DE1792271C3 - Blutdrucksenkendes Arzneimittel - Google Patents
Blutdrucksenkendes ArzneimittelInfo
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Description
Beispiele galenischer Zubereitungen
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in den Ansprüchen 1—3 näher gekennzeichnet
Das Reserpin, welchem die Bruttoformel C33H40N2O9
zukommt, ist ein Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina Benth und wird als Antihypertonikum verwendet
Beim Dihydroergocristin der Bruttoformel C35H41N5O5
handelt es sich um ein Hydrierungsprodukt des Ergocristins, eines Mutterkornalkaloids vom Peptidtypus.
Dihydroergocristin ist eine Komponente handelsüblicher Secale-Präparate. Dieser Verbindung werden
gewisse, jedoch statistisch nicht einheitliche blutdrucksenkende Eigenschaften zugeschrieben. Für das N-(cis-2,6-di-methylpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid,
welches die Bruttoformel C14H20CIN3O3S aufweist, wird
im folgenden die internationale Kurzbezeichnung Clopamid verwendet Clopamid ist ein Salidiuretikum,
das u.a. bei der Indikation Hypertonie Anwendung findet
Das erfindungsgemäße Arzneimittel weist vorzugsweise folgende Zusammensetzung der aktiven Komponenten
auf
A) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid
Dihydroergocristin
Clopamid
B) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid
Dihydroergocristin
Clopamid
0,1mg
0,5 mg
5,0 mg
0,1 mg
0,5 mg
10,0 mg
0,5 mg
5,0 mg
0,1 mg
0,5 mg
10,0 mg
Das Dihydroergocristin und gewünschtenfalls auch das Reserpin werden in Form ihrer wasserlöslichen,
physiologisch verträglichen Salze verwendet, z.B. als
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonate usw. Vorzugsweise verwendet
man das Reserpin als freie Base und das Dihydroergocristin in Form seines Methansulfonates.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfaßt galenische Zubereitungen, welche sich zu enteraler bzw.
parenteraler Verabreichung eignen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Injektionslösungen usw. Zur Herstellung
solcher Arzneiformen wird das Wirkstoffgemisch mit den üblichen organischen oder anorganischen, pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man
| 1) Dragees (Zusammensetzung A) | 0,00010 g |
| Reserpin | |
| Dihydroergocristin-methan- | 0,00058 g*) |
| sulfonat | 0,0050 g |
| Clopamid | 0,00018 g |
| Methansulfonsäure | 0,0020 g |
| Stearinsäure | 0,0050 g |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,0070 g |
| Talk | 0,0080 g |
| Maisstärke | 0,09214 g |
| Milchzucker | 0,020 g |
| Dragiermasse | 0,140 g |
| Für ein Dragee von | |
| *) entspricht 0,5 mg der freien Base. | |
Dihydroergocristin-methansulfonat, Clopamid, Polyvinylpyrrolidon,
Talk, ein Teil der Maisstärke und Milchzucker werden gemischt Diese Mischung wird mit
einer wässerigen Methansulfonsäurelösung und einer alkoholischen Stearinsäurelösung granuliert Dem getrockneten
und gebrochenen Granulat werden Reserpin und der Rest der Maisstärke zugefügt Die Mischung
wird zu Kernen gepreßt, welche nach bekanntem Verfahren dragiert werden.
2) Tabletten (Zusammensetzung B)
Reserpin
Dihydroergocristin-methan-
sulfonat
Clopamid
Gelborange S
Stearinsäure
Polyvinylpyrrolidon
Talk
Maisstärke
Milchzucker
Für eine Tablette von
0,00010 g
0,00058 g*)
0,010 g
0,00010 g
0,0020 g
0,0050 g
0,0070 g
0,0080 g
0,08722 g
0,010 g
0,00010 g
0,0020 g
0,0050 g
0,0070 g
0,0080 g
0,08722 g
0,120 g
*) entspricht 0,5 mg der freien Base.
