DE1695773A1 - Process for the preparation of 4-hydroxy-5-halogen-pyrimidines - Google Patents

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PatentanwaltPatent attorney

Dipl.Phys. Dr.Waliher 3unjusDipl.Phys. Dr Waliher 3unjus

3 Hannover, Abb«tr, 20 1695773 3 Hannover, Abb «tr, 20 1695773

8. September 1967 Dr.J/Ha.September 8, 1967 Dr.J / Ha.

Aktenzeichen: S 83 366 IVd/i2p Tr.A
Anmelder : SPOfA ... 'File number: S 83 366 IVd / i2p Tr.A
Applicant: SPOfA ... '

Mein Zeichen: 9058My reference: 9058

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-5-halogen-pyrimidinen. , . ; . _ Process for the preparation of 4-hydroxy-5-halo-pyrimidines. ,. ; . _

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-, stellung von 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidinen der allgemeinen Formel I 4 The present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxy-5-halopyrimidines of the general formula I 4

CH^ ^C Hal I ^N = CC CH ^ ^ C Hal I ^ N = CC

worin die Substituenten bedeuten:where the substituents mean:

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai ein Halogenatom,,ausgewählt von der Gruppe, bestehend aus KLuor und Jod. ' .. "R ^{1 is} a hydrogen atom or a methyl group, Hal is a halogen atom, selected from the group consisting of chlorine and iodine. '.. "

Diese Verbindungen sind neu.These connections are new.

Bekannt ist die Herstellung von 2-Methyl-5-ät]ioxymethyl-6-oxypyrimidin durch Kondensation von Acetamidin mit einem OC- ITa-Pormyl-^-äthoxypropionsäureathyleBter. Die herge-The production of 2-methyl-5-ät] ioxymethyl-6-oxypyrimidine is known by condensation of acetamidine with a OC- ITa-Pormyl - ^ - ethoxypropionic acid ether. The produced

200816/1874 «ad original . 2-200816/1874 «ad original. 2-

• stellte Verbindung unterscheidet sich wesentlich durch den Substituenteii in der 5-Stellung des Pyrimidinringes von der durch die Erfindung hergestellten Verbindung» Bekannt ist auch die Herstellung von 5-Pluorpyrimidinen, welche in der 2-Stellung mit einer CH-, OMe-, SH-, SMe-, SEt-Gruppe, in der 4-Steilung mit einer GH--, Cl-, MH₂-Gruppe, in der 6-Stellung mit einem Η-Atom oder einer CO₂Et-, CH₂I?-, CH₂Cl-G-ruppe substituiert sind. Die Produkte werden durch Kondensation der Salze von Isoharnstoff oder Alkylisothioharnstoff mit Ä-Pluor-^-ketoester-Enolaten in einer Synthesemodifikation nach Wheeler hergestellt. Diese Verbindungen sind unterschiedlich durch die Substituenten in der 2-Stellung des Pyrimidineinges.• The compound differs significantly from the compound produced by the invention in the substituent in the 5-position of the pyrimidine ring. , SMe-, SEt group, in the 4-position with a GH-, Cl-, MH ₂ group, in the 6-position with a Η atom or a CO ₂ Et-, CH ₂ I? -, CH ₂ Cl-G group are substituted. The products are produced by condensation of the salts of isourea or alkylisothiourea with Ä-pluoro - ^ - ketoester enolates in a synthesis modification according to Wheeler. These compounds differ in terms of the substituents in the 2-position of the pyrimidine ring.

Bekannt ist auch die Chlorierung oder Bromierung des 4-Hydroxypyrimidins durch elementares Chlor oder Brom in einem Essigsäure-Milieu und es wird dabei 5-Chlor-, bzw. 5-Brom- -4-hydroxypyrimidin gebildet. Bekannt ist auch die Herstellung von 4-Hydroxy-5-brompyrimidin und 2-Methyl-4-hydroxy- -5-brompyrimidin durch oxydierende Bromierung von Methylenoder Ä'thylidenasparagin. =The chlorination or bromination of 4-hydroxypyrimidine is also known by elemental chlorine or bromine in an acetic acid medium and 5-chlorine or 5-bromine -4-hydroxypyrimidine formed. The production of 4-hydroxy-5-bromopyrimidine and 2-methyl-4-hydroxy- -5-bromopyrimidine by oxidative bromination of methylene or Ethylidenasparagine. =

