DE1802777A1

DE1802777A1 - Aminoalkylester von 2-Anilinonikotinsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1802777A1
Application number: DE19681802777
Authority: DE
Inventors: Charles Hoffmann
Original assignee: Hexachimie SA
Current assignee: Hexachimie SA
Priority date: 1967-10-23
Filing date: 1968-10-12
Publication date: 1969-06-19
Also published as: ES359454A1; SE335982B; FR7963M; DE1802777B2; NO129146B; US3708481A; NL156136B; DK126783B; GB1187259A; AT279613B; NL6814726A; BE721949A; CH493518A

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KOlN-LI N DE NTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2 HOr»O^r7^r7^I7

ι ο U Z / / /

Köln, den 9. Oktober 1968 SL/pz /

Hexachimie s.a., 2, rue Rossignol-Dubost_f Gennevilliers (Hauts-de-Seine), Frankreioh

Aminoalkylester von 2-An3>linonikotinsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylester von 2-Anilinonikotinsäuren der allgemeinen Formel

in der A einen niederen, geradekettigen oder verzweigten Alkylenrest, R₁ und R₂ Je einen niederen Alkylrest oder beide Reste R-, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Stickstoff enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Heterözyklus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, insbesondere einen Pyrrolidin-, Piperazin-, Piperidin-, oder Morpholinrest, R^, und Rj^ Wasserstoff atome, Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkyloxyreste, niedere Halogenalfcylreste ' bedeuten und gleiche oder verschiedene Reste sein können,

und deren nichttoxische Additionssalze mit--Säuren.

Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" oder "niederer Alkylenrest" bedeutet vorzugsweise einen 'Alkyl- oder Alkylenrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen Additionssalze mit Säuren sind Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere die Hydrochloride.

Io

Die erfindungsgemäßen Ester können auf verschiedene Arten hergestellt werden. Nach einem ersten Verfahren (Verfahren B) kann man sie durch Kondensation der Chloride von 2-Anilinonikotinsäuren mit den entsprechenden Aminoalkoholen herstellen:

CD S 15 QO

in

cn cn

2o

(Verfahren B)

C ο- A N

Nach einem zweiten Verfahren (Verfahren A), das wegen

das

seiner Einfachheit bevorzugt wird, und/gestattet unmittelbar die Hydrochloride der gewünschten Ester zu erhalten, erhitzt man während einer Dauer von 3 bis 8 Stunden ein im wesentlichen äquimolekulares Gemisch: aus der betreffenden 2-Anilinonikotlnsäure und dem gewünschten Alkylaminoalkylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfreiem Isopropanol am Rückfluss. Das Hydrochlorid des Aminoalkylesters dieser

2^Anilinonikotinsäure kristallisiert nach Abkühlen oder nach teilweisem Konzentrieren.

Die Veresterungsreaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Jsopropanol Rückfluss

Ausgehend von diesem Hydrochlorid kann man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz herstellen.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.

Beispiel 1

ß-Dimethylamino-äthylester von 2-(n-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure, als Hydrochlorid.

^yS - O - OH₂ - CH₂ - H

CH

,ClH

B09-825/1552

28,2 g 2-(m-Trifluormethylanllino)-nikotinsäure, 11,5 S ß-Dimethylaminoäthylohlorid und 2oo ml Isopropanol werden 8 Stunden am Rückfluss erhitist. Eine geringe Menge eines weißen Produkts, das durch Polymerisation von ß-Dimethylaminoäthylchlorid entsteht, scheidet »ich während des Erhitzens ab. Man filtriert heiß, kühlt das Piltrat im Kühlschrank und löst die Kristallisation durch Kratzen aus.

Man erhält 16,6 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 42,6 %).

Scharfer Schmelzpunkt: 19o° C.

Analyse Berechnet für ^C]7^Hi8^F3^N3°2' ^C1H % Cl lo,78
% N 9,o9
gefunden:

% Cl lo,84 % N 9,^9

Die Verbindung ist leicht in Wasser löslich. Beispiel 2

ß-Diäthylatninoäthylester von 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure als Hydrochlorid.

