DE1900963C - Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden der Glutaminsäure-gammaester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden der Glutaminsäure-gammaesterInfo
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Description
unter Kohlendioxydabspakung polykondensieren, wo- 5 Report No. 17 of the Institute of Textile Science in
bei diese Reaktion in einem organischen Lösungs- Japan, 1964, S. 30).
mittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Es wurde bisher angenommen, daß die N-Carbodurchgefiihrt wird. Die dabei erhaltenen Polyglutamin- anhydride der Glutaminsäure-y-esU in einfacher
täure-y-ester stellen Modellsubstanzen für Protein Weise durch Suspendierung von Glutaminsäuredar und sind geeignete Materialien zur Herstellung io y-estern in inerten Lösungsmitteln, z. B. Äthern, wie
von synthetischen Fasern und von synthetischem Dioxan und aromatischen Kohlenwasserstoffen, beiLeder, spielsweise Benzol und Toluol, und durch Umsetzung
anhydride der Glutaminsäure-y-ester zu erhalten, um ren von nicht höher als 500C, hergestellt werden kön-
gewicht herstellen zu können. In N-Carboanhydriden demie Press Inc! Publishers, New York [1956], S. 31,
der Glutaminsäure-y-ester enthaltene Nebenprodukte, und L Chem. Soc., 1950, S. 3213). Alle diese Ver-
wie beispielsweise Isocyanate oder Carbamoylchloride, fahren haben jedoch den Nachteil, daß die Produkt-
letzen die Qualität der entstehenden Polyglutamin- ausbeute gering ist oder daß die N-Carboanhydride
•äure-y-ester herab. Es wurden daher bisher kompli- ao der Glutaminsäure-y-ester gefärbt sind oder einen
rierte Reinigungsmethoden angewendet, um derartige hohen Prozentsatz an halogenhaltigen Verunreinigun-
haltige Verbindungen ist ein schwerwiegender Nach- Die Umsetzung von Glutaminsäure-y-estera mit
teil bei der Herstellung von Polyglutaminsäure-y-estern 35 Phosgen wird durch das folgende Schema wieder-
(vgl. zum Beispiel J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 [1954], gegeben:
O
ROOC — CH8—CH,-CHCOOH ROOC-CH»—CH1-CHCOOH c
ROOC — CH8—CH,-CHCOOH ROOC-CH»—CH1-CHCOOH c
I -HC1 I 1
NH NHCOCl N
I I 1
NH2 NHCOCl NH C = O
CH1
CH1
COOR
(vgl. »Advance in Protein Chemistry!, Bd. 8, Academic Press Inc. Publishers, New York, N. Y., S. 268,1958).
I I
HC!
ROOc-CH1-CH1-CHCOCI
NCO
Man nimmt tin, daß derartige Nebenreaktionen bei Lösungsmittels durch Destillation unter verminderten
längerer Reaktionszeit zwischen dem Aminosäure- 95 Druck entfernt werden, um N-Carboanhydrid dei
ester und Halogen auftreten. . GlutamJnsäure-y-ester nach beendeter Reaktion zi
Speziell wenn aromatische Kohlenwasserstoffe, wie isolieren, da das Lösungsmittel im N-Carboanhydru
Benzol und Toluol, als Lösungsmittel verwendet wer· der Glutaminsäure-y-ester gut löslich ist, wsi zur Folgt
den, besteht allgemein eine große Neigung zu Neben- hat, daß das N-Carboanhydrid der Glutaminsäure
reaktionen, und es werden somit beträchtliche Mengen 60 yester nicht einfach durch Kühlen oder Zugabe voi
gefärbter oder teerartiger Substanzen all Neben· beispielsweise Petroläther umkristallisiert werden kann
produkte erhalten. Daher 1st es schwierig, N-Carbo* was aber geht, wenn als Lösungsmittel halogeniert
anhydrid der Glutamineäure-y-ester von hoher Rein« Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Ferner werdet
heit selb« durch mehrmalige Umkristaflisation des oft bei der Entfernung des Lösungsmittels durcl
Reaktionsprodukte« zu erhatten, «j Destillation teerartige Substanzen erhalten. Um di
Wenn andererseits das N-Carboanhydrld der GIu- Kristalle von den teerartigen Substanzen abzutrennen
taminaäure-y-wter la einem NltrillOsungsmittel, wie ist ein kompliziertes Verfahren erforderlich, belsplels
Acetonitril, hergestellt wird, muß ein großer Teil des weise die Zugabe von trockenem Petroläther, Entfernei
des Äthers durch Destillation und Zerreiben mit ^fSJl °f Polymer Science· TeiI-A-2,
