DE1795297C3 - Verfahren zur Herstellung von D,L-Penicillamin - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren für D,L-Penicillamin auf der Grundlage von Isobutyraldehyd, Schwefel, Ammoniak und Cyanwasserstoff.

Es ist bekannt, D.L-Penicillamin-hydrochlorid durch Hydrolyse von 2,2,5,5-Tetramethyl-tiiiazolidin-4-carbonsäure-n-butylester mit halbkonzentrierter Salzsäure in 90%iger Ausbeute herzustillen (Jahrbuch des Landesamtes für Forschung Nordrhein-Westfalen, Seite 30). Zur Reinigung wird hierbei das Rohpenicillamin-hydrochlorid mit Aceton in das 2,2, S.S-Teifafncihyi-ihiazöiidin-^afbonsäure-Mydrocniorid übergeführt, das anschließend zu reinem D, L-Penicillamin-hydrochlorid gespalten wird (vgl. Jahrbuch, Seite 30). Der genannte Thiazolidin-4-carbonsäureester entsteht indessen nur in geringen Ausbeuten direkt aus 2,2,5,5-TetramethylihiazoIidin-4-carbonitril oder auf dem Umweg über 2,2,5,5-Tctramcthyl-thiazoiidin-4-carbonamid-hydrochloriü (vgl. Jahrbuch, Seite 30). Die Tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäurc ist nicht unmittelbar durch Verseifung aus dem entsprechenden Thiazolidin-4-carbonitril zugänglich (vgl, Jahrbuch,

Es ist weiter bekannt, Thiazolidin-4-carbonitrile aus Thiazolinen-(3), die durch Umsetzung von Ketonen mit Schwefel und Ammoniak erhalten worden sind, durch Cyanwasserstoff-Addilion herzustellen (Liebigs Ann, Chem. 697 »1966«, Seite 141). Auch die entsprechende Umsetzung mit Aldehyden ist bereits beschrieben worden, führt jedoch nur zu Ausbeuten von 10% an Thiazolinen-(3) (vgl. Jahrbuch, Seite 20).

Es ist demnach bisher nicht möglich gewesen, Penicillamin in technisch brauchbarer Weise — ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen — in hohen Ausbeuten herzustellen. Ziel der Erfindung ist ein solches Herstellungsverfahren.

Es wurde nun ein Verfahren zur Hersteilung von D,L-Penicil!amin beziehungsweise dessen Hydrochlorid unter Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zu 2-lsopropyl-5,5-dimethylthiazolin-(3), Umsetzung des Thiazolins mit Cyanwasserstoff zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril und Hydrolyse des Nitrils mittels Salzsäure zu 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Isobutyraldehyd mit Schwefel oder Schwefel abgebenden Verbindungen und mit Ammoniak oder Diversscher Lösung (NH₄NO₃ · 2NH₃) unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers zu dem Thiazolin umsetzt,

b) das Thiazolin mit wasserfreiem Cyanwasserstoff in das Thiazolidin-carbonitril überführt,

c) das Thiazolidin-carbonitril unter Sauerstoffausschluß mit überstöchiometrischen Mengen konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 70 bis 110 C behandelt und

d) das gebildete Thiazolidin-carbonsäure-hydrochlorid mittels einer Wasserdampfdestillation in das DX-Penicillamin-hydrochlorid überführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erstmalig gelungen, reines D, L-Penicülamin-hydrochlorid, ausgehend von Isobutyraldehyd, Schwefel oder Schwefel abgebenden Verbindungen, Ammoniak oder Diversscher Lösung (NH₄NO₃ · 2NH₃) und Cyanwasserstoff in Ausbeuten von 50 % oder darüber, bezogen auf den eingesetzten Isobutyraldehyd, herzustellen.

Penicillamin kann als Beifuttermittel, zum Beispiel für Küken oder Ferkel und als Arzneimittel (D-Penicillamin), zum Beispiel für die Behandlung der Wilsonschen Krankheit oder der Cystinurie, verwendet werden.