,ClH

809825/15E2

Verfahren A

3og 2^n-TrIf luorinethylanilino) -nilcotinsäure in 15o ml wasserfreiem Isopropanol werden zu einer Lösung von 15 g ß-Diäthylaminoäthylehlorid in 70 ml Isopropanol gegeben. Das Oemisoh wird am Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt.

Beim Abkühlen und nach Kratzen kristallisiert das Reaktionsprodukt. Man saugt ab und wäsoht mit einem Gemisoh aus Äther und Isopropanol. Das isolierte Produkt wird aus 9 Vol.-Teilen Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 33 g des rein weißen,gewUnsohten Produkts (Ausbeute 7^ %)', Pp 17o° C.

Das Hydroohlorid 1st sehr leicht wasserlöslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6.

Durch Ammoniak oder Natriumbloarbonat wird eine ölige Base freigesetzt, die nach Abkühlen kristallisiert. Pp: etwa 36 bis 38⁰ C.

Analyse

Berechnet für ^Ag*^⁰^ ^C1H * Cl 8,49

% N Io,o5 _t

gefunden % Cl 8,85 '

% N lo,24

Verfahren Bi Zu einer Lösung von 8 g 2-(m-Tr lHluorme thylanll ino)-

nikotinsÄurechlorid, das duroh Einwirkung von Thionylchlorid auf die Säure erhalten wurde, in 30 ml wasserfreiem Benzol, werden langsam 3,5 ml S-Dläthylaminoäthanol, gelöst in 15 ml wasserfreiem Benzol, zugesetzt.

Während der Zugabe wird gerührt und das Qemisoh in einem Eisbad gekühlt. Dabei bildet sich ein welfiea Gel. Man

erhitzt 45 Min. auf die Rückflusstemperatur des Benzols und erhält eine bernsteingelbe Lösung, die beim Abkühlen kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man 6 g des Rohprodukts, welches aus 9 Vol.-Teilen Isopropanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man das ge wünschte Produkt, das bei I67 - 168° C schmilzt und mit dem durch Verfahren A erhaltenen identisch ist.

Beispiel 3

Y-Dimethylaminopropylester der 2-(m-Trlfluormethylanilino)-nikotinsäure» in Form des Hydrochlorids.

, ClH

38 g 2-(n-TrIfluormethylanllirio)-nikotinsäure, 19 g γ-Dimethylaminopropylchlorid und 2oo ml wasserfreies Isopropanol werden 8 Stunden lang am Rückfluss erhltzt. Man filtriert heiß und konzentriert das FiI- ' trat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Dann gibt man 2oo ml wasserfreien Äther zu, kühlt und läflt kristallisieren.

Man erhält 35 g de· gewünschten Produkts In Form gelb-Hoher Kristalle* die man aus einer möglichst geringen Menge Isopropanol (etwa 2 VoI,-Teile) umkristallisiert.

Scharfer Schmelzpunkt* 167⁰ C.

Analyse

Berechnet für \^^ψ-κ%» °1Η

*Ql 8,8 Ö0982S/1552

% N lo,4

gefunden % Cl 9,o9 % N lo,28

Beispiel 4

ß-Dimethylaminoisopropylester von 2-(m-Trifluormethyl-, anilino)-nikotinsäure, in Form des Hydrochlorids.

,C - O - CH₂ - OH'- N^. , ClH

17#5 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 7,5 g ß-DimethylaminoisopropyJchlorid und 3o ml Isopropanol werden δ Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man läßt in der Kälte kristallisieren. Es werden 16 g des gewünschten Produkts erhalten, welches man aus einem Cyclohexan-isopropanol-Qemisch umkristallisiert.

Scharfer Schmelzpunkt: 166° C.

