DE1924769A1 - Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen

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DE1924769A1
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hydroxy
addition salts
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

■Dr. W. Schalk, Dipl hg. P. Wirffi ,
Pip-l-!.n j. G. Dannenberg . : .· ■ '■ ■'--'
Dr. V. ScS ;ed-Ko\var::ik ' 'T'''
Dr. P. 'v,v. r.yJ.J, Dr. D. Gudel ' " "
- .6 Frartkiu.-v-,^- Gr-1, ;her,;^,,iuT Sfr. 39
Sandoz AG.
Basel Case 60-6212
Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin beide R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen'und η für 2 oder 3 stehen, A Wasserstoff und B eine Hydroxygruppe bedeuten oder A und B zusammen für eine weitere C-rC-Bindung stehen, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, vrorin R und η obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man.Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R und η obige Bedeutung besitzen, oder ihre Säureadditionssalze, durch Behandlung mit einer Säure einer Wasserabspaltung unterwirft und die so .erhaltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel Iagegebenenfalls anschliessend in die freien Basen und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt
b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit; Verbindungen der allgemeinen Formel
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II, worin η obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so . erhaltenen Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel ■ -"-Ib mit Säuren der allgemeinen Formel HXi worin X Obige - ■■ Bedeutung besitzt, gegebenenfalls änschliessend in die :'-freien Basen und diese gegebenenfalls änschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können ebenfalls in tautomerer Form, die durch die allgemeine Formel Ibt, worin R ; und η obige Bedeutung besitzen, versinnbildlicht wird, vor- ; liegen. Die vorliegende Erfindung betrifft die- Verbindungen:der allgemeinen Formel Ibt ebenso wie die Verbindungen der alIge-' meinen Formel Ib. Der Einfachheit halber'werden jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und der allgemeinen Formel Ibt unter der allgemeinen Formel Ib zusammengefasst. ■■■'-'
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann zweckmässigerweise wie folgt durchgeführt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib oder ihre Säureadditionssalze werden entweder gelöst in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise ■ einem Alkanol mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Aethanol oder Isopropanol oder einem Keton wie Aceton oder einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran oder auch ohne Lösungsmittel mit : . :-. Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- -..;, stoffsäure oder Essigsäure behandelt. Hiervon wird erfindungs- / gemäss Essigsäure bevorzugt, die b.ei Zugabe im Ueberschuss das Lösungsmittel ersetzen kann. Die erfindungsgemässe Wasserabspaltung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (15-25°C) und ca. 1000C, vorzugsweise jedoch zwischen 50° und 700C durchgeführt.' ■■ ..-
Die so erhaltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit den zur Wasserabspaltung verwendeten Säuren werden auf an sich bekannte Weise .isoliert und gereinigt und gegebenenfalls änschliessend auf an sich bekannte
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■) . ■■■■':'Q \ - 3 - 60-6212
Weise, beispielsweise durch Behandlung einer Suspension oder Lösung "des Salzes in Wasser mit einer Base wie. Natriumcarbonat, in die freien Basen der allgemeinen Formel Ia und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überrührt.
Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren kann zweckmässigerweise wie folgt durchgeführt werden?
Verbindungen der allgemeinen Formel III und Verbindungen der allgemeinen Formel II, die sich ebenfalls in Ehol-Form befinden können, werden zusammen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Isopropanol oder in einem aliphatischen Keton wie Aceton, umgesetzt. Das hierbei verwendete Lösungsmittel ist jedoch keineswegs kritisch. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50° C, insbesondere jedoch zwischen 25 und 35° C. Die vorzugsweise Reaktionsdauer beträgt zwischen 3 und 48 Std.
Die so erhaltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib mit Säuren der allgemeinen Formel HX werden auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls -.anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung einer Suspension oder Lösung des Salzes in Wasser mit einer Base wie Natriumcarbonat, in die freien Basen der allgemeinen Formel Ib und diese gegebenenfalls ansehliessend in ihrcSÄureadditionssalze überführt.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt.
