DE1906781A1 - Benzazocine derivs - Google Patents

Benzazocine derivs

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DE1906781A1
DE1906781A1 DE19691906781 DE1906781A DE1906781A1 DE 1906781 A1 DE1906781 A1 DE 1906781A1 DE 19691906781 DE19691906781 DE 19691906781 DE 1906781 A DE1906781 A DE 1906781A DE 1906781 A1 DE1906781 A1 DE 1906781A1
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benzazocin
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Larsen Aubry Arnold
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Abstract

Benzazocine derivs. of formula (I) R2 = H, 1-4C alkyl R3 = OH, 1-6C alkyl/alkoxy, (1-6C alkyl)2N, up to 12C aryl/aralkyl R5 = H, 1-4C alkyl R8,9 = H, 1-4C alkyl/alkoxy or together = CH2O2 As CNS-depressant, antiinflammatory and uricosuric agents.

Description

Substituierte 3-Benzazocin-6-one und Verfahren zu ihrer IIerstellung Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, die eine biologische Wirksamkeit besitzen und die als chemische zwischen produkte bei der Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen nützlich sind. Diese Verbindungen sind substituierto oder nicht substituierte 3-Sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one. Sie werden durch die folgende StrWfturformel dargestellt, in der die Stellungen des Rings zu Nomenklaturzwecken numeriert sind Formel 1 In dieser Formel bedeuten R2 und R5 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-3utyl. R3 kann eine Hydroxylgruppe sein, in welchem Fall das Produkt eine substituierte Sulfamidsäure ist, oder eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu ungefähr 6 Eohlenstoffatomen, in welchem Fall das Produkt ein Ester einer substituierten Sulfamidsäure ist, oder eine Di-niedere-Alkylaminogruppe, wie Dimethylamino, tBiäthylamino oder Mihexylamino, sein, in welchem Fall das Produkt ein Amid einer substituierten Sulfamidsäure ist. R@ kann auch eine niedere Alkylgruppe mit bis ungefähr zu/6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis zu ungefähr 12 Wohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit bis zu ungefähr 12 Kohlenstoffatomen sein. diese Produkte sind Sulfonamide. R8 und R9 können Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, ButoAxy und thoxy. R8 und R9 können zu einer Methylendioxygruppe vereinigt sein.Substituted 3-benzazocin-6-ones and processes for their preparation The invention relates to a new class of chemical compounds and processes for their preparation which have biological activity and which are useful as intermediate chemical products in the synthesis of other biologically active substances. These compounds are substituted or unsubstituted 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-ones. They are represented by the following structural formula in which the positions of the ring are numbered for nomenclature purposes Formula 1 In this formula, R2 and R5 denote hydrogen or lower alkyl groups with approximately 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl and n-3utyl. R3 can be a hydroxyl group, in which case the product is a substituted sulfamic acid, or a lower alkoxy group of up to about 6 carbon atoms, in which case the product is an ester of a substituted sulfamic acid, or a di-lower-alkylamino group such as dimethylamino, tBiäthylamino or Mihexylamino, in which case the product is an amide of a substituted sulfamic acid. R @ can also be a lower alkyl group of up to about 1/6 carbon atoms, an aryl group of up to about 12 carbon atoms, or an aralkyl group of up to about 12 carbon atoms. these products are sulfonamides. R8 and R9 can be hydrogen, a lower alkyl group of up to about 4 carbon atoms, or a lower alkoxy group of up to about 4 carbon atoms. Suitable alkoxy groups are methoxy, butoAxy and thoxy. R8 and R9 can be combined to form a methylenedioxy group.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine biologische Wirksamkeit bei verschiedenen Tierversuchen besitzen. Die in diesen Versuchen gezeigten pharmakologischen Wirkungen charaktrisieren die Substanzen als Beruhigungsmittel für das zentrale Nerversystem, entzündungswidrige Mittel und Mittel zur Ausscheidung von Harnsäure im Urin.It has been found that the compounds of formula I have a biological Have effectiveness in various animal experiments. The ones shown in these experiments pharmacological Effects characterize the substances as sedatives for the central nervous system, anti-inflammatory agents and elimination agents of uric acid in the urine.

Diese Wirkungen werden beobachtet, wenn nicht-toxische hosen auf parentcralem oder oralem Wege verabreicht werden. Eine Dosis von bis zu ungefähr 40 bis 200 mg/kg ist wirksam, während die akute Toxizitäten (LD50) über 800 mg/kg liegen.These effects are observed when using non-toxic pants on parentcralem or by the oral route. A dose of up to about 40 to 200 mg / kg is effective while the acute toxicities (LD50) are above 800 mg / kg.

