 tablets were made according to the procedure described in U.S.P. XVII described Disintegration test examined. In the first hour the tablets were with gastric juice and the rest of the time with intestinal juice brought into contact. At the end of each hour, the device with the tablets was placed in a beaker, which contained fresh hagen and intestinal juice. The liquid containing the dissolved active ingredient was filtered off and quantitatively examining a sample thereof using an appropriate method. The amount of active ingredient that is in the entire tightness of the gastrointestinal fluid has dissolved is determined by the total amount of active ingredient in the tablets divided and multiplied by 100, before the percentage of the dissolved active ingredient in relation to the receives all of the active ingredient contained in the tablets.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tablle zusammengestellt. The results are compiled in the following table.
909850/UU909850 / UU
ten Metamins, $> Total amount of the released
ten metamins, $>
gesetztes Metamin,^free per hour
set metamine, ^
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
Alle nachstehend angegebenen Bestandteile, ausgenommen das Gleitmittel Magnesiumstearat, wurden 15 Minuten trokken gemischt.Except for all of the components listed below the lubricant magnesium stearate, left to dry for 15 minutes mixed.
Metamin 100 $.4 10 0Jo überaltert
Dicalciumphosphat hellbrauner Farbstoff Cab-O-Sil
Magnesiumstearat
Carnaubawachs (0,21 mm) Polyvinylpyrrolidon Typ C
CelluloseacetatphthalatMetamin $ 100 .4 10 0 Jo overaged dicalcium phosphate light brown dye Cab-O-Sil
Magnesium stearate carnauba wax (0.21 mm) polyvinylpyrrolidone type C cellulose acetate phthalate
Gesamtgewicht etwaTotal weight approx
Die Teilchen wurden unter Verwendung einer Fitzmill, deren Hammer mit mittlerer Geschwindigkeit liefen, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,317 mm geführt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten zurückgemischt und in einem Hobart-Mischer mit 50 g Methanol befeuchtet. DasThe particles were measured using a Fitzmill whose Hammer ran at medium speed, passed through a sieve with a mesh size of 0.317 mm. The mixture was then mixed back for 30 minutes and wetted with 50 grams of methanol in a Hobart mixer. That
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feuchte Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,317 mm geführt (Fitzmill, Hämmer mit mittlerer Geschwindigkeit laufend). Das endgültige Gemisch wurde ohne Anwendung von Wärme 30-45 Minuten an der Luft getrocknet. Dann wurde das Magnesiumstearat zugefügt und die Mischung 5-10 Minuten gemischt. Die Tabletten wurden dadurch hergestellt, daß man sie auf einer Rotationstablettenpresse unter Anwendung von 7,95 mm runden konkaven Standardstempel-n und Formen auf eine Dicke von 3,58 - 0,125 mm und eine Härte von 7 Kg (Pfizer tester) verpreßte.The moist mixture was passed through a sieve with a mesh size of 0.317 mm (Fitzmill, hammers running at medium speed). The final mixture was air dried for 30-45 minutes without the application of heat. The magnesium stearate was then added and the mixture mixed for 5-10 minutes. The tablets were thereby prepared by them-n standard temple on a rotary tablet press using 7.95 mm round concave and forms a thickness from 3.58 to 0.125 mm and a hardness of 7 Kg tabletted (Pfizer tester).
Die Geschwindigkeit der Wirkstofflösung wurde in der gleichen Weise wie oben bestimmt.The speed of the drug solution was in the same Way as determined above.
