DE1923167A1

DE1923167A1 - Aminosaeureloesung zur intravenoesen Stickstoffzufuhr bei uraemischen Bedingungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1923167A1
Application number: DE19691923167
Authority: DE
Inventors: Josephson Bertil August; Peter Fuerst; Dahlinder David Georg; Bucht Nils Haerje; Hultman Erik Helmer; Bergstroem Lars Jonas; Erik Vinnars
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1968-05-09
Filing date: 1969-05-07
Publication date: 1969-11-20
Also published as: NL6907109A; DK124453B; FR2008137A1; BE732561A; ES366965A1; GB1261582A; AT297935B

Description

Priorität! v. 9.Mai I968 in Schweden Anm.No.t 6259/68

Die vorliegende Erfindung betrifft Infusionslösungen, die für die intravenöse Stickstoffzufuhr bestimmt sind und in denen die Stickstoffquelle aus wichtigen Aminosäuren besteht, welche ggf. mit bestimmten halbwichtigen Aminosäuren kombiniert sind, wie beispielsweise mit !-Arginin und !-Histidin. Auch umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herateilung solcher Nährlösungen und eine Methode zur Behandlung von Urämie, welche durch Niereninsuffizienz verursacht ist·

Es wurde bereits vorgeschlagen, unterschiedliche Arten von !•^nahrungsmitteln durch Intravenöse Verabreichung zuzuführen, und es wurde auch schon vorgeschlagen, Stickstoff auf diese

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4.4:.*

Weise zu verabreidBn. Die für dio Stickstoffzufuhr bisher benützten Infus-.ionslösungen besaßen jedoch din Nachteil, daß sie nicht geeignet waren, bei Patienten verwendet zu werden, welche unter akuter Niereninsuffizienz oder unter einer sehr verminderten Nierenfunktion litten.

Auch wurden bereits Versuche unternommen, die Stickstoffernährung bei urämischen Patienten mit Hilfe einer speziellen Diät durchzuführen. Gemäß den zuletzt erwähnten Vorschlägen wurden wichtige Aminosäuren den urämischen Patienten als einzige Stickstoffquelle zusätzlich zu dem Diätstickstoff verabreicht. Während dieser Behandlung erhielten die Patienten Aminosäurestickstoff in ziemlich kleinen Dosen, da mit der peroralen Verabreichung der wichtigen Aminosäuren beachtliche Schwierigkeiten verbunden sind, infolge ihres schrecklichen Geschmackes, der auch durch Einarbeitung in Tabletten und Überziehen mit Schokolade oder etwas ähnlichem nicht in einer für perorale Verabreichung ausreichenden Weise überdedct werden konnte. Wenn der Geschmack mit einem Überzug maskiert wurde, wurde die Tablettenzahl unangenehm groß, da in einem solchen Falle das Material des Überzuges die Hauptkomponente in der Tablette wurde. Die Schwierigkeiten bei dieser Verabreichungsart waren in der Tat so wichtig, dall die Behandlung unterbrochen werden mußte und den Patienten, die an den Versuchen teilnahmen, stattdessen Siproteine entsprechend im wesentlichen der gleichen Stickstoffmenge gegeben werden mußten* Während dieser Behandlung erhielt man eine bestimmte Verminderung des Blutharnstoff-

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Stickstoffes, doch erreichte man auch nur eine geringe positive Stickstoffbilanz, die höchstens den Wert von Ig Stickstoff-ansammlung je Tag erreichte. Das Ergebnis und die Wirkung dieser bisherigen Behandlungsmethode waren derart schlecht, daß in verschiedenen Fällen die Patienten gleichzeitig dur-elt Dialyse behandelt werden mußten.

Nach der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Stickstoff intravenös solchen Patienten zu verabreichen, die unter X^üreninsnffizienz oder einer sehr verminderten Nierenfunktion leiden. Gleichzeitig erhält man eine beachtliche Verminderung der- Biutharnstoff-Stickstoffgehalte in Verbindung mit einer selir positiven Stickstoffbilanz, d.h. einer sehr erheblichen Stickstoffnnsammlung. Diese Stickst offansainialung kann etwa 6 g oder mehr je Tag erreiche*, und einer der isicii tigs ten Vorteile der juninosäurelb'sungon nach der vorliegenden Erfindung ist der, daß eine solche wichtige Verminderung des Blutharnstoff-Stickstoffes in Kombination mit einer positiven Stickstoffansammlung erreicht wird, so daß es in einem bestimmten Umfang möglich ist, die Dialysefeehandlung des Patienten auszuschalten oder zu verzögern» die nach bisherigen Methoden mit verschiedenen Arten von Nierenleiden der hier diskutierten Arten unvermeidlich war. Diese Wirkungen müssen als überraschend angesehen werden und bedeuten einen sehr wichtigen medizinischen Fortscliritt im Hinblick auf eine kurze Belebung von Krankenhausbetten und den großen Bedarf an tat-

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sächlich erforderlicher Behandlung.

