DE1801228C3 - Mittel zur Verwendung für die Bekämpfung der Coccidiose - Google Patents

Description

Coccidiose, insbesondere Geflügelcoccidiose, ist in der Geflügelindustrie ein Hauptproblem. Die durch unkontrollierte Coccidiose verursachte Mortalität und Morbidität hat ernsthafte ökonomische Verluste in der Geflügelzüchtung zur Folge.

Coccidiose ist eine durch Coccidien, parasitäre Protozoen der Gattung Eimeria verursachte Krankheit

Coccidiose befällt meistens Nutzvieh, z. B. Geflügel wie Puten, Enten oder Hühner oder Schafe, Rinder, Schweine etc.

Gegenwärtig sind eine Anzahl coccidiostatischer Mittel für die Verhütung und Bekämpfung der Coccidiose verfügbar. Ein Ausbruch der Coccidiose tritt dennoch in manchen Fällen, auf, da die Eimeria gegen

bekannte Coccidiostatica Resistenz entwickelt Darüber __

hinaus zeigen mit gewissen bekannten Coccidiostatica 30 Applikationsart behandelte Tiere eine schlechtere Futterverwertung

und geringere Gewichtszunahme als gesunde Tiere.

Weiter wurde gefunden, daß viele bekannte Coccidiostatica ein begrenztes Wirkungsspektrum besitzen und auch oft zu teuer für eine so breite Anwendung wie in der Geflügelhaltung sind, besonders im Hinblick auf die zur Erzielung des gewünschten Erfolgs erforderlichen Konzentrationswerte. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einem Mittel zur Behandlung und Unterdrückung von Coccidiosen eines breiten Spektrums von Eimerien, das nicht verminderte Futterverwertung und vermindertes Wachstum bewirkt

Die Erfindung betrifft demnach ein coccidiostatisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Antibiotikum X-537A oder ein Salz hiervon im Gemisch mit einem inerten Träger aus Futter und/oder Ersatzmaterialien enthält, wobei auf 100 Gewichtsteile des Mittels 0,001 bis 0,0125 Gewichtsteile des Antibiotikums vorliegen.

In den erfindungsgemäßen Mitteln wird das Antibiotikum X-537A bevorzugt in kristalliner Form verwendet

Das Antibiotikum X-537A ist besonders wertvoll durch seine Wirkung gegen Eimeria tenella oder gegen multiple Infektionen, z. B. solche Infektionen, die von den Organismen E. tenella, E necatrix, E. acervulina, E. brunetti, E maxima, E mivati od. dgL, insbesondere in Geflügel, z.B. Küken oder Puten, hervorgerufen werden.

Der Organismus, der das erfindungsgemäß einsetzbare Antibiotikum erzeugt, wurde aus einer in Hyde Park, Massachusetts gefundenen Bodenprobe isoliert und gehört der Gattung Streptomyces an. Gefriergetrocknete Proben der mit der Laborbezeichnung X-537 kenntlich gemachten Kultur wurden in der Mikroorganismensammlung des United States Department für Landwirtschaft, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, ijiionois, USA, unter Nummer NRRL 3382 hinterlegt

Das Aniibiotikum X-537A₁ d. h. der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Mittels, fällt in Form seines fj_atriumsa!zes an, wenn der Mikroorganismus submers in einer Vielzahl von Medien gezüchtet wird. Die Herstellung dieses Antibiotikums aus NRRL 3382 wird in Berger et al. Journal of the American Chemical Society, Band 73, S, 5295-5298 (1951), beschrieben.