Man hat auch 3 Pyrimidinderivate hergestellt, und zwar 2-substituierte 4-Hydroxy-5- (ji-hydroxyäthyl)-6-methylpyrimidine, welche in der 2-Stellung durch die SH-, SCE,- oder SCgH^-Gruppe substituiert sind, die sich durch reduktive Desulfurierung mittels Raney-Nickels beseitigen und durch ein H-Atom am Pyrifttidinring ersetzen lassen.3 pyrimidine derivatives have also been made, namely 2-substituted 4-hydroxy-5- (ji-hydroxyethyl) -6-methylpyrimidines, which are substituted in the 2-position by the SH, SCE, - or SCgH ^ group, which are by reductive Eliminate desulfurization with Raney nickel and replace it with an H atom on the pyrifttidine ring.

— "*l —- "* l -

209816/1674209816/1674

Bekannt ist die Herstellung von 5-Fluorcytosin, bei dessen herstellung man eine Kondensationsreaktion von S-Alkylisothioharnstoff mit Alkalisalz von FormyIfluoressigsäure-· äthylester verwendet. Durch diese Kondensation entsteht das 2-iilkylmercapto-4-hydroxy-5--fluorpyrimidin als Zwischenprodukt* Bekannt ist ebenfalls die Herstellung von 2-Benzylthio-5-fluoruracil durch Kondensation des S-Benzyl-isothiuroniumchlorids mit dem Kaliumsalzdes FormyIfluoressigsäureäthyleeters. The production of 5-fluorocytosine is known to produce a condensation reaction of S-alkylisothiourea with alkali salt of formylfluoroacetic acid ethyl ester used. This condensation produces the 2-iilkylmercapto-4-hydroxy-5-fluoropyrimidine as an intermediate product * The production of 2-benzylthio-5-fluorouracil is also known by condensation of the S-benzyl-isothiuronium chloride with the potassium salt of the formylfluoroacetic acid ethyl ester.

Die von der Erfindung hergestellten neuen 4-Hydroxy~5-halogen-W.-ri.nicKnen «er all en:einen Formel IThe new 4-hydroxy ~ 5-halogen-W.-ri.nicKnen produced by the invention «He all en: a Formula I.

worin die Substituenten "bedeuten; ' ^Λ wherein the substituents mean ";' ^Λ

B. ein 'v/assex'stoffatom oder eine Methylgruppe, Hai ein Halogenatom, ausgewählt von der G-ruppe, bestehendB. a 'v / assex' atom or a methyl group, Hal is a halogen atom selected from the group consisting of

aus Fluor und Jod, * from fluorine and iodine, *

aeigen bei einigen leoplasiearten beachtenswerte cytostatische YiTirkungen, und zwar sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Verabreichung. So bewirkt z.B. .^-Hydroxy-5-fluorpyrimidin in einer Gabe von 20 mg/kg beim experimentellen G-ardner-Lymphosarcom der weißen l'Iaus fast vollkommene Wachstumshemmung des Tumors und eine beträchtliche Verlängerung der Überleben&2eit der behandelten Tiere im Vergleich mit un-Ijohandelten Kontroiltieren. v/esentlich für die nach der vor-In some species of leoplasia there are noteworthy cytostatic properties Effects, both parenteral and when administered orally. For example,. ^ - Hydroxy-5-fluoropyrimidine in a dose of 20 mg / kg in the experimental Gardner lymphosarcoma of white l'Iaus almost complete growth inhibition of the tumor and a considerable prolongation of the survival & time of the treated animals compared to un-Ijo-treated animals Control. v / especially for those after the previous

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BAD ORiGIfMALBATHROOM ORiGIfMAL

liegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen ist die Möglichkeit ihrer peroralen Verabreichung. Denn bei der monatelangen Behandlung mit diesen Verbindungen ist diese Art der Verabreichung für den Patienten wesentlich angenehmer als langdauernde Infusionen oder intravenöse Injektionen mit dem wegen seiner cytostatischen Wirkungen bekannten 5-Fluoruracil, welches selbst unlöslich ist in V/asser und daher nur in Form seines Itfatriumsalzes verabreicht werden kann.present invention produced new compounds is the possibility of their oral administration. Because after months of treatment with these compounds this type of administration is much more comfortable for the patient than long infusions or intravenous ones Injections with the because of its cytostatic Effects known 5-fluorouracil, which is itself insoluble is in water and therefore only in the form of its sodium salt can be administered.

