DE1695836A1 - Substituierte Piperidinoalkylthianaphthene und -benzofurane - Google Patents
Substituierte Piperidinoalkylthianaphthene und -benzofuraneInfo
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- DE1695836A1 DE1695836A1 DE1968S0114333 DES0114333A DE1695836A1 DE 1695836 A1 DE1695836 A1 DE 1695836A1 DE 1968S0114333 DE1968S0114333 DE 1968S0114333 DE S0114333 A DES0114333 A DE S0114333A DE 1695836 A1 DE1695836 A1 DE 1695836A1
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Description
Smith Kline & Irenen laboratories Philadelphia, Y.St «A.
Substituierte Piperidinoalkylthianaphthene Tand -benzofurane
Priorität: 6. März 1967, Anmelde-lTr. 620 628 VaSt,A,
22.September 1967, Anmelde-Nr» 669 707 V.St.A.
Die !Erfindung betrifft Derivate des SPbianaphthens und des
Benzofurans mit pharmakologisoher Wirksamkeit, insbesondere deren 4-Aryl-4-hydro2cy-piperid^noalkylderivate, die als
Beruhigungsmittel und Analgetika wirksam sind.
Sie erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel
OR-I
oder deren Salze mit Säuren, oder
oder deren Salze mit Säuren, oder
109820/2206 II
(CH0)
2'»
lib
oder deren Salze mit Säuren, wobei in den Formeln H ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen-Stoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, B ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, eine Irifluormethy!gruppe oder eine ' Methoxygruppe, R ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Y Schwefel, der Sulfonrest oder Sauerstoff und η 2, 3 oder 4 bedeuten.
oder deren Salze mit Säuren, wobei in den Formeln H ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlen-Stoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, B ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, eine Irifluormethy!gruppe oder eine ' Methoxygruppe, R ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Y Schwefel, der Sulfonrest oder Sauerstoff und η 2, 3 oder 4 bedeuten.
Als SttureadditIonssalze kommen die pharmakologisch unbedenkliohen Additlonssalze in Frage, insbesondere das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Maleat, lartrat, Citrat oder
Xthandisulfonat«
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom in 5~ oder 6-Stellung bedeutet
und E Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist und in p-Steilung
steht und R und R5 Wasserstoff, Y Schwefel und η 3 bedeuten.
Sie Verbindungen gern äs θ der Erfindung werden naoh verschiedenen Verfahren hergestellt, die im folgenden beschrieben
werden· Sie bestehen Im wesentlichen aus der Kondensation
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eines 4-Phenyl-4-piperidinols mit dem Derivat einer gegebenenfalls
substituierten Benzofuran- oder Tfcianaphthencarbonsäure.
Derartige Derivate können ein Bsteranhydrid mit ÄthylchlorameiBensäureester,
ein Säurebalogenid oder ein Diazolceton sein.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, wobei η gleich 3 und
R Wasserstoff sind, werden vorzugsweise gemäss dea folgenden
Reaktioneschema hergestellt:
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Ein 2- oder 3-Halogenmetbylthianaphthen oder -benzofuran (III)
wird mit Diäthy!malonsäureester in Gegenwart einer Base, wie
Natriumäthoxyd oder Natriumhydrid kondensiert, wobei ein substituierter Malonsäureester erhalten wird, der anschliessend
mit wässrigem Alkali zur Malonsäure IV hydrolysiert wird. Durch Decarboacylieren unter Erhitzen auf etwa 200 - 2500C
wird eine substituierte Propionsäure (V) gebildet, die ansohliessend
mit Äthylchlorameisensäure ester zu einem Esteranhydrid (VI) kondensiert wird« Sie Umsetzung mit einem
4-Phenyl-4—piperidinol ergibt als Zwischenprodukt ein Amid
(Ha)« Sie Reduktion dieses Amids mit einem Reduktionsmittel
wie Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran
ergibt das Endprodukt Ia* Bas Endprodukt wird in ein Säureadditionssalz dadurch überführt» dass man die freie.
Base, die in einem Lösungsmittel wie Äther, Alkohol oder Aceton gelöst sein kann, mit der Säure zusammenbringt, die
ebenfalls in Lösung vorliegen kann» Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Salze besteht in dem Zusatz einer
ätherischen Ohlorwasserstofflösung zu einer Ätherlösung der
freien Base.
Sie Ausgangematerialien sind entweder in der Literatur beschrieben
oder werden aus bekannten Ausgangsstoffen mittels veröffentlichter Verfahren hergestellt· Z.B. ist die Thianaphthen-3-propionsäure
in Bull. soo. chim· Prance 1953»
Seiten 185-90 beschrieben, 2-Chlormethylthianaphthen ist
in J. Am. Ohem. Soo. 2i» Seite 2857 (1949), 2-Chlormethyl-
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benzofuran in J,Am. Ohem» Soc. 23,» Seite 4400 (1951), 3-0hlormethylthianaphthen in J. Ohem. Soo. 1961, Seite 1291-7 beschrieben und allgemeine Verfahren zur Herstellung substituierter 2- oder 3-Halogenmetbylthianaphthene und -benzofurane
sind in der USA-Fatentschrift 3 070 606 beschrieben.
Die 3-Halogenmethyltbianaphthene, die als Ausgangsmaterial
verwendet werden, werden in folgender Weise aus substituierten Thiophenolen hergestellt$
Das substituierte Xfaiophenol wird in einer wässrigen Lösung
gelöst, die eine äquivalente Menge eines Alkalimetallhydroxyds enthält, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und ansohllessend
mit einer äquivalenten Menge Ohloraceton bei etwa 20 - 25°
20 - 60 Min. lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther
verdünnt. Die organische Schioht wird abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft und der Rest im Vakuum destilliert und das
i-Ithenylmerkapto-2-propanon erhalten. Dieses Propanon wird
durch Erhitzen für 30 - 45 Min. auf 160 - 1800O mit einem
wasserabspaltenden Mittel, wie Zinkchlorid oder vorzugsweise
Ehospborpentoxyd zyklisiert und das 3-Methylthianapbthen
erhalten, das anschliessend mit einem Halogenierungsmittel,
wie vorzugsweise H-Bromsuooinimid behandelt wird, wobei das 3-Brommethylthianaphthen erhalten wird.
Die 2-Halog«nmethylthianaphthene als Ausgangsmaterial werden
wie folgt hergestellt:
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Eine Lösimg das üJhianaphthens in Äther wird zu einer Ätherlösung gegeben, die Lithium sowie Butylbromid enthält, so
dass Butyllithium in etwa 4—fächern Überschuss vorliegt, und
das Gemisch t bis 2 Std· am Rückfluss erwärmt· Ss wird etwa
ein 4-facher Überschuss von gasförmigem formaldehyd in die Lösung während einer Zeitspanne von 3-5 Std· einperlen
gelassen· Wasser und ein niedriger Alkohol, wie Äthanol, werden zugegeben, das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, die
Ätherschicht abgetrennt und verdampft und als Rückstand das 2-Hydroxymethylthianaphthen erhalten, das durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Heptan
gereinigt wird« Die umsetzung der Hydroxymethylverbindung
mit einem Ghlrierungsmittel, wie Phosphortriehlorid, Phosphorpentachlorid oder vorzugsweise Thionylchlorid ergibt
das AuBgangsmaterial 2-Ohlormethylthianaphthen.