Bei der Durchführung der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man eine Mischung aus vorzugsweise stöchiometrischen Mengen Isobutyraldehyd, elementarem Schwefel oder Schwefel abgebenden Verbindungen und Ammoniak oder Diversscher Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Schleppmittels für das Reaktions-

WääScf UHU ΪΠ Gegenwart EiHcS Sekundären GuOF iCT-

tiären Amins, etwa 2 bis 3 h unter Auskreisen des Reaktionswassers auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 100" C erhitzt. Nach beendeter Reaktion zieht man das Schleppmittel, der Ammoniak und gegebenenfalls das Amin unter vermindertem Druck ab und gewinnt

diese zurück. Das 2-lsopropyl-5,5-dimcthyl-lhiazolin-(3) kann dann durch Rcktifizierung unlcr Lufluusschluß gercinigi werden. Bei Verwendung eines festen Amins muli dieses aus dem Reaktionsprodukt mit einer verdünnten Säure ausgewaschen werden.

Als Schleppmittcl für das Reaktionswasser können ZUI13 Beispiel Benzol, Cyclohcxan oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, verwendet werden. Als Schleppmittel kann auch Isobutyraldehyd selbst dienen.

Als sekundäre und tertiäre Amine kommen insbesondere jene, deren Siedepunkte zwischen etwa 40 und etwa 150 C liegen, in Frage. Beispiele sind Trialkylamine, wie Triäthylamin, und cyclische Amine, wie Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin und deren N-Alkylderi- »5 vatc, wie Diazabicyclooctan und N-Methyl-pyrrolidJn. Vorzugsweise wird Pyridin verwendet. Die Amine werden zweckmäßigerweisc in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 0,5 Mol pro Mol Isobiityraldchyd eingesetzt, wenngleich die einzusetzende Menge an sich nicht kritisch ist.

Wie bereits ausgeführt, kommt für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in erster Linie elementarer Schwefel in Frage. Man kann aber auch andere schwefelhaltige Verbindungen, wie Polysulfide ^a5 oder Verbindungen vom Typ der 7-Phenyl-7-aIkylamino-S-thioxo-I^^^S.ö-hexathiocane verwenden.

Bei dieser Reaktionsstufe werden sehr hohe Umsetzungen erzielt. Die Ausbeuten betragen meist etwa 75% und lassen sich weiter steigern, wenn man dafür ϊ° sorgt, daß kein Aldehyd zusammen mit dem Ammoniak aus dem ReaktionsgefälJ entweichen kann. Dies kann besipielsweise durch Auswachren oder Ausfrieren des Aldehyds aus dem Abgas und Rückführung desselben oder auch durch Anwendung eines geringen Überdrucks bewerkstelligt werden. Nebenprodukte werden nicht in nennenswertem Umfang gebildet.

Die Umsetzung gemäß Stufe b) kann in an sich bekannter Weise (Liebigs Ann. Chem. 697 »1966«, Seite 157) mit überschüssigen Mengen wasserfreiem Cyan- *° wasserstoff erfolgen. Zweckmäßig ist es aber, nur etwa stöchiometrische Mengen Cyanwasserstoff einzusetzen. In diesem Fall entsteht das Nitril in quantitativer Ausbeute. Bei der Durchführung dieser Stufe kann man beispielsweise so vorgehen, daß man das Thiazolin-(3) mit trockenem Äther oder vorzugsweise Petroläther versetzt und unter Kühlung auf eine Temperatur unterhalb etwa 10 C mit wasserfreiem Cyanwasserstoff begast, der vorzugsweise auch stabilisaiorfrei rein soll. Nach einer Nachreakiion bei Raumtemperatur, die im allgemeinen 2 bis 4 h betragen soll, wird auf eine Temperatur unterhalb etwa —30 C abgekühlt und das Nitril abgenutscht. Das rohe Nitril kannentwederdirekt oder aber nach einer Zwischenreinigung zum Beispiel durch Umfallen aus Petroläther der nächsten Stufe zugeführt werden. Ferner kann der nach einer Nachreaktionszeit gegebenenfalls vorhandene Überschuß an Cyanwasserstoff abgezogen und die Verbindung in das Hydrochlorid übergeführt werden.

