DE1768878C - Tetracyclylmethyl p methvlamino benzoesäure, deren pharmakologisch vertraglichen Salze mit Basen oder Sauren und diese enthaltende thera peutische Mischungen - Google Patents
Tetracyclylmethyl p methvlamino benzoesäure, deren pharmakologisch vertraglichen Salze mit Basen oder Sauren und diese enthaltende thera peutische MischungenInfo
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Description
H3C CH3
\ /
H,C OH N
H,C OH N
ί ι
OH
CH,
, -}- CO-NH- CH, — N- -
COOH
OH O OHO
OH
OH
Die erfindungsgemäße Verbindung erhält man dadurch, daß man Tetracyclin oder ein Derivat viavon
in an sich bekannter Weise mit p-Methylaminobenzoesäure und Formaldehyd reagieren läßt.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise
einem aliphatischen Alkohol, wie Äthanol oder Methanol.
Der Formaldehyd kann in Form einer wäßrigen Lösung oder einer Lösung in einem organischen
Lösungsmittel oder in fester oder in gasförmiger Form verwendet werden. Das erhaltene Produkt der
Formel I kann man in üblicher Were durch Fällung
mittels eines zweiten Lösungsmittels, durch Lyophilisation oder durch spontane Ausfällung aus der
Reaktionslösung isolieren.
Die Salze der Verbindung der Formel I mit Basen oder Säuren werden durch die üblichen klassischen
Reaktionen hergestellt.
Zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen
oder Säuren r.ind z. B. Chlorwasserstoffsäure. Laurinsäure
oder Laurylschwefelsäure geeignet.
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung weiter veranschaulichen.
Man löst unter Rühren 1 g Tetracyclin in 40 ml absolutem Äthanol. Zu der so erhaltenen Lösung
gibt man unter fortwährendem Rühren eine Lösung, die sich aus 0,364 g p-Methylaminobenzoesäure in
20 ml einer 2: !-Mischung von Methanol und Wasser zusammensetzt.
Unter fortwährendem Rühren werden noch 0,252 ml Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei einer Temperatur von 35° C gehalten und dann in einer
Kühleinrichtung auf eine Temperatur von —20° C gebracht.
Nach kurzer Zeit fällt das Produkt in Form eines gelben Pulvers aus. das abfiltriert wird. Die Mutterfaugen
werden filtriert, nachdem sie wiederum in der Kühlvorrichtung bei -20 C belassen worden sind.
Das nach den zwei Filtrationen erhaltene Produkt wird aus wenig absolutem Äthanol umkristallisiert.
Es fällt in Form eines gelben Pulvers an, das in Wasser und Alkohol sehr gut löslich ist und sich in einer
Natriumbicarbonatlösung unter Aufbrausen löst. Sein Schmelzpunkt beträgt 180 C. Das Produkt ergibt
Salze mit verschiedenen Basen.
Die Verbindung der Formel I besitzt dasselbe antibiotische Wirkungsspektrum wie Tetracyclin. Es
wird aber vom Verdauungstrakt besser resorbiert und vom Organismus bedeutend besser vertragen als
Tetracyclinhydrochlorid. Es liefert ferner höhere Blutspiegel als Tetracyclin, ist weniger toxisch und stabiler
als Tetracyclin und andere Mannich-Verbindungen
des Tetracyclins.
Die sehr interessanten Eigenschaften der Tetracyclinmethyl
- ρ - methylaminobenzoesäure werden durch die nachfolgenden Ergebnisse von toxikologischen,
pharmakologischen und chemotherapeutischen Versuchen veranschaulicht.
I. Toxikologische Versuche
Die DL50 des auf intravenösem Weg (in Form des
Hydrochlorids) verabreichten Produkts beträgt bei der Maus 240 mg/kg (DL50 des Tetracyclinhydrochlorids
= 165 mg/kg). Bei der Ratte können auf
oralem Weg mehr als 3 g/kg Produkt verabreicht werden, ohne daß Zeichen von Toxizität sichtbar
werden. Die tägliche Verabreichung von 100 mg/kg Produkt auf oralem Weg bei der Ratte während 60
aufeinanderfolgenden Tagen ruft weder eine Veränderung toxischen Charakters bei den Hauptorganen
noch bei den wichtigsten biologischen Konstanten hervor.