Ein als Ausgangsmaterial verwendetes 3-Halogenmethylbenzofuran wird in geeigneter Weise durch Bromierung eines 3~
Methy!benzofurans mit wenigstens 2 molaren Äquivalenten
H-Bromsuooinlmid in Gegenwart einer katalytiachen Menge
Benzoylperoxyd und Weiterbehandlung des entstandenen 2-Brom-3-brommethylbenzofurans wie oben hergestellt, wobei nur
während der ansohliessenden Reaktionsfolge, vorzugsweise
nach der Decarboxylierung, die 2-Brom-3-propionsäure in
Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Hiokel hydriert wird,
um das Brom in 2-8teilung zu entfernen·
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Das als Ausgangsmaterial dienende 2-Halogenmethylbenzofuran
wird hergestellt aus einer Kumarilsäure durch Reduktion mit einem 'bimetallischen Hydrid wie Lithiumaluminiumhydrid und
anschileBBender Chlorierung des erhaltenen 2-Hydroxymtthylbenzofurans mit einem dhlorlerungsaittel wie Phoephorpentaohloridf Phosphortriohlorid oder vorzugsweise SPhionylohlorid·
Die erflndungsgemässen Verbindungen» worin η gleich 2 ist,
werden vorzugsweise durch Kondensieren des Säurehalogenide einer Thianaphthen- oder Benzo furan-2- oder ^-essigsäure mit
dem entsprechenden 4-Phenyl-4-piperidinol hergestellt, wobei das Acetamid erhalten wird und dieses Amid mit einem
Reduktionsmittel wie Iiithiumaluminlumhydrid reduziert wird.
Die entsprechenden Essigsäuren sind entweder aus der Literatur bekannt oder werden durch Umsetzen eines Halogenmethylthianaphthens oder -benzofurane mit einem Alkalimetalloyanid
wie Hatriumcyanid und Hydrolysieren des erhaltenen Acetonitrile mit einer Base, wie wässrigem Kaliumhydroxyd, hergestellt ·
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, worin η gleich 4 ist,
werden vorzugsweise durch Kettenverlängerung der entsprechenden Propionsäure-Zwischenverbindungen unter Verwendung
der Reaktion nach Arndt-Eistert hergestellt. Die Säure wird in Ihr Säurehalogenid umgewandelt, mit Diazomethan kondensiert und das erhaltene Diazoketon mit einem 4-Phenyl~4-piperidinol in Gegenwart von Silberoxyd behandelt« wobei
ein Amid erhalten wird, das in üblicher Weise zu dem Produkt
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reduziert wird« Se kann auch das Diazoketon mit wässrigem
Silberoxyd zu der entsprechenden Buttersäure hydrolysiert werden, die dann über ihr Säurechlorid zum 4-Phenylpiperidin«
amid umgewandelt wird, und das Amid in üblicher Weise zum Produkt reduziert
Die verschiedenen Verbindungen, worin R eine Methylgruppe
bedeutet, werden im allgemeinen aus den bekannten Carbonsäuren oder Halogennßbhylverbindungen, die die Methylgruppe
besitzen, hergestellt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 2~ oder 3-Halogenmethylverbindungen mit einer 2-
oder 3-Methylgruppe besteht in der Umsetzung einer Chlormethy!verbindung mit Magnesium und Kohlendioxyd (J. Am.
Chem. Soo. 74., Seite 766 (1952)), wobei die Methylearbonsäure erhalten wird, und ansohliessender umwandlung durch
bekannte Verfahren der Carboxylgruppe zur Halogenm$hylgruppe und ansohllessend zu den höheren Alkanoarbonsäuren.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, wobei R* eine niedrige Alkanoylgruppe let, werden hergestellt durch Aoylieren
der entsprechenden Hydroxyverbindung in üblicher Welse mit
einem Anhydrid oder Acylhalogenid wie Essigsäureanhydrid,
Fropionylohlorid, Butyrylohlorid oder HexanoylChlorid.
Die Verbindungen der Formel Hb, die 1,2,5,6-Tetrahydropyrldlne darstellen, werden duroh Wasserabspaltung aus den
entsprechenden 4-Plperldinolen hergestellt unter Verwendung
konzentrierter Salzsäure am Rückfluss.
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Verbindungen, in denen Y eine Sulfongruppe darstellt, werden
durch Oxydieren des entsprechenden Ehianaphthens hergestellt, worin Y Schwefel bedeutet» unter Verwendung von 30 ji-igem
Wasserstoffperoxyd und Eisessig.
Die Piperidinoverbindungen (R^»H) der Formel I und die 3!etrahydropyridinverbindungen der Formel Hb sind Beruhigungsmittel. Es wurde gefunden, dass sie bei Ratten einen beruhigen·*
den oder sedativen Effekt verursachen, wenn sie oral in Dosen von 200 mg/kg verabreicht werden« Sie werden für die Verwendung durch Kombinieren in Mengen von 1 - 500 mg mit üblichen
pharmazeutischen Exzipienten zu festen oder flüssigen oralen Dosierungseinheiten formuliert oder zu spritzbaren Präparaten
nach bekannten Verfahren verarbeitet.
Die Esterverbindungen (R = Alkanoyl) der Formel I sind analgetisoh wirksame Verbindungen. Ss wurde gefunden, dass sie
bei Ratten in oral verabreichten Dosen von 10-25 mg/kg eine
Analgesie hervorrufen· Sie werden zur Verwendung durch Kombination von 1 - 250 mg der Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Exzipienten zu festen oder flüssigen oralen Dosierungeformen formuliert und zu spritzbaren Präparaten duroh
bekannte Verfahren verarbeitet·
Für die orale Verabreichung können die Dosierungeformen Tabletten, Kapseln, Dragees oder Pastillen darstellen· Bei einer
Tablette wird die aktive Verbindung gewöhnlich mit einem festen Iräger verarbeitet· Zu den verträglichen festen Trägern
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gehören Laοιöse, Sucrose, Magnesiumstearat, Stearinsäure,
Stärke, Teirraalba, Talkum, Qaloiumphoephat» Gelatine, Agar,
Pectin und Gummiarabioum· Sin Mittel zur verzögerten Abgabe wie Glycerylmonostearat oder Glyeeryldistearat allein oder
zusammen mit einem Wachs können ebenfalls mit verwendet werden· Sine Kapsel kann durch Einbetten der aktiven Komponente
allein oder zusammen mit einem festen Träger in eine harte
Gelatinekapsel hergestellt werden. Sine flüssige Formulierung kann aus der aktiven Komponente bestehen, die in einem flüssigen Träger wie Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Wasser
suspendiert oder gelöst ist. Sie flüssige Formulierung kann
als solche oral verabreicht werden oder eingeschlossen in eine weiche Gelatinekapsel! oder sie kann in eine Ampulle
gebracht werden« Sine spritzbare Formulierung kann aus einer Lösung der aktiven Komponente in physiologischer Kochsalzlösung, in Wasser oder einer Zuckerlösung gegebenenfalls
mit Schutemitteln wie Merthiolat oder Farabens bestehen.
Suppoeitorien können ebenfalls hergestellt werden, die 1-50
mg der aktiven Komponente und Hilfsstoffe wie Glycerin,
Glyoerinmonopalmitat, Glycerylmonostearat, hydrierte Cooosölfetteäuren und Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen gemäSB der Erfindung.
