DE1806926C - Lithium salt of hydroquinonesulphonic acid - Google Patents

Description

Aus der schweizerischen Patentschrift 448 126 ist es bekannt, daß anorganische und organische Salze der Hydrochinonsulfonsäure therapeutische Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere sind aus dieser Patentschrift das Calcium-, Strontium-, Magnesium-, DiäthyUtmmonium-, Triäthanolammonium- und Piperaziniumsalz der Hydrochinonsulfonsäure bekannt.From Swiss patent specification 448 126 it is known that inorganic and organic salts of hydroquinone sulfonic acid have therapeutic efficacy. In particular, are from this Patent specification of the calcium, strontium, magnesium, diethyUtmmonium, triethanolammonium and piperazinium salts the hydroquinonesulphonic acid known.

Es wurde nun gefunden, daß das bisher nicht bekannte Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der FormelIt has now been found that the previously unknown lithium salt of hydroquinonesulfonic acid the formula

SO₃LiSO ₃ Li

OHOH

besonders interessante pharmakologische Eigenschaften besitzt und vorteilhaft in der Therapie von Krankhcitszuständen verwendet werden kann, welche mit der Blutkoagulation und der Durchlässigkeit von Blutkapillargelaßwandungen zusammenhängen.possesses particularly interesting pharmacological properties and is advantageous in the therapy of states of illness which can be used with the blood coagulation and permeability of Blood capillary passage walls are related.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der obigen Formel.The present invention accordingly relates to the lithium salt of hydroquinonesulfonic acid of the above Formula.

Man kann dieses Lithiumsalz herstellen, indem man das Kaliumsalz der Hydrochinonsulfonsäure mit einem Lithiumsalz einer anorganischen oder organischen Säure in einem solchen Lösungsmittel umsetzt, welches das entstehende Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure löst und in welchem das als Nebenprodukt entstehende Kaliumsalz nicht oder schwer löslich ist.One can produce this lithium salt by adding the potassium salt of hydroquinone sulfonic acid with a lithium salt of an inorganic or organic acid in such a solvent converts, which dissolves the resulting lithium salt of hydroquinonesulfonic acid and in which the Potassium salt formed as a by-product is insoluble or sparingly soluble.

Man kann beispielsweise von Lithiumperchlorat oder -bitartrat ausgehen und die Reaktion in Wasser oder wäßrigem Alkohol, wie Äthanol, durchführen. Durch gelindes Erwärmen kann man die Reaktion beschleunigen. Nach beendeter Reaktion kann man das Reaktionsgefaß kühlen, um das als Nebenprodukt gebildete Kaliumperchlorat oder -bitartrat vollständig auszufällen. Dieses kann man über eine poröse Platte abfillrieren und verwerfen, worauf man das Filtrat im Vakuum (zur Vermeidung von Luftzutritt) unter gelindem Erwärmen konzentriert. Aus dem konzentrierten Filtrat kann man das gewünschte Lithium^alz durch Kristallisieren gewinnen.For example, one can start from lithium perchlorate or bitartrate and the reaction in water or aqueous alcohol such as ethanol. By warming gently you can get the reaction off accelerate. After the reaction has ended, the reaction vessel can be cooled to remove this as a by-product to completely precipitate the potassium perchlorate or bitartrate formed. You can do this via a Fill and discard the porous plate, whereupon you can Concentrate the filtrate in vacuo (to avoid ingress of air) with gentle warming. Out The desired lithium salt can be obtained from the concentrated filtrate by crystallization.

L'.thiuniperchlorat und -bitartrat kann man leicht durch Umsetzen der notwendigen Menge Lithium- 5" carbonat mit einer Lösung von Perchlorsäure oder Weinsäure herstellen.L'.thiuniperchlorate and bitartrate can easily be obtained by converting the necessary amount of lithium 5 " Make carbonate with a solution of perchloric acid or tartaric acid.

Das Lithiunisalzdcr Hydrochinonsulfonsäure kann auch hergestellt werden, indem man p-Benzochinon mit Lithiumbisulfit in einem Lösungsmittel umsetzt.The lithium salt of hydroquinone sulfonic acid can can also be prepared by reacting p-benzoquinone with lithium bisulfite in a solvent.