1 766 878J
II. Die Mindesthemmkonzentrationen
Es werden die Mindesthemmkonzentrationen für
verschiedene Bakterienstämme bestimmt. Bei aleiehem Gealt an Tetracyclin sind diese für Tetrac\c!lnh\drochlorid.
Pyrro Hinomethyltetracyclin. Desmethvlchlortetracyelin
und Tetracyclinm'ethyl-p-.nethylaminobenzoesäure
nahezu gleich. Es wurden folaende Stämme verwendet: E. coli 100. Salmonella t\phi 199.
Salmonella paratyphi B. Staphylococcus aureus. Sarcina lutea. Klebsiella pneumoniae. Pseudomonas
aeruginosa. Bacillus subtilis. Bacillus cereus var. mvcoides 9634.
aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor. Hierzu wurden die mit den verschiedenen Verbindungen
erzielbaren Blutspiegel und Gewebespiegel und schließlich die Stabilitäten der ve-schiedenen Verbindungen
bestimmt.
In den nachfolgenden Versuchsberichten s:nd Abkürzungen
benutzt, für die folgender Schlüssel gilt:
CH3
III. Blutspiegel
Bei Ratte und Kaninchen werden nach oraler Verabreichung
ebens- wie nach intramuskulärer Verabreichung des Produkts schon von der ersten Stunde
an höhere Blutspiegel erreicht als mit den gleichen Dosen Tetracyclin. "
Diese Unterschiede sind noch wesentlicher nach 6 Stunden. Dienach 18 Stunden vorhandenen Mengen
an aktivem Antibiotikum sind noch feststellbar, was beim Tetracyclin nicht mehr der Fail ist.
IV. Antireaktive Eigenschaften
Das Produkt besitzt antireaktive Eigenschaften, die man mit Hilfe ν. η verschiedenen Tests feststellen
kann, beispielsweise dem araphyk'.tischen Schock-Test
(die Verabreichung vor 500 mg, kg Produkt auf oralem Weg verhindert das Auftre :n von anaphyiaktischem
Schock bei vorher sensibilisierten Tieren), die Sanarelli-Schwartzmann-Reaktion (die Verabreichung
von 500 mg/kg des Produkts auf oralem Weg an Kaninchen vermindert die Schwere der
lokalen Verletzung bis zur nahezu vollständigen Hemmung), dem Test der Aufnahme von Hautselbstüberpflanzungen (die Abstoßung der Selbstüberpflanzungen
wird in ausgeprägter Weise bei Ratten verzögert, die täglich auf intraperitonealem Weg mit
200 rng/kg Produkt behandelt werden) und" dem Test im Hinblick auf einen durch einen Fremdkörper
hervorgerufenes Granulom (das Gewicht des reaktiven Granuloms wird bei Ratten nahezu auf die Hälfte
verringert, die auf oralem Weg mit 500 mg/kg Produkt
behandelt worden sind).
Bei allen Experimenten wurden Vergleichsversuche mit gleichen Mengen Tetracyclin gemacht, die aile
negative Ergebnisse ergaben.
Die überlegenen Eigenschaften der Tetracyclylmethyl-p-methylaminc
benzoesäure gegenüber anderen Mannich-Verbindungen des Tetracyclin gehen
R
R
R
OH O OHJ Ö
OH
OH
H: Tetracyclin
CH2-NH -(CH2U-CH-COOH
NH,
Lysinome'hyl-tetracyclin: nachfolgend als
TML bezeichnet
TML bezeichnet
R = CH,-N
N-Pyrrolidinomethyl-tetracyclin, nachfolgend
als TPM bezeichnet
CH3
R = CH,- N
COOH
Tetracyclylmethyl-p-methylaminobenzoesäure,
nachfolgend als TMB bezeichnet
I. Pharmakologische Untersuchungen
1. Es wurde der Blutspiegel bei Ratten untersucht nach oraler Verabfolgung des jeweiligen Tetracyclin-Derivats
in einer Menge von 250 mg/kg, bezogen auf unverändertes Tetracyclin.