Eine besondere Verwendung von einigen der vorliegenden Substanzen als Zwischenprodukte, die von besonderen Interesse sind, ist die Verwendung von Substanzen der Formel I, worin R3 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist. Die Substanzen der Formel I, worin R3 eine Dialkylaminogruppe ist, sind als Zwischenprodukte für die Umwandlung in entsprechende substituiorte Sulfamidsäuren oder Ester der Formel I, worin R3 Hydroxy oder Alkoxy ist, durch hydrolyse oder Alkoholyse, wie dios hierin offenbart ist, geeignet.A particular use of some of the present substances as intermediates that are of particular interest is the use of Substances of the formula I in which R3 is an alkyl, aryl or aralkyl group. the Substances of the formula I in which R3 is a dialkylamino group are used as intermediates for conversion into corresponding substituted sulfamic acids or esters of Formula I, in which R3 is hydroxy or alkoxy, by hydrolysis or alcoholysis, such as dios disclosed herein is suitable.

ie Verbindungen der Formel I, worin R3 eine andere Bedeutung als hydroxy oder Alkoxy hat, werden durch Ringbildung von 3-(N-R-Sulfonylphenalkylamino)-propionylchloriden oder -bromiden, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wie fiir R3 definicrt, bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung findet unter Einfluß von Aluminiumchlorid oder -bromid nach der gut bekannten Arbeitsweise der Durchführung von Friedel- und Crafts-Umsetzungen statt. In den meisten Fällen wird es vorgezogen, das Verfahren mit einer verdünnten Lösung des Säurehalogenids durchzuführen, da dies die gewünschte intramolekulare Zyklisierung auf Kosten der inter-molekularon Nebenreaktionen begünstigt. Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht Formel II Formel III In den obigen Formeln ist R als ein ausgewählter R3-Substituant definiert und Z bedeutet Chlor oder Brom. Die Substanzen der Formel II werden durch die Additionsreaktion eines Phenäthylamins mit einem niederen Alkylester einer Acrylsäure und nachfolgender Umsetzung eines Sulfonylhalogenids, RS02Xs in Gegenwart einer Base hergestellt.The compounds of the formula I in which R3 has a meaning other than hydroxy or alkoxy are formed by ring formation of 3- (NR-sulfonylphenalkylamino) propionyl chlorides or bromides, in which R is an alkyl, aryl, aralkyl or dialkylamino group, such as for R3 defines, means, produced. The reaction takes place under the influence of aluminum chloride or bromide according to the well-known procedure for carrying out Friedel and Crafts reactions. In most cases it is preferred to carry out the process with a dilute solution of the acid halide, since this favors the desired intramolecular cyclization at the expense of the intermolecular side reactions. The procedure is illustrated by the following reaction scheme Formula II Formula III In the above formulas, R is defined as a selected R3 substituant and Z is chlorine or bromine. The substances of the formula II are prepared by the addition reaction of a phenethylamine with a lower alkyl ester of an acrylic acid and subsequent reaction of a sulfonyl halide, RS02Xs in the presence of a base.

Der entstehend-N-Sulfonylaminoestr wird sodann zu der entsprechenden substituierten N-Sulfonylaminopropionsäure hydrolysiert, die in das Säurechlorid oder -bromid überführt wird und somit das Zwischenprodukt der Formel III darstellt. Die folgenden Verfahren 1 und 2 sind für Vorfahrern zur IIerstellung dor 3-(N-Sulfonylphenäthylamino)-propionsäureausgangsmaterialicn repräsentativ.The resulting -N-sulfonylamino ester then becomes the corresponding one substituted N-sulfonylaminopropionic acid which hydrolyzes into the acid chloride or bromide is converted and thus represents the intermediate of the formula III. The following processes 1 and 2 are for ancestors for the preparation of 3- (N-sulfonylphenethylamino) propionic acid starting materials representative.

Es ist im allgemeinen angebracht, das Propionylchlorid oder -Eromid der Formel III in situ aus der entsprechenden Propionsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel herzustellen. Die Zyklisierung wird sodann nach dem Destillieren des Überschusses Thionylchlorid und dem Zusetzen einer Lösung des rückständigen Propionylchlorids in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer verdünnten Suspension von Aluminiumhalogenid in einem ähnlichen Lösungsmittel durchgeführt.It is generally appropriate to use propionyl chloride or eromide of the formula III in situ from the corresponding propionic acid by reaction with thionyl chloride to be prepared in an inert solvent. The cyclization is then after Distilling off the excess thionyl chloride and adding a solution of the residual Propionyl chloride in an inert organic solvent to a dilute Suspension of aluminum halide carried out in a similar solvent.

Es können dio üblichen Lösungsmittel für Friedel- und Craftsumsetzungen, wie nitrobenzol und Kohlcnstoffdisulfid, verwendet werden. Es wird jedoch vorgezogen, ein halogeniertes Alkan zu verwenden. Beispiele dafür sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Tetrachloräthan und Methylenchlorid. Das letztere wird bevorzugt.The usual solvents for Friedel and Crafts reactions, such as nitrobenzene and carbon disulfide can be used. However, it is preferred to use a halogenated alkane. Examples are chloroform, carbon tetrachloride, Ethylene dichloride, tetrachloroethane and methylene chloride. The latter is preferred.