Das nach der Stufe b) erhaltene Rohnitril, das gereinigte Nitril oder dessen Hydrochlorid wird mit überschüssigen Mengen konzentrierter Salzsäure unter Sauerstoffausschluß einige Stunden, gegebenenfalls unter Druckanwendung, auf eine Temperatur von etwa 70 bis etwa 110"C erhitzt (Reaktionsstufe c). Zweckmäßigerweise sollen hierbei pro MoI Nitril mindestens etwa 300 bis 500 ml konzertrierte Salzsäure eingesetzt werden. Geht man bei

6o dieser Reaktion von dem freien Nitril aus, so ist eine Nachsäuigung des Reaklionsgcmisches mit gasförmigem Chlorwasserstoff im Maße des Verbrauchs durch die Hydrochloridbildung empfehlenswert. Nach beendeter Reaktion wird dann das Gemisch unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Hierbei fällt ein Gemisch (A) an, welches aus 2-isopropyl-S.S-dimelhyl-lhiazolidin-^ carbonsäure- hydrochlorid, Ammoniumchlorid und geringen Mengen D.L-Penicillamin-hydrochlorid besteht. Dieses wird gemäß Verfahrensälufe d) weitcrbchandelt.

Hierzu geht man beispielsweise so vor, daß man das Gemisch (A) in einer flüssigen, mit Wasser mischbaren Carbonylverbindung (B), vorzugsweise Aceton, aufkocht, nach dem Abkühlen absaugt und die erhaltene feste Substanz entweder

da) heiß mit einer Carbonylverbindung (B), vorzugsweise Aceton, extrahiert und den Extrakt einer Wasserdampfdestillation unterwirft oder vorzugsweise

db) einer Wasserdampfdestillation unterwirft, den Rückstand zur Trockne eindampft und das Ammoniumchlorid durch Extraktion mit einem Alkohol abtrennt oder vorzugsweise den trockenen Rückstand, gegebenenfalls nach vorherigem Aufkochen in einer Carbonylverbindung (B), vorzugsweise Aceton, mit dieser heiß extrahiert, den Extrakt mit Wasser aufkocht oder aber

de) das Gemisch (A) unmittelbar mit wasserfreiem Methanol, Äthanol oder Isopropanol behandelt und die erhaltene Lösung einer Wasserdampfdestillation unterwirft oder

dd) das nach Reaktionsschritt c) erhaltene Gemisch ohne vorheriges Eindampfen unmittelbar der Wasserdampfdestillation und Extraktion gemäß db> unterwirft.

Hierbei ist es vorteilhaft, die Wasserdampfdestillation in Gegenwart geringer Mengen Salzsäure durchzuführen. Die Extraktionen können zweckmäßigerweise in einem Soxhlet-Apparat durchgeführt werden. Für die Extraktion des Gemisches aus D,L-Penicillamin-hydrochlorid und Ammoniumchlorid gernäß db) kommen insbesondere Methanol, Äthanol und Jsopropanol in Frage.

Die Überführung von D.L-Penicillamin-hydrochlorid in D,L-Penicillamin kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Alkalilaugen oder Hydrogencarbonaten, erfolgen.

Die Aufspaltung des Razemats kann nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel nach der Brucin-Methode, vorgenommen werden.

Beispiel 1

a) Eine Mischung aus 144 g (2 Mol) Isobutyrakiehyd, 79 g (1,0 Mol) Pyridin, 32 g elementarem Schwefel und 120 ml Benzol wird unter Einleiten von Ammoniak (etwa 1,2 Mol) etwa 2'/^ bis 3 h unter Auskreisung des Reaktionswassers erhitzt. Da im Reaktionswasser Ammoniak gelöst ist, werden etwa 40 ml erhalten.

Benzol und Pyridin werden unter leicht vermindertem Druckabgezogenunddas2-Isopropyl-',5-dimethylthiazolin-(3) wird durch Rektifikation in einer Ausbeute von 126 g (80% der Theorie) erhalten.