Reserpin, Dihydroergocristin-methansulfonat und Clopamid werden mit Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke
und Milchzucker gemischt Die Mischung wird mit einer wässerigen Lösung von Gelborange S
angefeuchtet und vermengt, bis die Farbe gleichmäßig verteilt ist Hierauf wird eine alkoholische Stearinsäurelösung
zugefügt und die Masse geknetet, bis sie granulierbar ist Das getrocknete und gebrochene
Granulat wird zu Tabletten gepreßt
Das Präparat zeichnet sich bei sehr geringer Toxizität
und außerordentlich guter allgemeiner Verträglichkeit durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften
aus. So entfaltet es an normotonen und hypertonen Versuchstieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende
Wirkung, welche rasch einsetzt und während längerer Zeit anhält. Die pressorische Wirkung der sympathi-
sehen Überträgerstoffe wird gehemmt, diejenige des
Adrenalins nachhaltend, diejenige des Noradrenalins vorübergehend; außerdem wird eine milde, jedoch
anhaltende Salidiurese bewirkt
Die blutdrucksenkende Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates kann z. B. an der nicht narkotisierten
hypertonen Ratte (Grollman-Hypertonie) nachgewiesen werden.
In einer ersten Versuchsreihe wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen Reserpin, Dihydroergocristin und
Clopamid einerseits einzeln und andererseits in Kombination verabreicht; eine Kontrollgruppe wurde
mit einem Placebo (Leerpräparat) behandelt Die Resultate sind aus Tabelle I ersichtlich.
Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 6 Tiere, As gibt die Differenz zwischen
dem Blutdruck nach X Stunden Behandlung und den
Blutdruck beim Anfang des Versuches an, Ak gibt die
Differenz zwischen dem Blutdruck der Kontrolle nach ΛΓ Stunden Behandlung mit Placebo und dem Blutdruck
der Kontrolle am Anfang des Versuches an: AS-k gibt
die Durchschnittswerte der jeweils beobachteten Veränderungen des Blutdruckes an im Vergleich zu dep
Veränderungen, die bei den Kontrollen beobachtet wurden, ρ deren statistische Signifikanz (d. h. die aus den
Abweichungen von den Mittelwerten errechnete Irrtumswahrscheinlichkeit bei Annahme eines signifikanten Unterschiedes zwischen behandelter Gruppe
und Kontrollgruppen; der Unterschied wird als signifikant bezeichnet, wenn p<0,05).
|
Wirkstoffe
Dosis/Tag |
Befunde |
|
Reserpin
(0,01 mg/kg sx.) |
Blutdruck
(mm Hg) As As-K P |
|
Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg sx.) |
Blutdruck
(mm Hg) As |
| P | |
|
Clopamid
(1 mg/kg p.o.) |
Blutdruck
(mm Hg) As |
| P | |
|
Reserpin
(0,01 mg/kg s.c.) + Dihydroergocristin (0,05 mg/kg s.c.) + Clopamid (1 mg/kg p.o.) |
Blutdruck
(mm Hg) As As-K P |
| Kontrollen |
Blutdruck
(mm Hg) |
!mal
nach 24 h
4mal
nacn 96 h
174,2
185,3
213,5
190,0
214,2
1C0.2
184,3
| - 14,0 | + 10,2 |
| + 4,0 | + 13,6 |
| 0,505 | 0,416 |
| 175,2 | 175,8 |
| - 10,2 | - 9,5 |
| + 7,8 | - 6,1 |
| 0,264 | 0,276 |
| 188,2 | 202,8 |
| - 25,3 | - 10,7 |
| - 7,3 | - 7,3 |
| 0,422 | 0,435 |
| 160,7 | 162,0 |
| - 29,3 | - 28,0 |
| - 11,3 | - 24,5 |
| 0,085 | 0,001 |
| 196,2 | 210,8 |
| - 18,0 | - 3,4 |
Die Komponenten beeinflußten somit — einzeln verabreicht — den Blutdruck nicht signifikant
(p > 0,05), d. h. ihre Wirkungen waren von denjenigen,
die sich durch Behandlung mit einem Placebo erzielen ließen, nicht verschieden. Wurden jedoch die gleichen
Dosen der drei Wirkstoffe kombiniert verabreicht, so war eine ausgeprägte Blutdrucksenkung festzustellen,
welche nach der vierten Verabreichung als hochsignifi-
kant bezeichnet werden darf (p = 0,001, d. h. die
Irrtumswahrscheinlichkeit beträgt lediglich 0,1%).