Das Arbeiton in einer hohen Verdünnung gemäß der Erfindung macht es erforderlich, daß eine ausreichend niedrige Konzentration an Propionylhalogenid der Formel III in der Reaktionszone zu jedem gegebenen Zeitpunkt vorhanden ist, so daß dessen intermolekulare Kondensation im wesentlichen ausgeschaltet wird. Um dies zu erreichen, werden ungefähr 15 1 Lösungsmittel für jedes -ol Propionylhalogenid verwendet. Ein Überschuß Aluminiumhalogenid in Bezug auf das Propionylhalogenidausgangsmaterial ergibt verbesserte ;usbeuten, wobei molekulare Verhältnisse von ungefähr 1,1 bis 2,5 AluminiUmhalogenid pro Lol Pronionylhalogenid zufriedenstellende Ergebnisse bringen. Es wird vorgezogen, Aluminiunchlorid mit Propionylchloridausgangsmaterialien in einem molaren Verhältnis von ungefähr 2 zu 1 zu verwenden. Ein Reaktionstemperatur im Bereich von 35 bis 600C, vorzugsweise 400 bis 500C, ergibt die besten esultate. Es wurde gefunden, daß Methylenchlorid als Lösungsmittel besonders zufriedenstellend ist, da dessen Rückflußtemperatur in diesem Bereich liegt. Es wird eine Gesamtreaktionszoit von 2 bis 3 Stunden, gerechnet von der ersten Zugabe von 3-(lJ-Sulfonylphenäthylamino)-propionylchlorid, empfohlen.The workon in a high dilution according to the invention does it required a sufficiently low concentration of propionyl halide of formula III is present in the reaction zone at any given point in time, so that its intermolecular condensation is essentially eliminated. Around To accomplish this, approximately 15 liters of solvent are used for every -ol propionyl halide used. An excess of aluminum halide relative to the propionyl halide starting material gives improved yields, with molecular ratios from about 1.1 to 2.5 aluminum halide per Lol pronionyl halide gives satisfactory results bring. It is preferred to use aluminum chloride with propionyl chloride starting materials to be used in a molar ratio of approximately 2 to 1. A reaction temperature in the range of 35 to 600C, preferably 400 to 500C, gives the best results. It has been found that methylene chloride is particularly satisfactory as a solvent is because its reflux temperature is in this range. It becomes an overall reaction zone from 2 to 3 hours, counting from the first addition of 3- (lJ-sulfonylphenäthylamino) propionyl chloride, recommended.

Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate methods of preparation in detail of the compounds according to the invention.

Verfahren 1 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionsäure Einer Lösung von 121 g (1 ol) Phenäthylamin in 200 ml absolutem Äthanol werden 104 g (1,04 Mol) Äthylacrylat zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird von außen gekühlt, damit die neaktionstemperatur 600C nicht übersteigt.Method 1 3- (N-Benzenesulfonylphenäthylamino) propionic acid One A solution of 121 g (1 ol) of phenethylamine in 200 ml of absolute ethanol is 104 g (1.04 Mol) ethyl acrylate added. The reaction vessel is cooled from the outside so that the reaction temperature does not exceed 600C.

Wenn ein Kühlen nicht länger erforderlich ist, wird die Lösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in 3 bis 4 1 Äthyläther gelöst und es werden 131,6 g (1,3 Mol) Triäthylamin und sodann 211 g (153 ml, 1,2 Mol) Benzolsulfonylchlorid zugesetzt. Die Reaktionslösung wird unter Umrührcn erneut über Macht bei Raumtemperatur gehalten. Während dieser eit wird Triäthylaminhydrochlorid als ein Nebenprodukt der Umsetzung abgeschieden. Es wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das verbleibende Öl wird sodann in 750 ml Aceton gelöst, erneut gefiltcrt, um unlösliches Material zu entfernen, und die Acetonlösung wird .it 250 ml wässriger Natriumhydroxydlösung mit einem Gehalt an 60 g (1,5 P.ol) Natriumhydroxyd verwischt Dieses Gemisch wird sodann über dem nampfbad 1 1/2 Stunden lang erhitzt, wobei das während der vorhergehenden Behandlung gebildete rohe Äthyl-3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)propionat verseift wird. Nicht hydrolysierter verbleibender Ester wird durch Extrahieren mit einer weiteren Schicht und Abtrennen der organischen Schicht entfernt. Jie wässrige Lösung wird sodann abgeschreckt und mit ausreichend Salzsäure behandelt, damit die gewünschte Saurc vollstandig ausfällt. Der Niederschlag wird in Ather gelöst, die weitere Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der ätherischen Lösung wird anschließend Diäthylamin zugesetzt, bis keine weitere Ausfällung erfolgt. Das Diäthylammoniumsalz der gewünschten Säure wird als ein Öl abgetrennt, das beim abschrecken in einem Eisbad kristallisiert. Der rohe Feststoff wird gesammelt und aus I.cetonitril umkristallisiert und ergibt das Diäthylammoniumsalz von 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionat. Das Salz wird ohne weitere Reinigung in 1 1 Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäurc gesäuert, wodurch die Säure als ein öliges Material ausfällt, das in Äther gelöst und getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird in Vakuum destilliert. Plan erhält das Produkt als einen wachsartigen weißen Feststoff, der zweimal aus 7enzolheptan umkristallisiert wird: ausbeute 75 %, Schmelzpunkt 690 bis 700C.When refrigeration is no longer required, the solution becomes 24 Maintained at room temperature for hours then concentrated in vacuo to an oil. The oil is dissolved in 3 to 4 liters of ethyl ether and there are 131.6 g (1.3 mol) of triethylamine and then 211 g (153 ml, 1.2 mol) of benzenesulfonyl chloride was added. The reaction solution is kept again over power at room temperature with stirring. During this Either triethylamine hydrochloride is deposited as a by-product of the reaction. It is removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo. That remaining oil is then dissolved in 750 ml of acetone, filtered again to remove any insoluble Remove material, and the acetone solution. With 250 ml of aqueous sodium hydroxide solution with a content of 60 g (1.5 P.ol) sodium hydroxide blurred This mixture is then heated over the steam bath for 1 1/2 hours, with that during the previous one Treatment formed crude ethyl 3- (N-benzenesulfonylphenäthylamino) propionate saponified will. Not hydrolyzed remaining ester is obtained by extracting removed with another layer and separating the organic layer. Jie watery The solution is then quenched and treated with sufficient hydrochloric acid to prevent the desired saurc fails completely. The precipitate is dissolved in ether which separated another layer, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate dried. Diethylamine is then added to the ethereal solution until no further precipitation occurs. The diethylammonium salt of the desired acid separates as an oil which crystallizes on quenching in an ice bath. The crude solid is collected and recrystallized from I.cetonitrile to give the diethylammonium salt of 3- (N-benzenesulfonylphenäthylamino) propionate. The salt is dissolved in 1 l of water without further purification and the solution is concentrated with Hydrochloric acid, which causes the acid to precipitate as an oily material that turns into ether is dissolved and dried. The solvent is distilled in vacuo. Plan receives the product as a waxy white solid that is made up twice from 7enzolheptane is recrystallized: yield 75%, melting point 690 to 700C.