Dabei kann man uls Lösungsmittel beispielsweise eine Mischung aus Wasser und Alkohol verwenden und das p-Benzochinon in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dichloräthylen, beifügen. Während der Reaktion kühlt man die Lösung zweckmäßig und hält die Temperatur zwischen -5 und +10⁰C, vorzugsweise zwischen etwa +5 und +10"C.For example, a mixture of water and alcohol can be used as a solvent and the p-benzoquinone can be added in an organic solvent such as dichloroethylene. During the reaction the solution is cooled appropriately and the temperature is between -5 and +10 ⁰ C, preferably between about +5 and +10 "C.

Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure besitzt hervorragende Eigenschaften für die Behänd lung krankhafter Zustände des Kreislaufsystems, besonders für die Behandlung von Blutungen oder Zuständen, welche Vorläufer von Blutungen sein können, etwa bei Menschen und Tieren, welche zu lange Blutungszeiten aufweisen. Besonders wertvoll ist dieses Lithiumsalz für die Verhinderung von zu starken Blutungen oder schwer stillbaren Blutungen, wie sie nach chirurgischen Eingriffen oder Verletzungen auftreten können.The lithium salt of hydroquinonesulfonic acid has excellent properties for the hand treatment of pathological conditions of the circulatory system, especially for the treatment of bleeding or Conditions that can be precursors of bleeding, for example in humans and animals, which lead to have long bleeding times. This lithium salt is especially valuable for preventing too Heavy bleeding or bleeding that is difficult to stop, such as occurs after surgery or injury may occur.

Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure ergab auch sehr gute Resultate bei der Behandlung von Syndromen, welche durch eine anomale Brüchigkeit oder Durchlässigkeit der Wände von Blutkapillargefäßen hervorgerufen werden. In solchen Fällen bringt die Behandlung mit dem Lithiumsalz eine Normalisierung der Widerstandsfähigkeit der Kapillaren, die durch bekannte klinische und pharmakologische Untersuchungen festgestellt werden kann.The lithium salt of hydroquinonesulfonic acid has also given very good results in the treatment of Syndromes, which are caused by abnormal brittleness or permeability of the walls of blood capillaries be evoked. In such cases, treatment with the lithium salt is beneficial Normalization of the resistance of the capillaries by known clinical and pharmacological Investigations can be determined.

Die klinische Verwendung des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure wird sowohl in der Humanwie in der Veterinärmedizin stark durch den Umstand erleichtert, daß dieses Lithiumsalz unabhängig von der Anwendungsform nicht schädlich ist. Die Therapie mit diesem Salz ist daher in einem sehr weiten Sicherheitsbereich möglich, da der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis und der toxischen Dosis, d. h. der therapeutische Index, außerordentlich groß ist.The clinical use of the lithium salt of hydroquinonesulfonic acid is in both human and greatly facilitated in veterinary medicine by the fact that this lithium salt is independent of the application form is not harmful. Therapy with this salt is therefore very much wide safety range possible because of the distance between the therapeutically effective dose and the toxic dose, d. H. the therapeutic index, is extraordinarily large.

Beispiel 1example 1

200 ml einer wäßrigen Lösung, die 100 g Perchlorsäure enthält, werden durch vorsichtige Zugabe von 37 g Lithiumcarbonat neutralisiert.200 ml of an aqueous solution containing 100 g of perchloric acid are added by careful addition of 37 g lithium carbonate neutralized.

228 g des Kaüumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure werden unter Erwärmen in 500 ml Wasser gelöst. In diese heiße Lösung wird unter Rühren die Lösung des Lithiumperchlorats gegossen.228 g of the chewing salt of hydroquinone sulfonic acid are dissolved in 500 ml of water while warming. In this hot solution the Poured solution of lithium perchlorate.

Nach einer Minute fällt eine voluminöse Masse von kristallinem Kaliumperchlorat aus. Dessen Menge nimmt noch zu, wenn man die gerührte Mischung abkühlt.After one minute, a voluminous mass of crystalline potassium perchlorate precipitates. Whose Amount increases as the stirred mixture is cooled.