Die ira Verfahren des Abschnittes b) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise bekannt bzw· können, sofern sie unbekannt sinti, hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung;^besitzt, mit Chlor»·oder· Brom . in einem unter den Reaktionsbedingungen, inerten ^organischen Lo-
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sungsmittel, beispielsweise DichiörmetHäii', dhiöroförm öder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen Ö und 5Ö°Öi vorzugsweise zwischen 20° uiid 550C, während 1 bis 8 Stünden behandelt. Die hierbei äis Äusgängsverbindühgen .verwendeten Verbindungen der allgemeinen .Formel IV sind entweder bekarint oder können unter Verwendung bekannter Verfahren hörgesteili; werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline, amorphe . Ölige Basen, die mit geeigneten örganisehen oder anörgänilöliert sMüren gut kristallisierte Säureädditiorissalze biideiii Für die Saizblldüng kommen als ähörjgänische Saureh insbesondere die Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Sauren insbesondere die; · Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-ToiuöisüIfonsäiire; · und die Benzolsulfonsäure in Beträcht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch
ausserordentlich günstige pharmakodynämische Eigenschaften ,Sie: sind wertvolle Arzneimittel, ;--.-■ .. aus./Insbesondere besitzen sie eine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der Tests zu entnehmen ist, die von P.S.J. Spencer im Artikel "Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants", erschienen in Excerpta Medica Foundation (Herausgeber S. Garattini und M.N.G. Duke) 1967, Seiten 194-Ö04, beschrieben werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für 2 steht, und ihre Säureadditionssaize besitzen Überdies eine appetitzügelhde Wirkung, wie dies den Resultaten der Tests zu entnehmen ist, die von Randall et al* in «Joiirn, of pharm. and exp. therap. 12£, 165 (I05oj beschrieben werden.
Die Tagesdosis an Verbindungen der allgemeinen Forniei ί söÜ für ihre Verwendung als Antidepressiva zwischen 25 üiiä 75Ö iiig
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betragen. Diese Menge soll vorzugsweise -in kleinen Dosen, beispielsweise zwischen 8 und 375 mg/ mehrmals täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die gleichen Dosen sollen bei Verwendung der Verbindungen tier "allgemeinen Formel I (n = 2) als Appetitzügler verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägersto'ffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen, oder* in eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form/ 'beispielsweise Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen,-gebracht werden*
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel 1; 2-Chloräthy l-3-hydroxy-3-pheny;k-2f3 S» 6-hydroimidazo[2,l~b 3 thiazol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropf·» trichter, werden 6o,O g (.0,3 Mol) 4-Chlorbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben« Die erhaltene Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,Q g (l6,0 ml, 0,3 Moll-Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch während, einer Stunde gerührt und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand ^-Brom^-chlorbutyrophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch von 30,6 g (0,3 Mol) 2-Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und 2-Chloräthyl-3-hydroxy~3-phenyl-2,3,5j6-tetrahydroimidazo[2,l-b3thiazol-hydrobromid vom Smp. 162-163° C erhalten. Nach Wiederer.otarren schmilzt das Salz bei 208-209° G.,
Beispiel 2; 2-Chloräthy 1-3-pheny 1-516-dihydroimidazo [2 , l-b3--thiazol
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b3thiazol-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Nach Abfiltrieren des festen Niederschlages erhält man 2-Chloräthyl-3-pheny 1-5,6-dihydroimidazo[2,l-b3thiazol-hydrobromid vom Smp. 195-2000 C.
Beispiel 3: 2-Chloräthyl-3-(4*-fluorphenyl)-3-hydroxy-2.,3,5,6-tetrahydroimidazo[2jl-b3thiazol 9 0 9 8 4 8 / U 1 4
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In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 60,0 g (0,3 Mol) ^-Chlor-^'-fluorbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch während einer Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand (2-Brom-4-chlor-4'-fluorbutyrophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion .zu einem Gemisch von 30,6 g (0,3 Mol) 2-Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abi'iltriert und 2-Chloräthyl-3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3>5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 148-149° C erhalten. Nach Wiedererstarren schmilzt das Salz bei 221-223° C.