Geschwindigkeit der Wirkstofflösung The speed of the active substance dissolution
ten Metamins, *$> Total amount of the released
ten metamins, * $>
setztes Metamin, i<> free each hour
put metamine, i <>
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
Mit Ausnahme des Magnesxumstearats wurden die nachstehend angegebenen Bestandteile 15 Minuten trocken gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,317 mm geführt,:With the exception of the magnesia stearate, the following ingredients were dry-mixed for 15 minutes and passed through a sieve with a mesh size of 0.317 mm:
909850/1444909850/1444
Tabletteng / 5000
Tablets
phat1 > Metamin & Dicalciumphos
phat 1 >
etwaapproximately
mg/Tablettemg / tablet
36,70 (5,5 $) 49,57 (24,8 io) 30,128 $ 36.70 ($ 5.5) 49.57 (24.8 io) 30.128
0,100.10
2,002.00
1,001.00
57,00 (28,5 Io) 20,00 (10 io) . 57,00 (28,5 Io) 20.00 (10 io).
3,50 (1,75 Io) 200. mg/Tablette 3.50 (1.75 Io) 200 mg / tablet
1) V/irksamkeit 30 $; 18,3 ύβ> der Gesamtmischung1) Validity $ 30; 18.3 ύ β> of the total mixture
Die Bestandteile wurden 30 Minuten zurückgemischt und mit 75 g 2B Äthanol befeuchtet. Die Mischung wurde dann in einem Hobart-Mischer gerührt bis sie nahezu trocken war, durch ein Sieb mit einer lichten haschenweite von 0,317 mm geführt und zurückgemischt. Dann wurde an der Luft getrocknet bis der Geruch des Lösungsmittels nicht mehr feststellbar war. Anschließend wurde das Gleitmittel zugefügt. Die Mischung wurde kurz gemischt und unter den folgenden Bedingungen zu Tabletten verpreßt. Die trockenen Pulvergranulate wurden ohne weitere Behandlung in einen Trichter gegeben und unter Verwendung von 7,95 mm runden konkaven Standardstempeln und -formen auf einer Rotationstablettenpresse auf eine Härte von 7 Kg (Pfizer tester) verpreßt.The ingredients were mixed back for 30 minutes and moistened with 75 g of 2B ethanol. The mixture was then in Stirred in a Hobart mixer until almost dry, through a sieve with a mesh size of 0.317 mm led and mixed back. It was then dried in the air until the odor of the solvent was no longer detectable was. The lubricant was then added. The mixture was briefly mixed and under the following conditions compressed into tablets. The dry powder granules were placed in a funnel without further treatment and using standard 7.95 mm round concave punches and shapes on a rotary tablet press pressed to a hardness of 7 kg (Pfizer tester).
Die Geschwindigkeit der Wirkstofflösung wurde nach der oben beschriebenen Methode ermittelt.The speed of the drug solution was after method described above.
909850/U44909850 / U44
Geschwindigkeit der V.'irkstofflösungSpeed of the active ingredient solution
Zeit/Stunden Gesamtmenge ' des freigesetzten Me- : tamins , <%> I Time / hours Total amount of metamine released, <%> I
26,1 36,926.1 36.9
47,7 60,4 70,8 80,0 90,547.7 60.4 70.8 80.0 90.5
gesetztes Meta-
min, "ja free per hour
set meta-
min, "yes
des freige
setzten Bu-
tabarbitals,
$> total quantity
of the freige
put Bu-
tabarbitals,
$>
gesetztes Butabar
bital, io free per hour
seated butabar
bital, io
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
Beispiel 4 ' ν'' ' Example 4 ' ν '''