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1 -^3-( 5-Chlor~2-thianaphthenyl)propyl7-4-phenyl-4-piperidlnol
Zu einem gerührten Gemisch von 5,38 g 56,1 tigern ffatriumhydrid in Mineralöl (0,125 Mol HaH) in 75 ml Dimethylsulfoxyd werden tropfenweise 20,1 g (0,125 Mol) Oiäthy!malonsäureester in 20 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch
wird in einem heissen Wasserbad 1/2 Std. gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von 13,67 g (0,063 Mol)
5-Chlor-2~ohlormethylthianaphthen in 50 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 1 Std* gerührt,
gekühlt und in Wasser gegossen« Das Gemisch wird anschliessend mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in
Acetonitril gelöst, mit Petroläther gewaschen, die Petrolätherlösung mit Acetonitril gewaschen und die kombinierten
Acetonitrillösungen eingedampft· Der Rückstand wird destilliert und das Destillat bis zu 180°/0·5 mm verworfen.« Das
Produkt Diäthyl(5~ohlor-2~thianapbthenylmethylMalonsäureester destilliert bei 180 - 202°C/0,5 mm.
Sin Gemisch aus 8,3 g (0,0244 Mol) dieses Malonsäureesters,
9.5 g KOH, 15 ml Wasser und 100 ml Alkohol werden unter
Rühren über Nacht am Rückfluss erwärmt« Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum eingeengt zur Entfernung
des Alkohols. Der Rückstand wird anschliessend mit Wasser
und Äther verdünnt und die Schichten getrennt. Die wässrige
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lösung wird mit Äther gewaschen, der Äther mit Wasser gewaschen; die wässrige Lösung wird mit HCl angesäuert und
mit Äther extrahiert. Sie Ätherextrakte werden getrocknet und verdampft, wobei (5-Chlor-2-thianaphthenylmethyl)malonsäure rom P. 194 - 1960O erhalten wird·
Diese Malonsäure (6,5 g, 0,0229 Mol) wird in einem ölbad
auf 24O0C erwärmt und bei 210 - 230° 1 Std. gehalten. Die
erhaltene 3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)propionsäure verfestigt
sich beim Abkühlen und schmilzt bei 135 - 1450C
Zu einer lösung dieser Propionsäure in 25 ml Aceton wird eine Lösung von 4,1 g (0,04 Mol) Triethylamin in 10 ml
Aceton gegeben. Die lösung wird auf -10° gekühlt und eine
Lösung von 4,35 g (0,04 Mol) Äthylchlorameisensäureester in 10 ml Aceton tropfenweise zugegeben«, Die erhaltene Lösung wird in einem Kochsalz-Eisbad 10 Min. gerührt und auf
Raumtemperatur aufwärmen gelassen und eine Aufschlämmung von 9f2 g (0,052 Mol) 4~Phenyl~4-piperidinol in 60 ml Aceton
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und 2 Std. am Rückfluss erwärmt und in Wasser und Äther eingegossen.
Die Schichten werden getrennt, die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und die kombinierten Ätherextrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1-^3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)propionyl7-4-phenyl-4-piperidinol erhalten
wird, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan einen F. 123 - 1260C besitzt.
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Zu einem gerührten Gemisch von 4,5 g LiAlH. in 600 ml trockenem Äther wird eine Lösung von 9,1 g (0,0227 Mol) des Amide
in 100 ml trockenem tetrahydrofuran und 300 ml trockenem Äther zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerUhrt und 2 Std,
am Bückfluss erwärmt und tropfenweise Wasser und 10 ?S-ige
natronlauge zugegeben« Das Gemisch wird anschliessend filtriert, das ätherische Piltrat gewaschen und mit verdünnter
HOl und Wasser extrahiert und die kombinierten wässrigen Extrakte mit HaOH basisch gemacht· Durch Extraktion mit Äther,
Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ätherextrakte wird die Verbindung 1-^5-(5-0hlor-2-thianaphthenyl)propyl7~4-phenyl-4-piperidinol erhalten· Die Verbindung wird in Alkohol gelöst» ätherische HCl zugegeben und das Hydroohloridsala abfiltriert und aus Alkohol/Äther umkristallisiert; E. 218 -2200O.
4-Ehenyl-1 -/3-(3-thianaphthenyl)propyl7-4-piperidinol
Zu einem Gemisch von 4,12 g (0,02 Hol) der 3-(3-Thianaphthenyl)
propionsäure in 20 ml Aceton und 4 ml Wasser werden 3,6 g (0,035 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird auf -10° gekühlt und eine Lösung von 3,8 g (0,035
Mol) Äthylohlorameiaenaäureester in 10 ml Aceton tropfenweise gegeben· Die erhaltene Lösung wird 5 Min· bei -10°
gerührt, auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 8,03 g (Q,0454 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol in 50 ml Aceton zugegeben.
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Das erhaltene Gemisch wird 2 Std* am Rückfluss erhitzt und
2 Tage stehengelassen. Der erhaltene weisse Niederschlag des Hydrochloride des Piperidinols wird abfiltriert, das
Mitrat in Vakuum eingedampft und mit Methylenchlorid verrieben und das Gemisch erneut filtriert. Das Piltrat wird
gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand von 4-Pbenyl-1 -^5-( 3-thlanaphthenyl) propionyl7-4-piOeridinol durch lösen in heissem Äthylacetat und wieder Ausfällen mit Hexan umkrlstallisiert, 3?· 94 - 980C.
Zu einem gerührten Gemisch von 2,0 g LiAlH. in 200 ml trockenem Äther werden 5,0 g (0,0137 Hol) des genannten
Amide in 400 ml trockenem Äther zugegeben· Das erhaltene Gemisch wird gerührt und 3 Std· am RUokfluss erwärmt und
über Vacht bei Raumtemperatur stehen gelassen· Das Gemisch wird anechliessend weitere 4 Std· am Bückfluss erwärmt,
tropfenweise Wasser und 10 #-ige natronlauge zugegeben und das Gemisch filtriert* Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter HCl extrahiert und die kombinierten wässrigen Lösungen mit HaOH basisch gemacht· Durch Extraktion alt Äther/Methylenchlorid und Waschen, !Trocken und
Eindampfen der organischen Extrakte wird 4-Phenyl~1-^3-(3-thianaphthenyl)propyl7-4-piperidinol erhalten, 7. 107 -110°0· Das basische Produkt wird anschlieseend in warmem
Alkohol gelöst und filtriert und zu dem Piltrat ätherische
HOl gegeben· Das erhaltene Hydroohloridsals wird aus Alkohol/
Äther umkrlstallisiert und schmilzt bei 209 - 2110O.