Die Bestimmung erfolgte auf mikrobiologischem Wege nach Verdünnung mit einem Puffer, pH-Wert
5,9. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in meg Tetracyclin (unverändert)'ml.
Jeder Wert ist ein gemittelter Wert aus insgesamt zehn Untersuchungen, ausgedrückt als Mittelwert
± Standardfehler (m ± SF).
Substanz
Tetracyclin
(unverändert)
(unverändert)
mg/kg
11.5
meg ml nach Verabfolgung
(in Stunden)
3 6
3 6
12
TML
TMB
TPM
TMB
TPM
·) ρ < 0,05.
250
250
250
250
250
1,42 ±0,2
1,92 ±0,2
1,54 ±0,2
1,92 ±0,2
1,54 ±0,2
3,12 ±0,3
3,84 ±0,2*)
2,04 ±0,4
3,84 ±0,2*)
2,04 ±0,4
2,06 ±0,2
4,22 ±0,4*)
1,85 ±0,4
4,22 ±0,4*)
1,85 ±0,4
0,53 ±0,07
0,79+0,01
0,60 ±0,1
0,79+0,01
0,60 ±0,1
2. Es wurde der Gewebespiegel bei Ratten bestimmt nach oraler Verabfolgung des jeweiligen Tetracyclin-Derivats
in einer Menge von 250 mg/kg, bezogen auf unverändertes Tetracyclin.
Die Bestimmung erfolgte auf mikrobiologischem Weg nach Homogenisieren und Verdünnen mit einem
Puffer, pH-Wert 5,9.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt in meg Tetracyclin (unverändert)/g Frischgewebe.
Jeder Wert ist ein gemitte'.ter
Standardfehler (M ±SF).
Standardfehler (M ±SF).
aus insgesamt acht Untersuchungen, ausgedrückt als Mittelwert
M I. | ι : | Leber | iJ | I | meg | g | in nach Ve | rabfolgung | 7.4 ±0.6 | Mus | 2.9 ±0.2 | kel | 1.85 ±0,2 | |
M , | : Tetracyclin : (unveränder'i |
3—ft | 4.3 | lin Stundenl | 8.3 ±0.6 | ■J | ή | 3.85*)+0.3 | ||||||
Substanz | P M | . mg kg | 4.5 ±0.3 i | ±0.3 ! | ?· —6 | 7.8 ±0.5 | 3,78*) ±0.4 I | 1.83 ±0.2 | ||||||
i 250 ! | 5.04 ±0.4 i | ±0.3 | 6 | 8 | ±0.9 j | 1.94 + 0.3 | ||||||||
T | ; 250 ! | 4.21 ±0.6 I | 2,98 ±0.3 ! | 9. | 2 | + 1.3 j | ||||||||
T | i 250 ! | 7. | 3 | ±0.5 i | ||||||||||
T | ||||||||||||||
0.05.
II. Stabilitätsversuche
Es wurde die Bildung \on Abbauprodukten iAnhydrotetracvclin
+ 4-Epianhydrotetracyclin| bei dem jeweiligen Tetracyclin-Derivat nach Ablauf eines
Monats unter verschiedenen Aufbewa.irungsbedingungen
untersucht.
Die in nachfolgender Tabelle angegebenen Werte drücken die prozentuale Menge an Abbauprodukten
aus.
