DE1753586B1 - Process for freeze-drying and preservation of moisture-sensitive goods - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Gefriertrocknen und Konservieren von feuchtigkeitsempfindlichem Gut, wie Vaccinen, anderen biologischen Produkten und Arzneimitteln. The invention relates to a method for freeze-drying and preservation of moisture-sensitive goods, such as vaccines, other biological products and medicines.

Bei derartigen Produkten muß eine Verschlechterung durch Einwirkung von Sauerstoff oder Kohlendioxid während oder nach der Gefriertrocknung oder bei Aufbewahrung des getrockneten Gutes verhindert werden. Ein Wiederauftauen des eingefrorenen Gutes vor Beendigung des Gefriertrocknens muß verhindert werden. Außerdem muß der Feuchtigkeitsgehalt des Gutes auf einen sehr geringen Wert, häufig unterhalb 1 Gewichtsprozent, vermindert und bei diesem Wert gehalten werden. Such products must be subject to exposure to degradation of oxygen or carbon dioxide during or after freeze-drying or at Storage of the dried goods can be prevented. A re-thawing of the frozen Any good before freeze-drying is complete must be prevented. Besides, he must Moisture content of the goods to a very low value, often below 1 percent by weight, reduced and kept at this value.

Es ist bekannt, eingefrorenes Gut in eine Trockenkammer einzuführen, die Kammer zu evakuieren und dann unter Aufrechterhalten des Vakuums ein inertes, praktisch trockenes Gas, wie Wasserstoff, Helium, Stickstoff oder Argon, über das zu trocknende Gut zu leiten, während daraus gefrorenes Wasser verdampft wird (USA.-Patentschrift 2435 503). Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß das zu trocknende Gut in eine Trocknungskammer gebracht wird, die Luft enthält, so daß Reaktionen zwischen 02, CO2 und dem Gut eintreten können in der Zeit, bis das Vakuum hergestellt ist, insbesondere, da die in der Trockenkammer vorhandene Luft offenbar nicht gekühlt ist, so daß die Gefahr des teilweisen Auftauens des eingefrorenen Gutes besteht. Es sind demnach Schädigungen des Gutes zu befürchten. Die Patentschrift schweigt darüber, wie die Weiterverarbeitung des in der Trockenkammer befindlichen Gutes nach dem Gefriertrocknen vorgenommen werden soll. It is known to introduce frozen goods into a drying chamber, to evacuate the chamber and then, while maintaining the vacuum, an inert, practically dry gas, such as hydrogen, helium, nitrogen or argon, over the To conduct the goods to be dried, while frozen water is evaporated from them (USA.Patent 2435 503). This method has the disadvantage that the material to be dried in a Drying chamber is brought, which contains air, so that reactions between 02, CO2 and the goods can enter in the time until the vacuum is established, in particular, since the air present in the drying chamber is apparently not cooled, so that the There is a risk of partial thawing of the frozen goods. They are accordingly To fear damage to the property. The patent is silent about how the Further processing of the goods in the drying chamber after freeze-drying should be made.

Es ist weiter bekannt, nach Beendigung eines Gefriertrocknungsverfahrens ein Inertgas in den evakuierten Trockenraum einströmen zu lassen und dann die Behälter, die das getrocknete Gut enthalten, zu verschließen (K r öl 1, Trockner und Trocknungsverfahren, 1959, S. 536). Für diesen Zweck ist die Verwendung von Stickstoff bekannt (vgl. The Accelerates Freeze-Drying Method of Food Preservation, London 1961, S. 61). It is also known after the completion of a freeze drying process to let an inert gas flow into the evacuated drying room and then the container, which contain the dried goods to be closed (K r oil 1, dryer and drying process, 1959, p. 536). The use of nitrogen is known for this purpose (cf. The Accelerates Freeze-Drying Method of Food Preservation, London 1961, p. 61).