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4-£henyl~1 -β- (2-thianaphthenyl) propyl7-4-piperidinol
Zu 250 ml absolutem Alkohol werden 4» 6 g (0,2 Hol) in Stücke
geschnittenes Natrium zugegeben. Dieses Gemisch wird 1/2 Std. gerührt und 35t3 g (0,22 Mol) Malonsäurediäthylester
zugegeben« Das Gemisch wird dann gerührt und 2 Std. am Rttokfluss erwärmt und eine Lösung von 1,82 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylthianaphthen in 90 ml trockenem Äther zugegeben· Der
Äther wird abgezogen und die verbleibende Lösung über Nacht
am Rückfluss erwärmt« Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand
destilliert« Der Vorlauf, der bis 17O°/Of5 mm destilliert,
wird verworfen. Die bei 170 - 176°/0,5 mm siedende Fraktion
wird gesammelt und besteht aus (2-Thianaphthenylmethyl)malonsäurediäthylester·
Eine Lösung von 11,0 g (0,0359 Mol) des Malonsäureester^ und
15 g KOH in 500 ml Äthanol und und 50 ml Wasser werden unter Rühren 4 Std. am Rückfluss erhitzt und ansohllessend im
ι Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst,
mit Äther gewaschen, die Ätherwaschlösungen mit Wasser gewaschen und die kombinierten wässrigen Lösungen mit HOl angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert und die
Ätherextrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft und (2~ Thianaphtheny!methyl )malonsäure vom F„ 1Θ1 - 1830C erhalten*
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Diese Malonsäure (7»6 g, 0,OpI Mol) wird in einem Ölbad auf
230 - 2500O 1/2 Std. erhitzt und die Schmelze abgekühlt und
3-(2-Thianaphthenyl)propionsäure erhalten«
Zu einer Löeung dieser Säure in 34 ml Aceton wird eine Lösung von 5,55 g (0,054-2 Mol) Triäthylamin in 13»5 ml Aceton
zugegeben· Die erhaltene Lösung wird in einem Kochsalz/Eisbad bei -10 - O0C gerührt, während eine Lösung von 5589 g
(0,0542 Mol) Äthylchlorameisensäureester in 13,5 ml Aceton
tropfenweise zugegeben wird· Das Gemisch wird in Eis 10 Min. gerührt, auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und zusätzlich 80 ml Aceton und anschliessend 12,45 g (0,0704 Mol)
4-Ehenyl-4-piperidinol zugegeben· Das Reaktionsgemisch wird
2 Std» am Rückfluss erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in Äther/Wasser eingegossen«
Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mit Äther gewaschen und die kombinierten Ätherextrakte hintereinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter
natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Eindampfen wird 4-Phenyl~1-/3~(2-thianaphthenyl)
propionyl7-4-piperidinol erhalten.
Zu einem gerührten Gemisch von 6,0 g LiAlH. in 800 ml trockenem Äther wird eine Löeung von 11,31 g (0,031 Mol) des Amide
In 80 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Std. am Rückfluss erwärmt und über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend 25 ml Wasser
und 6 ml 10 56-iger VaOH tropfenweise zugegeben· Das Gemisch
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wird dann 1/2 Std. gerührt und filtriert und das Piltrat
mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert· Die sauren Extrakte werden mit 40 #-iger KaOH basisch gemacht und mit Äther extrahiert·Die Ätherextrakte werden
gewaschen, getrocknet und eingedampft und 4-Phenyl-1-^3-(2-thianaphthenyl)propy3/-4-piperidinol erhalten· Dieses Produkt wird in Alkohol und ätherischer HOl gelöst» wobei das
Hydrochloridsalz gebildet wird. Unter Verwendung von Alkohol/Äther wird umkristallisiertj F. 209 - 2110O*
1-^"3-(2-Benzofuranyl)propyl7-4-phenyl-4~piperidinol
Zu einem gerührten Gemisch von 19»2 g 56,1 5$-igem Natriumhydrid in Mineralöl (10,7 g, 0,444 Mol HaH) in 265 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise eine Lösung von 7*15 g
(0,444 Mol) Malonsäurediäthylester in 70 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben· Das Gemisch wird dann in einem heissen
Wasserbad 1 Std. gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt· Bine Lösung von 37,3 g (0,224 Mol) 2-Ohlormethylbenzofuran
in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise zugegeben, das
Gemisch unter Rühren 1 Std. am Rückfluss erwärmt und anschliessend in Wasser/Äther eingegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und
die kombinierten Xtberextrakte gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft« Der Rückstand wird in Acetonitril
gelöst und mit Petroläther gewaschen, die Petrolätherlösung
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mit Acetonitril extrahiert und die kombinierten Acetonitrilextrakte im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch
eine versilberte Säule destilliert und bei 1430/Ot5 mm destillierendes Material gesammelt. Diese Verbindung ist(2~
Senzofuranylmethyl )malonsäur ediäthyles t er ·
Ein Gemisch von 31,9 g KOH in 50 ml Wasser und 31,9 g (0,11
Mol) dieses Malonsäureester in 500 ml Alkohol wird gerührt
und 3 Std. am Rückfluss erwärmt und anschliessend im Vakuum
eingedampft. Der !Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige lösung mit Äther gewaschen und mit konzentrierter
HCl angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert
und die ätherischen Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft und dabei (2-Benzofurany!methyl)malonsäure vom Ϊ.
171 - 172° erhalten.
Diese Säure (12,5 g, 0,0535 KoI) wird in einem ölbad auf
26O0O erhitzt und abkühlen gelassen, wobei 3-(2-Benzofuranyl)-propionsäure, ?. 109 - 112° entsteht. !Diese Verbindung wird
in 40 ml Aceton gelöst und 6,7 g (0,0653 Mol) Xriäthylamin
in 16 ml Aceton zugegeben. Die lösung wird in Salz/Eis auf
0~ 100C gekühlt und eine Lösung von 7,1 g (0,0653 Mol)
Cthlorameieensäureäthyleater in 16 ml Aceton tropfenweise
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen 10 Min. gerührt und auf Baumtemperatur aufwärmen gelassen, wonach
eine Aufschlämmung von 15*0 g (0,0849 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol in 100 ml Aceton zugegeben wird. Das Gemisoh wird 2 Std.
109820/2206 '
am Rückfluss gerührt, über Haeht bei Raumtemperatur stehen
gelassen, 1 1/2 StcL weiter am Rückfluss erhitzt und anschliessend
in Wasser /Äther eingegossen. Die Schichten werden getrennt» die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und
die kombinierten ätherischen Lösungen gewaschen, getrooknet
und im Vakuum eingeengt und als gummiartiges Produkt 4-Phenyl-1~^~(2-benzofuranyl)propionyl7-4-piperidinol
erhalten, das bei Zugabe von Äther fest wird; F. 103 - 105°ö·
Zu einem gerührten Gemisch von 7,5 g LiAlH. in 300 ml trokkenem
Äther wird langsam eine Lösung von 0,0374 Hol dieses Amids in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und 600 ml trockener Äther gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 3 Std« am
Bückfluss erwärmt, bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschliessend 30 ml Wasser und 7,5 ml 10 #-iger
HaOH vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, der Filterkuchen gut mit Tetrahydrofuran gewaschen und die kombinierten
organischen Extrakte mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die eauren Extrakte werden mit 40 #-iger HaOH
basisch gemacht, mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft
und 1 -</3- ( 2-Benzofuranyl) pro pyl7-4~pheny 1-4-piperidinol erhalten.
Ein Hydrochloridsalz wird dadurch gebildet, dass zu einer alkoholischen Lösung der freien Base ätherisches
HOl zugegeben und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird; *, 148 - 1510O.