Sub | aan/ | 1 | Anfang->gehalt | Lntersuchungsbedingungen | 20 C 6<i°„ |
|
(Abbauprodukt ; in °ol _! |
37 C 1 (Χ)ο-Ο |
feuchtigkeit (Abbau- produk! ir. %i |
||||
P | M | 2.5 ! | Feuchtigkeit (Abbau produkt in 0O) |
10.9 | ||
T | M | L | 3 j | 95 | 6,6 | |
T | M | B | 2.5 ί | 15,3 | 3.7 | |
T | 5.2 | |||||
Aus den physikalischen als auch pharmakoiogischen Untersuchungen ergibt sich einwandfrei, daß
die erfindungsgemäße Tetracyclylrnethyl-p-methylaminobenzoesäure
(TMB) anderen, durch Mannich-Reaktion hergestellten Tetracyclin-Derivaten zweifelsfrei
überlegen ist. Insbesondere zeigen die Vergleichsversuche, daß im Vergleich zu den bekannten Verbindungen
das erfindungsgemälJe Tetracyclin-Derivat
a) im Verdauungstrakt besser absorbiert wird,
b) einen höheren Serum- und Gewebespiegel gewährleistet und
c) höhere Stabilität aufweist und weniger toxische Abbauprodukte bildet.
Die therapeutischen Mischungen enthalten Tetracyclylmethyl - ρ - methylaminobenzoesäure und ein
pharmakologisch verträgliches Trägermittel.
Die erlindungsgemäßen Mischungen können oral, parenteral oder örtlich verabreicht werden und sind
in der Humantherapie als antibiotische Zusammensetzungen in allen Fällen von Infektionen durch tetracyclinempfindliche
Keime vt. λ endbar. Die antireaktiven Eigenschaften erlauben d^' Erstreckung ihrer
chemotherapeutischen Wirkung auch auf die Reizungsoder Empfindungskomponente, die häufig die verschiedenen
Infektionen begleitet.
Für die orale oder parenterale Verabreichung werden die Zusammensetzung gewöhnlich in Form
von Dosierungseinheiten geliefert, die 0.10 bis 0,50 g
aktiven Bestandteil enthalten, wie Dragees. Kapseln, injizierbare Flüssigkeiten, abgefüllt in Ampullen, und
für die örtliche Verabreichung können sie in Form von Salbe geliefert werden, die 5 bis 15 Gewichtsprozent
aktiven Bestandteil enthält, wobei der aktive Bestandteil in allen Fällen zusammen mit dem
Pharmazeuten bekannten geeigneten Trägern oder Bindemitteln vorliegt.
Nachfolgend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Mischungen gegeben.
A. Kapseln, die jeweils 0,15 bis 0,500 g aktive Substanz
in einem geeigneten Bindemittel enthalten.
B. Ampullen, die jeweils 0.1 bis 0,3 g aktive Substanz
in einer Flüssigkeit für injizierbare Lösung enthalten.
C. Salbe, die 10% aktive Substanz in einer geeigneten
Grundmasse enthält.
Die innerhalb 24 Stunden verabreichbaren Dosen variieren von Fall zu Fall. Die mittlere Dosis ist eine
Kapsel alle 4 bis 6 Stunden bei oraler Verabreichung, eine Ampulle alle 6 Stunden oder ein- bis zweimal
täglich bei Verabreichung auf parenteralem Weg und umfaßt bei örtlicher Anwendung drei bis vier Anwendungen
pro Tag.
Claims (2)
1. Tetracyclylmethyl-p-methylaminobenzoesäure und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit
Basen oder Säuren.
2. Therapeutische Mischung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
und einem pharmakologisch verträglichen Trägermittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft Tetracvclylmethyl-p-methylaminobenzoesäure, deren pharmakologisch
verträglichen Salze mit Basen oder Säuren und diese enthaltende therapeutische Mischungen.
Die erfindungsgemäße neue Tetracyclylmethyl-p-methylaminobenzoesäure besitzt die Strukturformel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR113714 | 1967-07-10 | ||
FR113714A FR6455M (de) | 1967-07-10 | 1967-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1768878A1 DE1768878A1 (de) | 1972-01-13 |
DE1768878C true DE1768878C (de) | 1973-05-17 |
Family
ID=
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