Analyse berechnet für C17H19N04S: C = 61,24; II = 5,74; Nw- 4,20 5 = 9,62 gefunden C = 61,30; H = 5,61; N = 4,00; S = 9,58.Analysis calculated for C17H19N04S: C = 61.24; II = 5.74; Nw- 4.20 5 = 9.62 found C = 61.30; H = 5.61; N = 4.00; S = 9.58.

Verfahren 2 3-(N-Mothansulfonylphenäthylamino)-propionsäure Man arbeitet in der gleichen Weise wie nach dem Verfahren 1, wobei man das für dieses Verfahren angegebene Benzolsulfonylchlorid durch eine äquivalente zunge Methansulfonylchlorid ersetzt.Process 2 3- (N-Mothanesulfonylphenäthylamino) propionic acid One works in the same manner as in Procedure 1, except for this procedure specified benzenesulfonyl chloride by an equivalent tongue of methanesulfonyl chloride replaced.

Ausbeute : 37 , Schmelzpunkt 1130 bis 1150C.Yield: 37, melting point 1130 to 1150C.

Analyse : berechnet für C12H17NO4S: C = 53,12; H = 6,32; N = 5,16; S = 11,82 gefunden C = 53,35; H = 6,48; N = 4,92; S = 11,65.Analysis: Calculated for C12H17NO4S: C = 53.12; H = 6.32; N = 5.16; S = 11.82 found C = 53.35; H = 6.48; N = 4.92; S = 11.65.

Verfahren 3 3-(N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino)propionsäure Die Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird angepaßt an dio Verwendung von Dimethylsulfonylchlorid als Reaktionsteilnohmer anstelle des im Verfahren 1 verwendeten Benzolsulfonylchlorids. 'as gewünschte Produkt wird bei der Hydrolyse als ein zähflüssiges Öl des Zwischenesters mit einer Ausbeute von 57 % erhalten. Dieses material wird für die weitere Umwandlung im Beispiel 3 ohne zusätzliche Reinigung verwendet.Method 3 3- (N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino) propionic acid Procedure 1 is adapted to the use of dimethylsulfonyl chloride as a reactant in place of the benzenesulfonyl chloride used in Method 1. The desired product is hydrolysed as a viscous oil of the intermediate ester obtained with a yield of 57%. This material is used for further transformation used in example 3 without additional purification.

Verfahren 4 3-(N-Benzolsulfonyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)-propionsäure Phenäthylamin in der Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird durch 3,4-Dimethoxyphenäthylamin ersetzt. Die gewünschte substituierte Propionsäure wird in einer Ausbeute von 69 % erhalten, Schmelzpunkt: 88,5 bis 90,50C nach Umkristallisierung aus Benzol-Heptan.Method 4 3- (N-Benzenesulfonyl-3,4-dimethoxyphenethylamino) propionic acid Phenethylamine in the procedure of method 1 is replaced by 3,4-dimethoxyphenethylamine replaced. The desired substituted propionic acid is in a yield of 69 % obtained, melting point: 88.5 to 90.50C after recrystallization the end Benzene heptane.