Das Antibiotikum wird als Natriumsalz durch Extraktion der Zellen mit Butylacetat erhalten. Es ist in Benzol und heißem Pctroläther löslich und in Wasser praktisch unlöslich. Die ursprünglich gefundene empirische Formel des Antibiotikums CmHsjGb wurde inzwischen als fehlerhaft erkannt und in CmHmOs berichtigt. Es wurde folgende Strukturformel gefunden:

OH

Das Antibiotikum zeigt keine nachteilige Nebenwirkungen bei Verwendung einer für die erfolgreiche Bekämpfung von Coccidiose notwendigen Dosierung. Die an Mäusen festgestellte toxische Dosis des Antibiotikums ergibt sich aus dem folgenden:

Tödliche Dosis Tolerierte Dosis mg/kg (LD 100) mg/kg (LD 0)

Oral	125	62,5
Subcutan	125	62,5
Intraperitoneal	62,5	50

Die Salze des Antibiotikums X-537A können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispiele für solche Salze sind die Alkalimetallsalze, die Erdalkalimetallsalze und organische Salze. Die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sind bevorzugt Das Natriumsalz kann z. B. durch Umsetzen des Antibiotikums mit Natriumcarbonat hergestellt werden. Das Kaliiimsalz stellt man z.B. durch Umsetzung des Antibiotikums mit Kaliumcarbonat her.

Das erfindungsgemäße Mittel wird durch Vermischen des Antibiotikums X-537A oder eines seiner Salze mit einem inerten Träger hergestellt Der inerte Träger kann aus Futter, Ersatzmaterialien etc. bestehen. Mit dem Ausdruck »inerter Träger« ist ein Material gemeint, das als antiparasitäres Mittel, z.B. als Coccidiostaticum, nicht wirkt, im Bezug auf den Wirkstoff sich inaktiv verhält und des weiteren für die zu behandelnden Tiere unschädlich ist

Das erfindungsgemäße Mittel unterdrückt die Coccidiose bei Nutzgeflugel, das für diese Krankheit besonders anfällig ist Nach der oralen Verabreichung des Mittels in der Form eines Futterzusatzes wird die Coccidiose entweder verhindert oder, bei bereits vorhandener Krankheit, geheilt Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die behandelten Tiere, verglichen mit Kontrolltieren, entweder ihr Gewicht behalten oder sogar ihr Gewicht vermehren. Die erfindungsgemäßen Mittel kontrollieren somit nicht nur die coccidiose, sondern sie wirken darüber hinaus auf das Wachstum ein.

Die Konzentration des Wirkstoffes in Futtermitteln kann den individuellen Bedürfnissen entsprechend

variiert werden. Beispielsweise kann ein Futterprämix oder ein vollständiges Futter mit genügend Wirkstoff angereichert werden, um ca. 0,001%-ca. 0,0125 Gew.-% des täglichen Futterkonsums zu enthalten. Bevorzugt verwendet man ca. 0,00312% bis 0,00625 Gew.%. Im allgemeinen genügen 0,005 Gew.% des Wirkstoffes, um die Coccidiose erfolgreich zu unterdrücken bzw. zu bekämpfen. Größere Mengen als 0,0125% sind zwar wirksam, sie zeigen jedoch im allgemeinen keine Vorteile gegenüber 0,0125%.

Die Konzentration von 0,00625 Gew.% ist als obere Grenze aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Konzentrationen unter 0,001 Gew.% sind für die Bekämpfung der Coccidiose nicht genügend. Eine bevorzugte untere Grenze liegt bei 0,00312 Gew.%, weil Konzentrationen oberhalb dieser Grenze die größte Wirkung zeigen. Die am meisten bevorzugte Konzentration, d. h. 0,005 Gew.% des täglichen Futterkonsums, ist besonders wirksam, weil sie einen maximalen Effekt bei minimaler Dosis erreicht Für die Behandlung oder Verhinderung von Coccidiose kann der Wirkstoff zunächst in die Form eines Konzentrats, eines Futterzusatzprämixes oder eines Futterzusatzes gebracht werden. Aus diesen wird dann das coccidiostatische Mittel durch Verdünnen mit Vollfutter oder Zusatzfutter hergestellt, welches das Antibiotikum in der oben stehenden Konzentration enthält Beispiele von Trägern sind: kommerzielle Geflügelfutter, gemahlene Cerealien, Nebenprodukte der Müllereiindustrie, Pflanzenproteinkonzentrate (Soya, Erdnuß etc.), Nebenprodukte von Fermentationen, Salz, Kaikstein, anorganische Verbindungen usw. oder Mischungen hiervon. Flüssige Dispersionen können unter Verwendung von Wasser oder pflanzlichen ölen, bevorzugt unter Einbeziehung eines oberflächenaktiven Mittels oder eines Emulgators usw., wie Äthylendiamintetraessigsäure etc, und Lösungsvermiitler hergestellt werden. Auch andere Träger oder Ersatzmaterialien können als inerte Träger verwendet werden, sofern sie sich gegenüber dem Wirkstoff inert verhalten und gegenüber dem zu verabreichenden Tier untoxisch sind.