2-Chloräthyl-3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid (0,1 Mol) wird in Wasser gelöst und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Danach wird eine 5 #ige wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0,1 Mol Natriumcarbonat) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die erhaltene Verbindung ist das 2-Chloräthy1-3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol,
Beispiel 4: 2-Chloräthy1-3-(4'-fluorphenyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,l-b3thiazol
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-(4l-fluorphenyi)-3-hydroxy-2,3,5,6-fcetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Nach
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Abfiltrieren des festen Niederschlages erhält man 2-Chloräthyl-3-( 4'-fluorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 221-223«» C (Zers.)·
Die freie Base wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiel 5: 2-Chloräthyl-3-(3',4'-dimethy!phenyl)-3-hydroxy-2,3J5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b3thiazol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 60,0 g (0,3 Mol) 4-Chlor-3l,4'-dimethylbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch während einer Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampfte Der Rückstand (2-Brom-4-chlor-3',4'-dimethylbutyrophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch von 30,6 g (0,3 Mol) 2-Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und 2-Chloräthyl-3-(3',4'-dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5, 6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol-hydrobromid vom Smp. 176-177° C erhalten.
Beispiel 6: 2-Chloräthy1-3-(3 *»4 *-dimethy!phenyl)-5,6-dihydroimidazo [2,1-b 3thlazol
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-(3l,4l-dimethylphenyl)-3-: hydroxy-2, 3,5, 6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im
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Vakuum verdämpft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Nach Alifiltrieren des festen Niederschlages erhält man a-Chloräthyl-}-(3',4'-dimethy!phenyl)-5,6-dihydroiraidazo-[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Strip. I8I-I820 C.
Beispiel 7; 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-pheny1-2,3,6 y 1J- tetrahydro -5H-thlazolo[3 , 2-a jpyrlmidin
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 6o,O g (0,3 Mol) 4-Chlorbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt. Das ReaktionsgeraischwLrd anschliessend noch während einer Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand (2-Brom-4-Ghlor-butyrobenzophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch von 30»6 g (0,3 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-pheny1-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. l67-l68°C erhalten. Nach V/iederer starr en schmilzt das Salz bei 210-211° C.
Beispiel 8s 2-Chloräthyl-3-phenyl-»6,7-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a3pyrimidin
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7^ tetrahydro-5H-thiazoloX3,2-alpyrimidin-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Nach
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Abfiltrieren des festen Niederschlages erhält man 2-Chloräthyl-3-pheny1-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid ,vom Smp. 208-209° C.
Beispiel 9s 2-*Chloräthyl-3-(4t-fluorphenyl)-3-hydroxy-2J5J6J7-tetrahydro-5H-thiazolo[3.»2-a]pyrimidin
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 60,0 g (0,3 Mol) 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt· Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch während einer Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum · verdampft. Der Rückstand (2-Brom-4-chlor-4'-fluor-butyrophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch von 30,6 g (0,3 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag, Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und 2-Chloräthyl-3-(4ifluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2«a3-pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 185-1860 C erhalten.
Beispiel IQi 2-Chloräthy1-3-(4'-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolofe,2-a3 pyrimidin
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3*6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während Vj Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum'verdampft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Nach Abfiltrieren des festen Niederschlages erhält man 2-Chlöräthyl-3-(4 f-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazqlo- - V.