Analyse
Berechnet für C₁₈H₂₀PJS₅O₂, ClH

-Ji'01 8,8 % N lo,4

gefunden % Cl 9, öl % N- lo,49

Beispiel 5

fl-Dimethylaaino-fl-methyl-propyleatgr d«r 2-(m-Trlfluorm«thylanilino)-nikotlnBKur·. in Form des Hydrochloride.

900825/1662

ClH

35 ß 2-(m-Trifluormethylanillno)-nikotinsäure, l6 g ß-Dimethylatnino-ß-methyl-propylehlorid und l6o ml Isopropanol werden 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Man filtriert in der Hitze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Man präzipitiert mit Hilfe von wasserfreiem Äther und läßt im Kühlschrank kristallisieren. Dann filtriert man ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält' 24 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 183° C (im Kapi33arrohr).

Analyse;

Berechnet für C₁₉H₂₂P₅N₅O₂, ClH

% Cl 8,48

% N Io,o5

gefunden % Cl 8,80

% N Io,o6

Beispiel 6

ß-Morpholino-äthylester der 2-(m-TrlfluormethylanillnoV-nikotinsäure, in Form des Hydrochloride.

O, ClH

- 0 - CH₂ - CH₂ - N

B0982S/ 15S2

- ■..-■■. - 9 - ■■.·■

35 g 2-(m-Trifluorwethylanilino)-nikotinsäure, 2o g N-ß-Chloräthylmorpholin und l6o ml Isopropanol werden θ Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man kühlt mit Eis und filtriert das erhaltene, gewünschte Produkt ab.

Es werden 2o g des gewünschten Produkts isoliert« das man aus lf>o ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle mit einem scharfen Schmelzpunkt von 2o2° C.

Analyse
Berechnet für CtqHU F.*N,O,,· ClH

■ft Cl 8,21 .

% N 9,7o
gefunden $ Cl 8,6

% N 9,72

Beispiel 7

a-Piperidinoäthylester der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure, in Form des Hydrochlorids.

- O - CH₂ - OH₂ - M^ ^ , ClH

Verfahren A

35 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 15,5 g fl-Piperidinoäthylohlorid und 8o ml wasserfreies Iso- . propanol werden 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Man filtriert das siedende Gemisch ab, um unlösliches Material zu entfernen und läßt über Nacht kristallisieren.

• 90982S/-1S62

- Io -

Man saugt ab, wäscht mit sehr wenig kaltem Isopropanol und dann mit wasserfreiem Äther und trocknet bei 95° C, Es werden 33 g des gewünschten Rohprodukts erhalten* das man aus 6 bis 7 Vol.-Teilen Iso» propanol umkristallisiert, wobei 28 g des reinen Produkts erhalten werden. Pp 189 bis 191° C (im KapiUarrohr) und 196° C (scharfer Schmelzpunkt).

Analyse

Berechnet für ^c _2o ^H22^F5^M3⁰2' ^C1H
% Cl 8,24

J* N 9,78

gefunden ^ Cl 8,22
J<H 9*61

Vfrefahren B

Zu 15 g eines durch Einwirkimg von Thionylchlorid auf die entsprechende Säure erhaltenen Chlorids der 2-(m-Trifluornsethylanilino)-nikotinsäure, gelöst in 250 ml wasserfreiem Benzol, wird langsam eine Lösung von 6,5 g Piperidinoäthanol in 50 oil wasserfreiem Benzol gegeben.

Man erhitzt anschließend 2 Stunden lang am Rückfluss und läßt eine Nacht lang auskristallisieren.

Das abgesaugte Produkt wiegt nach dem Waschen mit sehr wenig Benzol und dann mit Äther und dem anschließenden Trocknen 11,6 g. Nach Umkristallisieren aus 5 Vol.-TeI-ϊ·η Isopropanol hat #e den Schmelzpunkt des dtmoh V&rfahren-A erhalt;»nen Produkte, -

Beispiel 8

B-Diafchylamino&thylegtcr der 2- (2*. 3* -Bitaethylanllino) nikotinsaure in Form des Hydroohlorids.