Siedepunkt bei 9 Torr: 60⁰C; Brechungsindex n_D ^w: 1,4782; Schmelzpunkt des Pikrats: I16°C. °

P..

b) 157 g (I MoI) 2-lsopropyl'5,5-dimcthyl-thia/olin- ,, : ι -,
(3) werden mil 120 ml Petroläther (Kp. 30 bis 70 C) » c ι b ρ ι c ι ~

versetzt und unter Kühlung (Reaklionsicmperalur a) und h) I·'. wird wie mich Heispiel I verfahren, .je·

I 5 C) mit etwa 30 g (etwa 1,1 Mol) wasser- und sta- doch wird von einem doppelt so grüßen Ansät/ ausjjc-

bilisatorfrciem (destilliertem) Cyanwasserstoff wäh- 5 gangen.

rend etwa I Vi Ii begasl. Anschließend IuHi man 2 h bei _{c) V()|1 tlcm rcincn} 2_i_s0propyl-5.5-<limclhyIthiu/o-Raumtcmperatur nachreagieren. Durch Abkühlen auf (idin-4-ciirbonilrif-hvdr«chlnrid werden 220,8 g (I Mol) —30 bis -40 C und Absaugen auf einer vorgekühl- _untcr , _uf_tausschlu0 mit 300 ml konzentrierter Salzten Nutsche gewinnt man 175 g (95%) des rohen 2- _sa_Urc (fliehte 1,19) 50 Ii erhitzt, wobei die Dampftcmpe-Isopropyl-S.S-dimelhyl-thiazolidin-^carbonitrils. Rei- io _{ralur m6} c beträgt. Nach beendeter Reaktion dampft nigung durch Umkristallisieren aus Petroläthcr (Kp. _{man das} RckUonspemisch unter vermindertem Druck 30 bis 70 C) ergibt 166 g (90%) mit einem Schmelz- _{hjs fast /ur} -γ_ηκ^_{ηύ c}j_n,
puiikt von 31 C. Der Zerselzungspunkt des Hydro-

chlorids liegt bei 150 bis 152 C. d) Das gewonnene Produkt wird mit 300 ml Aceton

>5 versetzt. Die Mischung wird 10 min lang unter Rück-

c) 184,3 g (1 Mol) reines 2-IsOPrOPyI-S₁SHlJmCtIIyI- fluß erhitzt und anschließend auf 0 C abgekühlt. Nach thiazolidin-4-carbonitr'¹ Wv den mit 500 ml konzen- scharfem Absaugen überführt man das nahezu farbtriericr Salzsäure (Dichte 1,19) versetzt. Hierauf lei- lose Reaktionsprodukl in einen I-I-Zwcihalskolbcn, let man in das Gemisch so viel Chlorwasserstoff ein, versetzt es mit 600 ml destilliertem Wasser, 10 ml kondaß dessen Verbrauch durch die Hydrochloridbildung ^ao zentrierter Salzsäure und etwa 2 g Aktivkohle und unausgeglichen wird. Anschließend erhitzt man unter lerwirft es einer Wasserdampfdestillation. Wenn etw.i Durchleiten eines schwachen Stickstoffstromes etwa 251 Kondenswasser übergegangen sind, beendet man die 40 h auf 105 C (Temper^u.· im Dampfraum). Wasserdampfdestillation, filtriert die Aktivkohle un-

Nach Eindampfen bi zur Trockne untcr verminder- tcr Stickstoff-Schutzatmosphäre ab und dampfl bis

tem Druck erhält man 290 g eines Gemisches aus ro- ²5 zur Trockne ein. Die zurückbleibende, farblose Kristall-

hem 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolίdin-4-carbon- masse ist eine Mischung aus D.L-Pcnicillamin-hydro-

säure-hydroclilorid (Ausbeute 78%, bezogen auf ein- chlorid und Ammoniumchlorid. Sie wird in eine

gesetztes Nitril; Reinheitsgrad 89%) und Ammonium- Soxhlet-F.xtraklionshülse gegeben und mehrere Stun-

chlorid, neben wenig D.L-Penicillamin-hydrochlorid. den mit Aceton extrahiert. Nach Abdampfen des