Typische Geflügelfutter, die mit dem Wirkstoff vermengt werden können, enthalten z. B. Getreideprodukte, wie Mais, Weizen, Hafer, Gerste, MiIo, Hafermehl, Nachmehl (z.B. Weizennachmehl) usw.; stabilisierte Fette; Pflanzenproteine, wie Soyamehl, MaisglutenmehL Erdnußmehl usw.; Tierproteine wie Fischmehl, wasserlösliche Anteile von Fischen (»fish solubles«), Fleischabfälle usw.; Quellen für UGF (»unidentified growth factor«) und andere B-ViI aminträger wie Trockenmilchprodukte, getrocknete Brauereihefe, getrocknete lösliche Rückstände der Destillationsindustrie, lösliche Rückstände von Fermentationen etc, Luzernegrünmehl; und verschiedene Spezialzusaizmiitel wie Riboflavin, Vitamin B12, Calciumpantothenat, Niacin, Choün, Vitamin K, Vitamin E, stabilisiertes Vitamin A, Vitamin D3 (aktivierte tierische Sterole), Calcium- und Phosphoraipplemente wie z. B. Dicalciumphosphat, dampfbehandeltes Knochenmehl, defloriertes Phosphat, Kalkstein eto, jodiertes Salz, Mangansulfat, Zinkearbonat, Methionin oder dessen Hydroxyanalogon sowie Antioxidantien.

Beispiel 1

Dieses Beispiel iiiustriert die
kristallinen antibiotischen Coccidiostaticums in einem Tierfutter, Ein als Anfangsfuttcr für Broiler vorgesehenes, medikiertes Geflügelfutter wird in der Weise hergestellt, daß man 0,005 Gew,% kristallines Antibiotikum X-537 A einem Geflügelfutter beimischt, das aus folgenden Bestandteilen besteht:

	Bestandteile	kg pro
		Tonne
10	Gelbes Maismehl	510
	Stabilisiertes Fett oder Pflanzenöl	27
	Soyabohnenmehl (niederer Fibergebalt;	220
	50% Protein)
	Maisglutenmehl	23
15	Fischmehl, behandelt mit Antioxidans,	14
	60% Protein
	Wasserlösliche Anteile von Fischen (»fish	5
	solubles«), auf Trockengewichtsbasis
	Fleisch- und Knochenabfälle, 50% Protein	64
ZO	Getrocknete, lösliche Rückstände der	23
	Maisbrennerei
	Luzernegrünmehl, 17% Protein,	14
	200 000 A/kg
	Salz, jodiert	2,5
25	Mangansulfat, Futterqualitäl	0,35
	Zinkcarbonat oder oxid	0,11
	Riboflavin, g	3
	Vitamin Bi 2, mg	6
	Calciumpantothenat, g	5
30	Niacin, g	30
	Stabilisiertes Vitamin A, USP-Einheiten	6 000 000
	Vitam'n D3, int. Küken-Einheiten	650 000
	Vitamin E Acetat, int. Einheiten	5000
	Vitamin K (Menadion-natriumbisulfit), g	2
J5	DL-Methionin oder das Hydroxyanalogon	0,45
	hiervon
	Antioxidans (Äthoxyquin oder butyliertes	0.11
	Hydroxytoluol)

Ähnliche Futtermittel, enthaltend 7_ B. 0,001 bäs 0,0125 Gew.% kristallines Antibiotikum X-537 A, können in analoger Weise hergestellt werden.