In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Kombination von Reserpin, Dihydroergocristin und Clopamid in
analoger Weise mit den drei möglichen Zweierkombinationen der einzelnen Komponenten verglichen;
Resultate siehe Tabelle II. Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 8 Tiere.
Tabelle Π
Wirkstoffe
Dosis/Tag
Dosis/Tag
Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg S.C.) +
(0,05 mg/kg S.C.) +
Clopamid
(1 mg/kg p.o.)
(1 mg/kg p.o.)
Reserpin
(0,01 mg/kg SX.) +
Clopamid
(1 mg/kg p.o.)
(1 mg/kg p.o.)
Reserpin
(0,01 mg/kg s.c.) +
Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg s.c.)
(0,05 mg/kg s.c.)
Reserpin
(0,01 mg/kg s.c.) +
Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg s.c.) +
Clopamid
(1 mg/kg p.o.)
(0,05 mg/kg s.c.) +
Clopamid
(1 mg/kg p.o.)
Kontrollen
Art der Befunde Start Nach 24 h
(lmaliger
Behandlung)
Behandlung)
Blutdruck (mm Hg)
Blutdruck (mm Hg)
As As-K
Blutdruck (mm Hg)
A3
Blutdruck (mm Hg)
As
Blutdruck (mm Hg)
189,4
0,009
189,8
+ 0,9
+ 0,9
Nach 96 h
(4maliger
Behandlung)
Behandlung)
183,5
| - 10,1 | - 16,0 |
| - 11,0 | - 324 |
| 0,239 | 0,965 |
| 179,1 | 171,4 |
| - 25,4 | - 33,1 |
| - 26,3 | - 49,6 |
| 0,001 | 0,055 |
| 195,5 | 175,3 |
| + 1,5 | - 18,8 |
| + 0,6 | - 35,3 |
| 0,930 | 0,805 |
| 192,8 | 158,1 |
| - 12,8 | - 48,8 |
| - 13,7 | . - 65,3 |
0,006
205,4
+ 16,5
+ 16,5
Die Zweierkombination Dihydroergocristin/Clopamid und Reserpin/Dihydroergocristin zeigten somit
während der gesamten Versuchsdauer keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck. Die Zweierkombination
Reserpin/Clopamid bewirkte zwar nach einmaliger Verabreichung eine gegenüber der Kontrollgruppe
signifikante Blutdrucksenkung; im weiteren Verlauf des Versuches nahm aber die Irrtumswahrscheinlichkeit zu
und betrug nach 4maliger Verabreichung mehr als 5% (d. h. die Blutdrucksenkung kann nicht mehr als
signifikant bezeichnet werden). Die erfintlungsgemäße Dreierkombination Reserpin/Dihydroergocristin/Clopamid
dagegen war sowohl nach einmaliger als auch nach 4maliger Verabreichung signifikant antihypertensiv
wirksam, wobei die Irrtumswahrscheinlichkeit im Verlauf des Versuches von 0,9% (nach der 1.
Verabreichung) auf 0,6% (nach der 4. Verabreichung) abnahm. Auch ist festzuhalten, daß die dadurch
hervorgerufene blutdrucksenkende Wirkung (siehe Tabelle II), ausgeprägter und signifikanter ist als
diejenige, die man aufgrund der Befunde für die Zweierkombination Reserpin/Clopamid einserseits und
der in Tabelle 1 angeführten Befunde für Dihydroergocristin andererseits erwarten würde.
Das neue Kombinationspräparat ist somit bezüglich blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Komponenten
sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen.
Die Toxität des Präparates ist sehr gering, liegt doch die DL 50 des Wirkstoffgemisches zwischen 5000 und
10 000mg/kg p.o. (Maus), d.h. in einem vielfach
höheren Bereich als die zur Erzielung einer Blutdrucksenkung erforderlichen Dosen.