Ein weiterer Vorteil, den man durch die Verwendung der Aminosäurelösung nach der Erfindung erhält, ist der, daß man eine ausgesprochene Verbesserung des allgemeinen Befindens des Patienten mit einer Verminderung dejp Konzentration angesammelter Proteinablagerungsprodukte erhält. Ein weiterei' überraschender Vorteil bei Verwendung der Lösungen nach der Erfindung ist der, daß die Verbesserung des allgemeinen Befindens des Patienten auch nach der Unterbrechung der Behandlung fortdauert. Dies ist ein sehr wichtiger Vorteil, da er bei bisher bekannten Mitteln und Behandlungsmethoden nicht erreicht wird. Die Aminosäurelösungen nach der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 2,5 bis 15,OJ je Liter an Stickstoff, der aus wichtigen und halb wichtigen Aninosäuren stammt. Die Lösungen enthalten ein Gemisch wichtiger Aminosäuren in etwa den folgenden Anteilen:

0,0130 - 0,0850 Mol 1-Phenylalanin 0,0165 - 0,1050 Mol 1-Leucin 0,0145 - 0,0900 Mol 1-Methionin 0,0025 - 0,0200 Mol 1-Tryptophan 0,0105 - 0,0700 Mol 1-Isoleiicin 0,0110 - 0,0700 Mol 1-Lysin

0,0080 - 0,0550 Mol 1-Threonin und ^BAD

0,0135 - 0,0850 Mol 1-Valin per Liter

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Außerdem ist es auch möglich, 0,0125 - 0,0800 Mol

1-Arginin und 0,0070 - 0,0^50 Mol !-Histidin je Liter

einzuarbeiten.

Nach einer bevorzugten Methode der vorliegenden Erfindung bereitet man Lösungen mit den folgend« Molgehalten je Liters

0,0375 - 0,0675 Mol !-Phenylalanin

0,0500 - 0,0850 Mol !-Leucin

0,0425 - 0,0750 Mol !-Methionin

0,0075 - 0,0125 Mol 1-Tryptophan

0,0300 - 0,0550 Mol 1-Isoleuoin

0,0325 - 0,0575 Mol 1-Lysin

0,0225 - O,O425 Mol 1-Threonin und

0,0^00 - 0,0700 Mol 1-Valin

und auch diese Lösungen können «inen Gehalt von 0,0375 -0,0650 Mol 1-Arginin und 0,0200 - O₁0375 Mol 1-Histidin je Liter Lösung enthalten. Vorzugsweise ist 1-Histidin die einzig· zugesetzte halb-nichtig· Aminosäure.

Der pH-¥ert der Lösungen wird so eingestellt, daß er in den Bereich von 4,9 bis 7.0 fällt, indem man eine pharmazeutisch verträgliche Säure zusetzt. Nach einer Ausführungsform der Erfindung ist der pH-Vfrt auf k,9 bis 5,1 durch zfcgab· von Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Bei bestimmten Krankheitsbedingungen jedoch kann es ungelegen sein» weitere säurebildende Mittel zuzuführen. In diesen Fällen ist es bevorzugt, Säuren zuzusetzen, die

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vom Körper zu Wasser und Kohlensäure zersetzt werden, d.h., organische Säuren, die lediglich Kohlenstoff, Sauerstoff und Wasserstoff enthalten, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure usw., wodurch der pH-Bereich bis zu 7»0 ausgedehnt werden kann, und vorzugsweise wird der pH-Wert auf 6,0 bis 7>0 eingestellt und wird so besser mit dem physiologischen pH-Wert vereinbar. Die bevorzugte Säure für die Einstellung des pH.W_ertes ist .Essigsäure.

