DE1812937B2 - 4 (Aminoathansulfonylamino) anti pynne und Aminoathansulfonyl p phene tidine sowie Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Description

CH₃C = CNHSO₂CH₂CH₂NHAc

i i
CH₃N CO >

C₆H₆
= CNHSO₂CH₂CH₂Nh₂

CO

(Ia)

45

oder die p-Äthoxyphenyl-Gruppe,

und R Wasserstoff, eine Acetylgruppe oder eine Nicotinoylgruppe ist.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise in einem Halogenid der allgemeinen Formel

Z-NHSO₂-CH₂-CH₂X (II)

in der X Halogen bedeutet, das Halogen gegen die Aminogruppe, die Acetylaminogruppe oder die Nicotinoylaminogruppe austauscht und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls deacyliert oder acyliert.

Die neuen Verbindungen sind als Heilmittel verwendbar. Zum Beispiel sind die Verbindungen, in denen Z 4-Antipyryl ist (nachstehend mit Ia bezeichnet), als Analgetica verwendbar. Diese Substanzen (Ia) haben eine Struktur, die sich als Kombination von worin Ac für eine Acyl-Gruppe steht.
Die Acylverbindung kann dabei neben der eingangs

genannten Weise auch in an sich bekannter Weise durch die Reaktion von 4-Aminoantipyrin mit Acylaminoäthansulfonylhalogenid hergestellt werden.

Als Acyl-Gruppe kommen in diesem Zusammenhang aliphatische Acyle, vorzugsweise Acetyl, sowie

aromatische Acyle, vorzugsweise Nicotinoyl, in Betracht.

Für die Hydrolyse können beispielsweise Säuren, metallisches Natrium (Natriumalkoholat) oder Alkali mit Erfolg benutzt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von konzentrierten Alkalimetallhydroxidlösungen, insbesondere von NaOH- und KOH-Lösungen.

Die Verbindung der Gruppe Ib mit R = H, das Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin, kann in analoger Weise durch Hydrolyse von Acylaminoäthansulfonylp-phenetidin hergestellt werden. Als bevorzugte Acylgruppen seinen ebenfalls Acetyl und Nicotinoyl genannt.

Auch die Acylaminoäthansulfonyl-p-phenetidine Autoklav mit 10g Acetamid umgesetzt. Das Reaktionskönnen in analoger Weise wie die Antipyrine neben gemisch wurde in 150 ml Wasser aufgenommen und der eingangs erwähnten Weise durch Umsetzen von mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Abziehen p-Phenetidin mit Acylaminoäthansulfonylhalogenid des Extraktionsmittels wurde der Rückstand unter erhalten werden. 5 vermindertem Druck destilliert. Das 4-(Acetylamino-

Das so erhaltene 4-(Aminoäthansulfonylamino)- äthansulfonylamino)-antipyridin wurde als hellgelbes antipyrin bildet nach dem Umkristallisieren aus öl erhalten.

Wasser farblose Nadeln mit dem Schmelzpunkt 185°C Der Siedepunkt des Produktes betrug 264 bis 267°C.

(Zersetzung). Die Elementaranalyse für C₁₅H₂₀N₄O₄S ergab die

Das Aminoäthansulfonyl-p-pheneditin bildet nach io folgenden Werte:
dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester farblose Nadeln mit dem Schmelzpunkt 149 bis 153°C. Berechnet: C = 51,15%, H = 5,68%, N = 15,91%; Das Hydrochloric das sich aus äthanolischen Lö- gefunden: C =51,21%, H = 5,58%, N =16,13%. sungen der freien Base beim Einleiten von Chlorwasserstoff in Form von farblosen Nadeln abscheidet, 15 B e i s ρ i e 1 3
schmilzt bei 175 bis 179⁰C. Die f-eie Base kann auch

leicht in andere Salze überführt werden, beispielsweise 2,6 g4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin wurden

in das Succinat, Fp. 117 bis 119°C (Zersetzung), in in Gegenwart von 2,5 g Cu₂Cl₂ 5 Stunden bei 100⁰C das Fumarat, Fp. 196 bis 198°C (Zersetzung) oder das im Autoklav mit 10 g Nicotinsäureamid umgesetzt. Flavanat, Fp. 208 bis 211⁰C (Zersetzung). 20 Das R?aktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser auf-