Analyse: berechnet für C19H23S: C = 58,00; H = 5,89; S = 8,15; gefunden C = 58,25; H = 6,00; S = 8,34.Analysis: Calculated for C19H23S: C = 58.00; H = 5.89; S = 8.15; found C = 58.25; H = 6.00; S = 8.34.

Benzolsulfonylchlorid nach der Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird durch die folgenden Sulfonylhalogenide ersetzt, wobei man analoge substituierte Prop#ionsäuren der Formel II mit verschiedenen R-Substituenten erhält. Die letzteren werden sodann nach dem Verfahren des Beispiels 1 in substituierte 3-Benzazocin-6-one überführt.Benzenesulfonyl chloride after the procedure of Procedure 1 is used replaced by the following sulfonyl halides, analogous substituted Prop #ionic acids of the formula II with various R substituents are obtained. The latter are then substituted 3-benzazocin-6-ones according to the procedure of Example 1 convicted.

3utansulfonylchlorid 2-Propansulfonylchlorid t-Butylsulfonylchlorid p-Toluolsulfonylchlorid 2,4-Dimethylbenzolsulfonylchlorid 2,4-Dimethylbenzolsulfonylchlorid Hexansulfonylchlorid Cyclohexansulfonylchlorid α-Naphthylsulfonylchlorid ß-Napthylsulfonylchlorid α-Naphthylmethylsulfonylchlorid ß-Phenäthylsulfonylchlorid Denzylsulfonylchlorid Diäthylaminosulfonylchlorid Dihexylaminosulfonylchlorid Piperidinsulfonylchlorid Beispiel 1 3-Benzolsulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on Eine Lösung von 66,6 g (0,02 Mol) 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionsäure in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird viit 100 ml Thionlychlorid bei Rückflu3temperatur 40 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel zu entfernen. Man erhält 3- (N-Benzolsulfonylphcnäthylamino)-propionylchlorid als ein leichte braunes Öl, das in 200 ml trockenem Methylenchlorid gelöst wird. Eine Suspcnsion von 53,3 g (0,4 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 3 1 trockenem Mothylenchlorid wird sodann hergestellt und die oben hergestellte Lösung des Propionylchloridderivats wird tropfenweise unter Umrffhren während einer Zeitspanne von 1 1/2 Stunden hinzugesetzt. Jas Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rückfluß 1 3/4 Stunden erhitzt und dann, während es noch warm ist, mit 500 ml Uasser behandelt. Die organischa Schicht wird abgetrennt, zunächst mit 5 %-iger wässriger Sal:säure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Konzentrieren der überstehenden Lösung ergibt das gewünschte Produkt als einen braunen Fest stoff, der aus Isopropylacetat nach der Behandlung mit entfärbender Kohle umkristallisiert wird. 3utanesulfonyl chloride 2-propanesulfonyl chloride t-butylsulfonyl chloride p-Toluenesulfonyl chloride 2,4-dimethylbenzenesulfonyl chloride 2,4-dimethylbenzenesulfonyl chloride Hexanesulfonyl chloride cyclohexanesulfonyl chloride α-naphthylsulfonyl chloride ß-naphthylsulfonyl chloride α-Naphthylmethylsulfonyl chloride ß-Phenethylsulfonyl chloride Denzylsulfonyl chloride Diethylaminosulfonyl chloride dihexylaminosulfonyl chloride piperidinesulfonyl chloride Example 1 3-Benzenesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one A solution of 66.6 g (0.02 mol) of 3- (N-benzenesulfonylphenäthylamino) propionic acid in 500 ml dry methylene chloride is mixed with 100 ml of thionyl chloride at reflux temperature Treated for 40 minutes. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, to remove excess thionyl chloride and solvent. 3- (N-Benzolsulfonylphcnäthylamino) propionyl chloride is obtained as a light brown oil that is dissolved in 200 ml of dry methylene chloride. A suspension of 53.3 g (0.4 mol) of anhydrous aluminum chloride in 3 l dry Mothylene chloride is then prepared and the propionyl chloride derivative solution prepared above is added dropwise with stirring over a period of 1 1/2 hours. The reaction mixture is then heated under reflux for 1 3/4 hours and then, while it is still warm, treated with 500 ml of water. The organic layer is separated off, washed first with 5% aqueous hydrochloric acid and then with water and over Dried magnesium sulfate. Focusing the protruding Solution gives the desired product as a brown solid made from isopropyl acetate is recrystallized after treatment with decolorizing charcoal.

Man crhält das gewünschte Produkt in zwei Ausbeuten.The desired product is obtained in two yields.

Ausbeute: 76 %, Schmelzpunkt 158,50 bis 159,50C.Yield: 76%, melting point 158.50 to 159.50C.

malyse : berechnet für C17H17NO3S C = 64,74; H = 5,43; N = 4,44; S = 10,17; gefunden C = 64,86; H = 5,70; N = 4,59; S = 10,26.Analysis: Calculated for C17H17NO3S C = 64.74; H = 5.43; N = 4.44; S. = 10.17; found C = 64.86; H = 5.70; N = 4.59; S = 10.26.