90982S/1SS2

BAD

C - O - CH₀ - CHo - I

VY

CH, CH,

lo,7 g 2-(2¹ _$y -Dimethylanilino)-nikotinsäure, 6 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und 4o ml wasserfreies Isopropanol werden J bis 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte M Produkt in Form von gelblichen Nadeln.

Die Ausbeute ist quantitativ. Man kann das Produkt gegebenenfalls aus wasserfreiem Äthanol oder Isopropanol Umkristallisieren.

Scharfer Schmelzpunkt: 2l4° C (auf der Kofier-Bank). Die Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur zu etwa 2 % löslich. Der pH-Wert der wässrigen Lösungen liegt in der Käh· von 6.

Analyse ι
Berechnet für C₂₀H₂₇N₅O₃, ClH ä

% Cl 9,58 % N 11,12

gefunden % Cl 9,55 % N 11,4ο

Beispiel 9

ß-Dittthylaminoäthylester der 2-Anilinonikotins&ure in Form des Hydrochlorids.

, ClH 909825/1552

BAD ORiGlNAt

-O- CH₂ - CH₂- N

- 12 -

12 g 2-Anilino-nikotlnsäure in 25 ml wasserfreiem Isopropano.l werden zusammen mit 7*6 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man und' kristallisiert den Peststoff aus 15o ml Isopropanol um. Es werden 12 g des gewünschten Produkts erhalten, das in Wasser unter Bildung einer gelben Lösung löslich 1st. Fp 175° G (Kofier-Bank).

Analyse:	für (	Io	XO fi£	Io	N₃O₂
Berechnet	f		I Cl	12	,13
		ί Ν	Io	,öl
	J	t Cl	11	,27
gefunden	J	έ ν		,95

Beispiel

ß-Pyrrolidlno-ttthylester der 2«(m-Trifluormethylanilino)· nikotinsHure, in Form des Hydrochlorids.

, ClH

-O- CH₂ - CHg -

Zu Z>Q g in 5oo ml wasserfreiem Benzol gelöstem Chlorid 2ο der 2-(m-Trifluorfflethyltnllino)-nikotlrioÄur» gibt man

tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12 g ß»Pyrr*- lidinoKthonol in 15o ml wasserfreiem Benzol. Man »rhitEt > Stunden lang «α Rückfluss und lüSt Über Naoht bei R&utttemperfttur krietalliei*ren,

•0982S7 1SI2

SAD OBSGJNAL

Nach dem Filtrieren erhält man 38 g des gewünschten Produkts (91,3 %), das bei 178° C schmilzt.

Durch Umkristallisieren aus Isopropanol werden 31,5 g des reinen Produkts erhalten, das bei 18ο bis 181 C schmilzt (Kofier-Bank),

Die Verbindung ist sehr leioht löslich in Wasser.

Analyse:

Berechnet für O₁QHg₁Ol P^N^Og

J* Cl 8,52

% N Ιο,ΐο

gefunden % Cl 8,56

% N Io,o4

Beispiel 11

ß- til-Phenyl)-piperaziho--43-äthyles^er der 2-(m-Trifluormethylanllino)-nikotinsäure, in Form des Hydro- chloridi.

j?

,C - O - CHg - CH₂ - N N - C₆H₅ , ClH

Zu 3 g in 3o ml Wasserfreiem Benzol gelöstem Chlorid^. der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsIure, gibt man · 2 g ß- £"(1-Phenyl) pipera^zino-4J Äthanol, gelöst in 2o ml wasserfreiem Benzol und erhitzt 2 Stunden lang im ölbad am Rückfluss. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die abgeschiedenen Kristalle, wäscht sie mit Benzol und dann mit

Äther und trocknet sie bei loo° C* Man erhält etwa 3 g

•0982571662 „ "

8AD ORIGINAL

des gewünschten Produkts,,

Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus* etwa 3o Vol.-Teilen Isopropanol gereinigt» Scharfer Schmelzpunkt (Kofier-Bank)3 192° C.