Folgende Versuche illustrieren die Wirkung des kristallinen Antibiotikums X-537 A:

A) Laboratorienküken infiziert durch
Eimeria tenella

Versuchsmethodik

Es werden 10 Küken pro Dosis eingesetzt 10 Küken werden als Gewichtskcntrclls und 10 Küken als infizierte Kontrolle verwendet Das Antibiotikum wird 24 Stunden vor der Infektion gegeben. 1 g des Antibiotikums wird in einem mechanischen Mixer mit der benötigten Menge KUkenfutter vermischt, um die gewünschte Dosierung zu erreichen. Die Infektion besteht aus ca. 300 000 Oocysten, peroral mit Hilfe einer Pipette verabreicht Der Versuch dauert 8 Tage, wonach die überlebenden Tiere in der Autopsie auf grobe caecale Verletzungen untersucht werden. Die Zahl der überlebenden Tiere und die Zahl der caccalen Verletzungen werden ermittelt Die Ergebnisse werden als »durchschnittlicher Infektionsgrad« ausgedrückt Bei einem durchschnittlichen Infektionsgrad von weniger s!e 2,5 wird die zugehörige Dosis als signifikant wirksam angesehen.

Testergebnisse

	Dosierung in	Durchschnittlicher	0.4	% Mortiilitüt	unbe·	% Gewichtszunahme	unbc-
	Fulter, %	Infcktionsgriid	2,2		I)MOiIcIl		handeli
		behandelt unbc·	behandelt	0	behandelt	100
		handelt
Uninfizierte, unbehandelte	keine	0,0		25		68
Kontrolle
Infizierte, unbehandelte	keine	3,0
Kontrolle
Kristallines Antibiotikum	0,00625	0	92
X-537 A	0,00312	0	85

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich, ist das

Antibiotikum in den angegebenen Posierungen für die

Behandlung von Coccidiose wirksam. Es ist ebenfalls zu
^beachten, daß die Verwendung des kristallinen Antibiotikums X-537 A «ils Coccidiostatieum die Umwandlung zo Die multiple Eimeria-Infektion besteht aus Mischungen von Futter in Fleischgewicht nicht wesentlich beein- von E, tenella, E. necatrix, E. acervulina, E brunetti, E.

trächtigt.

B) Multiple Eimeria-Infektion in Küken

Testmethodik Die Testmethodik ist dieselbe wie for Eimeria tenella.

maxima und E. mivati.

Testergebnisse

	Dosierung in	Durchschnittlicher	0,0	% Mortalität	unbc-	% Gewichtszunahme	unbe-
	Futter, %	Infektionsgrad	0.9		handeli		handelt
		behandelt unbe-	behandelt	0	behandelt	100
		handelt
Uninfizierte, unbehandelte	keine	0,0		50		62
Kontrolle
Infizierte, unbehandelte	keine	3
Kontrolle
Kristallines Antibiotikum	0,00625	0	108
X-537 A	0,00312	0	105

Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, ist das Futter in Fleischgewicht als erwartet war. Es ist somit Antibiotikum auch für die Behandlung von multiplen ein überraschender Effekt auf das Fleischgewicht Coccidiose-Infektionen geeignet Des weiteren verur- 40 vorhanden,
sacht das Antibiotikum eine größere Umwandlung von

Claims (1)

18 Ol

Patentanspruch:

Coccidiostatisches Mitte!, dadurchgekennz e S c h η e t, daß es das Antibiotikum X-537 A oder ein Salz nievon im Gemisch mit einem inerten Träger aus Futter und/oder Ersatzmaterialien enthält, wobei auf 100 Gewichtsteile des Mittels 0,001 bis 0,0125 Gewichtsteile des Antibiotikums vorliegen.

IO