Die nachfolgend angegebenen Bestandteile wurden unter den folgenden Bedingungen zusammengemischt: Alle Bestandteile mit Ausnahme des Metamins und des Gleitmittels wurden vorgemischt und in einer Pitzmill, deren Hämmer mit hoher Geschwindigkeit liefen, durch ein Sieb mit einer liGhten Maschenweite von 0,317 mm geführt. Das Gemisch isrurde zurückgemischt, die Hälfte des Gleitmittels zugefügt und die Mischung dann erneut kurz gemischt, bevor man sie zu größeren Stücken verformte. Die Stücke wurden granuliert, wozu man eine Oszillationsgranuliervorrichtung oder eine andere geeignete Vorrichtung verwendete. Die Peinstoffe (<0,21 mm) wurden abgetrennt und sorgfältig mit dem Meti|- min gemischt. Dieses den Wirkstoff enthaltende Gemisch wurde mit dem Rest, dem !Drockengranulat, gemischt. Die restliche Hälfte des Magnesiumsteaaifcs wurde zu der Gesamt-!« mischung der Körnchen gefügt, worauf man kurz auitickmisclite, !tabletten wurden wie zuvor angegeben äurcla ?ea?£}£esöen auf einer Rotationstablettenp-ress» hergestellt» ;The ingredients listed below have been selected from mixed together under the following conditions: All ingredients with the exception of the metamine and the lubricant were premixed and in a Pitzmill, whose hammers with high Speed ran through a sieve with a liGhten Mesh size of 0.317 mm out. The mixture was mixed back, half of the lubricant added and then mix the mixture again briefly before adding it deformed larger pieces. The pieces were granulated using an oscillating granulator or a other suitable device was used. The troublesome matter (<0.21 mm) was separated and carefully removed with the meta | - min mixed. This mixture containing the active ingredient was mixed with the rest, the! dry granulate. the remaining half of the magnesium steaaifcs became the total! " mixture of the grains joined, whereupon briefly auitickmisclite, ! tablets were as previously indicated äurcla? ea? £} £ esöen on a rotary tablet press »manufactured»;
MetaminT-Dicalciumphoephat Mischung1 ' Butabarbital Dicalciumphosphat SD&G Blue No. 1, Lak» (11 j6) Cab-O-Sil Magn« s iume te arafcMetaminT-Dicalciumphoephat Mixture 1 'Butabarbital Dicalciumphosphat SD&G Blue No. 1, Lak »(11 j6) Cab-O-Sil Magn« s iume te arafc
St#rotex K-1002^ , Polyrinylparrroliiloa, Typ σ Dextrose GelluloseacetatphthalatSt # rotex K-100 2 ^, Polyrinylparrroliiloa, Type σ dextrose gelulose acetate phthalate
g/10 000 mg/a?ablette tabletteng / 10,000 mg / a? tablet tablets
428,65428.65
& η& η
Gesamtgewicht etwaTotal weight approx
2100 g etwa 210 mg/Tablett* , ..2100 g approx. 210 mg / tray *, ..
909850/1444909850/1444
ORSaiNÄLORSaiNÄL
1) Wirksamkeit 30 $; 20,4 i> der Gesamtmischung1) effectiveness $ 30; 20.4 % of the total mixture
2) Hydriertes Baumwollsaatöl, erhältlich von der Capital City Products Co., Columbus, Ohio.2) Hydrogenated cottonseed oil available from Capital City Products Co., Columbus, Ohio.
Z erfalls ges chwindigkeitDecay speed
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
Die Geschwindigkeit der Wirkstofflösung ist nachfolgend aufgeführt:' "The speed of the drug solution is as follows listed: '"
0 9 8 5 0/14440 9 8 5 0/1444
gesetztes Meta-
min, $> free per hour
set meta-
min, $>
gesetztes Buta-
barbital, #free per hour
set buta-
barbital, #
des freige
setzten Me-
tamins, i> total quantity
of the freige
put me-
tamins, i>
des freige
setzten Bu-
tabarbitals,total quantity
of the freige
put Bu-
tabarbitals,
Oco
O
Ocn
O
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
13271301327130
,- 15 -, - 15 -
