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Dimethylbiguanidderivat Die Erfindung betrifft das Salz aus einem
Molekül p-Chlor-phenoxy-essigsäure und einem Molekül N,N-Dimethyl-biguanid.
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Dieses Salz besitzt die Formel
Es kann durch Umsetzung der Säure und der Basis in im wesentlichen äquimolekularen
Mengen in einem gemeinsamen
Lösungsmittel, insbesondere Äthanol,
hergestellt werden.
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Im folgenden wird ein Herstellungsbeispiel beschrieben.
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Beispiel 257,4 g p-Chlor-phenoxy-essigsäure werden nötigenfalls unter
leichtem Erwärmen in 300 ml absolutem Äthylalkohol aufgelöst. In 150 ml desselben
Lösungsmittels werden 178,7 g N,N-Dimethyl-biguanid gelöst.
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Diese beiden Lösungen werden miteinander gemischt.
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Die Kristallisation des Salzes geht unter Temperaturanstieg sehr schnell
vor sich. Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf der Rückflußtemperatur des Alkohols
gehalten.Anschließend kühlt man das Gemisch, trennt die Kristalle ab und wäscht
mit 95 g-igem Alkohol.
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Man trocknet im Trockenofen und erhält 342 g (78 %) eines Produktes,
das bei 189 bis 191 schmilzt.
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Das Salz der Erfindung, das im folgenden CE 3310 genannt wird, ist
ein weites kristallines Pulver, das in Wasser bslich, in Alkohol schwach löslich
und in Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich ist.
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Die Verbindung CE 3310 wurde pharmakologisch untersucht, wobei sie
mit den bekannten Wirkungen des N,N-Dimethyl-biguanids verglichen wurde. Ein toxikologischer
Test
wurde bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen vorgenommen.
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1. Orale akute Toxizität bei der Maus Die Verbindung CE 3310 wurde
in einer wässrigen Lösung uiit 5 % Gummi arabicum suspendiert und homogenen Gruppen
von 10 männlichen Mäusen in einer Dosis von 0,5 ml Suspension pro 20 g Körpgergewicht
verabreicht.
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Die DL50 wurde nach der Methode von Litchfield & Wilcoxon mit
3 g/kg ermittelt.
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Die nach derselben Methode ermittelte DL50 von N,N-Dimethyl-biguanid
betrug 3,500 g/kg.
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2. Bukkale akute Toxizität bei der Ratte.
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Die Verbindung CE 3310 wurde der Ratte bukkal in einer Dosis von
1 ml derselben Suspension pro 100 g Körpergewicht verabreicht.
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Die DL50 der Verbindung CE 3310 wurde herbei mit 2,350 g ermittelt.
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3. Bukkale akute Toxizität bei dem Kaninchen.
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Dieselbe Suspension wurde in einer Dosis von 5 ml/kg Körpergewicht
verabreicht. Nach 72 Stunden wurde die Mortalität bei Gruppen von je 5 Kaninchen
festgestellt.
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Die DL50 betrug 1,500 g/kg.
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4. Chronische Toxizität Die Verbindung CE 3310 wurde 3 Monate lang
Gruppen von 10 sinnlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200, 100 und 10 sg/kg
auf oralen Wege verabreicht0 Die Verbindung CE 3310 verursachte hierbei keinerlei
Wachstumsstörung der Tiere und keinerlei pathologische Veränderungen . Es wurde
keine Mortalität beobachtet.
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Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung
der Tiere zu anatomischen pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinflüssigkeit
konservierten Organe keinerlei pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaues
festgestellt.
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5. Teratogene Versuche.
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Die Verbindung CE 3310 wurde einer Gruppe von 10 trächtigen Kaninchen
auf oralem Wege in Dosen von 150 und 5 mg/kg verabreicht. Hierdurch wurde keinerlei
Störung der Schwangerschaft verursacht.
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An den einem Drittel der Kaninchen durch Kaiserschnitt entnommenen
Föten wurde keinerlei Mißbildung festgestellt.
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Die in den normalen Zeiten gebogenen Jungen zeigten dasselbe Wachstum
wie die Jungen der Vergleichskanischen.
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6. Hypoglykämisierende Wirkung.
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a) Bei der Maus.
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Die in Dosen von 250 und 500 mg/kg auf bukkalen Wege verabreichte
Verbindung C! 3310 zeigte bei Mäusen gegenüber N,N-Dimethyl-biguanid eine merkliche
Erhöhung der hypoglykämisierenden Wirkung. Die Glykämie wurde nach den bekannten
Methoden der Mikrodosierung ermittelt. Das Blut wurde Gruppen von 10 Mäusen durch
Aufschneiden der Aorta entnommen. Die Wirtungedauer der Verbindung CE 3310 wurde
getestet, indem man das Produkt zu verschiedenen Zeitpunkten vor der Tötung verabreichte.