Bei Verwendung von Stickstoff ist es jedoch außergewöhnlich schwierig eine Restfeuchte von 1 Gewichtsprozent zu erreichen, selbst wenn Stickstoff der trockensten zur Verfügung stehenden Qualität verwendet wird. Dies macht sich besonders bemerkbar, wenn biologische Produkte wie Vaccine gefriergetrocknet werden, die sich in einer Ampulle oder einem anderen Behälter befinden, der ein großes Gasvolumen und nur ein sehr kleines Volumen des festen Produktes enthält. However, it is exceptionally difficult when using nitrogen to achieve a residual moisture content of 1 percent by weight, even if nitrogen is the driest available quality is used. This makes it special noticeable when organic products such as vaccine are freeze-dried that become in an ampoule or other container that holds a large volume of gas and contains only a very small volume of the solid product.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Gefriertrocknen und Konservieren von feuchtigkeitsempfindlichem Gut, bei dem das zu trocknende, eingefrorene Gut in offenen Behältern in eine Trockenkammer eingebracht, die Trockenkammer evakuiert und das gefrorene, im Gut enthaltene Wasser im Vakuum in Gegenwart von Argon verdampft wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man vor dem Einbringen des eingefrorenen, zu trocknenden Guts die Trockenkammer evakuiert und mit trockenem Argon bis zu einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck füllt und nach dem Verdampfen des gefrorenen Wassers erneut trockenes Argon bis zu einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck in die Kammer einleitet, bevor man die das getrocknete Gut enthaltenden Behälter der Trockenkammer entnimmt und bei Atmosphärendruck in bekannter Weise versiegelt. The invention relates to a method for freeze drying and Preservation of moisture-sensitive goods in which the frozen goods to be dried Well placed in open containers in a drying chamber, the drying chamber is evacuated and the frozen water contained in the material evaporates in a vacuum in the presence of argon which is characterized in that, prior to the introduction of the frozen, Guts to be dried evacuated the drying chamber and with dry argon up to one slightly above atmospheric pressure fills and after evaporation of the frozen Water again dry argon up to a slightly above atmospheric pressure Pressure is introduced into the chamber before the container containing the dried material the drying chamber removed and sealed at atmospheric pressure in a known manner.

Vorzugsweise enthält das Argon höchstens folgende Verunreinigungen: Sauerstoff 0, . . . . . . . . . 0,0005 Volumprozent Wasserstoff 0, 0005 0,0005 Volumprozent Stickstoff ............. 0,003 Volumprozent Wasser..... a, ooo84 Gewichtsprozent Argon wird durch Verflüssigung, Destillation und Rektifizierung von Luft gewonnen, und sein Siedepunkt liegt zwischen den Siedepunkten von Sauerstoff und Wasserstoff. Bei der Herstellung von reinem Argon wird Sauerstoff chemisch entfernt, und das Gas wird wieder verflüssigt, um den Stickstoff abzusieden. Trotz des extrem niedrigen Feuchtigkeitsgehaltes von Argon nach Beendigung der obenerwähnten Wiederverflüssigung wird das Argon vorzugsweise bei hohem Druck über Aluminiumoxid geleitet, um dadurch weitere Feuchtigkeit zu entfernen, wodurch man ein Produkt mit einem Taupunkt von weniger als etwa 600 C erhält. Dies ergibt einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 0,02 mg/l, was weniger als 0,00084 Gewichtsprozent entspricht. The argon preferably contains at most the following impurities: Oxygen 0,. . . . . . . . . 0.0005 percent by volume hydrogen 0.005 0.0005 percent by volume Nitrogen ............. 0.003 percent by volume water ..... a, ooo84 percent by weight Argon is obtained by liquefying, distilling and rectifying air, and its boiling point is between the boiling points of oxygen and hydrogen. In the process of making pure argon, oxygen is chemically removed, and that Gas is liquefied again in order to boil off the nitrogen. Despite the extremely low Moisture content of argon after completion of the aforementioned reliquefaction the argon is preferably passed over aluminum oxide at high pressure to thereby further removing moisture, creating a product with a dew point of receives less than about 600 C. This results in a moisture content of less than about 0.02 mg / L, which is less than 0.00084 percent by weight.

Durch die Einführung von Argon in die Trockenkammer vor der Beschickung mit dem eingefrorenen Gut kommt das Gut in der Trockenkammer bis zur Beendigung der Evakuierung nicht mit Luft in Berührung. Der geringe Argon-Überdruck verhindert ein Einströmen von Luft in die Trockenkammer bei der Beschickung mit Gut. Durch die Vorkühlung des Argons in der Kammer wird auch ein Auftauen des Gutes bei der Beschickung verhindert. Die Verwendung von Argon nach der Gefriertrocknung als Schutzgas hat gegenüber der Verwendung von Stickstoff den Vorteil, daß Argon erheblich schwerer ist als Luft, während Stickstoff etwas leichter als Luft ist. Stickstoff wird also in der Zeit zwischen Entnahme des Behälters, der das getrocknete Gut enthält, aus der Trockenkammer und dem Versiegeln des Behälters leichter von Luft aus dem Behälter verdrängt als Argon. Durch den Überdruck an Argon wird eine geschlossene Argondecke in der Deckschicht des getrockneten Guts gewährleistet. Argon hat gegenüber Stickstoff den weiteren Vorteil, daß Argon in größerer Reinheit erhältlich ist, was bei dem großen Volumen des Schutzgases gegenüber dem Volumen der getrockneten Substanz eine große Rolle spielt. By introducing argon into the drying chamber prior to loading With the frozen goods, the goods come to the end of the drying chamber during evacuation not in contact with air. The low argon overpressure prevents an influx of air into the drying chamber when loading goods. By The pre-cooling of the argon in the chamber will also result in the thawing of the goods Loading prevented. The use of argon as a protective gas after freeze drying has the advantage over the use of nitrogen that argon is considerably heavier is than air, while nitrogen is slightly lighter than air. So nitrogen becomes in the time between removal of the container containing the dried material drying chamber and sealing the container more easily of air from the container displaced as argon. The overpressure of argon creates a closed argon blanket guaranteed in the top layer of the dried product. Argon has over nitrogen the further advantage that argon is available in greater purity, what with the large volume of the protective gas compared to the volume of the dried substance plays a big role.