Mit Ausnahme des Magnesiumstearats wurden die nachfolgend aufgeführten Bestandteile in einea geeigneten Mischer 30 Minuten lang zusammengemischt, nachdem man sie durch ein 0,317 mm-Sieb auf einer !Fitzmill geführt hatte. Ein Teil des Magnesiumstearats (1,5 #) würdig zugefügt3 das Gemisch kurz gemischt und mit 12,7 ma runden flachen Stempeln und Formen auf eine Härte τοη 8 kg und 400 mg Gewicht ^e Porastuck gebracht. Die Stücke wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,705 »m auf einer Öaatllationsgranuliervorrichtung granuliert. Dem erhaltenen Granulat wurde der Rest desMagnesiumstearats »ungemischt. Di· Mischung wurde auf einer geeigastsn fablettenpreese auf ein Uewicht von 512,5 mg und eine Härte von 10 kg (ftTieer t**tfer) gepreßt. · -With the exception of the magnesium stearate, the ingredients listed below were mixed together in a suitable mixer for 30 minutes after passing through a 0.317 mm sieve on a! Fitzmill. A part of the magnesium stearate (1.5 #) was added worthily 3 the mixture briefly mixed and brought to a hardness τοη 8 kg and 400 mg weight ^ e Porastuck with 12.7 ma round flat punches and molds. The pieces were granulated through a sieve with a mesh size of 0.705 »m on an oilation granulator. The remainder of the magnesium stearate was mixed with the granules obtained. Diethylene mixture was mg on a geeigastsn fablettenpreese a Uewicht of 512.5 and pressed a hardness of 10 kg (ftTieer t ** TFER). -
909850/1444909850/1444
BAD ORfQtNAUBAD ORfQtNAU
132713Q132713Q
Zerfall'sgeschwindigkeit
Zeit/Stunden Gesamtgewichtsverlust, Rate of disintegration
Time / hours total weight loss,
Prozentuale Änderung je StundePercentage change per hour
22,9 39,8 55,5 73,9 89,822.9 39.8 55.5 73.9 89.8
22,9 16,9 15,7 18,4 15,922.9 16.9 15.7 18.4 15.9
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
9098S0/UU9098S0 / UU
Zeit/Stunden pH GesamtmengeTime / hours total pH
des freigesetzten Theophyllins, <fo of the released theophylline, <fo
1/21/2
je Stunde freigesetztes Theophyllin , Gesamtmenge des freigesetzten Ephedrins, °/o Theophylline released per hour, total amount of ephedrine released, ° / o
22,7 15,2 12,222.7 15.2 12.2
12,7, 12,6 32,7 45,3 62,4 74,7 87,3 96,112.7, 12.6 32.7 45.3 62.4 74.7 87.3 96.1
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
je Stunde frei gesetztes Ephe drin, % Ephe released per hour in, %
45,3 17,1 12,3 12,6 8,845.3 17.1 12.3 12.6 8.8
I J ί # * ■I J ί # * ■
- 18 -- 18 -
freigesetzten
Hydroxyzindi-
hydrochlorids, -ß> Total amount of
released
Hydroxyzindi-
hydrochlorids, -ß>
setztes Hydroxyzin
dihydrochlorid, fo free every hour
set hydroxyzine
dihydrochloride, fo
1) Die erste Stunde in Magensaft, danach in Darmsaft1) The first hour in gastric juice, then in intestinal juice
Die nachstehend aufgeführten Bestandteile wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 vermischt und zu Tabletten verpreßt sThe ingredients listed below were mixed according to the procedure of Example 5 and compressed into tablets s
TheopyllinTheopylline
EphedrinsulfatEphedrine sulfate
Hydroxyzindihydrochlorid Sterotex K-100Hydroxyzine dihydrochloride Sterotex K-100
Celluloseacetatphthalat Polyvinylpyrrolidon Typ C Dicalciumphosphat Cab-O-SilCellulose acetate phthalate polyvinylpyrrolidone type C dicalcium phosphate Cab-O-Sil
Talkumtalc
MagnesiumstearatMagnesium stearate
Gesamtgewicht etwaTotal weight approx
Tabletteng / 2000
Tablets
1000 g etwa 500 mg/Tablette1000 g about 500 mg / tablet
Die Zerfallsgeschwindigkeit und die Geschwindigkeit der Wirkstofflösung dieser Tabletten erwiesen sieh bei der Untersuchung in den beschriebenen Tests als konstant und gleichmäßig.The disintegration rate and the rate of the active ingredient solution of these tablets have been found in the Examination in the tests described as constant and uniform.