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, N-Carboanhydride der Glutaminsäure-y-ester
in einem Lösungsmittel herzustellen, das im wesentlichen aus einem Gemisch eines aromatischen Kohlenwasserstoffs
und 40 Volumprozent oder weniger eines organischen Nitrile besteht, wodurch es nicht nur
möglich ist, die weiter oben geschilderten Unzulänghenkelten und Nachteile der einzelnen Lösungsmittel
zu beseitigen, sondern auch vorteilhafte Ergebnisse zu
erzielen, die unter Anwendung der üblichen Lösungsmittel nicht erhalten werden konnten.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur
Herstellung von N-Carboanhydriden der Glutaminsäure-y-ester durch Umsetzung eines G.'utaminsäurey-esters mit Phosgen in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels bei einer Temperatur" von wenigstens 50° C, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
ROOC — CH, — CH2 — CH — COOH
oder NH8
NH2
in denen R einen aliphatischen, aromatischen oder ali- meinen Formel
cyclischen Rest und X einen zweiwertigen aliphatischen, ao aromatischen oder alicyclischen Rest bedeutet, als
Glutaminsäure-y-ester einsetzt und als Lösungsmittel
ein Gemisch verwendet, das im wesentlichen einen aromatischen Kohlenwasserstoff und 40 Volumprozent
oder weniger eines organischen Nitrils enthält und an- as
schließend das erhaltene N-Carboanhydrid der allge-
NH2
ROOC-CH2-CH,-CH-C
NH-C
:o
oder
.C-CH-CH2-CH2-COO-X-OOC-CH1-Ch1-CH-C
oy , -ο
C-NH NH--C
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besit- produkt bei gleichzeitiger Verringerung der Menge an
zen, ohne besondere Reinigungsoperationen abtrennt. 40 Halogen-Nebenprodukten zu erzielen und die Reak-
trheblich bessere Ausbeuten an dem gewünschten End- in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Aromatisches | Klitrtl | Ausbeute an | Reaktions | Chlorgehalt | Farbe | |
Lösungsmittel | PuIrII | N-Carbo- | zeit in | im N-Carbo | ||
Menge an Glutamin- | anhydrid | Minuten | anhydrid | |||
säure-y-methyl- | ml | ml | der Glutamin- | der Glutamin- | dunkelgelblich | |
ester in Gramm | Benzol 800 | säure- | 180 | säure- | braun | |
y-ester ·/· |
y-ester
7. |
reinweiß | ||||
40 | Benzol 780 | Acetonitril 20 | 44 | 85 | 0,193 | hellbraun |
Benzol 750 | Propionitril 50 | 85 | hellgelb | |||
40 | Benzol 700 | Benzonitril 100 | 91 | 75 | 0,028 | reinweiß |
40 | Benzol 750 | Acrylnitril 50 | 91 | 90 | 0,019 | dunkelgelb |
40 | Xylol 800 | 90 | 195 | 0,018 | reinweiß | |
40 | Xylol 750 | Acetonitril 50 | 91 | 85 | 0,010 | hellgelb |
40 | Xylol 750 | Propionitril 50 | 36 | 90 | 0,213 | hellbraun |
40 | Xylol 700 | Benzonitril 100 | 90 | 80 | 0,022 | reinweiß |
40 | Xylol 750 | Acrylnitril 50 | 90 | 80 | 0,021 | dunkelbraun |
40 | Toluol 800 | . | 89 | 200 | 0,017 | reinweiß |
40 | Toluol 750 | Acetonitril 50 | 89 | 90 | 0,019 | hellrosa |
40 | Toluol 750 | Propionitril 50 | 38 | 95 | 0,183 | reinweiß |
40 | Toluol 700 | Benzonitril 100 | 90 | 85 | 0,028 | reinweiß |
40 | 1 Toluol 750 | Acrylnitril 50 | 89 | 85 | 0,026 | |
40 | 90 | 0,025 | ||||
40 | 90 | 0,027 | ||||
die Reaktion in den gemischten Lösungsmitteln prak- Zu diesen Nitrilen gehören beispielsweise Acetonitril,
tisch quantitativ mit einem Minimum an Nebenreak- n-Propionitril und deren Isomere, n-Butyronitril und
tionen. Es ergeben sich also N-Carboanhydride der Isomere davon, n-Valeronitril und Isomere davon,
geringer Verfärbung. Caprylonitril, Pelargonsfiurenitril, Caprinsäurenitril,
Aromalische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sind Acrylnitril, Crotonsäurenitril, Allylcyanid, Malonbillig
und leicht erhältlich. Halogenierte Kohlen- säurenitril, Bernsteinsäurenitril, Glutarsäurenitril, Adiwasserstoffe
und ein gemischtes, hauptsächlich solche pinsäurenitril, Pyruvsäurenitril, Benzonitril, Cyclo-Stoffe
enthaltendes Lösungsmittel sind nicht besonders io hexylcyanid, Cyclopentylcyanid, Tolunitril, Benzylkorrosiv.