Beispiel 2 3-Methansulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird auf 3-(N-Methansulfonylphenäthylamino)-propionsäure in der beschriebenen Weise angewendet und das gewünschte Produkt wird mit einer Ausbeute von 32 $, Schmelzpunkt 1600 bis 1620C, crhalten.Example 2 3-Methanesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one The procedure of Example 1 is based on 3- (N-methanesulfonylphenethylamino) propionic acid applied in the manner described and the desired product is with a Yield of $ 32, melting point 1600 to 1620C.

Analyse : berechnet für C12H15NO3S: C = 56,89; ii = 5,97; N = 5,53; s = 12,66; gefunden C = 57,16; H = 6,25; N = 5,80; S = 12,64.Analysis: Calculated for C12H15NO3S: C = 56.89; ii = 5.97; N = 5.53; s = 12.66; found C = 57.16; H = 6.25; N = 5.80; S = 12.64.

Beispiel 3 3-(Dimethylaminosulfonyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-or Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei 3-(N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino)-propionsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das gewünschte Produkt wird im wesentlichen in der beschriebenen Weise erhalten und aus Isopropylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt: 1070 bis 109°C, Ausbeute : 62%.Example 3 3- (Dimethylaminosulfonyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-or The procedure of Example 1 is repeated, wherein 3- (N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino) propionic acid is used as the starting material. The desired product is essentially obtained in the manner described and recrystallized from isopropyl acetate. Melting point: 1070-109 ° C, yield: 62%.

Analyse berechnet für C13H13N203S C = 55,30; H = 6,42; N = 6,92; s = 11,35; gefunden C = 55,05; H = 6,35; N = 9,83; S = 11,42.Analysis calculated for C13H13N203S C = 55.30; H = 6.42; N = 6.92; s = 11.35; found C = 55.05; H = 6.35; N = 9.83; S = 11.42.

Beispiel 4 3-Äthoxysulfonyl-t,2,3, 4,5, 6-hexahydro-3-benzazocin-6-o Ein Gemisch aus 14,1 g (0,05 Mol) 3-Dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on, 150 ml 95 %-igem Äthanol und 150 ml 20 %-iger Salzsäure wird 48 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel anschließend durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum entfernt. Das verbleibende Öl wird sodann zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformschicht wird abgezogon und zunächst mit Wasser und sodann mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform ird im Vakuum entfernt und hinterläßt 14 g Öl, das destilliert wird und 8,5 g eines Produktes ergibt, Siedepunkt : 1900 bis 2200/0,j8 mm.Example 4 3-Ethoxysulfonyl-t, 2,3, 4,5, 6-hexahydro-3-benzazocin-6-o A mixture of 14.1 g (0.05 mol) of 3-dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 150 ml of 95% ethanol and 150 ml of 20% hydrochloric acid is under for 48 hours Maintained reflux and then the solvent by concentrating the reaction mixture removed in vacuo. The remaining oil is then mixed between water and chloroform divided up. The chloroform layer is peeled off, first with water and then washed with salt water and dried over anhydrous magnesium sulfate. chloroform ird removed in vacuo, leaving 14 g of oil which is distilled and 8.5 g of one Product results, boiling point: 1900 to 2200/0, j8 mm.

In dem Destillat bilden sich beim Stehen Kristalle und es wird sodann aus Äthanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 7,5 g eines kristallinen Fcststoffes, Schmelzpunkt 710 bis 730C. Zwei Umkristallisierungen aus Isopropylacetat-isopropyläther ergeben 4,1 g (30 %) gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt : 740.bis 760C.Crystals and form in the distillate on standing it is then crystallized from ethanol-water. 7.5 g of a crystalline are obtained Plastic, melting point 710 to 730C. Two recrystallizations from isopropyl acetate-isopropyl ether yield 4.1 g (30%) of purified product, melting point: 740 ° to 760 ° C.

Analyse : berechnet für C13H17NO4S C = 55,10; H = 6,05-; N = 4,94; S = 11,32; gefunden C = 54,91; H = 6,03; N = 4,92; s = 11,32.Analysis: Calculated for C13H17NO4S C = 55.10; H = 6.05-; N = 4.94; S = 11.32; found C = 54.91; H = 6.03; N = 4.92; s = 11.32.

Beispiel 5 3-Methoxysulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 hergestellt mit dem Unterschied, daß Methanol anstelle von Äthanol verwendet wird. 3ie Destillation des rohen Öles ist nicht erforderlich. Das Produkt wird zweimal durch Umkris t allisieren aus Isopropylacetat-isopropyläther gereinigt. Ausbeute : 6,7 g (50 ) eines analytischen Materials, Schmelzpunkt : 52,50 bis 54,50C.Example 5 3-Methoxysulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one This connection is made according to the procedure of Example 4 with the The difference is that methanol is used instead of ethanol. The distillation of the crude oil is not required. The product is crystallized twice Purified from isopropyl acetate-isopropyl ether. Yield: 6.7 g (50) of an analytical Materials, melting point: 52.50 to 54.50C.