909850/U4909850 / U4
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
- 19 -- 19 -
Die nachstehend aufgeführten Bestandteile wurden vermischt und nach dem Verfahren dee Beispiels 5 tablettiert»The ingredients listed below were mixed together and tabletted according to the procedure of example 5 »
g/2000 Tabletten mg/Tabletteg / 2000 tablets mg / tablet
Gesamtgewicht etwaTotal weight approx
100 g etwa $00 gf/fablette100 g approximately $ 00 gf / tablet
Die Zerfallegesigiiwindigkeit uad dl* teschwttidlgk*!* der Virkstofflöeung dieser Tabletten erwlssen eich bei dtr Untersuchung in dea vorstehend beschriebenen Seats alö konstant und gleichmäßig. .The rate of decay uad dl * teschwttidlgk *! * Der The active ingredient solution of these tablets was determined by the examination in the seats described above alö constant and evenly. .
Die nachfolgend mufgeführten Bestandteile wurden nach dem Verfahren See Beispiels 5 gemischt und tablettiert.The following muffed components were after Procedure See Example 5 mixed and tableted.
909850/1444909850/1444
g/2000g / 2000
■-! Polyvinylpyrrolidon Typ C
Cab-O-Sil
Di c alc iumph ο sphat
Talkum
Magnesiumstearat■ -! Polyvinylpyrrolidone type C Cab-O-Sil
Di c alc iumph ο sphat talc
Magnesium stearate
Gesamtgewicht etwaTotal weight approx
1000 g etwa 500 mg/Tablett©1000 g about 500 mg / tray ©
Die ^erfallsgeschwindigkeit und die Geschwindigkeit der j Wirkstofflösung dieser Tabletten erwiesen sich bei der ι Untersuchung in den oben beschriebenen Tests als konstantThe ^ rate of fall and the speed of j active ingredient solution of these tablets were found in the ι Examination in the tests described above as constant
und gleichmäßig.and evenly.
Das Verfahren der Beispiele 6 bis 8 wmftlö: im -wegseiiilLielifjä mit den gleichen Ergebniesen wiederholt«, weaa man das St©rötex K-100 durch die folgenden Bestandteile e^sttstes ■""■ ; The procedure of Examples 6 to 8 was repeated with the same results, but the Störötx K-100 was to consist of the following components ;
Karnaubawachs Spermaceti Hydriertes Ehizinusöl SchellackCarnauba wax Spermaceti Hydrogenated castor oil shellac
• -• -
-Das Terfahren der Beispiele € bis 9 wurd& im mit -den gleichen Ergebnissen .wiedearholt-j wesm aam Ims-The driving of the examples € to 9 was & im with -the same results .wiedearholt -j wesm aam Ims
luloseacetatphtMalat dureliluloseacetatphtMalat dureli
; Die nachstehend aufgeführten Bestandteil*' gleichen Weise wie in den yarirtifeenden und tablettiert.; The component listed below * ' same way as in the yarirtifeends and tabletted.
909850-/14*4909850- / 14 * 4
ORlGiNAL INSPECTEDORlGiNAL INSPECTED
»9 fc S»9 fc p
- 21 -- 21 -
Metamin & Dicalciumphosphat Dicalciumphosphat
Hellbrauner Farbstoff Cab-O-Sil
Magnesiumstearat Sterotex K-100
Polyvinylpyrrolidon Typ 0 Celluloseacetatphthalat
Talkum
DextroseMetamine & Dicalcium Phosphate Dicalcium Phosphate Light brown dye Cab-O-Sil
Magnesium stearate Sterotex K-100
Polyvinylpyrrolidone type 0 cellulose acetate phthalate talc
Dextrose
Getrocknete Maisstärke Gesamtgewicht etwaDried corn starch total weight approx
1) Wirksamkeit 30 °L· · 1) Effectiveness 30 ° L · ·
g/10 000 .g / 10,000.