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1 -^3-( 3-Benzofuranyl )propyl7-4-phenyl-4-piperldinol
Nach den Verfahrensweisen der Beispiel 1, 3 oder 4 wird
3-Chlormethylbenzofuran mit Hatriummalonsäurediäthylester
kondensiert und (3-Benzofurany!methyl )malonsäurediäthyl~
ester erhalten. Das Malonat wird zur Disäure hydrolysiert
mit wässrigem KOH, durch Erhitzen monodeearboxyliert, zu dem Triäthylaminsalz der erhaltenen Propionsäure Chlorameisensäureäthylester
zugegeben und zum erhaltenen Esteranhydrid 4-Phenyl-4-piperidinol zugegeben und ein Propionamid
erhalten« Das Amid wird mit LiAlH. zu den gewünschten Produkt reduziert·
4-p-Chlorphenyl-1 -^5-( 3-thianaphthenyl )propyl7-4-plperidinol
Es wird gemäss dem Beispiel 2 gearbeitet· 3-(3-Q?hianaphthenyl)·
propionsäure wird zu dem Sriäthylaminsalz umgewandelt und anschliessend das Salz mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt«
Das erhaltene Esteranhydrid wird mit 4-p-Chlorphenyl-4-piperldinol
zu einem Amid kondensiert, das mit LiAlH. zu den gewünschten Produkt reduziert wird.
Hater Verwendung von 4-p-Tolyl-4-plperidinoloder 4-P-methylphenyl-4-piperldinol
bei diesem Verfahren anstelle von 4-p~Chlorphenyl-4-piperidinol wird 1-^5-(3-3ihlanaphthenyl)-
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propyl7~4~p~tolyl~4-piperidinol bzw. 1 ~^3- ( 3-Ihianaphthenyl )-propy3^-4~p~trifluomethylphenyl~4--piperidinol
erhalten.
Durch Verwendung von 4~m~Bromphenyl-4-piperidinol oder 4-oa?olyl-4-pipsridinol
bei diesem Verfahren anstelle von 4-p-Chlorphenyl-4-piperidinol
wird 4-m-Bromphenyl-1-^3-(3-thianaphthenyl)propyl7-*4-piperidinol
bzw* 1-^3~(i5~3ihianaphthenyl)-propyl7~4~o-t
olyl-4~piperidinol erhalt en·
Die Verwendung von durch 3?luoratome oder Methoxy-Sruppen
substituierten Phenylpiperidinolen ergibt die entsprechenden durch Fluor oder Methosygruppen substituierten Produkte,
4-p~0hlorphenyl-1-£$-{6-fluor-3-thianaphthenyl)propyl/~4-piperidinol
Die Verfahrensweisen von Beispiel 1, 3 oder 4 werden verwendet.
Es wird 6-Pluor-3~chlormethylthianaphthen mit Eatriummalonsäurediäthylester
kondensiert und Diäthyl(6-fluor-3-thianapbtbenyl-methyl)malonat
erhalten· Das Malonat wird Tmr Disäure hydrolysiert mit wässriger KOH, die Dieäure
monodecarbozyliert durch Erhitzen, Chlorameisensäureäthylester
zum !Driäthylaminsalz der erhaltenen Propionsäure zugegeben
und 4-p-Chlorphenyl-4-piperidinol zum erhaltenen Esteranhydrid gegeben und ein Propionamid erhalten« Me
Reduktion des Amide mit MAlIL ergibt das gewünschte Produkt -,
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Die Verwendung von ß-Ohlor^-chlomethylthianaphthen als
Ausgangsmaterial anstelle von ö-Pluor-^-ohlormethyl-thia-
mm
naphthen ergibt 4-p-Chlorphenyl-1-^3-(6-chlor-3-thianaphthenyl)·
propy17-4-plperidinol„
Die Verwendung von 6~o;rifluormethyl~3--cl3lormethylthlanaphthen>
S-Methyl^-chlormethylthianaphthen, S-Butyl-^-chlormBthylthianaphthen,
6~Bromo~3~ohlormethylben£5ofiiran, 6-Methoxy-2~
chlormetliylthianaplitlien oder 6-Butoxy-2~chlometnyll)3nzo£uran
als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Pluor-3-chlormet!bylt3aianaphthen
ergibt 4-p-Chlorphenyl~1-^'-(6-triflxiormethyl-3-thianaphthenyl)propyl7~4-piperidinol,
4~p-Chlorphenyl-1~
^3-( 5~methyl-3-tliianaphthenyl) propyl7-4-piperidinol, 1 -/3-(5~Butyl-2-thianaphthenyl
)prop,y i7-4--p~ohlorphenyl~4-piperidinol,
1-^3-(6~Brom-3-bens^ f -uranyl)propyl7-4-p-chlorphenyl-4-piperidinol,
4-p-Chlorphenyl-1-/3-(6-metnaxy-2~tManaphthen-
prGpyl7-4-p-clilorpihenyl-4-piperidinol«
Verwendet man 4-p-Pltiorphenyl-4~piperidinol bei dies 3m Verfahren
anstelle von 4-p-Chlorpaenyl-4-piperidinol, so wird
4-p-5slxiorphenyl-1 -^3~( 6-f luor-3~tJhianaphthenyl )propyl'^-4-piperidinol
erhaltenο
4-Pheny!-1~^2-(3-thianaphthenyl)äthyl7~4-piperidinol
Bin Gemisch von 15,0 g (0,0824 Mol) Thianaphthen-3-es3igsäure
10 9 8 2 0/2206
( J-Am. Chem. Soo, J[O, Seite 3768 (1948)) und 30 ml g
wird über Nacht hei Raumtemperatur stehengelassen· Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und im Vakuum eingedampft
und das Verfahren wiederholt« Der Bückstand wird in ca.
500 ml trockenem Soluol tmd 29>3 g (0,165 Mol) 4-Ehenyl-4~
piperidinol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 2 Std. am Rückfluss erwärmt» über Rächt bei Raumtemperatur stehengelassen
und filtriert. Das Filtrat wird hintereinander mit verdünnter HOl, Wasser, HaOH und Wasser gewaschen, getrocknet
imd im Vakuum eingedampft und 4~Ehenyl~1-^-(3-thianaphthenyl)
acety3j7-4-piperidinol erhalten«
Zu einem gerührten Gemisch von 14,5 g üiAlH, in 1 1 trockenem
Äther wird langsam eins Lösung von 26,3 g (0,0824 Mol)
des genannten Amide in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran sowie 300 ml trockenem Äther zugegeben. Das erhaltene Gemisch
wird 2 Std. am Rückfluss erwärmt, über lacht bei Baumtemperatur
stehengelassen und erneut 2 Std. am Rückfluss erwärmt. Insgesamt werden ca. 60 ml Wasser und 15 ml 10 Seiger HaOH tropfenweise zugegeben, das Gemisch 1 1/2 Std.