Die Zugabe einer geringen Menge Nitrile zu cyanid, Naphthonitril und Cyanopyridin.
einem derartigen aromatischen Kohlenwasserstoff- Die erfindungsgemäß verwendete Glutaminsäure-Lösungsmittel eröffnet die Möglichkeil zu einem y-ester können aliphattsche, aromatische und alicyc-Suspensionslösungsmittel für die N-Carboanhydride lische Ester von optisch aktiver oder inaktiver Glutader Glutaminsäure-y-ester-Synthese, Dieses Lösungs- 15 minsäure sein, vorausgesetzt, daß die Reste nicht die mittel weist gegenüber sämtlichen bisher verwendeten Phosgenierungsreäktton beeinträchtigen. Zu diesen üblichen Lösungsmitteln eine überlegene Wirksamkeit Resten gehören z. B. Methy1-. Äthyl-, n-Propylgruppen auf. und deren Isomere, die n-Uutylgruppe und Isomere
einem derartigen aromatischen Kohlenwasserstoff- Die erfindungsgemäß verwendete Glutaminsäure-Lösungsmittel eröffnet die Möglichkeil zu einem y-ester können aliphattsche, aromatische und alicyc-Suspensionslösungsmittel für die N-Carboanhydride lische Ester von optisch aktiver oder inaktiver Glutader Glutaminsäure-y-ester-Synthese, Dieses Lösungs- 15 minsäure sein, vorausgesetzt, daß die Reste nicht die mittel weist gegenüber sämtlichen bisher verwendeten Phosgenierungsreäktton beeinträchtigen. Zu diesen üblichen Lösungsmitteln eine überlegene Wirksamkeit Resten gehören z. B. Methy1-. Äthyl-, n-Propylgruppen auf. und deren Isomere, die n-Uutylgruppe und Isomere
Der Glutaminsäure-y-ester wird in einem Lösungs- davon, die n-Pentylgruppe und Isomere davon, die
mittel suspendiert, das aus einem Gemisch aus einem « n-Hexylgruppe und Isomere davcn, die Heptylgruppe
aromalischen Kohlenwasserstoff und einem Nitril be- und Isomere davon, die n-Octylgruppe und Isomere
steht, wobei letzteres in einer Menge von 40 Volum- 'tevon, die n-Nonyl, n-Decyl- und n-Dodecylgruppe
Prozent oder weniger, bezogen auf den aromatischen und deren Isomeren, die Cetyl-, Stearyl-, Oleyl-,
Kohlenwasserstoff, vorliegt. Nach Erhitzen der erhal- Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
tenen Suspension auf 50 C oder höher, wird Phosgen »5 Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cyclododecyl-,
durch die Suspension geleitet, bis das Reaktions- Cyciobutylmethyl-, Cycloper.tylmethyl-, Cyclohexylgemisch
transparent wird. Das Ausgangsmaterial kann methyl-, Cyclooctyl methyl-, Methylcyclobutyl-, Meauch
zu dem gemischten Lösungsmittel, das bereits thylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Methylcyclo-1
bis 5 Mol Phosgen pro Mol Ausgangsmaterial ent- octyl-. Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Tolyl- (o-, inhalt,
zugesetzt werden, und anschließend wird das er- 30 oder p-), Tolylmethyl- (o-, m- oder p-), XyIyI-, Naphhaltcne
Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von thyl- (λ- oder /?-), oder die Naphthylmethylgruppe
etwa 50 bis 200 C erhitzt, wobei der in dem Reaktions- (ft- oder ß-).
gemisch suspendierte Glutaminsäure-y-esler in Lösung Die Erfindung wird im folgenden an Hand von ßeigehl.