Zum Vergleich schmelzen die ebenfalls leicht zu- genommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert, gänglichen Salze des 4-(Arainoäthansulfonylamino)- Nach Abziehen des Esters wurde der Rückstand aus antipyrins bei 162 bis 166°C (Fumarat) und 120 bis viel Äthanol umkristallisiert, wobei die farblosen 122^CC (Flavanat). Nadeln des 4-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino)-

Die Salze können in vorteilhafter Weise zur Reini- 25 antipyrinhydrochlorids in 60%iger Ausbeute erhalten gung der freien Basen benutzt werden. wurden. Der Schmelzpunkt der Nadeln betrug 238

Die Verbindungen der Formel I mit R = H können bis 239' C (Zersetzung),
auch durch Hydrazinolyse der Acylverbindungen er-

halten werden. Das dabei eingesetzte Hydrazinhydrat Beispiel 4

wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen zur Acyl- 30 10 g Chloräthansulfonyl-p-phenetidin wurden in verbindung eingesetzt. Die Reaktion wird am besten in Gegenwart von 1,0 g Cu₂Cl₂ 5 Stunden bei 100° C im Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, Autoklav mit 20 g wasserfreiem Ammoniak umgesetzt, unter Erwärmung durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter

Die Halogenide der Formel II, in der X Vorzugs- Salzsäure angesäuert, dann mit Natriumcarbonat weise Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Chlor, ist, 35 schwach alkalisch gemacht und anschließend mit sind ebenfalls neue Verbindungen und können in an Chloroform extrahiert. Nach Abziehen des Chlorosich bekannter Weise durch Umsetzen von 4-Amino- forms wurde der Rückstand wiederholt aus Essigantipyrin bzw. p-Phenetidin mit Halogenäthylsulfonyl- säureäthylester umkristallisiert, wobei das Aminohalogenid erhalten werden. äthansulfonyl-p-phenetidin vom Schmelzpunkt 149 bis

Der Austausch des Halogens der Halogenide der 40 153⁰C in 88%iger Ausbeute erhalten wurde.
Formel II gegen die Aminogruppe, die Acetylamino- Beim Einleiten von Chlorwasserstoff in äthanolische

gruppe oder die Nicotinoylaminogruppe erfolgt vor- Lösungen der so erhaltenen freien Base fiel das Hydrozugsweise unter Druck, wobei Katalysatoren, Vorzugs- chlorid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt weise NaJ, Cu₂Cl₂ oder NH₄J, verwendet werden 175 bis 179° C aus.
können. Als Reaktionspartner werden vorzugsweise 45 B e i s ρ i e 1 5

Ammoniak, Acetamid oder Nicotinsäureamid eingesetzt. 67,5 g Chloräthansulfonyl-p-phenetidin wurden in

Die Erfindung ist nachstehend an Hand von Aus- Gegenwart von 5 g Cu₂CI₂ 5 Stunden bei 100⁰C im

führungsbeispielen näher beschrieben. Autoklav mit 10 g Acetamid umgesetzt. Das Reaktions-

. 50 gemisch wurde in 150 ml Wasser aufgenommen und

B e 1 s ρ 1 e 1 1 _mit chloroform extrahiert. Nach Abziehen de*

10 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin wurden Chloroforms wurde der so erhaltene Rückstand aus in Gegenwart von 1,0 g Cu₂Cl₂ 5 Stunden bei 100°C Wasser umkristallisiert, wobei das Acetarninoäthanim Autoklav mit 20 g wasserfreiem NH₃ umgesetzt. sulfonyl-p-phenetidin in Form nadeliger Kristalle Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzsäure angesäuert 55 vom Schmelzpunkt 142 bis 148°C in einer Ausbeute und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat von 40% erhalten wurde,
wurde mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht „ " s d i e 1 6

und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der nach ^p

Abziehen des Esters erhaltene Rückstand wurde mit 25 g Chloräthansulfonyl-p-phenetidin wurden in

dem Filterrückstand vereinigt. Die vereinigten Rück- 60 Gegenwart von 2,5 g Cu₂Cl₂ 5 Stunden bei 100⁰C im stände wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei das Autoklav mit 20 g Nicotinsäureamid umgesetzt. Das 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin (Zersetzungs- Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser aufpunkt 185°C) in 91%iger Ausbeute erhalten wurde. genommen und mit Chloroform extrahiert. Nach Abziehen des Chloroforms wurde der Rückstand aus