Erfindungsgemäß werden die eingangs genannten Verbindungen dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der ailgemeinep. Formel II λ According to the invention, the compounds mentioned at the outset are prepared by using compounds of the general Formula II λ

worin der Substituentwherein the substituent

T
R dasselbe wie in Formel I bedeutet,T
R is the same as in formula I,

2
R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, insbesondere Benzylgruppe steht,2
R stands for a hydrogen atom, an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms or an aralkyl group, in particular a benzyl group,

einer Desulfurierung unterwirft. Die Eesulfurierung der Ausgangsverbindung kann man mit Raney-Uickel oder durch Oxydationsmittel, insbesondere mit Wasserstoffperoxyd oder Salpetersäure durchführen.subject to desulfurization. The eesulfurization of the The starting connection can be made with Raney-Uickel or by Oxidizing agents, especially with hydrogen peroxide or Perform nitric acid.

Die Ausgangsverbindung der Formel II kann man in an sich be·The starting compound of the formula II can be per se

209816 /1 67 4 ^BAD 209816/1 67 4 ^BATH

■-5- ■ " 1095773■ -5- ■ "1095773

kannter W_ei_se dadurch herstellen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIIknown W _e i _se by that compounds of the general formula III

R⁴O CE¹ R ⁴ O CE ¹

0 Hai
OQOR⁵ 0 shark
OQOR ⁵

worin die Substituentenwherein the substituents

R und Hai dasselbe wie in Formel I,R and Hai the same as in Formula I,

Bp eine Methyl- oder Äthylgruppe, , Bp a methyl or ethyl group,

R^ ein Wasser stoff atom, ein Alkalimetallatom, eine Methyl- ™ oder Äthy!gruppe bedeuten,R ^ a hydrogen atom, an alkali metal atom, a methyl ™ or Ethy! group mean

wobei diese Verbindungen in tautomerer Form vorliegenthese compounds being in tautomeric form

können, _
mit Verbindungen bzw. deren Salzen der allgemeinen formel IVcan, _
with compounds or their salts of the general formula IV

R^S - O_x R ^ S - O _x

^XHH₂ ■ ■. .■ ^X HH ₂ ■ ■. . ■

J
worin R dasselbe wie in Formel II bedeutet, kondensiert. Die Kondensationsreaktion wird in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführti worauf man als Kondensationsprodukt eine Verbindung der allgemeinen formel II erhält . ' ■ · J
where R is the same as in formula II, condensed. The condensation reaction is carried out in the presence of water or an alkanol having 1-3 carbon atoms, at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, whereupon a compound of the general formula II is obtained as the condensation product. '■ ·

Bei der anschließenden Reaktion der Erfindung einer Desulfurierung wird die r' S-G-ruppe abgespalten und mit Wasserstoff er-In the subsequent reaction of the invention, a desulfurization the r 'S-G group is split off and

setzt. Die R S-G-ruppe spaltet man glatt durch mehrstündigeeputs. The R S-G group is split smoothly by several hours

209816/1674 bad original209816/1674 bad original

6 -6 -

Kochen, der Aus gangs verbindung mit Raney-ETickel in einer schwach, ammoniakalisehen lösung ab. Durch einfache Aufarbeitung des Reaktionsgemisch.es gewinnt man Endprodukte der allgemeinen Formel I in- Form von kristallinischen Stoffen, welche man durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus organischen lösungsmitteln reinigen kann.Cooking, the initial connection with Raney-ETickel in one weak, ammoniacal solution. End products are obtained by simply working up the reaction mixture of the general formula I in the form of crystalline substances, which can be purified by recrystallization from water or from organic solvents.