gerührt und anschliessend filtriert« Das Eiltrat wird mit
Wasser gewaschen und mit verdünnter HCl extrahiert. Die
sauren und ätherischen Schichten werden filtriert und etwaige Feststoffe in heissem Alkohol gelöst, wozu BfaOH zugegeben
wurde und dies Gemisch dann mit den sauren Extrakten vereinigt, nachdem diese mit KaOH basisch gemacht wurden,-*
Das gesamte Gemisch wird mit Äther extrahiert und die
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ätherischen Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft
tind 4-£henyl-1 -^5-(3-thianaphthenyl)äthyl7-*4-piperidinol
erhalten. Wenn das Produkt in Alkohol gelöst wird und ätherischer HOl zugegeben wird und anschliessend Äther, wird
ein Hydrochloridsala erhalten, das dann aus Alkohol/Äther
umkristallisiert wird? Ϊ» 224 - 2260O,
Beispiel 9
4-JPhenyl-1-^-(3~thianaphthenyl)butyl/-4-piperidinol
4-JPhenyl-1-^-(3~thianaphthenyl)butyl/-4-piperidinol
Zu einem gerührten Gemisch τοη 78 g 57 ?6~igen NaH in Mineralöl
(44,5 g, 1,856 Mol ITaH) in 1150 ml trockenem Dimethylsulfoxyd,
das auf Eis hei 25 - 30° gehalten wird, wird tropfenweise eine lösung von 297 g (1,856 Mol) Malonsäurediäthylester
in 230 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben« Die erhaltene Lösung wird in einem heisa en Wasserbad bei 50 1
Std. gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach tropfenweise eine lösung von 170,0 g (0,93
Mol) 3-Chlormethylthianaphthen in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxyd
zugegeben wird. Die erhaltene lösung wird auf dem Dampfbad 1 Std. erhitzt, gekühlt und in Eiswasser gegossen
Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird im Vakuum destilliert, wobei die bei 123 - 232 /
0,4 mm destillierenden Fraktionen aus (3-Thianaphthenylmethyl
Jmalonsäurediäthylester bestehen«
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-. 25 -
Bine Lösung von 200 g KOH, 200 g Wasser und 131,2 g (0,428
Hol) dieses Malonsäureester in 2000 ml Alkohol wir·! gerührt und 4 Std* am Rückfluß β erwärmt xmd im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther
gewaschen, Die wässrige lösung wird gekühlt, mit koneentrierter HCl angesäuert und mit Äther extrahiert* Die ätherischen
Extrakte werden gewaschen, getrocknet tind im Vakuum eingedampft der Bückstand mit Hexan verrialten und (3-ü?aianaph~
thenyl)inalonsäure rom F» 170 - 1710C(Zersetzung) erhalten·
Diese Malonsäure (17,5 g» 0,07 Mol) winri in einem Ölbad
auf etwa 250° und ansohliessend auf £30° 1 Std· erhitzt»
Die Schmelze wird nach der Decarboxylierung kühlen gelassen
und 40 ml SOCIg augegeben, !fach dem Stehenlassen hei Raumtemperatur über Haeht wird das Gemisch auf dem Dampfbad
1/2 Std« am Rückfluss erwärmt und dar η im Vakuum eingedampft t wonach Benzol zu dem Rückstand isugö geben wild, um
Spuren von SOOl2 zu entfernen. Der Rückstand ist des Säurechlorid der 3~(3"Thianaphthenyl)propJO3i8äure.
Sine Lösung von Diazomethan wird wie folgt hergestellt« In einem kratzerfreien 2 l-Erlenmeye:)-!lolben in eir.em Bis-Kochsalzbad, der mit einem mit Teflor Iberzogenen Lührstab
magnetisch gerührt witd, wird 75 ml IO ji-iger KOH tind 200 ml
Äther eingegeben· Wenn die Innentemperafcur des öemitichs unter 0° gefallen ist, werden in kleinm Mengen 29,4 g (0,2
Mol) N-Methyl-H'-nitro-N-nitroeoguan:din zugegeben, so dass
BAD OBIGtNAL 109820/2206
die Innentemperatur unter 5° bleibt» Das ialte Gemisch wird
in dem Bad 5 Hin. gerührt und absitze α gelassen und die Ätberlöeung in einen kratzerfreien 2 l'-Erlenmeyer-Kolben
dekantiert, der KOH-Plätsehen enthält und in Bis gekühlt
ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 6 τ 100 ml kaltem Äther
extrahiert, die Äthorextrakte in einea Bisbad mit £OH-Plätzoben
1/2 Std. getrocknet und dann in sinen kratzen'reien
2 1-ffilterkolben, der in einem Bisb&d steht und mit; einem
magnetischen Rührer versehen ist, filferiert« Die Lösung
wird in. Bis gerührt, während eine Ige mg von 15»7 £ (0,07
Hol) des obigen Säureohlorids in eine? kleinen Kenga Methylenchlorid
tropfenweise zugegeben wir I, wobei Stickstoff entwickelt wird« Die erhaltene Lösung virü über Hacat stehen·
gelassen und das Bisbad auf Baomtemperstur aufwärmea gelassen
und die Lösung im Vakuum anechlie ιεβηά eingedan pft unter
Verwendung eines Wasserbades, einer H mbe und einet Schutz-Schildes,
wobei als Rückstand 1-Diazo 4-(3-thianapfcbhenyl)-2-butanon
zurückbleibt·
Zu einem Gemisch von 14,0 g (0,079 Ho.) 4-Phenyl-4-piperidino!
in ca» 300 ml Dioxan, das bis zur tei .weieen Ijösung erwärmt
und ansohliessend auf Raumtemperatur ibgekühlt wurd ?, wird
eine Löeung von 16,1 g (0,07 Mol) des Diazoketone ii 100 ml
Dioxan und anschliessend 2,0 g Ag2O ζ !gegeben. Das lemisoh
wird in einem Wasserbad bei 60 - 7O0O 1/2 Std. gerührt, wobei
Stickstoff frei wird· Zusätzlich verden weitere 0,5 g Ag2O zugegeben und 1/2 Std. auf 60 - "0° erhitzt und sohliesslioh
erneut 0,5 g Ag2O zugegeben und erwärmt · Dae G »misch wird
109820/2206 ·
Über !facht bei Baumtemperatur stehengelaaeen und dann durch
Super-Gel filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft«
Der Mickstand wird in Methylenohlorid gelöst und mit Säure,
Alkali und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft und 4-Eaenyl-1 -^S-( 3~tbianaphthenyl )~butyryaj7~4~piperidinol
erhalten«
Zu einem gerührten Geniecb von 0*7 g (0,15 Mol) IuOH+ in
1000 ml trockenem Äther wird langsam eine lösung von etwa
26 g (0,07 Mol) des Amide in etwa 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Bas erhaltene (gemisch wird gerührt
und 4 Std· am Rückfluss erwärmt und ans chi ie as end insgesamt etwa 25 ml Wasser und 6 ml 10 feiger SaOH tropfen«·
weise zugegeben· Das Gemisch wird 1/2 Std. gerührt und filtriert· Das Piltrat wird getrocknet, mit Aktivkohle
geklärt, durch Super-Gel filtriert und im Vakuum eingedampft und 4-5henyl-1-^?-(5-thianaplitnenyl)butyl7~4-piperidinol erhalten, das aus toluol umkristallisiert
wird» F. 126 - 131°· Venn die freie Base in Alkohol gelöst und ätherische HCl zugegeben wird, wird ein Hydrochloridsala gebildet, F. 183 - 186°G naoh Emkriatallisation aus Alkohol/Äther»
1 -^~3-( 2-Methyl-3-thianaphthenyl) propy l7~4~phenyl-4~
piperidinol
2-Methyl-3-thianaphthencarbonsäure wird mit LiAlH^ reduziert
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gemäss der üblichen Verfahrensweise und 3-H: rdroxymo-l hy 1-2-methylthianaphthen
erhalten. Die Hydroxymetüylgruppc wird
mit SOCl9 zur Chlormethylgruppe umgesetzt.wie in Beispiel 1
beschrieben, und das Produkt mit Malonsäiirediäthyleol er
gemäsB Beispiel 1 kondensiert. Naoh der weiteren Umsetzung
gemäss Beispiel 1 durch Hydrolyse, Decarboxylierungy Bildung
des Esteranhydrids und anschliee Bend des Amide und nsch abschliessender
Reduzierung mit LiAUL wird das gewünschte Produkt erhalten.