3° Acelons erhält man 129 g (85%) 2,2,5,5-Tetramethyl-

d) Das erhaltene Substanzgemisch wird mit etwa ihiazolidin^-carbonsäure-hydrochlorkl, das mit höch-400 ml Aceton kurz aufgekocht und nach Abkühlen stens 1,5% Ammoniumchlorid verunreinigt ist und bei auf etwa 0 C scharf abgesaugt. Die so gewonnene 198 bis 200 C unter Zersetzung schmilzt. Aus dem 2,2, Kristallmasse wird unter Zusatz von etwa 4 g Aktiv- S.S-Tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure-hydrochlokohle einer Wasserdampfdestillation unterworfen. 35 _rjd _wird das D.L-Penicillamin-hydrochlorid durch Wenn sich im Destillat keine Carbonylverbindung 30minutiges Erhitzen mit destilliertem Wasser zurückmehr nachweisen läßt (nach Gewinnung von etwa 25 I gewonnen. Die Ausbeute beträgt 132 g, entsprechend Destillat) filtriert man die Aktivkohle unter Stickstoff- 70";,, bezogen auf eingesetztes 2-lsopropyl-5,5-dimeatmosphäre ab und dampft unter vermindertem Druck thylthiazolidin-^carbonilril-hydrcchlorid.

bis zur Trockne ein. Man erhält ein Gemisch ⁴° . , , ,, . . . ,

aus D.L-Penicillamin-hydrochlorid und Ammonium- Beispiel 3 (Verfahrenstufe a)

chlorid. In einem Vicrhalskolben mit Rührer, Gaseinlei-

Durch Behandeln mit etwa 200 ml absolutem Ätha- tungsrohr mit Fritte, Thermometer und Wasscrabnol trennt man das Penicillamin-hydrochlorid vom scheider werden 721 g (10 Mol) Isobutyraldehyd und schwerlöslichen Ammoniumchlorid ab. Nach Abdamp- ⁴⁵ 128 g (4 Grammatome) Schwefel mit Ammoniak hefen des Äthanols löst man das Penicillamin-hydrochlo- gast, bis die Auskreisung des Reaktionswasscrs bcrid in wenig Wasser und erhitzt mit etwa 1,5 bis 2 I endet ist, wobei die Temperatur von anfänglich 60 auf Butylacetat unter Auskreisen des Wassers. Nach Ab- 90 C gegen Ende der Reaktion ansteigt und die öldampfen des Butyiacetats erhält man 128 g reines badtemperatur bei 120 C gehalten wird. Nach Ab-D.L-Penicillamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt ⁵° kühlen des Kolbeninhaltes auf Raumtemperatur wird 139 bis 141 C. über eine ! m lange Kolonne destilliert, wobei das

Aus 157 g (1 Mol) 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazo- Thiazolin nach etwa 10 ml Vorlauf als gelbe Flüssig-

lin-(3) erhält man demnach 128 g D.L-Penicillamin- keit übergeht, die bei der Destillation über Natrium

hydrochlorid. Das entspricht einer Ausbeute von 70%. farblos erhalten werden kann.

Bezogen auf Isobutyraldehyd beträgt die Penicillamin- ⁵⁵ Ausbeute: 557 g (71,3%); Siedepunkt bei 14 Torr:

hydrochlorid-Ausbeute somit etwa 50%. 67 bis 68 C.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D.L-Penicillamin beziehungsweise dessen Hydrochlorid unter Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zu Z-Isopropyl-S.S-dimetbylthiazolin-(3), Umsetzung des Thiazoline mit Cyanwasserstoff zu 2-lsopropyl-5,5-dimcthyl-thiazolidin-4-carbonitril und Hydrolyse des Nitrils mittels Salzsäure zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäurehydrochlorkl, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Isobutyraldehyd mit Schwefel oder Schwefel abgebenden Verbindungen und mit Ammoniak oder Diversscher Lösung (NH₄NO_S · 2NH_t) unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers zu dem Thiazolin umsetzt,

b) das Thiazolin mit wasserfreiem Cyanwasserstoff _ao in das Thiazolidin-carbonitril überführt,

c) das Thiazolidin-carbonitril unter Sauerstoffausschluß mit überstöchiometrischen Mengen konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von etwa 70 bis 110 C behandelt und

d) das gebildete Thiazolidin-carbonsäure-hydrochlorid mittels einer Wasserdampfdestillation in das D.L-Penicillamin-hydrochlorid überführt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Isobutyraldehyds zum Thiazolin in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 0,1 bis 0,5 Mol Amin je Mol Isobutyraldehyd einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Überführung des Thiazoline in das Thiazolidin-carbonitril etwa stöchiometrische Mengen Cyanwasserstoff anwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wasserdampfdestillation in Gegenwart von geringen Mengen Salzsäure durchführt.