BeispielesExample

1.) 10,2 g 2-Mercapto-4-hydroxy-5-fluorpyrmidin (F.225-226⁰C) gewonnen durch Kondensation von Formylfluoressigsäureäthylester mit Thioharnstoff, löst man in 100 ml einer 2,5$igen Ammoniaklösung, worauf man bei einer Temperatur von 70-9O⁰C 40 g feuohtes Raneynickel zugibtf man kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, saugt dann das Raneynickel ab, wäscht es mit Wasser und engt das Filtrat auf ein kleines Tolumen ein. Durch. Ansäuern scheiden sich 4,5 g 4-Hydroxy- -5-fluorpyrimidin aus. Fach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz bei 204-205⁰C.1) 10.2 g of 2-mercapto-4-hydroxy-5-fluorpyrmidin (F.225-226 ⁰ C) obtained by condensation of Formylfluoressigsäureäthylester with thiourea are dissolved in 100 ml of a 2.5 $ solution of ammonia, followed by at a temperature of 70-9O ⁰ C 40 g of Raney nickel feuohtes one zugibtf the mixture boiled for 2 hours under reflux, then the Raney nickel is filtered off, washed with water and the filtrate is concentrated to a small Tolumen a. By. Acidification separates out 4.5 g of 4-hydroxy--5-fluoropyrimidine. Tray recrystallization from water melts the substance at 204-205 ⁰ C.

2.) 17»6 g 2-Methylmereapto-4-hydroxy-5-chlorpyrimidin und 150 g feuchtes Raneynickel kooht man in 800 ml einer 2j£igen Ammoniaklösung 4 Stunden unter Rückflui3. Dann saugt man das Raneynickel ab und kocht es einigemal mit einer 0,2#igen-Ammoniaklösung aus. Die vereinigten Filtrate dampft man zur Trookne ab und kristallisiert den Rückstand zuerst aus einer Benzol-Ühanol-MBohung und dann aus Wasser um. Man erhält 6,0 g 4-HydroaEy-3-ohlorpyrimidfin mit F. 180-182⁰C.2.) 17.6 g of 2-methylmereapto-4-hydroxy-5-chloropyrimidine and 150 g of moist Raney nickel are boiled in 800 ml of a 2-year ammonia solution for 4 hours under reflux. Then you suck off the Raney nickel and boil it several times with a 0.2 # ammonia solution. The combined filtrates are evaporated to a Trookne and the residue is crystallized first from a benzene-ethanol Mohung and then recrystallized from water. This gives 6.0 g of 4-HydroaEy-3-ohlorpyrimidfin with F. 180-182 ⁰ C.

20Si16/1$7420Si16 / 1 $ 74

■'■."■■■■.-. " - BAD ORKäiNAL" * "■ '■. "■■■■ .-." - BAD ORKäiNAL "*"

3.) In analoger Weise stellt man aus 2-lthylmercapto-4-hyäroxy-5-3odpyrimidin das 4-Hydroxy-5-godpyrimidin mit Ϊ. 254-265⁰G, her.3.) In an analogous manner, 4-hydroxy-5-godpyrimidine is prepared from 2-ethylmercapto-4-hydroxy-5-3odpyrimidine with Ϊ. 254-265 ⁰ G, her.

4.) Zu einer Katriummethylatlösung, aus 0,3.g Natrium und 25 ml Methanol hergestellt, gibt man 1,9 g Thioharnstoff und 3,O g A-Fluoracetessigsäuremethylester zu und kocht die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man sie im Vakuum zur Trockne ab, den Rückstand löst man in 20 ml Wasser,, filtriert und aus dem FiI tr at scheidet man durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure 1,1 g 2-Mercapto-4-hydroxy-—5-fruor-6-methylpyrimidin aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt diese Substanz bei-294-297⁰C (unter Zersetzung)* 4.) 1.9 g of thiourea and 3.0 g of methyl A-fluoroacetoacetate are added to a sodium methylate solution prepared from 0.3 g of sodium and 25 ml of methanol, and the mixture is refluxed for 5 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of water, filtered and 1.1 g of 2-mercapto-4-hydroxy-5-freeor is separated from the filtrate by acidification with dilute hydrochloric acid -6-methylpyrimidine. After recrystallization from water, this substance melts at -294-297 ⁰ C (with decomposition) *