Wenn anstelle der Thianaphthen-3-essigsä'ure in Beispiel 8
5-öhlor-3~methylbenzofuran-2~essigsäure und 5«-Metho2?.y-?~
methylbenzofuran-3~essigsäure verwendet werden und cie
Bildung des Säurechlorids, des Amids und die Reduktion
gemäss Beispiel 8 durchgeführt werden» werden 1-^2-(5-Chlor-3~methyl-2-benzofuranyl)
äthyl7-4-pheny 1-4-pipe ri'ünol
bzw. 1 βί~ (5-Me thoxy~2-methyl~3-benzofurany 1) äthy 17-4 -phenyl-4~piperidinol
erhaltene
Werden anstelle von Thianaphthen-3-es8igsäure nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 6-Methoxy-3-bensaofuranbut tar säure
bzw. 5-Methoxy~3~thianaphthenbuttersäure verwendet vni im
übrigen die Bildung des Säurechlorids, des Amids und die
Reduktion wie in Beispiel 8 durchgeführt, so werden 1-/?-
(6-Methoxy-3-benzofuranyl)butyl7-4~phenyl~4~piperidinol
bzw» 1 -fö~( 5-Methoxy~3-thianaphthenyl )buty2/-4-pheny l—l—
piperidinol erhalten,
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Bs wird eine tablette folgender Zusammensetzung hergestellt
4-Phenyl~1-^3-(3~thianaphthenyl)propyl/«4-
piperidinol-hydrochlorid 10
Magnesiumstearat . 2,5
Stärke 15 m*;
Terra alba 150 m*;
granuliert mit Sirup oder 5 $-iger
Gelatinelösung, mit ÜJerra alba auf 300 mf;
Eine injisierbare Lösung wird mit der folgenden Zusf.mmensetzung
pro cm hergestellt:
4~Phenyl-1 ~</3~ (2-thianaphthenyl )propyl/-4-
piperidinol-hydroohlorid 5 mi;
ITatriumbiphosphat 5 W>
Hatriumtartrat 12 mi;
Saccharinnatrium 0,9 ng
Benzylalkohol 0,75 #
mit Wasser auf 1 cnr
4-Phenyl~1 -£3~( 3-thianaphthenyl)propyl/~4-piperidinc»l-
O-acetat
Eine lösung von 4,2 g (0,012 Mol) 4~Hienyl~1-^3-(3-thianaphthenyl)propyl7«-4~piperidinol
und 2 oder 3"Stopfen
konzentrierter H2SO, in 100 ml Essigsäureanhydrid wird
auf dem Dampfbad 3 Std* gerührt und im Vakuum eingedampft.
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Der Rickstand wird erwärmt und mit 5 tigern Na2OO, gerührt,
ansohliessend gekühlt und Methylenoblorid augegeben, Die
Schichten werden abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen« Die organischen Extrakte werden
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und 4-Phenyl-1 «.£3«.(3-thianaphthenyl)propyl/-4-piperidinol-0-aoetat erhalten« Die freie Base wird in Alkohol gelöst, ätherische Chlorwasserstofflösung und Äther zugegeben. Haoh dem Filtrieren
wird das Bydrochloridsals des Produkts erhalten, das mit
Äthylacetat verrieben und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, P. 173 - 17500„
4~Phenyl-1 ~/3~( 3-thianaphthenyl )propyl/-4-piperidinol~0-
propionat
Eine Probe von 7,5 g (0,0193 Mol) 4-Phenyl-1-^3-(3-thianaphthenyl )propyl7-4-piperidinol-hydroohlorid wird in die
freie Base überführt und 250 ml trockenem Benzol gelöst«
Eine lösung von 1,8 g (0,0193 Hol) Propionylohlorid in 50 ml trockenem Benzol wird zugegeben und die trübe Lösung
gerührt und 1 Std. am Rückflußs erwärmt und anschliessend
über Haoht bei Raumtemperatur stehengelassen» Das Gemisch
wird filtriert und das Pil trat im Vakuum eingedampft und 4-Phenyl~1 -^3-( 3-thianaphthenyl )propyl/-4-piperidinol-0~
propionat erhalten. Die Base wird in Alkohol gelöst, ätherische Ohlorwasserstofflösung zugesetzt und das Gemisch
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mit Äther verdünnt. Das Hydroohloridsalz des gewünschten
Produkts wird abfiltriert und aus Alkohol/Äther umkristallisiert;
Ϊ. 177 - 179°0.
1,2,5,6-Ietrahydro-4~pbenyl~1 -</3-(3-thianaphthenyl )propy3/-
pyridin
Ein Gemisch von 10,0 g (0,0258 Mol) 4-Phenyl~1~^3-(3-thianaphthenyl
)propyl7-4-piperidinol-hydrochlorid und 100 ml
12 n-HCl wird gerührt und 3 Std- am Rückfluss erwärmt. Die
Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst, Benzol zugefügt und das Gemisch zur Trockene eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol/ Äther wird das Hydroohlorid des gewünschten Produkts vom
197 - 200°ö erhalten· Die freie Base wird in üblicher Weise erhalten·
Wenn nach diesen Verfahren die folgenden Piperidinole dehydratisiert
werden, werden die folgenden Tetrahydropyridine erhalten.
1 -^3-( 5~Chlor-2-thianaphthenyl )propyl/«-4-phenyl-4~piperidinol
4-Phenyl-1-^3-(2-thianaphthenyl}propyl/-4-piperidinol
1-/3-(2-Benzofuranyl)propyl/-4-phenyl-4-piperidinol
4-Phenyl-1-/2-(3-thianaphthenyl)äthyl7-4-piperidinol
4-Phenyl-1-^F-(3-thianaphthenyl)butyl7-4-piperidinol
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getrahydropvridin
1 -^3-( 5-öhlor-2-thianaphthenyl) propyl/-1,2,5» 6-tetrahydro-4-phenylpyridin
1,2,5» 6-Ietrahydro-4-phenyl-1 -/3- (2~tfc ianaphtheny1) propyl/-pyridin
1 -/3~( 2~Benzof uranyl )propyl/-1,2,5,6~tetrahydro-4~phenylpyridin
1 j 2,5,6~ü?etrahydro-4-phenyl-1 ~^2-( 3~thianaphthenyl )ätlayl7-pyridin
1,2,5»6-Ietrahydro-4-plaeayl-1-/?-(3-thianaphthenyl)butyl7-pyridin
1 -^3-( 1,1-3)ioxo-3-tliianaplithenyl }propyl/-4-phenyl-4-piperidinol
Eine Lösung 4,64 g (0,012 Mol) 4-Phenyl-1~^3-(3-thianaphthenyl)propyl7-4~piperidinolhydroclilorid,
Φ0 ml Eisessig und 12 ml 30 jS-igem Wasserstoffperoxyd ^ird 1 Std» auf 60° erhitzt.