Das Reaktionsgemisch wird nach 50 bis 90 Mi- spielen, in denen Benzol, Toluol und Xylol als Beinuten
transparent. Anschließend wird das Reaktions- 35 spiele für aromatische Kohlenwasserstoffe und Acetogemiscti
etwa 5 bis 60 Minuten lang erhitzt. Über- nitril, Propionitril und Acrylnitril als Beispiele für
schüssiges Phosgen wird entfernt und unlösliche Be- Nitrile verwendet werden, erläutert,
standteile werden abfiltriert, um ein klares Reaktions- - R ' " 1 1
gemisch zu erhalten. N-Carboanhydride der Glutamin- e 1 s ρ e
säurc-y-ester von hoher Reinheil scheiden sich nach 40 40 gy-Methyl-L-glutamat werden in einem Lösungs-Abkühlung des klaren Reaktionsgemisches ab. In mittel suspendiert, das aus einem Gemisch aus 780 ml diesem Fall können auch Lösungsmittel zugesetzt Benzol und 20 ml Acetonitril besteht. Phosgen wird werden, in denen das N-Carboanhydrid der Glutamin- 85 Minuten bei 75CC durch die Suspension geleitet, säurc-y-cster schlecht löslich ist, beispielsweise Petrol- Die erhaltene, transparente Flüssigkeit wird 15 Minuäther oder aliphatische Kohlenwasserstoffe. Man kann 45 ten unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Nach auch die Menge des in der Mutterlauge zurückbleiben- Abkühlung des Filtrats werden 42,4 g rohe Kristalle den N-Carboanhvdrids der Glutaminsäure-y-esler von y-Methyl-L-glutamat-N-carboanhydrid erhalten, durch Konzentrierung des bei der Reaktion verwende- P —or Dh 99 0° Γ
ten Lösungsmittels unter vermindertem Druck herab- ,. , , ,' ~ ηΑ-,ηϊS/!^' · l. .->
set.cn. Ferner kann das im Reak.ionsgemisch zurück- 5o »alogengehalt = 0,02<·/„ (Gewchtsprozent)
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gemisch zu erhalten. N-Carboanhydride der Glutamin- e 1 s ρ e
säurc-y-ester von hoher Reinheil scheiden sich nach 40 40 gy-Methyl-L-glutamat werden in einem Lösungs-Abkühlung des klaren Reaktionsgemisches ab. In mittel suspendiert, das aus einem Gemisch aus 780 ml diesem Fall können auch Lösungsmittel zugesetzt Benzol und 20 ml Acetonitril besteht. Phosgen wird werden, in denen das N-Carboanhydrid der Glutamin- 85 Minuten bei 75CC durch die Suspension geleitet, säurc-y-cster schlecht löslich ist, beispielsweise Petrol- Die erhaltene, transparente Flüssigkeit wird 15 Minuäther oder aliphatische Kohlenwasserstoffe. Man kann 45 ten unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Nach auch die Menge des in der Mutterlauge zurückbleiben- Abkühlung des Filtrats werden 42,4 g rohe Kristalle den N-Carboanhvdrids der Glutaminsäure-y-esler von y-Methyl-L-glutamat-N-carboanhydrid erhalten, durch Konzentrierung des bei der Reaktion verwende- P —or Dh 99 0° Γ
ten Lösungsmittels unter vermindertem Druck herab- ,. , , ,' ~ ηΑ-,ηϊS/!^' · l. .->
set.cn. Ferner kann das im Reak.ionsgemisch zurück- 5o »alogengehalt = 0,02<·/„ (Gewchtsprozent)
bleibende Phosgen nach Beendigung der Reaktion . .
und vor der Kristallisation entfernt werden, indem ein B e ι s ρ 1 c 1 2
Inertgas, wie Stickstoff, Kohlendioxvd oder auch Luft, 40 gy-Methyl-i.-glutamat werden in einem Lösungs-
durdi das Rcaktionsgeniisch hindurchgclcitet wird. mittel sufnendiert, das aus einem Gemisch aus 705 ml
!•"alls gewünscht, kann das erhaltene N-Carboanhydrid 55 Benzol und 50 ml Propionilril besteht. Phosgen wird
der Gliilaminsäure-y-cster umkristallisiert werden, ob- 85 Minuten bei 80° C durc.->
die Suspension geleitet,
gleich es praktisch kein Halogen enthält. Die Reaktion Die erhaltene, transparente Flüssigkeit wird gekühlt,
wird bei einer Temperatur von etwa 50 C oder höher und man erhält 42,5 g rohe Kristalle von y-Methyl«
ausgcführt, und es ist vorteilhaft, die Reaktion inner- t-glutamal-N-carboanhydrid,
haib eines möglichst kurzen Zeitraums durchzuführen, 60 h
da Zersetzung des N-Carboanhydrids der Glutamin- u , , \' ~ „,£fl b, '5 L
saure-yestcr und heftige Nebenreaktionen bei Tem- Halogengehall = 0,02 /,
pcraturen oberhalb des Schmelzpunktes (oder Zer- . . .