1,0g 2-Merc ap10-4-hydroxy-5-fluor-6-methylpyrimidin lö st man in 15 ml Wasser unter Zugabe von 2 ml einer 20$igen Ammoniaklösung. Dann fügt, man 3 g feuchtes Raneynickel hinzu und kocht die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Dann.saugt man das Raneynickel ab und kocht es einigemal mit destilliertem Wasser aus. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum zur Trockne ab und zieht den Rückstand mit Ghloroform aus. Den öhloroformauszug dampft man ab und kristallisiert den Rückstand aus Butanol um. Das gewonnene 4-Hydroxy-5-fluor- -6-methylpyrimidin schmilzt bei 143-144⁰O. Ausbeute 0,45 g. Das-Hydrochlorid schmilzt bei 177-178⁰G.1.0 g of 2-Merc ap10-4-hydroxy-5-fluoro-6-methylpyrimidine is dissolved in 15 ml of water with the addition of 2 ml of a 20% ammonia solution. Then 3 g of moist Raney nickel are added and the mixture is refluxed for 3 hours. Then suck off the Raney nickel and boil it several times with distilled water. The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted with chloroform. The oil-form extract is evaporated and the residue is recrystallized from butanol. The recovered 4-hydroxy-5-fluoro -6-methylpyrimidine melts at 143-144 g ⁰ O. Yield 0.45. The hydrochloride melts at 177-178 ⁰ G.

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_ ₆__ ₆ _

Bericht über vergleichende Versuche.Report on comparative experiments.

Es wurde ein Vergleich in der therapeutischen Wirkung der Substanzen nach der Erfindung, wie sie im Patentanspruch definiert sind, und einer bekannten Verbindung - 5-FIuOruracil - durchgeführt, welche auch eine cancerostatische Wirkung besitzt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen und welche zugleich eine chemisch verwandte Verbindung darstellt, nämlich ein Pyrimidinderivat - 2,4-Dihydroxy- -5-fluorpyrimidin - der FormelThere was a comparison in the therapeutic effect of the substances according to the invention, as defined in the claim, and a known compound - 5-FIuOruracil - Performed, which also has a cancerostatic effect, like the compounds according to the invention and which at the same time represents a chemically related compound, namely a pyrimidine derivative - 2,4-dihydroxy- -5-fluoropyrimidine - of the formula

HO-C^HO-C ^

■■>»- C^■■> »- C ^

Die entsprechenden Prüfungen wurden an transplantierbaren Tumoren bei Mäusen mit einer Methode nach· Jellnek und Semonsky durchgeführt. Diesbezüglicher Bericht wurde 'in "G-iorn.di Chimioterapia" 3j 370 (1959) veröffentlicht.The appropriate tests were carried out on transplantable Tumors in mice using a Jellnek and Semonsky method carried out. A report on this was published in "G-iorn.di Chimioterapia "3j 370 (1959) published.

Zu den Prüfungen wurden ausser -anderem"hauptsächlich- 4 Typen der Tumore benutzt, welche an die Tiere transplantiert wurden, und zwar Sarkom 180, Idenocarcinoma Mammae HIC, Adenocarcinoma mammae CBA und Gardners LymphosarkomBesides -other "mainly-4 types were included in the tests used tumors that were transplanted to the animals, namely sarcoma 180, Idenocarcinoma Mammae HIC, adenocarcinoma mammae CBA and Gardner's lymphosarcoma

Die Untersuchungen wurden an erwachsenen Mäusen von einem Gewicht von 20 - 22 g ausgeführt; in jeder üntersuchungsgruppeThe studies were carried out on adult mice from one Running weight from 20 - 22 g; in each study group

2 0 9 8 1 6 / 1 6 7 4 _BAD 2 0 9 8 1 _{6/1 6 7 4 BATH}

_ Q_ Q

waren immer 20 Tiere, ebeneoviele Tiere waren in der Kontrollgruppe, welche mit einem Tumor infiziert wurde, aber; ohne Behandlung blieb. Die geprüften Heilsubstanzen wurden per os appliziert. Mr das Hauptkriterium der therapeutischen Wirkung wurde das Überleben der behandelten Tiere im Vergleich mit den nicht behandelten IControlltieren gehalten. Die therapeutische Wirkung der Applikation einer bestimmten Substanz wurde durch eine Bruchzahl zum Ausdruck gebracht, in deren Zähler der Wert einer durchschnittlichen Tumorgröße der behandelten Tiere und in deren lenner dann der Wert, ausdrückend die durchschnittliche Lebenszeit der behandelten Tiere nach Transplantation des Tumors in °/o der Lebenszeit der nicht behandelten Tiere enthalten ist.there were always 20 animals, just as many animals were in the control group, which was infected with a tumor, but; remained without treatment. The tested healing substances were applied orally. The main criterion for the therapeutic effect was the survival of the treated animals in comparison with the untreated control animals. The therapeutic effect of the application of a certain substance was expressed by a fraction, in the numerator of which the value of an average tumor size of the treated animals and in the latter the value, expressing the average lifetime of the treated animals after transplantation of the tumor in ° / o the lifetime of the untreated animals is included.