Analyse berechnet für C12H15NO4S C = 53,51; H = 5,6; s = 11,90; gefunden C = 53,28; H = 5,52; S = 12,00.Analysis calculated for C12H15NO4S C = 53.51; H = 5.6; s = 11.90; found C = 53.28; H = 5.52; S = 12.00.

Beispiel 6 3-Sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on Ein Gemisch aus 28,2 g (0,1 Mol) 3-Dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on, 250 ml Dioxan und 250 ml 20 %-iger Salzsäure wird 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das sodann zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt wird. Die Chloroformschicht wird abgezogen und die wässrige Schicht mit Chloroform gewaschen.Example 6 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one A mixture from 28.2 g (0.1 mol) of 3-dimethylaminosulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 250 ml of dioxane and 250 ml of 20% hydrochloric acid are refluxed for 24 hours held. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil, which then is divided between chloroform and water. The chloroform layer is peeled off and the aqueous layer was washed with chloroform.

Die Chloroformlösungen werden kombiniert, mit Salzwasser gewaschen und über Magnesiwnsulfat getrocknet. Chloroform wird im Vakuum entfernt und hinterläßt 27,5 g eines braunen oeles, das teilweise kristallisiert, wenn mit Benzol trituiert und gekühlt wird. Das kristalline Material, 7,0 g, Schmelzpunkt 1220 bis 1250C, wird gesammelt und aus Isopropylacetat umkristallisiert. Man erhält 5,1 g (20 %) des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 127° bis 129°C.The chloroform solutions are combined, washed with salt water and dried over magnesium sulfate. Chloroform is removed in vacuo and left behind 27.5 g of a brown oil that partially crystallizes when triturated with benzene and is cooled. The crystalline material, 7.0 g, melting point 1220 to 1250C, is collected and recrystallized from isopropyl acetate. 5.1 g (20%) are obtained of the desired product, melting point 127 ° to 129 ° C.

Analyse berechnet für C11H13NO4S C = 51,75; H = 5,13; N = 5,49; S = 12,56; gefunden C = 51,83; H = 5,21; N = 5,28; S = 12,50.Analysis calculated for C11H13NO4S C = 51.75; H = 5.13; N = 5.49; S. = 12.56; found C = 51.83; H = 5.21; N = 5.28; S = 12.50.

Substanzen mit verschiedenen Substituenten in den 2-, 5-, 8-. und 9-Stellungen geniäß den Definitionen von R2, R5, R8 und Rg der Formel I werden durch Anpassung des Verfahrens 1 an die Umsetzung de geeigneten Phenäthylamins und *-substituierten Acrylsäureesters hergestellt.Substances with different substituents in the 2-, 5-, 8-. and 9-positions according to the definitions of R2, R5, R8 and Rg of the formula I are given by Adaptation of the Method 1 to the implementation of the suitable phenethylamine and * -substituted acrylic acid esters produced.

Die entstehenden Phenäthylaminopropionsäurezwischenprodukte werden sodann n ch dem Verfahren des Beispiels 1 umgewandelt und ergeben da gewünschte Produkt der Formel I. In der nachfolgenden Tabelle wird veranschaulicht, wie diese Substituentengruppen durch eine entsprechende Auswahl der Ausgangsmaterialien variiert werden können. Weitere Beispiele werden dem Fachmann auf diesem Gebiete klar sein.The resulting phenethylaminopropionic acid intermediates are then converted to the procedure of Example 1 to give desired ones Product of Formula I. The table below illustrates how this Substituent groups varied by an appropriate selection of the starting materials can be. Other examples will be apparent to those skilled in the art.

Änderung der Beispiele zur Herstellung verschiedener substituierter Produkte Im Verfahren 1 verwendete und gemäß Beispiel 1 umgewandelte Ausgangsmateri ali en R2 R5 R8 R9 CH3 H H H Phenylisopropylamin-methylacrylat n-C4Hg H H H 1-Phenyl-2-hexylamin-äthylacrylat H CH3 H H -Phenäthylamin-methylmethacrylat H n-C4H9 H H -Phenäthylamin-2-Methylen-1-capronsäure H H CH3 H 2-(4-Tolyl)äthylaminäthylacrylat H H n-O4H9O H 4-n-Butozyphenäthylamin-- methylacrylat H H CH3O H 4-Methoxyphenäthylaminisopropylacrylat H H CH3 CH3O 2-(3-Methoxy-4-methylp'-nyl)-äthylamin Methylacrylat H H CH3O CH3O *3,4-Dimethoxyphenäthylaminäthylacrylat H H CH2 O- 3,4-Methylendioxyphenäthyl-0- amin Äthylacrylat * Hergestellt in 85 % Ausbeute, Schmelzpunkt: 192,50 bis 193,5°C nach Umkristallisierung aus Acetonitril. Analyse: berechnet für: C19H21NO5S : C=60,78; H=5,64; S=8,54; gefunden C=60,89; H=5,58; S=8,47.Modification of the examples for the manufacture of various substituted products Starting materials used in process 1 and converted according to Example 1 were R2 R5 R8 R9 CH3 HHH phenylisopropylamine methyl acrylate n-C4Hg HHH 1-phenyl-2-hexylamine-ethyl acrylate H CH3 HH -phenethylamine-methyl methacrylate H n-C4H9 HH-2-phenhylamine -Methylene-1-caproic acid HH CH3 H 2- (4-tolyl) ethylamine ethyl acrylate HH n-O4H9O H 4-n-butozyphenethylamine - methyl acrylate HH CH3O H 4-methoxyphenethylamine isopropyl acrylate HH CH3 CH3O 2- (3-methoxy-4-methylp ' -nyl) ethylamine methyl acrylate HH CH3O CH3O * 3,4-dimethoxyphenethylamine ethyl acrylate HH CH2 O- 3,4-methylenedioxyphenethyl-0- amine ethyl acrylate * Manufactured in 85% yield, melting point: 192.50 to 193.5 ° C after recrystallization Acetonitrile. Analysis: Calculated for: C19H21NO5S: C = 60.78; H = 5.64; S = 8.54; found C = 60.89; H = 5.58; S = 8.47.