In der Zeichnung bedeutet Fig. 1 einen schematischen Seitenschnitt einer Vorrichtung, in welcher das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt werden kann, und Fig. 2 einen Seitenschnitt eines Behälters, der festes, gefriergetrocknetes Material enthält, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde. In the drawing, FIG. 1 denotes a schematic side section a device in which the method according to the invention can be carried out can, and Fig. 2 is a side section of a container, the solid, freeze-dried Contains material which has been produced by the method according to the invention.

In F i g. 1 enthält die Trockenkammer 10 mehrere Horden 11, die hohl sind und ein Kühlmittel enthalten, das mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit durch alle Horden 11 fließt und sie auf der gewünschten tiefen Temperatur hält. Das Vakuumventil 12 in der Vakuumleitung 13 ist durch einen Kühler 14 mit einer Hochvakuumpumpe 15 verbunden. Eine Argonbombe 20 ist mittels Leitung 21 und Trocknungsfilter 22 an die Trockenkammer 10 angeschlossen. Das Filter22 enthält einen Indikator, der bei Anwesenheit von mehr als einer vorbestimmten minimalen Menge Feuchtigkeit seine Farbe ändert. Durch das sterile Luftfilter 23 strömt das trockene Argon über das Einlaßventil 24 in die Kammer 10. In Fig. 1, the drying chamber 10 contains several trays 11 which are hollow and contain a coolant flowing through at a predetermined rate all trays 11 flows and keeps them at the desired low temperature. The vacuum valve 12 in the vacuum line 13 is through a cooler 14 with a high vacuum pump 15 tied together. An argon bomb 20 is on by means of line 21 and drying filter 22 the drying chamber 10 connected. The filter22 contains an indicator, which at presence of more than a predetermined minimum amount of moisture changes color. The dry argon flows through the sterile air filter 23 the inlet valve 24 into the chamber 10.

Die Trockenkammer 10 ist mit Flaschen 25 gefüllt, die das zu trocknende Gut enthalten. The drying chamber 10 is filled with bottles 25, which are to be dried Well included.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Trockenkammer 10 im Verlauf des vorhergehenden Arbeitszyklus evakuiert und dann durch Schließen des Vakuumventils 12 zwischen der Trockenkammer 10 und dem Kühler 14 ein weiteres Evakuieren der Kammer verhindert. Da die Kammer 10 luftdicht ist, wird darin ein Hochvakuum aufrechterhalten (etwa 50 bis 100 Z Hg absolut), bis man Gas einströmen läßt. Dies wird durch Öffnen des Ventils und des Regulierventils an der Argonbombe 20 und des Einlaßventils 23 bewirkt. Der Argonstrom wird durch die in der Zeichnung gezeigten Ablenkvorrichtungen abgelenkt und strömt in engem Kontakt mit den Oberflächen der gekühlten Horden, wodurch er rasch abkühlt. Nachdem die Kammer mit kaltem Argongas auf diese Weise gefüllt ist, wird der Druck über Atmosphärendruck auf etwa 0,14 atü erhöht und danach die Tür 10a geöffnet. Die das gefrorene Gut enthaltenden Flaschen werden dann schnell in die Trockenkammer 10 eingebracht, da das zu trocknende Gut dauernd geschädigt werden kann, wenn man es auftauen läßt. Nach Beschickung der Kammer 10 kommt das vorgekühlte Argon mit den Flaschen in Berührung und verhindert, daß ihr Inhalt auftaut; die Tür 10a wird dann geschlossen, das Vakuum in der Kammer 10 mittels der üblichen Vorpumpen (nicht gezeigt) wiederhergestellt und danach auf die Vakuumleitung 13, den Kühler 14 und die Hochvakuumpumpe 15 geschaltet. Dies erhöht das Vakuum auf etwa 50 A Hg absolut. Die Temperatur in der Trockenkammer 10 wird durch Einstellen des durch die Horden 11 strömenden Kühlmittels so eingestellt, daß das gefrorene Wasser verdampft. Nach Trocknung des eingefrorenen Guts wird die Kammer 10 wieder mit trockenem Argon gefüllt. When carrying out the method according to the invention, the drying chamber 10 evacuated during the previous working cycle and then closed of the vacuum valve 12 between the drying chamber 10 and the cooler 14 is another Prevents evacuation of the chamber. Since the chamber 10 is airtight, a Maintain a high vacuum (about 50 to 100 Z Hg absolute) until gas flows in leaves. This is done by opening the valve and the regulating valve on the argon bomb 20 and the inlet valve 23 causes. The argon flow is caused by the one in the drawing deflectors shown deflects and flows into intimate contact with the surfaces of the chilled trays, whereby it cools down quickly. After the chamber with cold argon gas Filled in this way, the pressure will be above atmospheric to about 0.14 atü increased and then the door 10a opened. The bottles containing the frozen goods are then quickly introduced into the drying chamber 10, as the material to be dried can be permanently damaged if left to thaw. After loading the Chamber 10, the pre-cooled argon comes into contact with the bottles and prevents that their contents thaw; the door 10a is then closed, the vacuum in the chamber 10 restored by means of the usual fore pumps (not shown) and then on the vacuum line 13, the cooler 14 and the high vacuum pump 15 switched. this increases the vacuum to about 50 A Hg absolute. The temperature in the drying chamber 10 is adjusted by adjusting the coolant flowing through the trays 11 so that that the frozen water evaporates. After the frozen goods have dried, the Chamber 10 filled again with dry argon.