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[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. I85-I860 C·
Beispiel lit 2-Chloräthyl-3-(3',4 '-dimethylphenyl^-hydroxy-2J>3»6>7~fcetrahydro-5H-thiazolo[3»2-a3pyriinidin
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 60,0 g (0,3 Mol) 4-Chlor-3f,4t-dimethylbutyrophenon. und 250 ml Chloroform gegeben· Die Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 48,0 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom in 250 ml Chloroform versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35° C nicht übersteigt« Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch während einer Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand (2-Brom-4-chlor-3 ?,4"!~dimethylbutyrophenon) wird in 150 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch von 30,6 g (0,3 Mol) 3>4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm· Man erhält zuerst eine Lösung und nach ungefähr einer Stunde einen festen Niederschlag· Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und 2-Chloräthyl-3-(3',4l-dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3#2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. I86-I870 C erhalten.
Beispiel 12: 2-Chloräthyl-3-(3'.4>-dimethylphenyl)-6,7-dihydro- 5H-thiazolo[3 * 2-a 3 pyrimidin
Ein Gemisch von 30 g 2-Chloräthyl-3-(3'^'-dimethylphenyl)^- hydroxy-2,3»6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3i2-a]pyrimidin-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 100-ml Isopropanol gerührt. Nach Abfiltrieren des festen Niederschlages erhält man 2-Chloräthy 1-3-0 fj4 f-dimethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. l82-l84° C.
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Beispiel I^; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung "
2-Chloräthyl-3-(4' -fluor phenyl) -5,6-
dihydro-imidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid 10 g
Tragacanth " 2 g
Lactose 79*5 g
Maisstärkepulver 5 g
Talk 3g
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol SD-30, Λ ,_
\. in notwendigen Mengen
Desto Wasser
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
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Claims (1)

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    Pa ten tans prüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin beide R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und η für 2 oder 3 stehen, A Wasserstoff und B eine Hydroxylgruppe bedeuten oder A und B zusammen für eine weitere C-C-Bindung stehen, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R und η obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R und η obige Bedeutung besitzen, oder ihre Säureadditionssalse durch Behandlung mit einer Säure einer WasserabspaltUBg unterwirft und die so erhaltenen Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gegebenenfalls anschlleseenö in öle freien Basen und diese gegebenenfalls anschliessend isa iln1© Säureadditionssalze überführt oder
    b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und ihren Säureadditionssalzen gelangt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oäev Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin η obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib mit Säuren der allgemeinen Formel HX, worin X obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls anschliessend in die freien Basen und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
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    .2· Verfahren nach Abschnitt a) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung mit Hilfe von Essigsäure durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Abschnitt b) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Alkanol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einem aliphatischen Keton bei Temperaturen zwischen 25° und 35° C durchgeführt wird.
    4· Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 3# dadurch gekennzeichnet, dass man 2 - Brom-4 - chlorbutyrophenon mit 2-Imidazolinthion umsetzt und das so erhaltene 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3 * 5 * 6-tetrahydroimidazο[2,1-b]thiazol-hydrobromid gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt*
    5. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b3thiazol einer Wasserabspaltung unterwirft und das so erhaltene Säureadditionssalz von 2-Chloräthyl-3-phenyl«5,6-dihydroimidazo E2,1-b3thiazol gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt«,
    6. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-4-chlor-4i-fluorbutyrophenon mit 2-Imidazolinthion umsetzt und das so erhaltene 2-Chloräthyl-3-(4l-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3i5*6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls ansehllessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
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    7« Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl-3-(il-i-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5j6-tetrahydroirnxdazo[2,l-b]thiazol einer Wasserabspaltung unterwirft und das so erhaltene Säureadditionssalz von 2-Chloräthyl-3-(4f-fluorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