Dieses Hydrochloric! ist sehr wenig löslich in kalten Wasser,, ist in der Hitze löslich und kristallisiert in hydratislerter Form wieder aus«

Analyse»

Berechnet für 025^K26^C1F3^N4°2
% 01 7,o

% H U,o5

gefunden % Ct 7,23
' 0 N Il,o3

Beispiel 12

fl-piäthylamino|thyleat#r der 2-(p-Phenetidino ^nikotinsäure in Form des Hydrochlorids.

ClH

5j16 g (o,o2 Mol) in 4o ml wasserfreiem Isopropanol stisptndierte 2-(p»Ph«n«tläi^o)-nikotinsäure werden mit 3,2 g (o,o23 Mol) f-DiäthylaffllnoEfcliylßhlorid to®-· handelt. Man erhitzt im ölbad am Buekflxass, Mach einer 8bund«xiundi 15 Min. hat sich eine feste !Phase gebildet. Nach dem Abkühlen filtriert man» wäsclat mit isopropanol und trocknet. Man «rhilt 7,6 g dos gewüiaaohten, gelben Produkte, das gegsn Soo° Q aehmilzt.

Man kristallisiert aus Sl$"Vol.-lilleii Isepropanol um, wobei man feine, gelbe, verfilzte Nadeln erhält.

SAD ORiGiML

Das Hydrochloric! ist mäßig löslich in kaltem Wasser« sehr stark löslich in lauwarmem Wasser. Scharfer Schmelzpunkt: 198 bis 2oo° C.

Analyse:

Berechnet für Cg₀H₂^ClN-O₅

* Cl 9,09 % N lo,77

gefunden )ί Cl 8,8

# N

Beispiel 13 λ

ß-Diäthylaminoäthylester der 2-fe-Msthyl-3-ohlor-anilino)- j nikotinsäure, ale Hydrochloride j

ί ___ ^ ^ca^H5

-C-O- CH₀ - CH₀ - N" ,ClH

3*93 g (o,ol5 Mol) 2-<2-Methyl-3-ohlor-anilino)-nikotinsäur·, 25 ml wasserfreies Isopropanol und 2,7 g (o,o2 Mol)

ß-Chloräthyldiäthylamin werden 3 Stunden lang im ölbad x am Rückfluss erhitzt. Naoh-dea Io Min. lang erhitzt wurde, beginnt die Kristallisation. Man filtriert nach de* Ab kUhlen, wäscht mit kalte« Isopropanol, dann mit etwas Äther und trocknet bei loo° 0·

Duroh Umkristallisieren aus Xthanol bei 95° C erhält man

5 g weise Nadeln, die auf der Kofier-Bank zwischen 22o und 23o°C unter Zersetzung sobjselsen.

Das Hydroohlorid ist wenig löslich In kalten Wasser, löelioh in lauwarmen Wasser. Der pH-Wert der erhalteilen

Lösung liegt bei 6.

•0Ö825/1S52

8AO OfUGINAl

-.16 -

Analyses .	19^Hs Cl	»5^C]	ei)	8	&%
Berechnet für C		(i	Cl)	17	Ω si. »Ο jo
% ionisierbares		(2
% Qesamt-Cl	Cl		Cl)	8	,89
gefunden		(1	ei)	17	,65
% ionisierbares		(2
% Gesamt-Cl

Beispiel 14

fl-Diathylaminoathylester der 2»(5"Trifiuormethyl-4~ chlor-anilino)"nikotinsäure _f in Form des Hydroohlorids»

ClH

- O - CH« - GH« - N

1,8 g 2-(j-Trifluormethyl-il-ohlor-anillno)-nikotinsäure, o,9 g ß-Chloräthyldiäthylamin und 15 ml Isopropanol werden 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.,Am Ende der Heizperiode gibt man noch Io ml Isopropanol zu und filtriert. Das kristallisierte Rohprodukt wird aus 55 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g des gewünschten reinen Produkts erhält, das bei 19o° C auf der Kofier-Bank schmilzt. Dieses Hydrochlorid ist m&ßig löslich in kaltem Wasser und löslich in lauwarmen Wasser.