Die in F i g. 2 gezeigte Flasche enthält eine Atmosphäre von praktisch reinem Argon A über einer kleinen Menge des gefriergetrockneten festen Rückstandes R. Die Linie L bezeichnet das ursprüngliche Niveau des Guts vor dem Gefriertrocknen. Die durch die Gefriertrocknung entfernte Wassermenge und die Gasmenge über dem Rückstand R sind also verhältnismäßig groß. Wegen der großen vorhandenen Gasmenge muß das Argon einen sehr geringen Feuchtigkeitsgehalt haben und völlig inert sein, um eine Zersetzung des Produktes zu vermeiden. The in F i g. The bottle shown in Figure 2 contains an atmosphere of convenience pure argon A over a small amount of the freeze-dried solid residue R. The line L indicates the original level of the goods before freeze-drying. The amount of water removed by the freeze drying and the amount of gas above the residue So R are relatively large. Because of the large amount of gas available, this must Argon will have a very low moisture content and be completely inert to one Avoid decomposition of the product.

Claims (3)

Patentansprüche: 1. Verfahren zum Gefriertrocknen und Konservieren von feuchtigkeitsempfindlichem Gut, bei dem das zu trocknende, eingefrorene Gut in offenen Behältern in eine Trockenkammer eingebracht, die Trockenkammer evakuiert und das gefrorene, im Gut enthaltene Wasser im Vakuum in Gegenwart von Argon verdampft wird, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Einbringen des eingefrorenen, zu trocknenden Guts die Trockenkammer evakuiert und mit trokkenem Argon bis zu einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck füllt und nach dem Verdampfen des gefrorenen Wassers erneut trockenes Argon bis zu einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck in die Kammer einleitet, bevor man die das getrocknete Gut enthaltenden Behälter der Trockenkammer entnimmt und bei Atmosphärendruck in bekannter Weise versiegelt. Claims: 1. Process for freeze-drying and preservation of moisture-sensitive goods, in which the frozen goods to be dried placed in open containers in a drying chamber, the drying chamber evacuated and the frozen water contained in the material evaporates in a vacuum in the presence of argon is, characterized in that before introducing the frozen, to be dried Guts evacuated the drying chamber and with dry argon up to a little over Atmospheric pressure fills and after the evaporation of the frozen water again dry argon up to a pressure slightly above atmospheric pressure introduced into the chamber before the container containing the dried material removed from the drying chamber and sealed in a known manner at atmospheric pressure. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Argon mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 0,00084 Gewichtsprozent verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that argon used with a moisture content of 0.00084% or less by weight. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Argon mit einem Gehalt von höchstens 0,0005 Volumprozent Sauerstoff, 0,0005 Volumprozent Wasserstoff und 0,003 Volumprozent Stickstoff verwendet. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one argon with a content of at most 0.0005 volume percent oxygen, 0.0005 Volume percent hydrogen and 0.003 volume percent nitrogen used.