Das Gemisch wird gerührt und 15 liln» a:n RÜckflues erwärmt,
mit Eiswasser verdünnt, mit KaOH allcaliach gemacht und mit
Methylenchlorid extrahiert« Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt und das gewünschte Produkt
erhalten. Durch Zusatz von Chlorwasserstoff zu einer Lösung des Produkts in Isopropanol und aneohliessendem
Ätherzusatz wird das HydrochloricLsalz orhaltenj F, 228,5 23O0O.
Wenn gemäss diesem Verfahren die folgenden Ihianaphthenverbindungen
oxydiert werden, werden die ontspreohenden aufgeführten
Sulfone erhalten,
BAD ORIGINAL
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gbianaphthen
1-^3-( 5-0hlor-2-thianaphthenyl )p:iopyl/-4-phenyl-4-'pipe:ridi3iol
4-Phenyl-1 -,/3-C 2-thianaphthenyl) c.:?opyl/-4~piperidinol
4-Phenyl-1 -^2- (3-thianaphthenyl) äöhy l7-4-piperidinol
4-Ehenyl«-1-^?-(3-thianaphthenyl)"!3utyl7-.4-p±perldinol
SuIfon
1 -/3-( 5-Chlor-1,1 -dioxo-^-thlana^htbenyl )propy3/-4-phe»yl-4~plperidinol
!-^3-(I »i-Dioxo-2-thianaphthenyl >propyl/-4~phenyl-4~pi:?eridinol
1—^/2—C1»1-Dioxo~3-thianapht3ienyl >£itiiyl7-4-plieayl-4-pipöridinol
1 -^--( 1,1 -Dioxo-3~tliianaphtiienyl ,'butyl7-4-ρhβnyl-4-piporidinol
Trockener Äther (50 ml) wird langsam zu einer gekühlten
Lösung von 7f925 g (0,124 Mol) Bittyllithlum in 80 ml Hexan
unter Stickstoff zugegeben· Die gekühlte Lösung wird gerührt, eine Lösung von 16,8 g (0,1 Mol} 5-Ohlorthlanaphthen
in 50 ml trockenem Äther langsam zugegeben und die erhaltene Losung in Sis 2 Std. gerührt. 9,5 g (0,32 Mol) Paraformaldehyd (das durch Erhitzen auf 6 m Dampfbad 2 Std. im
Vakuum getrocknet wurde) wird auf ein ölbad von etwa 190°
gesetzt und das formaldehyd in dee Reaktionsgemisch mil;
Stickstoff eingespült· Haoh vollständiger Zugabe (etwa 1
Std.) wird das Gemisch gerührt uxxl 2-3 Std. am Eückflues
ii/\D ORKaINAL 109820/2206
erwärmt und über Nacht stehengelassen. Daß Gemisch wird mit
7i5 ml Alkohol verdünnt atir Zerstörung restlichen Butyllithiumeund
anschliessend mit etva 200 ml wässriger Salzlösung versetzt,, Die Schichten werden getrennt, die wässrige
Schicht mit Äther gewaschen lind die kombinierten ätherischen
Extrakte gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft
und ein fester Stoff erhalten. Es wird mit Petroläther verriehen
und aus l'oluol umkristalliöiert und 5-Ghlor-2-hydroxymethylthianaphthen
vom 3P* 122 - 124,5°C erhalten.
Zu einer gerührten Losung von 13,0 g (0,0655 Mol) dieser
Verbindung in 100 ml Chloroform wird tropfenweise 12,0 ml
SOCIp zugegeben* Das erhaltene Gemisch wird gerührt und
1/2 Std» am Rückfluss erwärmt ttnd dann im Vakuum eingedampft»
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und erneut eingedampft und 5-0hlor-2~chlormethylthianaphthen erhalten*
5-Chlorthianaphthen sowie die 5-» 6- und 7-Methylthianaphth3ne
sind in Chemical Abstracts 47, Seite 12346 gh "beschrieben.
Pat entansprüch e
109820/2206
Claims (1)
- Patentansprüoheoder deren Salze mit Säuren, wobei in den Formeln B ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- odor Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgimppe mit bis zu 4 Kohlenstoff at omen oder eine Alkoxygnippθ mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Methylgrupp<i, eine Girlfluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, R ein Vase erst off atom oder eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoff atom oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Y Schwefel, der Sulfonrest oder Sauerstoff und η 2,3 oder 4 bedeuten.2· Verbindungen nach Anspruch 1, worin S in 5- oder 6~Steilung und R in p~Stellun<; stehen.109820/22063, 4-Phenyl~1 -£3-(3-thianap!itbenyl)propyl/~4-pi peric to oder dessen Hydrochloride4· 4-Phenyl-1 -^3-( 2~thianaiuthenyl)propyl/-4-pi oeric inol oder dessen Hydroohlorid.5, 1 -^3- (5-Clalor-2-.1;öianaph· ;heny 1) pro pyl/~4-phe] iy 1-/ piperldinol oder dessen Bydroahlorid.6„ 4-p-0hlorphenyl-1-^3-(3-;nianaphth3nyl)propyl/-4-piperldinol oder deasen Hydroohlorid«7· 1-^3-(3-Ihianaphthenyl)p:?opyl/-4~p-tclyl-4-p:Lpörj iinol oder dessen Hydrochloride8. 1 -^3- (3-3?hianaphthenyl) p: Opyl/-4-p-trif luormutiiy3 phenyl-4-piperidinol oder desnen Hydrocialorid.9· 4-p-Chlorphenyl-1 -^3-(6-<i.hlor-3-th:LanaphthenjΊ) pi d 4-piperidinol oder dessen Hydrochlorid.10· 4-p-C5hlorphenyl-1-^3-(6«-3lluor-3-th:Lanaphthen3l)pr j 4-piperidinol oder dessen Hydrochlorid·11. 4-Phenyl-1 -/2-( 3-thianapl.thenyl)ätl3yl /-4-pip« ridi ιοί oder dessen Hydroohlorid·12· 4-Maenyl-1-^4-(3-thianapl thanyl)bu;yl/-4-pip€iidi ιοί oder dessen Hydrochlorid109820/2206- 3? ■·>-·,, ι.. ·''■:. ['::^T)':nr,tyi'--:\ctjv/ljpx'opy!/--A.-o oder d«;iuc.:-r iyuroolilo i-:Ui f-Bonr-3o;Ci\rai-«yX ϊ propyl/-4-poder αβ'ΛΒΆ~'\ Hydroohloricl.i 5,. a -V/0—ρλΌΤΟλ-'"·.·!?' 1!.· ·■' -o-·«' 3--chip.naphth.9nyl)propyl/^-1 (">^ ··!--Vb'.myX-■'· /5-("j~-xv.li.fijaapiifclt-^iyl)propio1 ?, 1,2,';, 6-0.1 ■ ι O.'".t\ ίλ'ι; \''}.r> JJ:,'■ r , /-Plivj.ι-;ι· ·!--/·.'-(-i-·Wi.ianapfcfchany 1)propyl/-4«piperldinol19. ■/'.•■^.■/ν.'.Ί'ακίίί äiii v-vy-hindungen nach Anspruch 1 in Arznei ml'et')'..δ :-;.1p. ivi.r-kntoiT,109820/2206
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
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US4129655A (en) * | 1976-04-26 | 1978-12-12 | Ciba-Geigy Corporation | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5087638A (en) * | 1984-06-20 | 1992-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives |
EP0846683A1 (de) * | 1996-12-03 | 1998-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxypiperidinderivate |
US6359138B1 (en) | 1996-12-03 | 2002-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
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