solche Änderungen und Äquivalente, die im Rahmen der Erfindung liegen, sind als ein Teil der Erfindung zu betrachten.such changes and equivalents that are within the scope of the invention, are to be considered part of the invention.

Claims (10)

Pat ent ans prüchePat ent claims 1. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel entspricht worin R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder di-niedere Alkylaminogruppe bedeutet, worin die genannte niedere Alkyl-und niedere Alkoxygruppe bis zu ungefähr 5 Kohlenstoffatomen, die Arylgruppe bis zu ungefahr 12 Kohlenstoffatomen oder die Aralkylgruppe bis zu ungefähr 12 Kohlenstoffatomen aufweist, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkcxygruppe mit bis zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder zusammen mit R9 betrachtet die Methylendioxygruppe bildet, R9 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis ungefähr zu/4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppe rnit bis zu ungefähr 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder mit zusammen die Methylendioxygruppe bildet.1. Compound, characterized in that it corresponds to the following formula where R2 is hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl or di-lower alkylamino group, where said lower alkyl and lower alkoxy group up to about 5 carbon atoms is the aryl group has up to about 12 carbon atoms or the aralkyl group has up to about 12 carbon atoms, R5 is hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R8 is hydrogen, a lower alkyl group having up to about 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having up to about 4 carbon atoms or together with R9 forms the methylenedioxy group, R9 represents hydrogen, a lower alkyl group with up to about ¼ carbon atoms, lower alkoxy group with up to about 4 carbon atoms or together with the methylenedioxy group. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-Bnezolsulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on ist.2. A compound according to claim 1, characterized in that it is 3-benzene-sulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one is. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-Methansulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on ist.3. A compound according to claim 1, characterized in that it is 3-methanesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one is. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-Benzolsulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-dizsethoxy-3-benzazocin-6-on ist.4. A compound according to claim 1, characterized in that it is 3-benzenesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-dizsethoxy-3-benzazocin-6-one is. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeicheet, daß sie 3-Sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin--6-on ist.5. A compound according to claim 1, characterized in that it is 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin - 6-one is. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (worin R2, R5, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkyl- oder di-niedere Alkylaminogruppe, worin die genannten niederen Alkylgruppen bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatome, die Aralkylgruppe bis zu 12 Kohlenstoffatome und die Arylgruppe bis zu 12 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Säurehalogenids der Formel (worin R, R2, R5, R8 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom ist) in mindestens ungefähr 15 1 eines inerten organischen Lösungsmittels pro Mol des genannten Säurehalogenids bei einer Temperatur von ungefähr 350 bis 600C mit 1,1 bis 2,5 molaren Verhältnissen Aluminiumhalogenid pro Mol der genannten Verbindung erhitzt.Process for the preparation of a compound of the formula (wherein R2, R5, R8 and R9 have the meaning given in claim 1 and R is a lower alkyl or di-lower alkylamino group, wherein said lower alkyl groups have up to about 6 carbon atoms, the aralkyl group up to 12 carbon atoms and the aryl group up to Having 12 carbon atoms means), characterized in that a solution of an acid halide of the formula (wherein R, R2, R5, R8 and Rg have the meanings given above and X is chlorine or bromine) in at least about 15 1 of an inert organic solvent per mole of said acid halide at a temperature of about 350 to 600C with 1.1 to Heated 2.5 molar proportions of aluminum halide per mole of said compound. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 2 molekulare Verhältnisse Aluminiumchlorid verwendet werden und X gleich Chlor ist.7. The method according to claim 6, characterized in that 2 molecular Aluminum chloride ratios are used and X is chlorine. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichent, daß das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.8. The method according to claim 6, characterized in that the solvent Is methylene chloride. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur im bereich von 400 bis 500C liegt. 9. The method according to claim 6, characterized in that the temperature is in the range of 400 to 500C. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung während einer Zeit von zwei bis drei Stunden durchgeführt wird.10. The method according to claim 6, characterized in that the implementation is carried out over a period of two to three hours.
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