Analyse«

Berechnet für ^lAg^g^j^⁰^

% Geeaiafc-Cl 15,67

$ ionieierbares Cl 733
25. gef und«i

15*28

·σι -7*β3 ■■ ----- "' ■

: ■ ' iö96H/tS-i.2-

BAD ORIGINAL

Pharmakologlsohe Prüfung

Ss wurden pharmakologisohe Tests durchgeführt, um die therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen.

1. Akute Toxizitätt

Die akute Toxizität sämtlicher Verbindungen gemäß der Erfindung ist sehr gering.

mg/kg» oral

Verbindung nach

Beispiel

Ratte

1 2 3 5 6

Maus

κ Der DL-- - Wert wurde nach 48 Std. bestimmt. 5o

2. Entzündungshemmende Wirkung

Bei dem Carragenin-Ödem der Ratte hatte eine oral verabreichte Dosis von 4oo ml/kg der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende inhibierende Wirkung auf die entzündliche Reaktion:

29 % bei der Verbindung des Beispiels 1

41 $	Il	η	η
37 %	It	ti	η
9 Ji	ti	It	η
42 %	η	η	η
52 0	It	η	Ii
37 0	Il	ti	ti

η	H	2
Il	It	3
η	η	5
It	It	6
η	η	7
η	It	8

3. Temperatursenkende Wirkung g Q 9Ä 2 5 / 1552 Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken voll-

5,

φ Io

- ig -

Die Hyperthermie verhindernde Wirkung Ist den verab-

reichten Dosen proportional»

Sämtliche erf indttagsgemlSe Verbindungen mildern oder unterdrücken die durch intraperltoneale Injektion von Hhenylbenzodtlnon bei der Maus hervorgerufenen Schmerz reaktion®]!«

Der Test aacla Bilteiiig und Majda ermöglicht-es, bei den ©rfindimgsgeiiiieii Yerbindimgen eine starke lokalanästefische Wirkung

Dies© Aktivität übersteigt bei den -Verbindungen der Beispiele 2_S 3, 8 öle won tiäoeaine und entspricht bei_ den Verbinöuisgen d#r Beispiele 1 und. 7 der Wirkung von Lidoeaiiu

Insbesondere weist die Verbindung des Beispiels 6® das Hydroslilorid äea !»HorpfcolinoäthfdLesters der 2-(ra-Trifluorfflethylanilino)-nikotinsäure, wertvolle ent-

- zündungshemmenöe, analgetisehe und sutipyret-ische Eigen schaften auf und ist' dabei weniger toxisch^ weniger helkogen und besitzt eiae besser® gastrische Verträglichkeit als die a-Cm-Trifluormethylanilinoj-nikotinsSur©,

Die erfindungegeaiieen. Verbindungen köimen in folgenden pharmazeutischen Fonaulierungen vorliegen;

£, Kapseln, Tabletten» Draglbes in Dosen ton 250 mg/Einhäit

cn 30 pro Tag;

Verabreichung^

Suppositorien mit Dosen von 250 ag/Einh®it für rektale

Salben, Liniments mit 5 % des aktiven Produkts für lokale Anwendung.

BAD ORiGJNAL

Claims

P a t e η ta η s ρ r Uc h e ...

-1. Arainoalkylester von 2-Anilinonikotinsäuren der allgemeinen Formel

und deren Salze mit nioht-toxischen Säuren, ™

wobei A einen niederen« geradekettigen oder verzweigten Alkylenreet mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R- und R₂ je einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Stickstof ^enthaltenden, 5- oder 5-gliedrigen Heterozyklus bilden, der nooh ein weiteres Heteroatom enthalten kann, vorzugsweise einen Pyrrolidin-, Piperazin-, Piperidin- oder Morpholinrest, R~ und Ru einci Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, niederen HaIogenalkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen (| bedeuten und für gleiche oder ipersohiedene Reste stehen.