Augrund der obenerwähnten phannakodynamischen Eigenschaften eignet sich das neue Kombinationspräparat
zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hochdruckkrankheit, insbesondere der essentiellen und
der renalen Hypertonie usw. Die Dosierung wird so gewählt, daß pro Tag durchschnittlich 0,05—0,6 mg
Reserpin, 0,25—3 mg Dihydroergocristin und 2,5—60 mg Clopamid verabreicht werden; im Durchschnitt
gibt man pro Tag 1—2, eventuell auch 3 der oben erwähnten Drag6es (Zusammensetzung A) oder Tabletten
(Zusammensetzung B), in leichteren Fällen jeden zweiten Tag 1 Drag6e bzw. 1 Tablette.
In einer ersten klinischen Untersuchung wurde das neue Kombinationspräparat an einem Krankengut von
730 Patienten geprüft Dabei hat sich eine ausgezeichne-
te allgemeine Verträglichkeit des Präparates gezeigt; gewisse Nebenwirkungen wurden in 140 der Fälle
beobachtet, ein Abbruch der Behandlung wegen Nebenwirkungen erfolgte jedoch nur bei 11 dieser 140
Patienten. In 570 Fällen konnte die Wirkung des neuen Kombinationspräparates genau beurteilt werden: Die
Erfolge werden bei 229 Patienten als sehr gut und bei 279 Patienten als gut bezeichnet (zusammen 89,2%),
während die Anzahl der mäßigen Erfolge und der Versager nur 64 (= 10,8% der beurteilten Fälle beträgt.
Die klinische Prüfung des neuen Kombinationspräparates wird zur Zeit auf ein größeres Krankengut
ausgedehnt. Bis heute können die Behandlungsergebnisse an insgesamt 1310 Patienten beurteilt werden. In 685
Fällen sind sehr gute Erfolge zu verzeichnen (Normalisierung des Blutdrucks), in 449 Fällen gute Erfolge
(genügende Blutdrucksenkung mit uneingeschränkter Arbeitsfähigkeit und subjektivem Wohlbefinden).
Beim Beginn der Behandlung mit dem neuen Kombinationspräparat beobachtet man eine kontinuierliche,
langsam (innerhalb einiger Tage) einsetzende und damit schonende Blutdrucksenkung; im weiteren
Verlauf der Therapie bleibt das erreichte Blutdruckniveau außerordentlich konstant
Gegenüber den obenerwähnten sehr guten und guten Erfolgen (zusammen 86,5%) beträgt die Anzahl der
mäßigen Erfolge (gute Blutdrucksenkung ohne völliges Verschwinden der subjektiven Beschwerden) 98 und
diejenigen der Versager 78, was zusammen 13,5% der beurteilbaren 1310 Fälle ausmacht.
Aus den vorstehend geschilderten Ergebnissen der pharmakologischen und klinischen Prüfung ergeht, daß
das neue Kombinationspräparat ein ausgezeichnet
ίο verträgliches, hochwirksames Antihypertensivum und
dadurch eine wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes darstellt
Das neue Kombinationspräparat ist somit bezüglich blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Kompo-
is nenten sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen. Wegen der geringen Toxizität eignet sich das
neue Kombinationspräparat hervorragend zur Behandlung der Bluthochdruckkrankheit Dies haben klinische
Versuche aus einer großen Anzahl von Patienten bewiesen. Die Verträglichkeit über einen längeren
Zeitraum ist hervorragend, Nebenwirkungen sind gering. Hervorzuheben sind die Erhaltung der Arbeitsfähigkeit
bei subjektivem Wohlbefinden.
Claims (3)
1. Enteral oder parenteral verabreichbares blutdrucksenkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(ds-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlor-3-sii!famoylbenzamid
im Verhältnis von 1 :2 :20 bis 1 :10:150 Gewichtsteilen
a: b: c enthält
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a)
Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlof-3-sulfamoylbenzamid
im Mengen-Verhältnis von 1 : 5:50 -Gewichtsteilen
a :b: centhält
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b)
Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chIor-3-suIfamoyIbenzamid
im Verhältnis von 1:5 :100 Gewichtsteilen a : b : c enthält
verwendet beispielsweise Milchzucker, Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Stearinsäure Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose, Alkohole, Glycerin usw. Außerdem können die
Zubereitungen geeignete Süß- oder Farbstoffe, Aromastoffe
usw. enthalten.
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1974
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