Tabletten mg/TabletteTablets mg / tablet
2300 g etwa 230'mg
der Gesamtmischung2300 g about 230 mg
the overall mix
Die nachstehenden Versuche I9 B und C vmrden mit. der in UoS=Pc XVII-beschriebenen Zerfallvorrichtung durchgeführt. In den Versuchen A und B wurden die Tabletten eine Stunde mit Magensaft und dann vier Stunden mit Darmsaft in Berührung gebracht= Nach Ablauf der vier Stunden wurden die Tabletten 7 Stunden mit frischem Darmsaft "behandelt., Im Versuch G wurden die Tabletten in der ersten Stunde mit Magensaft und dann mit Darmsaft in Berührung gebrachts wobei man den Darmsaft stündlich erneuerte=The following experiments I 9 B and C are carried out with. the disintegration device described in UoS = Pc XVII. In experiments A and B, the tablets were brought into contact with gastric juice for one hour and then with intestinal juice for four hours = after the four hours had elapsed, the tablets were treated with fresh intestinal juice for 7 hours brought into contact with gastric juice and then with intestinal juice s where the intestinal juice was renewed every hour =
Versuch A
144 TablettenAttempt a
144 tablets
Zeit/StundenTime / hours
1 4 71 4 7
Menge des freigesetzten Me tamins/Z e i tintervallAmount of metamine released / time interval
90 98 50/144490 98 50/1444
BADBATH
.Versuch B
48 Tabletten. Attempt B
48 tablets
Zeit/StundenTime / hours
4 74 7
Menge des freigesetzten Metanias/E extIntervallAmount of released Metanias / E extIntervall
■34,2 . . .■ 34.2. . .
12,512.5
Versuch C
144 Tabletten Attempt C
144 tablets
Zeit/ Stunden Menge des freigesetztenTime / hours Amount of released
l'letamns/Zeitiatervalll'letamns / Zeitiatervall
1 2 3 4 5 6 71 2 3 4 5 6 7
59,7.59.7.
Verguoh_jDVerguoh_jD
Dieser Versueli wurde nach dem Verfahren in Έ.Έ. ΣΪ1 unter Verwendung τοη 12 Tabletten je SchraubyersdilußflascheThis Versueli was made according to the procedure in Έ.Έ. ΣΪ1 using τοη 12 tablets per screw-lock bottle
durchgeführt»carried out"
Geschwindigkeit der Metaminlösungs ermittelt aus aem G-ehalt des_Rüclcstaades.Speed of the metamine solution s determined from aem G-ehalt des_Rüclcstaades.
Zeit/Stunden Gesamtmenge des frei- üenge des freitesetz-Time / Hours Total amount of the release of the release
gesetzten Metamins«, fo ten "Het-jaxiis/i-ei"1-"set Metamins, fo th 'Het jaxiis / i-ei" 1 -
intertrallintertrall
39S939 S 9
s O s O
9,09.0
909850/U909850 / U
39B : 39 B :
12,812.8
1I3O 11-01I 3 O 11-0
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Geschwindigkeit der Metaminlösung, ermittelt aus iSpeed of the metamine solution, determined from i
dem Sehalt der Lösung i the content of the solution i
Zeit/Stunden Gesamtmenge dee frei- Menge des freige- =Time / hours total amount of free amount of free =
gesetzten Metamins„$ setst en Met amine/ \ set metamins "$ setst en Met amine / \
ZeitintervallTime interval
90S850/U4490S850 / U44
Claims (1)
Kittel aus Celluloseacetatphthalat oder Stärkeacetatphthalat besteht.3. Tablet according to claim 1, characterized in that the release causing the insoluble in acid
Gown is made of cellulose acetate phthalate or starch acetate phthalate.
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