B e i s ρ i e 1 2 ⁶5 Benzol umkristallisiert, wobei das Nicotinoylamino-

äthansulfonyl-p-phenetidin in Form farbloser Nadeln

10 g 4-(Chloräthansulfonylamino)-antipyrin wurden mit dem Schmelzpunkt 69 bis 74⁰C in einer Ausbeute in Gegenwart von 5 g Cu₂Cl₂ 5 Stunden bei 100° C im von 51% erhalten wurde.

Beispiel 7 stands mit pulverisiertem Natriumhydrogencarbonat

vor dem Umkristallisieren aus Wasser neutralisiert.

4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin wurde mit

Eisessig, Essigsäureanhydrid ode- Acetylchlorid um- Beispiel 11

gesetzt und anschließend mit Natriumcarbonat neu- 5 . .

tralisiert. Das neutralisierte Reaktionsgemisch wurde 3 g 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipynn werden

mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Abziehen in 8 ml wasserfreiem Pyridin gelost und mit 2 g

des Extraktionsmittels wurde der so erhaltene Rück- Nicotinsäurechloridhydrochlond versetzt. Die Mi-

stand bei 18 Torr destilliert. Das 4-(Acetylaminoäthan- schung wird über Nacht stehengelassen und an-

sulfoüylamino)-antipyrin, das bei einer Badtemperatur io schließend 1 Stunde lang auf einem Wasserbad erhitzt,

von 200 bis 280°C überging, wurde in Form eines Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses

hellgelben Öls erhalten. mit einer Natriumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt

und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück-

Beispiel 8 _{stand wird mit} Aktivkohle vermischt und aus Wasser

3 g 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrin wurden 15 umkristallisiert, wobei das 4-(Nicotinoylaminoäthan-

in 8 ml Pyridin gelöst und mit 2 g Nicotinsäurechlorid- _äulfonylamino)-antipyrin in einer Ausbeute von 3,6 g

hydrochlorid versetzt. Die Mischung wurde über in Form feiner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von

Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Aus dem 198 bis 201⁰C (Zersetzung) erhalten wird. Das so

Reaktionsgemisch wurde anschließend unter ver- erhaltene Produkt ist leicht in Chloroform und Äthanol

mindertem Druck das Pyridin abgezogen. Nach Um- *o löslich, dagegen aber kaum löslich in Essigsäureätbyl-

kristallisieren des so erhaltenen gelben Rückstandes ester, Benzol und Äther,

aus viel Äthanol wurden 3,5 g des 4-(Nicotinoylamino- _B . · _e ] 12

äthansulfonylamino)-antipyrinhydrochlorids in Form e 1 s ρ

farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 238 bis 239°C Zur Herstellung der Acetylverbindungen setzt man (Zersetzung) erhalten. Durch Behandlung des Hydro- 25 Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin mit Eisessig, Essigchlorids mit Natriumcarbonat wurde das freie Amin säureanhydrid oder Acetylchlorid um. Nach Neutralimit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201^cC (Zer- sieren des Reaktionsgemisches mit Natriumcarbonat Setzung) erhalten. wird abgekühlt und der abgeschiedene Rückstand

Das Hydrochlorid ist ein Essigsäureäthylester, aus Wasser umkristallisiert.