Die kalte Mischung wird filtriert und das Kaliumperchlorat abgetrennt. Das wäßrige Filtrat wird im Vakuum unter Luftabschluß eingedampft, bis die Kristallisation des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure beginnt.The cold mixture is filtered and the potassium perchlorate severed. The aqueous filtrate is evaporated in vacuo with the exclusion of air until the Crystallization of the lithium salt of hydroquinone sulfonic acid begins.

Die ausgeschiedenen Kristalle dieses Lithiumsalzes werden abfiltriert und aus 50%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 188 £ des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure, das in Wasser sehr gut löslich, wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Äther ist. Zersetzungstemperatur etwa 250 C.The precipitated crystals of this lithium salt are filtered off and recrystallized from 50% alcohol. 188 pounds of the lithium salt of hydroquinonesulphonic acid are obtained, which works very well in water soluble, sparingly soluble in alcohol and insoluble in ether. Decomposition temperature about 250 C.

Beispiel 2Example 2

350 ml einer wäßrigen Lösung, welche 150 g Weinsäure enthält, werden zur Hälfte neutralisiert, indem man portionenweise unter Rühren 37 g Lithiumcarbonat zugibt. Man erhält so eine Lösung von Lithiumbitartrat.350 ml of an aqueous solution containing 150 g of tartaric acid contains are half neutralized by adding 37 g of lithium carbonate in portions with stirring admits. A solution of lithium bitartrate is obtained in this way.

Diese Lösung wird, wenn nötig, filtriert und zu einer heißen Lösung von 228 g des Kaüumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure in 500 ml Wasser gegeben. Man mischt unter Rühren, wobei die Temperatur während einigen Minuten ansteigt.If necessary, this solution is filtered and added to a hot solution of 228 g of the chewing salt Hydroquinonesulfonic acid added to 500 ml of water. Mix with stirring, taking the temperature increases for a few minutes.

Unter fortgesetztem Rühren fallt ein weißer Niederschlag von Kaliumbitartrat aus, dessen Menge beim Abkühlen der Mischung zunimmt. Man beläßt die Mischung während 6 Stunden im Kühlschrank und filtriert hierauf das Kaliumbitartrat ab.With continued stirring, a white precipitate of potassium bitartrate precipitates out, the amount of which in the Cooling the mixture increases. The mixture is left in the refrigerator for 6 hours then filters off the potassium bitartrate.

Das Filtrat wird bei niedriger Temperatur unter Luftabschluß im Vakuum eingedampft, bis eine spontane Kristallisation des Lithiumsalzes der Hydro-The filtrate is evaporated at low temperature with the exclusion of air in vacuo until spontaneous Crystallization of the lithium salt of the hydro

IOIO

chinonsulfonsäure auftritt. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äther—Alkohol (1:1) gewaschen und aus 50%igem Alkohol umkristallisiert.quinonsulfonic acid occurs. These crystals are filtered off and washed with a little ether-alcohol (1: 1) and recrystallized from 50% alcohol.

Man erhält so 114 g farbloser Kristalle des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure, welches in Wasser sehr gut löslich, in Alkohol weniger löslich und unlöslich in Äther ist. Zersetzungstemperatur etwa 250⁰C.This gives 114 g of colorless crystals of the lithium salt of hydroquinonesulphonic acid, which is very soluble in water, less soluble in alcohol and insoluble in ether. Decomposition temperature about 250 ⁰ C.

Beispiel 3Example 3

In 15CmI Wasser—Alkohol (1:1) werden 24 g Lithiumhydroxyd suspendiert. Beim Erwärmen lös. sich ein geringer Teil des Hydroxyds. Man kühlt die Suspension auf 0⁰C und bläst bei dieser Temperatur unter Rühren einen schwachen Strom von Schwefeldioxyd durch.24 g of lithium hydroxide are suspended in 15 cm1 of water-alcohol (1: 1). When warming sol. a small part of the hydroxide. The suspension is cooled to 0 ^° C. and a weak stream of sulfur dioxide is blown through at this temperature while stirring.