Die Präparate nach der Erfindung sind hauptsächlich für die Behandlung Jener urämisehen Bedingungen bestimmt, die mit Nierenschäden oder einer verminderten Nierenfunktion verbunden sind, doch können sie natürlich auch bei anderen Bedingungen verwendet werden, wo eine Stickstoffernährung durch intravenöse Verabreichung von stickstoffhaltigen Verbindungen benutzt wird, wie beispielsweise bei Katabolismus.

Durch die folgenden Beispiel· wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Bin Gemisch von 1-Arginin, !-Phenylalanin, 1-Histidin, 1-Iaoleucin, 1-Leucin, 1-Lysin, !-Methionin, 1-Threonin, !-Tryptophan und 1-Valin in Mengen entsprechend einem Endgehall; von 0,0375 Mol 1-Arginin, 0,0400 Mol 1-Phenylalanin, 0,0215 Mol 1-Hiatidin» 0,0320 Mol !-Isoleucin, 0,0505 Mol !-Leucin, 0,0330 Mo! 1-Lyein, 0,0^5 MoX !-Methionin, 0,0255 Mol 1-Threonin, 0,0075 Mol !-Tryptophan und 0,04l5 Mol !-Valin j· Liter wurde unter Rühren in 50 Litern

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sterilem !fässer gelöst, vorauf steriles Wasser bis zu etwa 90 Litern zugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 5 η Chlorwasserstoffsäure auf 5|O eingestellt wurde. Das Volumen der LSsung wurde dann durch Zugabe von sterilem ¥asser auf 100 Liter ergänzt, und schließlich wurde steriler filtrierter Stickstoff durch die Lösung geperlt, um sie von Sauerstoff zu befreien . Die so erhaltene LösungWrde filtriert und in Infusionsflaschen unter einer Stickstoffatmosphäre eingefüllt, worauf die Flaschen durch Erhitzen in einem Autoklaven auf 120 C während etwa 10 Minuten sterilisiert wurden.

Beispiel 2

JSin Gemisch von 1-Arginin, 1-Phenylalanin, 1-IIistidin, 1-Isoleucin, 1-Leucin, 1-Lysin, 1-Methionin, 1-Threonin, 1-Tryptophan und 1-Valin in Mengen entsprechend einem Endgehalt von 0,0630 Mol 1-Arginin, 0,0665 Mol 1-Phenylalanin, 0,0355 Mol 1-Histidin, 0,0535 Mil 1-Isoleucin, 0,0840 Mol 1-Leucin, 0,0550 Mol l~Lysin, 0,07^0 Mol 1-Methionin, 0,0420 Mol 1-Threonin, 0,0110 Mol 1-Tryptophan und 0,0685 Mol 1-Valin je Liter wurde unter Rühren in 50 Litern sterilem Wasser gelöst, worauf steriles Wasser bis zu etwa 90 Litern zugesetzt und der pH—Wert der Lösung durch Zugabe von konzentrierter Essigsäure auf 6 bis 6,5 eingestellt wurde. Das "Volumen der Lösung wurde dann durch Zugabe von sterilem Wasser auf 100 Liter ergänzt, und schließlich wurde steriler filtrierter Stickstoff durch die Lösung geperlt, um sie frei von Sauerstoff zu machen. Die so erhal-

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tene Lösung wurde filtriert und unter einer Stickstoffatmosphäre auf Infusionsflaschen abgefüllt, worauf die Flaschen durch Erhitzen in einem Autoklaven auf 20 C 15 Minuten sterilisiert wurden.

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch 1-Arginin aus der Lösung weggelassen wurde. Auf diese Weise erhielt man eine Lösung, die lediglich 1-Histidin als halbwichtige Aminosäure enthielt.

Klinische Versuche

In einer Nierenklinik wurde eine Reihe von Patienten mit einer nach Beispiel 1 hergestellten Aminosäurelüsung behandelt. Die Behandlung erfolgte in dur Ifuise, daß während einer Zeit von vier Tagon die Patienten eine an Stickstoff arme Standarddiät erhielten, welche 2,7 g Proteinstickstoi'i enthielt. In den meisten Fällen aßen die Patienten die gesamte gegebene Nahrung sorgfältig auf, doch in einigen Fällen aßen die Patienten nicht die gesamte Menge. In einigen Fällen überschritten die Patienten auch die bestimmte Menge. Die Abweichungen wurden genau beobachtet, so daß ein Überschuß oder Unterschuß an Stickstoff genau gemessen werden konnte. Nach vier Tagen der Standarddiät wurden die Patienten an jedem zweiten Tag mit einur intravenösen Infusion einer Aminosäurelösung nach Beispiel 1 und in einem Volumen von 1 Liter behandelt. Die Infusion wurde während h bis 6 Stunden gegeben. Während der gesamten Behandlungs-