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Die Ergebnisse sind auf der folgenden Tabelle angegeben:
| Verbindungen Dosen % der Verringerung der Glykämie |
| mg/kg |
| 1 Std. 3 Std. 5 Std. |
| CE 3310 500 45% 48% 32% |
| 250 27% 34% 18% |
| N,N-Dime- 200 31 % 39 % 17 % |
| thylbi- |
| guanid 100 18% 26% 18% |
Wie man feststellt, ist die hypoglykämisierende Wirkung der Verbindung CE 3310 stets
gröber als die des N,N-Dimethyl-biguanide in entsprechenden Dosen.
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In gesonderten Untersuchungen zeigte die Verbindung CE 3310 eine
höhere hypoglykämisierende Wirkung als ihre beiden Bestandteile, die p-Chlor-phenoxy-essigsäure
und das N,N-Dimethyl-biguanid. Die Wirkung der Verbindung CE 3310 war bei diesen
Versuchen um 15% höher.
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b) Bei der Ratte.
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Die Wirkung der Verbindung CE 3310 in einer Dosis von 500 mg/kg war
größer als die des N,N-Dimethyl-biguanids in der entsprechenden Dose. Bei einer
äquimolekularen Dosis von 500 mg/kg wirkten die beiden Produkte verschieden: die
durch die Verbindung CE 3310 bewirkte
Hypoglykämie war um 13 % höher,
als die, die nach Verabreichung von N,N-Dimethyl-biguanid festgestellt wurde.
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Diese Resultate wurden auch beim Kaninchen festgestellt.
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7. Weitere pharmokologische Wirkungen.
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Ein mdglichst vollständiger Gesamttest zeigte, daß die Verbindung
CE 3310 keinerlei Nebenwirkungen besitzt, die ihrer Verwendung zu therapeutischen
Zwecken entgegenstehen könnten.
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Insbesondere wurde sowohl bei dem Kaninchen als auch bei dem Hund
bei Verabreichung von starken Dosen (1 g/kg) keinerlei merkliche Änderung des Druckes
festgestellt.
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Bei Tests an verschiedenen abgetrennten Organen zeigte die Verbindung
CE 3310 ebenfalls keinerlei anticholinergische, sympatholytische und antispasmodische
Wirkungen und keine Antihistaminwirkung.
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Bezüglich des Intesinaltrkates wurden ebenfalls keinerlei Änderung
des Darmdurchganges und kelinerlei Reizung der Darmschleimhaut festgestellt.
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Durch Verabreichung der Verbindung OB 3310 in Dosen von 100 bis 500
mg/kg auf oralem Wege wurde bei des Hund, bei den Kanischen und bei der Ratte keine
Änderung des Nierenvolumens und der Diurese verursacht. Die Verbindung CE3310, die
wenig giftig ist, keinerlei teratogene Wirkung zuhaben scheint und phramkologisch
auf den Glukosegehalt des Blutes einwirkt, kann in ddr Humanmedizin bei allen
diabetischen
Zuständen angewandt werden, die die Verwendung eines stärkeren hypoglykämisierenden
Mtttels erfordern können.
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Ihre pharmakologische Wirkung ist wesentlich hoher als die ihrer
Bestandteile, insbesondere des N,N-Dimethylbiguanids.
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Sie kann insbesondere in Form von Kapseln, Dragees Tabletten verabreicht
werden, die den Wirkstoff in Mengen von 0,1 bis 1,5 g pro Einheit enthalten und
denen gegebenenfalls andere aktive Bestandteile beigemischt sind.
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Beispiel für eine Tablette ANP 3310 0,350 g Kartoffelstärke 0,037
g Polyvinylacetat 0,025 g Maisstärke 0,008 g Talk Die Verbindung CE 3310 wurde klinisch
in Form von Tabletten mit Dosen von 250 mg angewandt.
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Die Patienten mit einem nicht keto-atidotischen Diabetes wurden hierbei
nach folgenden Kriterien behandelt: plethorischer, frisch entdeckter Diabetes, Diabetes,
der nie oder erst kurze Zeit oral behandelt wurde, Diabetes, bei der das Diät alleine
die Glykämie nicht auf den Normalwert bringen konnte.
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Biologisch schwankte die Glykämie zwischen 0,140 und 0,250 %, die
Glykosurie von 24 Stunden betrug weniger als 40 g. Der Harnstoff und die Nierenfunktionsproben
waren normal.
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Die Tagesdosis schwankte zwischen 250 und 1500 mg CE 3310. Die Dauer
der Behandlung betrug mindestens 1 Monat. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde an
der Glykämie beurteilt, die sich in allen Fällen bei Dosen von 250 bis 1500 mg CE
3310 normalisierte. Diese Dosen entsprechen ungefähr 100 bis 600 mg N,N-Dimethyl-biguanid.
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Sie enthalten im Vergleich zu den bekannten Mitteln ungefähr 50 %
weniger Biguanid, wodurch die therapeutische Breite erhöht wird. Die klinische Toleranz
war hervorragend. Eine am Ende der Behandlung durchgeführte Nierenbilanz hat keinerlei
Störungen gezeigt.