Das pH der Mischung beträgt am Anfang über 10 und sinkt langsam auf 5. Nun unterbricht man den Schwefeldioxydsirom und bläst Luft durch die Mischung, um den Überschuß an Schwefeldioxyd aus- *° zutreiben. Unter Messung des pH fährt man fort und unterbricht den Luftstrom, bevor das pH auf über 5,8 ansteigt.The pH of the mixture is above 10 at the beginning and slowly sinks to 5. Now you interrupt the sulfur dioxide sirom and blow air through the mixture, to drive off the excess of sulfur dioxide. Under Measuring pH, continue with and interrupts the flow of air before the pH rises above 5.8.

Dia so erhaltene wäßrig-alkoholische Lösung von Lithiumbisulfit wird in ein gekühltes Gefäß gegossen und auf OC gehalten. Man versieht das Gefäß mit einem sehn 'len und wirksamen Rührwerk, um eine genügende Vermischung mit der nachfolgenden nicht mischbaren Flüssigkeit zu erreichen.The aqueous-alcoholic solution of lithium bisulfite thus obtained is poured into a cooled vessel and kept on OC. The vessel is provided with a fine and effective agitator to make a to achieve sufficient mixing with the subsequent immiscible liquid.

Eine frisch hergestellte Lös'-Jig von 120 g (1.1 Mol) p-Benzochinon in 400 ml Dichlorethylen wird nun unter kräftigem Rühren portionsweise zur gekühlten Bisulfitlösung gegeben. Die Temperatur steigt dabei an und wird auf höchstens 10⁰C gehalten. Falls die Temperatur über diesen Wert steigt, unterbricht man die Zugabe an p-Benzochinonlösung. Während der Zugabe des Chinons wird die Mischung fast schwarz. Die Farbe wechselt etwas nach braun, wenn man das Rühren fortsetzt. Diese Erscheinung nimmt im Verlauf der Reaktion ab, und das Ende der Reaktion ist daran zu erkennen, daß die schwarze Farbe des Chinhydrons nur schwierig und langsam verschwindet. Wenn eine leichte Violettfärbung nicht mehr verschwindet, wird die Chinonzugabe unterbrochen und noch während 10 Minuten weitergerührt.A freshly prepared Lös'-Jig of 120 g (1.1 mol) of p-benzoquinone in 400 ml of dichloroethylene is then added in portions to the cooled bisulfite solution with vigorous stirring. The temperature rises and is kept at a maximum of 10 ^° C. If the temperature rises above this value, the addition of p-benzoquinone solution is interrupted. During the addition of the quinone, the mixture turns almost black. The color changes a little to brown if you continue to stir. This phenomenon diminishes in the course of the reaction, and the end of the reaction can be recognized from the fact that the black color of the quinhydron disappears only with difficulty and slowly. When a slight violet color no longer disappears, the addition of quinone is interrupted and stirring is continued for 10 minutes.

Nachdem man die Mischung etwa 4 bis 6 Stunden stehengelassen hat, scheidet sich eine praktisch feste obere Schicht ab, welche aus Hydrochinon unri Kristallen von Lithiumhydrochinonsulfonat besteht. Diese Schicht wird von der unteren fast fa^rblosen Dichloräthylenschicht abgetrennt und in einer Menge Wasser gelöst, welche eben ausreichend ist. um das gewünschte Lithiumsalz zu lösen, nicht aber das Hydrochinon. Letzteres wird durch Filtrieren abgetrennt. After the mixture has been left to stand for about 4 to 6 hours, a practically solid upper layer separates out, which consists of hydroquinone and crystals of lithium hydroquinone sulfonate. This layer is separated from the lower almost fa ^r Blosen Dichloräthylenschicht and dissolved in a quantity of water which is just sufficient. to dissolve the desired lithium salt, but not the hydroquinone. The latter is separated off by filtration.

Die so erhaltene wäßrige Lösung wird unter Luftabschluß eingedampft, und nach Kühlen scheidet sich Lithiumhydrochinonsulfonat aus. Dieses Salz wird abfiltriert und aus 50%igem Alkohol umkristallisiert. The aqueous solution thus obtained is evaporated in the absence of air and, after cooling, separates lithium hydroquinone sulfonate. This salt is filtered off and recrystallized from 50% alcohol.

Man erhält 56 g des Lithiumsalzes als farblose Kristalle, die gut in Wasser und Alkohol löslich und in Äther unlöslich sind. Zersetzungstemperatur etwa 25O°C.56 g of the lithium salt are obtained as colorless crystals which are readily soluble in water and alcohol are insoluble in ether. Decomposition temperature about 250 ° C.

Akute Toxizität des Lithium-hydrochinonsull'onatsAcute toxicity of lithium hydroquinone sulphonate

Es wurden Versuche mit weißen Mäusen von einem Gewicht von 18 bis 22 g durchgeführt, Das Lithiumsalz wurde als wäßrige Lösung in die seitliche Schwanzvene injiziert. Die injizierte Menge betrug 0,5 ml einer 4- bzw. 8%igen Lösung des Lithiumsalzes pro 20 g Körpergewicht der Maus. Injektionsdauer 1 Minute; untersuchte Mäuse: 10.Experiments were carried out with white mice weighing 18 to 22 g, Das Lithium salt was injected into the lateral tail vein as an aqueous solution. The amount injected was 0.5 ml of a 4 or 8% strength solution of the lithium salt per 20 g of body weight of the mouse. Injection duration 1 minute; examined mice: 10.

Die Toxizität wurde nach 24, 48 und 72 Stunden beobachtet, doch hatte die Zeit keinen Einfluß. Es wurden die folgenden Resultate erhalten:The toxicity was observed after 24, 48 and 72 hours, but time had no effect. It the following results were obtained:

Dosis in mg/kgDose in mg / kg SterblichkeilMortal wedge 1000
2000 1000
2000

Therapeutische WirksamkeitTherapeutic effectiveness

Diese wurde durch Messung der durchschnittlichen Blutungszeit vor und nach Verabreichung verschiedener Mengen von Lithium-hydrochinonsulfonat in der folgenden Weise bestimmt:This was determined by measuring the mean bleeding time before and after administration various amounts of lithium hydroquinone sulfonate determined in the following way:

Es wurden weiße Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen ! und 2 kg untersucht. Vor der Injektion einer wäßrigen Lösung von Lithiumhydrochinonsulfonat wurde die durchschnittliche Blutungszeit am einen Ohr und nach intravenöser Injektion einer bestimmten Dosis am anderen Ohr gemessen. Es wurde eine leicht abgeänderte ROSKAM-Methode angewandt. Es wurden vier Gruppen von je fünf Einschnitten gemacht und die Zeit bestimmt, nach welcher die Blutung einer Gruppe aufhörte. Der Durchschnitt aus allen vier Gruppen ergab die mittlere Blutungszeit.There were white rabbits of both sexes weighing between! and 2 kg examined. Before injecting an aqueous solution of lithium hydroquinone sulfonate, the average bleeding time was measured in one ear and after intravenous injection of a specific dose in the other ear. A slightly modified ROSKAM method was used. There were four groups of made five incisions each and determined the time after which the bleeding of a group stopped. The mean bleeding time from all four groups was the mean.

Aus der mittleren Blutungszeit vor und nach der Injektion wurde die prozentuale Verminderung der Blutungszeit berechnet. Jede Dosis wurde an mindestens sechs Kaninchen ausprobiert. Es wurden die folgenden Resultate erhalten:The mean bleeding time before and after the injection became the percentage reduction in Bleeding time calculated. Each dose was tried on at least six rabbits. It became the get the following results:

Dosis in mg/kgDose in mg / kg Verminderung der durchschnitt
lichen Blutungszeit in %Reducing the average
bleeding time in% 0,31
0,62
1,25
2,50
5,00.31
0.62
1.25
2.50
5.0 4
21
32
41
454th
21
32
41
45

Arzneiformen und Verabreichung des MedikamentsDosage forms and administration of the drug

Die therapeutische Anwendung des Lithium-hydrochinonsulfonats in der Humanmedizin kann in jeder üblichen Art erfolgen, d. h. durch orale, parenterale oder rektale Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien, Die empfehlenswertesten pharmazeutischen Einheitsdosen sind beispielsweise die folgen* den:The therapeutic use of lithium hydroquinone sulfonate in human medicine can be in any take place in the usual way, d. H. by oral, parenteral or rectal administration, for example in the form of tablets, capsules, injectable solutions or suppositories, The most recommended pharmaceutical Standard doses are, for example, the following:

Lösungen für parenterale Injektionen, welche 250 mg Lithium-hydrochinonsulfonat in 2 ml sterilem destilliertem Wasser enthalten. Tägliche Dosis 250 bis 1000 mg.Solutions for parenteral injections containing 250 mg lithium hydroquinone sulfonate in 2 ml sterile contain distilled water. Daily dose 250 to 1000 mg.

Tabletten mit 250mg Lithium-hydrochinonsulfonat und 100 mg eines Üblichen Trägers. Tägliche Dosis 4 bis 6 Tabletten.Tablets containing 250 mg lithium hydroquinone sulfonate and 100 mg of a common carrier. Daily dose 4 to 6 tablets.

Suppositorien mit 500 mg Lithium-hydrochinon* sulfonat und den üblichen Trägerstoffen für rektale Suppositorien. Tägliche Dosis 1 bis 2 Suppositorien.Suppositories with 500 mg lithium hydroquinone * sulfonate and the usual carriers for rectal suppositories. Daily dose of 1 to 2 suppositories.

Diese Dosen stellen lediglich ein Beispiel dar. Die verabreichte Menge kann niedriger oder höher sein, je nach der klinischen Wirksamkeit,These doses are only an example. The amount administered can be lower or higher, depending on the clinical effectiveness,

Klinische VersucheClinical trials

Die klinische Wirksamkeit und Unschädlichkeit des Lithium-hydrochinonsulfonats wurden gemäß den nachfolgenden Einzelheiten untersucht und festgestellt. Die Versuche ergaben eine vollkommene Verträglichkeit und sehr gute Resultate.The clinical efficacy and harmlessness of lithium hydroquinone sulfonate were determined according to investigated and determined the following details. The tests showed perfect compatibility and very good results.

Die Versuche wurden im Servicio de Patologia Respiratoria del Hospital de la Santa Cruz y de San Pablo in Barcelona (Spanien) an Patienten durchgeführt, die Affektionen der Atemwege (mit Ausnahme von aktiver Tuberkulose) aufwiesen. Während der Versuche wurden a'le anderen Therapien unterbrochen, um die angioprotektive Wiikung des Lithium-hydrochinonsulfonats festzustellen.The trials were carried out in the Servicio de Patologia Respiratoria del Hospital de la Santa Cruz y de San Pablo in Barcelona (Spain) on patients with respiratory disorders (with Exception of active tuberculosis). All other therapies were used during the trials interrupted to determine the angioprotective effect of lithium hydroquinone sulfonate.

Als Versuchsmethode diente die modifizierte Methode nach H ach en, d.h. die Messung der Rötungszone, welche durch eine dermatitische Hyperämie erzeugt wird, vor und nach Verabreichung des genannten Lithiumsalzes.The modified H ach s method, i.e. the measurement of the Zone of redness, which is caused by dermatitic hyperemia, before and after administration of the called lithium salt.

Die Untersuchung der angioprotektiven Wirksamkeit war das einzige Ziel der klinischen Versuche, und es wird angenommen, daß diese Wirksamkeit vollständig vom Krankheitszustand der untersuchten Patienten unabhängig ist. Patienten mit früher nachgewiesenen Störungen im Blut wurden nicht berücksichtigt. The study of angioprotective effectiveness was the only aim of the clinical trials, and it is believed that this effectiveness depends entirely on the disease state of the examined Patient is independent. Patients with previously detected blood disorders were not included.

Nach Bestreichen des rechten Vorderarms mit der rötenden Salbe wurde die hyperämische Oberfläche ausgemessen. Nach 24 Stunden wurden 500 mg des Lithiu lsalzes in wäßriger Lösung intramuskulär injiziert, nach einer Stunde wiederum der rechte Vorderarm mit der rötenden Salbe bestrichen und dann die hyperämische Oberfläche ausgemessen.After the right forearm was coated with the reddening ointment, the hyperemic surface became measured. After 24 hours, 500 mg of the lithium salt were given intramuscularly in an aqueous solution injected, after an hour again smeared the right forearm with the reddening ointment and then measured the hyperemic surface.

Alterold Gcschl.Including Erythem-Erythema nachafter 825825 Diagnosediagnosis obcrflächcobcrflächec Injektioninjection 775775 PalicntPalicnt in mm² in mm ² 15751575 525525 2626th mm vorbefore 16001600 725725 Asthma allerg.Asthma allerg. 3131 WW. 13751375 712712 Bronch. asthm.Bronch. asthm. J.G.T.J.G.T. 1818th mm 850850 Asthma allerg.Asthma allerg. T. R. P.T. R. P. 4646 mm 13501350 Bronch. chron.Bronch. chron. A. H. F.A. H. F. 3030th J.P.R.J.P.R. Mittelmedium

Mittlere Verminderung 47%.Mean reduction 47%.

In der folgenden Tabelle ist die Toxizität DL₅₀, die Wirksamkeit DE₂₅ und der therapeutische Index Tür eine Reihe von Salzen der Hydrochinonsulfonsäure wiedergegeben, wobei das Lithium als Katicn einmal dem durch drei verschiedene Reste substituierten quaternären Ammoniumion und zum anderen den herkömmlichen Alkalimetallkat.ionen von Salzen der Hydrochinonsulfonsäure gegenübergestellt ist. ίο Die Wirksamkeit DE₂₅ wurde an Kaninchenohren und die Toxizität DL₅₀ an weißen Mäusen ermittelt.The following table shows the toxicity DL ₅₀ , the efficacy DE ₂₅ and the therapeutic index for a number of salts of hydroquinone sulfonic acid, with lithium as the cation, on the one hand, the quaternary ammonium ion substituted by three different radicals and, on the other hand, the conventional alkali metal cations of Salts of hydroquinonesulphonic acid is compared. ίο The effectiveness of DE ₂₅ was determined on rabbit _{ears and the toxicity DL 50} on white mice.

15 Kation15 cation Toxizität
DL₅₀ toxicity
DL ₅₀ Wirksam
keit DE₂₅ Effective
ability DE ₂₅ Therapeut.
IndexTherapist.
index Lithium lithium i900
725
2000
700
800
825i900
725
2000
700
800
825 0,81
1,75
3
3
20.81
1.75
3
3
2 23002300 Diäthylammonium ....
²⁰ Natrium Diethylammonium ....
²⁰ sodium .415
1000.415
1000 Kalium ... ....Potassium ... .... 230230 Diäthanoiammonium ..
Triäthanolammonium..Diethanoiammonium ..
Triethanolammonium .. 265
412265
412

Wie aus dieser Tabelle ersichtlich, weist das Lithiumsalz den besten therapeutischen Index (DL₅₀ZDE₂₅) von allen Salzen auf. Dieser Index beläuft sich auf mehr als das Doppelte des dem Lithiumsalz am nächsten kommenden Natriumsalzes und ist zehnmal so hoch wie derjenige des Kaliumsalzes.As can be seen from this table, the lithium salt has the best therapeutic index (DL ₅₀ ZDE ₂₅ ) of all salts. This index is more than twice that of the sodium salt closest to the lithium salt and is ten times that of the potassium salt.

Dieses Ergebnis mußte den Fachmann ohne Zweifel überraschen und war auf Grund der physikalischchemischen Meßdaten der bekannten Salze der Hydrochinonsulfonsäure nicht vorauszusehen.This result was bound to surprise the person skilled in the art without a doubt and was due to the physicochemical Measurement data for the known salts of hydroquinonesulphonic acid cannot be foreseen.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der FormelThe lithium salt of hydroquinonesulfonic acid of the formula