setfungspunklcs) der durch die Umsetzung erhaltenen Beispiel 3
N-Cflrboanhydfick· der Glutaminsäure-y-ester auf-65 40 g y-Methyl-fi-glutatnat werden in einem Lösungs-
irctcn. mittel, bestehend aus einem Gemisch aus 750 ml
tisch, alicydisch oder heterocyclisch sein, voraus- wird 85 Minuten bei 7O0C durch die Suspension ge·
leitet, Das erhaltene Reaktiotisgemisch wird filtriert,
und das Filtrat wird IS Minuten lang bei 806C gehalten. Durch Konzentrierung des Filtrats werden 41,9 g
rohes V'Methyl'ß-glutamat'N'carboanhydrid erhalten.
F. - 97,0 bis 98,00C
Halogengehalt » 0,03 °/„
40 g y-Benzyi-i.-glutamat werden in einem Lösungsmittel, bestehend aus einem Gemisch aus 750 ml Xylol
und 50 ml Propionitril, suspendiert. Phosgen wird 90 Minuten bei 8O0C durch die Suspension geleitet.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und auf 00C gekühlt, worauf
40,1 g rohes y-Benzyl-L-glutamat-N-earboanhydrid erhalten werden.
F. = 95,5 bis 96,5° C
Halogengehalt = 0,03%
80 g y-Äthyl-t-glutamat werden in einem Lösungsmittel, bestehend aus einem Gemisch aus 1500 ml
Benzol und 100 ml Acrylnitril, suspendiert. Phosgen wird 100 Minuten beim Siedepunkt durch die Suspension geleitet. Die erhaltene transparente Flüssigkeit
wird 10 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und filtriert. Nach Konzentrierung des Filtrats werden 84,0 g
rohes y-Äthyl-L-glutamat-N-carboanhydrid erhalten.
F. = 71,5 bis 72,5eC
Halogengehalt = 0,01%
40 g OSO^Di^L-glutamylJ-äthylenglykol werden
zu einem Gemisch aus 760 ml Benzol und 40 ml Aeeto*
S nitril zugesetzt und mit Phosgen bei einer Temperatur von 7O0C umgesetzt, wobei das Phosgen während
eines Zeitraums von 70 Minuten eingeleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei
einer Temperatur von 800C während 15 Minuten am
ίο Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Es
werden 35 g Kristalle mit einem Gehalt von 0,03 % Chlor erhalten. Die Kristalle werden aus Acetonitril
umkristallisiert und die erhaltene Substanz wird durch Elementaranalyse als O'.O'-Di-iL-No-carboxyanhy*
drid-glutamyl)-äthylenglykol bestätigt.
Analyse:
Berechnet
gefunden
40
C 45,16, H 4,33, N 7,53%;
C 44,98, H 4,40, N 7,69%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden der Glutaminsäure-y-ester durch Umsetzung eines Glutaminsäure-y-esters mit Phosgen
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von wenigstens 5O0C, d adurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
ROOC-CH1-CH1-CH-COOh
NH.
oder
HOOC — CH — CH1 — CH, — COO — X — OOC — CH2 -CH,—CH — COOH
I NH, NH,
in denen R einen aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest und X einen zweiwertigen allphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest
bedeutet, als Glutaminsäure-y-ester einsetzt und
als Lösungsmittel ein Gemisch verwendet, das im
wesentlichen einen aromatischen Kohlenwasserstoff und 40 Volumprozent oder weniger eines
organischen Nitrits enthält und anschließend das erhaltene N-Carboanhydrid der allgemeinen Formel
oder
ROOC- CH,- CH,- CH- C
NH-C'
!
ο
O O
I- i
C-CH-CH1-CH1-COO-X-OOC-CH8-CH8-Ch-C.
"C-NH
NH-C
O
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ohne besondere Reinigungsoperationen
abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittetgemisch verwendet, das als aromatischen Kohlenwasserstoff
Benzol, Toluol oder Xylol enthält.
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