Benzol, Aceton und Chloroform nur wenig löslich, 30 So wurden beispielsweise 5 g Aminoäthansulfonyl-

aber gut löslich in Wasser. p-phenetidin in 10 ml warmem Essigsäureanhydrid

Bei der Verwendung von Nicotinsäurechlorid an gelöst und etwa 10 Minuten lang erhitzt. Nach Abstelle des Nicotinsäurechloridhydrochlorids wurde das kühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser Produkt in gleicher Ausbeute erhalten. hinzugegeben und das erhaltene Gemisch abgekühlt, . 35 woraufhin sich farblose Nadeln abschieden, die aus Beispiel 9 Wasser umkristallisiert wurden. Das so in einer Aus-

Eine Mischung aus 31 g 4-(Aminoäthansulfonyl- beute von 4,5 g Kristallen erhaltene Acetylaminoamino)-antipyrin (0,1 Mol), 22,8 g Nicotinsäurean- äthansulfonyl-p-phenetidin hatte einen Schmelzpunkt hydrid (0,1 Mol) und 65 ml wasserfreiem Pyridin wurde von 142 bis 148⁰C.
in einem Dreihalskolben unter Rühren 5 Stunden lang 40 B e i s ρ i e 1 13
auf einem kochenden Wasserbad erwärmt. Anschließend wurde das Pyridin unter vermindertem 2,4 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin (0,01 Mol) Druck abgezogen und der Rückstand aus viel Äthanol wurden in 8 ml Pyridin gelöst und mit 2,0 g Nicotinumkristallisiert. Das4-(Nicotinoylaminoäthansulfonyl- säurechloridhydrochlorid (0,01 Mol) versetzt. Die amino)-antipyrinhydrochlorid wurde in einer Menge 45 Mischung wurde 30 Minuten lang erhitzt und anvon 9,1 g in Form farbloser Kristalle mit einem schließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehen-Schmelzpunkt von 238 bis 239⁰C (Zersetzung) er- gelassen. Danach wurde das Pyridin unter verminhalten, dertem Druck abgezogen und der Rückstand wiederholt Beispiel 10 aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute an Nicotinoyl-

50 aminoäthansulfonyl-p-phenetidin betrug 1,5 g in Form

Eine Mischung aus 31,0 g 4-(Aminoäthansulfonyl- von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von

amino)-antipyrin (0,1 Mol), 12,3 g Nicotinsäure 69bis74°C.

(0,1 Mol) und 380 ml p-Cymol wurde unter Rühren Beispiel 14
etwa 4 Stunden lang in einem Dreihalskolben mit

einem Feuchtigkeitsabscheiderohr auf 180 bis 190⁰C 55 2,4 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin (0,01 Mol) erhitzt. Dabei wurde das gebildete Wasser azeotrop wurden in 30 ml Essigsäureäthylester mit 2,0 ml abdestilliert. Nach Beendigung der Reaktion und Ab- Nicotinsäurechloridhydrochlond (0,01 Mol) versetzt kühlen wurde das p-Cymol unter vermindertem Druck und 1 Stunde lang auf dem Wasserbad unter Rückfluß abgezogen und der Rückstand aus Wasser um- gekocht. Nach dem Abziehen des Essigsäureäthylesters kristallisiert. Das 4-(Nicotinoylaminoäthansulfonyl- 60 verblieb ein weißgelber fester Rückstand, der in amino)-antipyrin (Schmelzpunkt 198 bis 201⁰C unter möglichst wenig Wasser aufgelöst und anschließend Zersetzung) wurde in einer Ausbeute von 8,5 g durch Zusatz einer gesättigten Lösung von Natriumerhalten, hydrogencarbonat alkalisch gemacht wurde. Es schied !H Bei zusätzlicher Verwendung von 0,5 g konzentrierter sich ein gelbes öl ab, das durch Kühlen zum Erstarren |f Schwefelsäure als Katalysator für die Kondensations- 65 gebracht werden konnte. Der Rückstand wurde ab- ||l reaktion wurden g;leiche Ausbeuten erhalten. In filtriert und mehrmals aus Benzol umkristallisiert, wodiesem Fall wurde das p-Cymol nach der Reaktion bei das Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidin unter vermindertem Druck abgezogen und der Rück- in einer Ausbeute von 2,0 g in Form farbloser Nadeln

mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 74° C erhalten wurde.