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zeit erhielten die Patienten die Standarddiät, und die Behandlung wurde während einer Zeit fortgesetzt, die von einer ¥oche bis zu einem Monat variierte, und die in einigen Fällen nach einigen Zeitintervallen wiederholt wurde. Während&er gesamten Behandlungszeit wurde die Stickstoffbilanz durch Analyse des Urinstickstoffes und durch Analyse des Harnstoffes, der Aminosäuren, des Kreatinins und des Ammoniaks im Urin bestimmt. Auch der Blutharnstoff-Stickstoffgehalt und das Serum-Kreatinin wurden bestimmt. Das Gewicht des Patienten wurde in kurzen Intervallen kontrolliert. Alle Patienten zeigten eine subjektive Verbesserung in Verbindung mit der Aminosäurebehandlung, aber drei der Patienten, die sich in einem Bndstadium befanden, starben nach der Unterbrechung der Behandlung. Alle Patienten waren urämisch und waren für eine Dialysebehandlung an das Krankenhaus überwiesen worden. Nach Behandlung mit der Aminosäurelösung während einiger Zeit konnten einige der Patienten das Krankenhaus verlassen, ohne daß irgendeine Dialysebehandlung erforderlich war, doch zum Vergleich wurde einer der Fälle in einer späteren Behandlungsperiode dialysiert. Die dieser sorgfältigen Beobachtung unterzogene Patientenzahl betrug lh. Die Blutharnstoff-Stickstoffkonzentration fiel in bestimmten Fällen bereits während der Diätperiode, die der Aminosäurebehandlung vorausging, doch unabhängig davon, ob es mit Diät möglich war, sie zu verminfern oder nicht, konnte sie durch die Aminosäurebehandlung nach dar vorliegenden Erfindung weiter vermindert werden. Zum Unterschied zu Behandlungen mit bisher bekannten

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Präparaten und Methoden wurde die Stickstoffbilanz während der Behandlung mit den Aminosäurelösungen nach der lürfindung in allen Fällen staik positiv mit einer Stickstoffansaminlung, welche 6 g je Tag betragen konnte. In allen Füllen wurde die Bilanz positiver oder blieb anhaltend positiver, je länger die Behandlung durchgeführt wurde. Wenn diu Behandlung unterbrochen wurde, oder während der Tage zwischen den Infusionen,wurde die Stickstoffbilanz wieder negativ, doch die Stickstoffverluste während der dazwischenliegenden Tage wurden geringer, je länger die Behandlung andauerte. Die gesamte Stickstoffansamtnlung nach vollständiger Behandlung war in vielen Fällen ziemlich groß, in einem Fall sogar bis zu 73 g· In der Tabelle sind die Ergebnisse der Behandlung in komprimierter Form für 5 der behandelten Patienten aufgeführt. Die Tabelle soll so verstanden werden , daß durch Behandlung mit Aminosäurelösungen nach der Erfindung eine sehr wichtige Verminderung der Blutharnstoff-Stickstoffkonzentration erhalten i*ird, und daß gleichzeitig die Stickstoffbilanz stark positiv wird.

bad uHinihiA^

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	Diagnose	Zeit	in Ta^en	Blutharnstoff-Stick	nach Diät allein	nach DiUt+ Amino säuren	Serum.Kreatin ir	nach Diät allein	ι m^/lOOml
Patient		nur Diät	DiUt+ Amino säuren	st off gehalt inmß/lOOml	130	73		12,2
No.	chronische Pyelonephri tis mit Uräraie	4	26	vor der Behdg.	96	70	VOX" der Behdg.	12,8	nach Diät+ Amino säuren
1	chronische Glomerulo- nephritis	4	4	155	94	55	15,5	11,5	10,5
2	chronische Glomerulo- nephritis	4	7	114	. 122	78	11,8	9,9	11,7 I
2	chronische Pyelone phritis mit Urämie	4	10	108	88	39	10,0	11,8	it I 11,5
3	angeborene Zystnieren	4	20	156	TO O	-j. CO
4	100	12,5	io,o cn

(Fortsetzg.)