    8. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-4-chlor-3*>4'-dimethylbutyrophenon mit 2-Imidazolinthion umsetzt und das so erhaltene 2.-Chlorathyl-3-(3 !ι2·· '-dimethylphenyl)~3-hydroxy-2,3,5*6-tetrahydroimidazo-[2,l-b]thiazol-hydrobromid gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt·
    9. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl»3-(3^V·= dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3i5i6-tetrahydroimidazoC2,l™b3thiazol einer Wasserabspaltung unterwirft und das so erhaltene Säureadditionssalz von 2»Chloräthyl»3-°-(3? SK'-dime thy !phenyl)-5^5 6-dihydroimidazo[2il-b3thiazol gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls "anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführtβ
    10ο Verfahren nach 'den Patentansprüchen 1 und 3.0 dadurch gekennzeichnet , dass man 2«Brora«4«chlor~butyrofoenzaphen©n mit 3i^i>5p6=Tetrahydr-o=>2«pyrimidinthiol umsetzt und das so erhaltene
    [3i)2°aipyriraidin-hydrobromiä gegebenenfalls anschliessend in die fiele Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführte
    .,...., 90"9848/U14
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    11. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl-3-hydroxy-v 3~phenyl-2i3,6,7-tetrahydro-5H-thiazoloC3,2-a]pyrimidin einer Wasserabspaltung unterwirft und das so erhaltene Säureadditionssalz von 2-Chloräthyl-3-phenyi-6,7-dihydro-5H-thiazoio[3,2-a3-pyrimidin gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
    12. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2«-Brom-4-chlor-V-fluor-butyrophenon mit 3j^*5*6~Tetrahydr o-2-pyrimidinthiol umsetzt und das so erhaltene 2-Chloräthyl-3-(4f-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt«
    13· Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl-3-(^I<~fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3»6,7-tetrahydro-5H-thiasolo[3*2-a3-pyrimidin einer Wasserabspaltung unterwirft -und das so erhaItene Säureadditionssalz von 2-Chloräthyl-3-(Ji- '-flu©pphenyl)»6,7»dihydro* 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt»
    I^ · Verfahren nach den Patentansprüchen 1 umd J>s dadurch ge=- kennzeichnet* dass man 2»Brom»4=chlor-38j>^°'=iölffle'fchylbutyrophenon mit 3*^*5*6-Tetrafaydro-2-pyrimid3BtMol umsetzt und das so erhaltene 2-Chloräthyl-3e>(3 \^ 8°dimethylphenjl)-=5=Jiydroxy-2f,3,6,7--tetrahydro-5H-thia2olo[3*2-a]pyriinidin-hydrobromId" gegebenenfalls ans eh lies send in die freie vBase und diese g*-v--~ benenfalls anscliliessend in ihre Säureadditionssalze übi-r-führt«
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    15· Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von 2-Chloräthyl-3-(31*^1-dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3*6,7-tetrahydro-5H-thiazolo-[3*2-a3pyrimidin einer Wasserabspaltung unterwirft und das so erhaltene Säureadditionssalz von 2-Chloräthyl~3~(3li^tdimethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3i2-a3pyrimidin gegebenenfalls anschliessend in die freie Base und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
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    l6o Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin beide R gleich, oder verschieden sind und jeweils für Wässerstoff, Fluor,. . , Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und η für 2 oder 3 stehen, A Wasserstoff und B eine Hydroxygruppe bedeuten oder A;und B zusammen für eine weitere C-C-Bindung stehen, und ihre Saureadditionssalze.
    17· 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3*5* 6-tetrahydroimidazo^ [2,1-b]thiazol.
    18 ο 2-Chloräthy1-3-pheny1-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol.
    19. 2-Chloräthyl-3-(4 *-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3*5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol.
    20. 2-Chloräthyi-3-(4f-fluorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-thiazol.
    21. 2-Chloräthyl-3-(3l i4f-dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5*6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol.
    22. 2-Chloräthyl-3-(3 Ά f-dimethylphenyl)-5*6-dihydroimidazo-[2,l-b3thiazol.
    23. 2-Chloräthyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a3pyrimidin.
    24. 2-Chloräthyl-3-phenyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin.
    25. 2-Chloräthyl-3-(4l-fluorphenyi-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin.
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    26. 2-Chloräthyl-3-(3'A l-dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a3pyrimidin.
    27. 2-Chloräthyl-3-(3f,^'-dimethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3*2-a]pyrimidin.
    28. 2-Chloräthyl-3-(il· f-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo-[3t2-a]pyrimidin.
    29· Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I0
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