Beispiel 15

24,4 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin (0,1 Mol), 22,8 g Nicotinsäureanhydrid (0,1 Mol) und 70 ml wasserfreies Pyridin wurden in einen Dreihalskolben gegeben und unter Rühren 5 Stunden lang auf einem kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abziehen des Pyridins unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Zusatz von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei sich ein gelbes öl abschied, das durch Kühlen zum Erstarren gebracht werden konnte. Nach Abfiltrieren des Rückstandes und wiederholtem Umkristallisieren aus Benzol wurde das Nicotinoylaminoäthansulfonylp-phenetidin in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 74° C erhalten. Die Ausbeute betrug 7,7 g.

Beispiel 16

24,4 g Aminoäthansulfonyl-p-phenetidin (0,1 Mol) und 12,3 g Nicotinsäure (0,1 Mol) wurden in 380 ml p-Cymol in einem Dreihalskolben mit Feuchtigkeitsabscheider unter Rühren 4 Stunden lang auf 180 bis 19O⁰C erhitzt, wobei das Kondensationswasser azeotrop entfernt wird. Nach Beendigung der Reaktion

ίο und Abkühlen wurde das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in möglichst wenig Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch Zusatz einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei sich ein

is gelbes öl abschied. Durch Abkühlen konnte das öl zum Erstarren gebracht werden und ergab nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol 8,1 g farblose Nadeln des Nicotinoylaminoäthansulfonyl-p-phenetidins mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 74⁰C.

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Claims (2)

Patentansprüche:

1. 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine der allgemeinen Formel

Z — NHSO₂ — CH₂ — CH₂ — NHR ,

in der Z die 4-Antipyryl- oder die p-Äthoxyphenylgruppe und R Wasserstoff, eine Acetylgruppe oder eine Nicotinoylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einem Halogenid der allgemeinen Formel

Z — NHSO₂ — CH₂ — CH₂X ,

in der X Halogen bedeutet, das Halogen gegen die ao Aminogruppe, die Acetylaminogruppe oder die Nicotinoylaminogruppe austauscht und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls deacyliert oder acyliert.

DieErfindung betrifft 4-(Aminoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine der allgemeinen Formel

Z — NHSO₂ — CH₂ — CH₂ — NHR (I)
in der Z die 4-Antipyryl-Gruppe,

CHoC C

ί 1

35

40

CH₃N CO

n'

C₆H₆

4-Aminoantipyrin, das ein brauchbares Analgeticum mit geringer Toxizität ist, mit Taurin, einer Aminosulfonsäure mit Oberflächenaktivität, darstellt. Bei Humanapplikation zeigen sich die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen gemäß der Erfindung darin, daß die Acetylierung und andere Entgiftungs-Mechanismen im lebenden Organismus die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen nicht verringern. Die Verbindungen sind in Wasser gut löslich und gleichzeitig feuchtigkeitsbeständig. Die wäßrige Lösung ist so außerordentlich stabil, daß, wenn man eine 10 %ige Lösung 18 Monate stehenläßt, noch 99,8 % der Aktivität unverändert erhalten^ bleiben.

Die Verbindungen, bei denen Z p-Äthoxyphenyl (nachstehend Ib) ist, sind als Analgeticum-antipyreticum verwendbar. Infolge ihres Aufbaues aus Phenacetin, einem an sich selbständig verwendbaren Analgeticum-antipyreticum, kombiniert mit Taurin, entwickeln die Verbindungen Ib eine ausgezeichnete Aktivität Salze von I b, z. B. die Hydrochloride, sind gut wasserlöslich und ermöglichen somit einen weiten Anwendungsbereich, Außerdem sind auch die Verbindungen Ib außerordentlich feuchtigkeits- und temperaturbeständig. Ihre wäßrigen Lösungen sind auch während langer Lagerungszeiten stabil. Ihre Toxizität ist gering.

Für die Herstellung von Ia mit R = H, nämlich von 4-(Aminoäthansulfonylamii?o)-antipyrin, kann 4-(Acylaminoäthansulfonylamino)-antipyrin hydrolysiert werden: