DE1805716C3 - Carbamoyloximderivate - Google Patents

Carbamoyloximderivate

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DE1805716C3
DE1805716C3 DE1805716A DE1805716A DE1805716C3 DE 1805716 C3 DE1805716 C3 DE 1805716C3 DE 1805716 A DE1805716 A DE 1805716A DE 1805716 A DE1805716 A DE 1805716A DE 1805716 C3 DE1805716 C3 DE 1805716C3
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Description

worin R1 einen Cycloalkylrest, Arylrest, substituierten Arylrest. heterocyclischen Rest oder subs'ituierten heterocyclischen Rest und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkvirest oder Phenylniederalkylrest. R3 einen Cycloalkylrest, Phenylrest, substituierten Phenylrest oder heterocyclischen Rest, Y die Äthylen- oder Propylengruppe und X eine ;o Diniederaikylaminogruppe, Pyrrol idinogruppe, Piperidihogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholinogruppe, Homopiperidinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - dimethylaminopropiophenonoxim.
3. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - pyrrolidinopropiophenonoxim.
4. O - (4 - Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - piperidinopropiophenonoxim
5. O - [N - Äthyl - N - (4 - methoxyphenyl) - carbamoyl]-3-diäthylaminopropiophenonoxim.
3S
40
Die Erfindung bezieht sich auf Carbamoyloximderivate der allgemeinen Formel
R1-C-Y-X
I Λ
Ν—Ο—C-N
Il \
O R,
(D
45
5°
worin R1 einen Cycloalkylrest, Arylrest, substituierten Arylrest, heterocyclischen Rest oder substituierten heterocyclischen Rest und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenylniederalkylrest, R3 einen Cycloalkylrest, Phenylrest, substituierten Phenylrest oder heterocyclischen Rest, Y die Äthylen- oder Propylengruppe und X eine Diniederaikylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe, Thiomorpholinogruppe, Homopiperidinogruppe, Piperazinogruppe oder N-Methylpiperazinogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Niedere Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylresie mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Amyl und Isoamyl.
Cycloalkylgruppen sind Cycloalkylgruppen selbst mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie durch niedere Alkylgruppen substituierte Cycloalkylreste und Cycloalkylniederalkylreste.
Zu den niederen Alkoxygruppen gehören geradkettigeoder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. z.B. Methow. Äthoxv. Propoxy. Isopropo.w, Butoxy und tert.-Butoxy.
Die aromatischen Reste, die für R1 und R, stehen können, sind Reste wie Phenyl. α-Naphthyl. ;-Naphthyl und Phenylniederalkyl. die durch niedere Alky I-reste, niedere Alkoxyreste. Halogenatome. Hydroxygruppen, Aminogruppen. Dialkylaminogruppen. Thiolgruppen. Nitrogruppen, Hyd'roxyniederalkylrcste, Niederaikoxyniederalkvlreste. Dialkylaminoniederalkylresti Dialkylaminoniederalkoxyreste. Cyangruppen. H logenalkylreste und Carboxylgruppen substituiert sein können, sowie heterocyclische Reste wie Pyridyl, Pyridylniederalkyl, Furyl, Furfuryl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl und Thienyl, die ebenfalls durch ähnliche Gruppen substituiert sein können.
X kann Dimethylamine, Mefhyläthylamino. Diäthylamino, Äthy'butylamino, Methylpropylamino. Dipropylamim . Diisopropylamino oder Dibutylamino bedeuten.
Es ist dem Chemiker bekannt, daß die erfindungsgemäßen Carbamoylester von Oximen in zwei geometrischen Konfigurationen vorliegen können, von denen die eine als Syn-Form und die andere als Anti-Form bezeichnet wird. Beide Strukturen liegen im Rahmen der Erfindung.
Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalzen gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Lactate, Malate, Succinate, Maleate, Malonate, Citrate, Benzoate, Cinnamate, Mandelate, Nicotinate, Salicylate und Acetylsalicylate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man
(a) ein Keton der allgemeinen Formel
R1-C-Y-X
O
mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
O R,
Ii / "
H,N—O—C—N
worin R1, R2, R3, Y und X wie oben definiert sind,
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
r* ν v
1 ν./ Ι Λ
N-OH
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R,—N=C=O
einer Verbindung der allgemeinen Formel I. mi R2 Wasserstoff be-ieutet. oder mil einem ■häminlhalogenid oder -ester der allgemeinen
rnie!
R; O
N-C-HaI
der Esierrest) umsetzt,
Ic Liehenenfalls anschließend eine Verbindung der !gemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoff- κ :,un bedeutet, durch Alkylierung in eine Verödung der allgemeinen Formel 1 überführt, -.urin R2 einen niederen Alkylresi oder Phenyl- !jderalkylrest bedeutet, und
2C
Kl '.-gebt. enfalls die pharmazeutisch annehmbaren ilze herstellt.
ί Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen F. id I. in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in 2< ein Verbindung, in der R2 einen niederen Alkylrest 00 Phenylniederalkylrest bedeutet, kann zweckni.!' .-; durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels, 7. i> eines Alkylhalogenids oder eines Phenylniederalk !halogenids. mit einer Verbindung der allge- 3( nie:· .-n Formell, in der R2 Wasserstoff bedeutet, in (k-L-üwart e..ies basischen Kondensationsmittels. ? B. N.nnumhydrid, Natrumami oder Natriumalkoxyd, erf· '!gen.
Air Durchführung der AV ylierung werden das (.'arbamoyloxim und das Halogenid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mitteis vermischt. Vorzugsweise versetzt man das Lösungsmittel mit dem Carbamoyloxim und dem alkalischen Mittel und gibt dann das Halogenid tropfenweise unter Rühren zu.
Man kann beliebige inerte Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Ν,Ν-Dialkylcarbonsäureamide und Gemische daraus verwenden, bevorzugt wird jedoch eine Mischung aus Toluol und N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 1:1.
Geeignete alkalische Mittel sind beispielsweise Aikalihydride, -amide und -alkoxyde, z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethoxyd und Kalium-tert.-butylat.
Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, es wurde jedoch gefunden, daß die Umsetzung sowohl bei Temperaturen von nur O0C als auch bei Temperaturen über 6O0C erfolgen kann.
Die Säureadditionssalze werden zweckmäßig durch Vermischen äquimolarer Mengen der freien Base des Carbamoylesters des Oxims mit der gewünschten Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten basischen Ketone werden folgendermaßen hergestellt:
2. Wenn Y 3 Kohlenstoffatome enthält, durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Dialkylaminoalkylhalogenids mit einem entsprechend substituierten /ί-Ketoester in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und Lösungsmittels.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
O-(N-Äthyl-N-phenylcarbamoyl)-3-diäthylaminopropiophenonoxim
Eine Mischung von 11.02 g 3-Diäthylaininopropiophenonoxim und 9.08 gAthylpheny lcarbamo\lchlorid wird mit 50 ml Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 50 ml Äther versetzt und zum vollständigen Auskristallisieren Λ Stunden lang in der Kälte aufbewahrt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,5 g Produkt vom F. 154 bis 155' C erhält.
Beispiel 2
O-Cyclohexylcarbamoyl-3-dimethylamino-
4'-chlorpropiophenonoxini
Eine Lösung von 7,04 g Cyclohexylisocyanat in 1 1 Benzol wird mit 12,75 g 3-Dimethylamino-4'-chlorpropiophenonoxim versetzt. Die Mischung wird mehrere Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird zu einem Sirup eingedampft, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren des Feststoffs aus Benzol und Petroläther (30 bis 60° C) werden 9,3 g Produkt vom F. 88 bis 90° C erhalten.
Beispiel 3
O-Phenylcarbamoyl-S-diäthylaminopropiophenon-
oxim-makat
Eine Lösung von 5,75 g Phenylisocyanat in 75 ml Benzol wird mit 10,6 g 3-Diäthylaminoprophenonoxim versetzt. Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung zu 17,4 g eines viskosen Rückstands eingedampft, der in 75 ml Äther gelöst und unter Rühren mit 6,25 g Maleinsäure in 350 ml Äther versetzt wird. Nach 1 Stunde langem Rühren kristallisiert das ölige Material und wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol und Äther umkristallisiert, wodurch 11,5g Produkt vom F. 107 bis 1080C erhalten werden.
Beispiel 4
O-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-3-pyrrolidinopropiophenonoxim-hydrochlorid
1. Wenn Y eine Äthylengruppe bedeutet, durch Mannichreaktion zwischen dem entsprechend substituierten Keton und dem entsprechend substituierten sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel.
Eine Lösung von 26,0 g (0,174MoI) 4-Methoxyphenylisocyanat in 700 ml Benzol wird mit 38,0 g (0,174MoI) 3-Pyrrolidinopropiophenonoxim versetzt Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die Lösung zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der in 75 ml Äthanol gelöst, mit 40 ml gesättigter äthanolischer Chlorwasserstofflösung behan-
delt und anschließend mit 11 Äther versetzt wird. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 64 g Rohprodukt erhalten werden. Der rohe Feststoff wird aus warmem Methanol
und Äther und dann aus warmem Wasser (45' C) zu 35 g Produkt vom F. 156 bis 159 C umkristallisiert.
Beispiel 5
0-(4-Methoxyphenyl-carbarnoyl)-3-piperidinopropiophenonoxim-hydrochlorid
Eine Mischung von 19.35 g 3-Piperidinopropiophenonoxim und 12.46 g 4-Methoxyphenylisocyanyt in 200r..i Benzol wird 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in 40 ml Methanol gelöst und mit 100 ml methanolischer ChlorwasserstoiTlösung (1.3-n) und 300 ml Äther versetzt wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltrierl, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 33 g Rohprodukt erhalten werden. Der Feststoff wird aus Methanol und Äther zu 28,0 g Produkt vom F. 180 bif· 184°C (Zers.) umkristallisiert.
B e i s ρ i e 1 6
O-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-3-diäthvlaminopropiophenonoxim-hydrcchlorid
Eine Lösung von 19.1 g 4-Methoxyphenylisocyanai in 400 ml Benzol wird mit 28,3 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim versetzt. Nach Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur wird die Lösung zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der 2 Stunden mit 100 ml 3 η-Salzsäure gerührt wird. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit 400 ml Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 52 g eines weißen Feststoffs erhalten werden. Der Feststoff wird aus Methanol und Äther zu 31 g Produkt vom F. 153 bis 156° C (Zers.) umkristallisiert.
Beispiel 7
O-[N-Äthyl-N-(4-methoxyphenyl)-carbamoyl]-3-diäthylaminopropiophenonoxirn-hydrochlurid
Eine Mischung von 37,8 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 35.7 g Äthyl-4-methoxyphenylcarbamoylchlorid wird mit 175 ml Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 200 ml Äther versetzt und anschließend bei Zimmertemperatur belassen, bis der Kristallisationspro/eß beendet ist. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 27,0 g Produkt vom F. 131 bis 132C umkristallisiert.
Beispiel 8
0-[N-n-Propyl-N-(4-rnethoxyphenylJ-carbarüovl]-3-diäthylaminopropiop1-?nonoxim-hydrochl.jrid
Eine Mischung aus 10.2 g 3-Diäthylaminopropiophenonoxim und 10,5 g n-Propyl-4-methoxyphenylearbamoylchlorid wird mit 50 ml PyrHin versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 50 ml Äther versetzt und weiter bei Zimmertemperatur belassen, bis die Kristallisation beendet ist. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Methanol und Äther zu 9,8 g Produkt vom F. 144 bis Ü45°C umkristallisiert. ' Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen wurden außerdem folgende Verbindungen in Form ihrer Salze oder in Form der freien Basen hergestellt.
R, H R3 Y X F. (der Hydrochloride
H !alls nicht anders
H 4-MeO — Ph (CH2J3 Pyrrolidino angegeben 1
Ph H 2-Cl — Ph (CH2)2 N(CH3J2 162 bis 165 C
Ph H 3-Cl — Ph' (CH2)2 N(CH3J2 165 bis 168 C
Ph H 4-F —Ph (CH2)2 N(CH3J2 159 bis 164 C
Ph Me 4-CI — Ph (CH2J2 Pyrrolidino 146 bis 149'C
Ph PhCH2 4-MeO — Ph (CH2)2 Pyrrolidino 151 bis 152"C
iMaleat)
2-Th PhCH2CH2 4-MeO — Ph (CH2J2 N(C2H5J2 147 bis 1491C
Ph H 4-MeO — Ph (CH2)2 N(C2Hj)2
Ph H 4-MeO — Ph (CH2)2 N(C2H5J2 177 bis 179° C
Ph Me 3-Py (CH2J2 N(C2H5)2 207 bis 209X
Ph QH5 4-MeO — Ph (CH2), N(CH3J2 174 bis 176°C
3-Py 4-MeO — Ph (CH2J2 Pyrrolidino 173 bis 175°C
4-O2N — Ph 4-MeO — Ph (CH2J2 Pyrrolidino 197 bis 199° C
4-O2N-Ph 181 bis 184JC
Ph = Phenyl, Py = Pyridyl, Th = Thienyl, Me = Methyl.
Die erfindungsgemäßen Carbamoylester weisen hohe analgetische Aktivität auf. Die höchste Aktivität zeigen diejenigen Verbindungen, in denen R1 einen Phenylrest .und R3 einen p-substituierten Phenylrest, insbesondere einen p-Niederalkoxyphenylrest, z. B. p-Methoxyphenyi und p-Äthoxyphenyl, bedeutet.
Eine Reihe von Verbindungen, in denen sowohl R1 als auch R3 einen Phenylrest bedeuten, zeigen kräftige Antikonvulsivumaktivität. Vie!e Verbindungen zeichnen sich ferner durch hypotensive Aktivität aus. Besonders die Verbindungen 0-(4-Methoxyphenylcarbamoyl) - 3 - pyrrolidino - propiophenonoxim und O - [N - Äthyl - N - (4 - methoxyphenyl) - carbamoyl]-3-diäthylaminopropiophenonoxim zeigen gute.Aktivität. Ebenso weisen viele Verbindungen lokalanästhetische Wirkung auf. Die besten Wirkungen werden
jeobachtet, wenn R| einen Phenylrest oder 4-Chlor-)henylrest und R3 einen Cycloalkylrest, ζ. Β. einen lyclohexylrest, bedeutet.
Durch Anwendung der Hcizplattenmethodc von iddy and Le im bach, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 107,385 (1953), zur Bestimmung der analgetischen Aktivität wurden bei subkutaner Verabreichung repräsentativer Verbindungen nach dieser Erfindung an Mäusen folgende Ergebnisse erhalten:
(i-Naph
4-NO2-Ph
4-NO2 — Ph
R2 Rj X N(CH,)j
H 4-MeO- Ph N(C2H,)
H 3-Me—Ph N(C2H5I2
H 4-Et — Ph N(C2H5I2
H 4-MeO — Ph N(C2H5J2
H 4-EtO-Ph Pyrrolidino
H 4-MeO — Ph Piperidino
H 4-MeO — Ph Homopiperidino
H 4-MeO — Ph N(C2H5),
H 4-MeO — Ph N(C2H5),
Et 4-MeO — Ph N(CH3J2
El Cyclohex Pyrrolidino
H Cyclohex Pyrrolidino
Et 4-MeO — Ph N(CH.),
H 4-F — Ph Pyrrolidino
Me 4-MeO — Ph Pyrrolidino
Et 4-MeO — Ph
Y ED50-Dosis
(mg/kg)
(CH2)2 14
(CH2J2 8
(CH2J2 IO
(CH2J2 3
(CH2J2 6
(CH2J2 4
(CH2J2 4
(CH2J2 8
(CH2J3 9
(CH2J2 2
(CH2J2 16
(CH2J2 4
(CH2)., 16
(CH2J2 16
(CH2J2 0,01
(CH2J2 0.04
Schmerztest nach B r a d y k i η i η AD50 (Hunde, i.m.)
E-142 1,0 mg/kg
Morphin U mg/kg
Heizplattenmcthode AD50 (Maus, s.c.)
E-142 1.3 mg/kg
Morphin 1.2 mg/kg
Meperidin 4,7 mg/kg
Codein 7,5 mg/kg
Heizplattenmcthode ADj0 (Maus, p.o.)
E-142 40 mg/kg
Morphin 40mg/kg
Meperidin 60 mg/lcg
Codein 80 mg/kg
Methode nach Randall-Selitto AD50 (Ratten, mg/kg)
p.o.
tm.
35
40
45
55
60
E-142 10,5 1,4
Morphin · ί2,8 1,3
Meperidin 13.4 8,0
Codein 16,3 5,3
AD50 = Analytische Dosis mit Wirkung bei 50% der Tiere.
i.m. = Intramuskulär.
s. c. = Subculan.
p.o. = Per OS.
E-142 = 0-(4-MelhoxyphenylcarbamoyI)-3-diäthylaminopropiophenonowtn-hydrochlorid (Beispiel 6).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden oral, parenteral, rektal oder lokal verabieicht Die orale Verabreichung erfolgt in festen oder flüssigen Casierungseinheiten, z.B. Tabletten. Kapseln, Pulvern, Granulaten, Sirupen oder Elixieren, die geeignete Mengen der gewünschten Verbindung entweder als Salz oder als freie Base enthalten.
Pulverzubereitungen werden sehr einfach hergestellt, indem man den Wirkstoff auf eine geeignete Größe zerkleinert und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel vermischt. Als Verdünnungsmittel kann ein eßbares Kohlenhydrat, wie Stärke, dienen. Mit Vorteil können Süßmittcl oder Zucker sowie aromatische Öle zugesetzt werden.
Granulate zur Bereitung von flüssigen oralen Zubereitungen werden mit Hilfe wasserlöslicher Verdünnungsmittel hergestellt. Der Wirkstoff und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel, z. B. Saccharose oder Glucose, werden mit einem Bindemittel, ζ. Β Akazialeim, Gelatinelösung oder Methylccllulosclösung, befeuchtet und durch Durchpressen durch ein Sieb in Körner übergeführt, die trocknen gelassen werden. Die Zusammensetzung enthält vorteilhafter weise ein Suspendiermittel, z. B. Traganth.
Kapseln werden hergestellt, indem man wie ober beschrieben eine Pulvermischung bereitet und in ge formte Gelalineschalen füllt. Vorteilhafterweise kanr man als Hilfsstoff für den Vorgang der Pulvcrmischunf vor dem Abfüllen ein Gleitmittel, wie Talkum Magnesiumstearat oder Calciumstearat zusetzen.
Tabletten werden hergestellt, indem man eine Pul Vermischung, ein Granulat oder eine Aufschlämmung bereitet, ein Gleitmittel zusetzt und die Masse zi Tabletten verpreßt. Die Pulvermischung wird durcl Vermischen der in geeigneter Weise zerkleinerter Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder Trä ger wie Stärke, Saccharose, Kaolin oder Dicalcium phosphat hergestellt. Die Pulvermischung kann durcl Benetzen mit einem Bindemittel, Sirup, Stärke, Pasti oder Akazialeim und Durchpressen durch ein Siel
granuliert werden. Statt die Pulvermischung zu granulieren, kann man sie stückig machen, d. h. durch die Tablettiermaschine führen und die roh ausgebildeten Tabletten in Stücke zerbrechen. Um ein Ankleben an der Tablettenpreßform zu verhindern, kann man die Stücke durch Zusatz von Stearinsäure, eines Stearatsalzes von Talkum oder von Mineralöl gleitfähig machen. Die mit Gleitmitlei versehene Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt.
Vnrteilhafterweise können die Tabletten mit einem Schutzüberzug versehen sein, der aus einer Sperrschicht aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylcellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besteht.
Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung werden in Form von Dosierungseinheiten, z. B. Sirupen und Elixieren, zubereitet, bei denen jede TcclöfTelmenge der Zusammensetzung eine vorgegebene Menge der gewünschten Verbindung ?ur Verabreichung enthält.
Ein Sirup wird hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer in geeigneter Weise aromatisierten wäßrigen Saccharoselösung suspendiert. Ein Elixier wird in ähnlicher Weise unter Verwendung eines wäßrig alkoholischen Trägers hergestellt.
Zur parenteralen Verabreichung können wäßrige und ölige flüssige Dosierungsformen bereitet werden. Zur Herstellung der Zubereitungen für parenteral Verabreichung wird eine abgemessene Menge des Wirkstoffs in eine Phiole gefüllt. Dann wird die Phiole samt Inhalt sterilisiert und verschlossen. Als Träger zur Bildung einer Suspension vor der Verabreichung wird eine Phiole mit sterilem Wasser beigegeben. Vorteühafterweise kann das sterile Wasser ein Lokaianästhetikum und einen Puffer gelöst enthalten.
Außer auf oralem und parenteralem Wege kann die 3s Verabreichung auch rektal erfolgen. Dabei kann der Wirkstoff in Form eines Suppositoriums verabreicht werden. Man kann dafür einen Träger verwenden, der etwa bei Körpertemperatur schmilzt und leicht mischbar ist. Als Träger können beispielsweise Kakaobutter und verschiedene Polyäthylenglycolc dienen. Vorteilhafterweise enthalten die festen und flüssigen Zusammensetzungen einen Puffer, um die Hydrolyse des Wirkstoffes zu verhindern.
Alkalische Puffer, z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonal, können in bekannter Weise dazu verwendet werden, eine alkalische Umgebung zu schaffen.
Zubereitungen zur örtlichen Anwendung können zweckmäßig in Form von Salben hergestellt werden, indem der gewünschte Wirkstoff mit Folyäthylenglyco! 400 und Propylenglycol unter Verwendung eines Füllers, wie Titandioxyd, vermischt wird. Gcwünschtcnfalls wird ein Desinfektionsmittel, z. B. butylicrtes Hydroxytoluol. zugesetzt.
Zur Schmerzbekämpfung bei Säugetieren wird die gewählte Verbindung in der gewünschten Zubereitungsform in solcher Menge verabreicht, daß ein schmerzfreier Zustand hervorgerufen wird. Bei Menschen können die täglichen Einzeldosen bei parcntcraler Verabreichung etwa 5 bis 15 mg und bei oraler Verabreichung etwa 30 bis 60 mg betragen. Die Ein/cldosis und die Häufigkeit der Verabreichung werden jedoch nicht nur von der Art und Intensität do Schmerzes, der bekämpft werden soll, sondern außn dem vom Alter, Gewicht und der Artzugehörigkcii. der physischen Verfassung und dem Verabreichum·· wege bestimmt. Es bleibt daher dem fachmännisch ·;; Können überlassen, die genaue Menge, die zu verabreichen ist, so zu bestimmen, daß sie nicht toxisch wirkt, jedoch ausreicht, um einen schmerzfreien /ί stand herbeizuführen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Carbamoyloximderivate der allgemeinen Formel
R1-C-V-X
N- O—C—N ίο
O R,
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