2. 3-DImethylaminoäthylester der 2-(m-Trifluorm#thylanilino)-nikotinsäure und dessen Hydroohlorid.

3* ß-DläthylauninoSthylester der 2-(m-Trifluormethylanllino)-nikotinsaure und dessen Hydroohlorid.

^ 4. γ-Dimethylanjinopropylester der 2-(w-Trifluormettyrl*niliao)- ^ nikotinelure und dessen Hydroohlorid.

N) 5* ß-Dimethylaminoieopropyleeter der 2-(ffi-Trifluormethyl-

anilino)-nikotinsäure und dessen Hydroohlorid.

SAD ORIGINAL

- .2ο =

e.ß-Dimethylamino-ß-methylpropyleater der 2-(ra»Trifluormethylanilino)-nikotinsäure und dessen Hydroohlorid*

7. ß-Morpholinoäthylester der 2-(m»Trlfluorm©thylanilinoj~ nikotinsäure und dessen Hydrochloride

8. ß-Piperidinoäthylester der 2-(tn-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure und dessen Hydrochlorid.

9. ß-Dimethylaminoäthylester der 2-(2'_# J5^f -Dimethylanilino)-nikotinsäure und dessen Hydrochloride

^ lo. ß-Diäthylaminoäthylester der 2-Anilinonikotinsäure und dessen Hydrochlorid.

11. ß-Pyrrolidinolthylester der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinsäure und dessen Hydrochlorid.

12»- B- Ql-Phenyl)-piperazino-4) äthylester der.2-(m- - Trifluortnethylanilino)-nik'otinsäure und "dessen Hydrochlorid.

13. Bi»Diäthylaiiinofitliylester der 2»(p-Phenetidino)-niko- ". tinsäure und" dessen Hydrochlorid. "

1%, ß-Diäthylaminoäthylester der 2-(2-Methyl-3-chlor- anil Ino)-nikotinsäure und/Oessen Hydrochlorid.

15. ß-Diäthylaminoäthylester der 2-(5-Trifluormethyl-4-ohlor-anilino)-nikotinsäure und dessen Hydrochlorid.

16. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern von 2-Anilinonikotinsäuren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und ihrer Salze mit nicht-toxischen Säuren dadurch gekennzeichnet, daß man unter Kondensationsbedingungen das Chlorid einer 2-Anilinonikotinsäure der Formell

909826/15-52

COCl

mit einem Aminoalkohol der Formel:

HO-A-N

umsetzt, den gebildeten Ester abtrennt und gegebenenfalls, in ein Additionssalz einer nicht-toxischen Säure überführt.

17. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern von 2-Anilinonikotlnsäuren nach einem der Ansprüche 1 - 15 und ihrer Salze mit nicht-toxischen Säuren, dadurch

e gekennzeichnet, daß man ein im wesntlichen äquimolekulares Gemisch aus einer 2-Anilinonikotinsäure der Formel

JOOH

B-

und einen Alkylaminoalkylchlorid der Formel

Ή-,

01 - A - N

in wasserfreiem Isopropanol J3 bis 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, das gebildete Hydrochlorid des Amlnoalkylesters der 2-Anilinonikotinsäure abtrennt und es

909825/1552

. ■ - 22 -

gegebenenfalls in -die freie Base" oäex⁸ ein anderes Additionssalζ einer nicht-toxischen Säur® überführt.

18. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und ein geeignetes pharmazeutisches Trägermaterial»

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt des Hydrochloride des B-Morphollnoäthylesters von 2-(m-TrIf luormethylanilino)»a.ikQtinsäura.

20. Arzneimittel nach Anspruch 19 in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suppositorien, mit einem Gehalt von 250 mg/Einheit der aktiven Verbindung.

21. Arzneimittel nach Anspruch 19 in Form einer Salbe, oder Liniments, gekennzeichnet durch eizy Gehalt von 5 % der aktiven Verbindung.

809825/1552

8AD ORIGINAL

-ft?--

Leerseite

ORIGINAL JNSPECTEO