CQ O CO

Patient No.	angesammelte N-Bllanz	Diät+ Amino säuren	vor der Behandig.	Gexvicht	nach Diät+ Aminosäuren
1 2 2 3 4	nur Diät	+74,04 +13,50 +23,47 + 9,38 +51,6	55,5 54,7 55,3 44,9 48,0	nach Diät allein	55,9 57,5 58,9 44,S 48,3
- 4,32 -12,33 - 0,16 -17,24 -10,13		56,0 56,4 57,0 44,8 48,5

Patient No.2 wurde bed zwei Gelegenheiten geprüft.

2 D

O Q

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CO -Jk.

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iüs sei festgestellt, daß die berichteten Fälle Patienten mit ernsthaften Nierenschäden waren, die nach bisherigen Erfahrungen mit bekannten Behandlungsmethoden und Mitteln das vorgeschlagene Aminosäuregemisch oder andere stickstoffhaltige Substanzen nicht ohne erhöhte Unbequemlichkeit und Nierenschäden intravenös bekommen konnten.

!Sine weitere Patientenzahl wurde mit einer beachtlichen
guten Wirkung behandelt. In diesen Fällen wurden nur die Dlutharnstoff-Stickstoffkonzentrat! on und der Serum-Kreatininspiegel kontinuierlich registriert.

Sowix'd nach der vorliegenden Erfindung der Medizin ein
neues Präparat verfügbar gemacht, welches es möglich macht, die Dialyse bei urämischen.Patienten auszuschalten, welche sonst infolge der beeinträchtigten Nierenfunktion erforderlich ist, oder welches in besonders ernsten Fällen die Möglichkeit ergibt, die Zeit zwischen den Dialysebehandlungen beachtlich zu verlängern.

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Claims

Pa t e n t a η s ρ r ti c h ο

1.) Infusionslösung zur intravenösen Stickstoffzufuhr, dadurch gekennzeichnet, daß sie in wässriger Lösung

0,0130 - 0,0850 Mol 1-Phenylalanin,

0,0165 - 0,1050 Mol 1-Leucin,

0,0145 - 0,0900 Mol 1-Methionin,

0,0025 - 0,0200 Mol 1-Tryptophan,

0,0105 - 0,0700 Mol 1-Isoleucin,

0,0110 -0,0700 Mol 1-Lysin,

0,0080 - 0,0550 Mol 1-Threonin und

0,0135 - 0,0850 Mol !-Valin

je Liter der Lösung enthält und der pll-¥_ert der Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure oder einer pharmazeutisch verträglichen organischen Saure, die lediglich aus Kohlenstoff, Wasserstoff oder Sauerstoff aufgebaut ist, auf 4,9 bis 7|O eingestellt ist,

2.) Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch "{kennzeichne t, daß sie zusätzlich 0,0125 bis 0,0800 Hol 1-Arginin und 0,0070 bis 0,0450 Mol 1-Histidin je Liter enthält.

3.) Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch {jekennzeichno t, daß sie zusätzlich 0,0070 bis Ο,θ45Ο Mol l-IIistidin je enthält.

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BAD

h.) Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daL" sie

0,0375 - 0,0075 Mol !-Phenylalanin, 0,0500 - 0,0';50 Mol 1-Leucin, 0,0*125 - O,O75O Mol l-ilethionin, 0,0075 - 0,0125 Mol 1-Tryptophan, 0,0300 - 0,0550 Mol !-Isoleucin, 0,03-5 - 0,0575 Mol 1-I.ysin, 0,0.725 - O,O*t25 Hol !-Threonin und 0,0*100 - O,07O0 Mol 1-Valin

je Liter Lösung enthält.

5.) Infusionslösung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 0,0375 bis 0,0050 Mol !-Arginin und 0,0200 bis 0,0375 Mol 1-Histidin je Liter enthält.

6.) Infusionslösung nach Anspruch **, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 0,0200 bis 0,0375 Mol 1-Histidin je Liter enthält.

7.) Infusionslösung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-¥ert durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf einen Bereich von *f,9 his 5>1 eingestellt ist ο

8.) Infusionslösung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Vert durch Zugabe von Essigsäure auf einen

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Do ro ich von (>,0 bis 7|O ciiifjosf olJ.t ist

!>„) 1 nfus i on?:.l iisuii;j nach Anspruch 1 bis I-, dadurch gekcnn-,■('ichnoi , d.'L'i pin durch Ei'hitzon Ln einem Autoklaven auf U'O C- Külurcnd etwa Ij Hinuten sterilisiert ist.

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