Die Toxizität wurde bei dem 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidinThe toxicity was found with the 4-hydroxy-5-fluoropyrimidine

und zum Vergleich bei dem S-Fluoruracil an weißen Mäusen des Stammes H von einem Gewicht von 20 - 22 g geprüft. Die Berechnung der LD 50-Werte wurde nach Lichfield-Wilcoxon durchgeführt. Akute Toxizität LD 50 bei subkutaner Applikation beträgt durchschnittlich bei : and for comparison with the S-fluorouracil in white mice of the trunk H weighing 20-22 g. The LD 50 values were calculated according to Lichfield-Wilcoxon carried out. Acute toxicity LD 50 with subcutaneous application is on average at:

4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin 175 mg/kg 5-Fluoruracil - 165 mg/kg.4-hydroxy-5-fluoropyrimidine 175 mg / kg 5-fluorouracil - 165 mg / kg.

Bei -chronischen -Subkutanem Verabreichen einer Dosis von 20. mg/kg der beiden zu vergleichenden Substanzen täglich * wurde ein Eingehen der Tiere nicht einmal nach 60 Tagen der Applikation, das ist nach einer G-esamtgabe von 1200 mg/kg jIn the case of chronic subcutaneous administration of a dose of 20. mg / kg of the two substances to be compared daily * The animals did not die even after 60 days of application, that is after a total dose of 1200 mg / kg j

beobachtet. - \ observed. - \

BAD OFKG^ALBAD OFKG ^ AL

2 0 9 816/1674 - to -2 0 9 816/1674 - to -

Bei chronischen Subkutanem Verabreichen einer Dosis von 40 mg /kg der beiden zu vergleichenden Substanzen täglich wurden Toxizitäten LD 50 durchscimittlich nach einer folgenden G-esamtgabe festgestellt, und zwar beiFor chronic subcutaneous administration of a dose of 40 mg / kg of the two substances to be compared daily, toxicities LD 50 were averaged after one of the following G-esamtgabe determined, namely at

4-HydrOxy-5-fluorpyrimidin 370 mg/kg. 5-]?luoruracil · 430 mg/kg.4-HydrOxy-5-fluoropyrimidine 370 mg / kg. 5 -]? Luoruracil · 430 mg / kg.

Bei chronischem peroralem Verabreichen einer Dosis von 40 mg/kg der beiden zu vergleichenden Substanzen·täglich wurden Toxizitäten LD 50 durchschnittlich erst nach einer ^: folgenden G-esamtgabe beobachtet und zwar beiIn the case of chronic peroral administration of a dose of 40 mg / kg of the two substances to be compared daily, toxicities LD 50 were on average only ^{observed after one: the} following total administration, namely with

4-Hydroxy-5-flu.orpyrimidin 380 mg/kg4-hydroxy-5-fluoro pyrimidine 380 mg / kg

1250 mg/kg <.1250 mg / kg <.

Ergebnisse der vorläufigen Prüfungen der cancerostatischen Wirkung von 3 Substanzen nach der Erfindung.Results of the preliminary tests of the cancerostatic Effect of 3 substances according to the invention.

Tägliche G-abe Typ der transplantierten Tumoren mg/kg per os S 180 A.C.M. HIC A.C.M.CBA LsGDaily G-abe type of transplanted tumors mg / kg per os S 180 A.C.M. HIC A.C.M.CBA LsG

. a/ 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin .·. a / 4-Hydroxy-5-fluoropyrimidine.

20 69/103 93/91 87/t34 -/100020 69/103 93/91 87 / t34 - / 1000

25 74/115 75/11025 74/115 75/110

30 53/153 71/115 -· -30 53/153 71/115 - · -

4Ό · 38/124 30/90 - -4Ό · 38/124 30/90 - -

b/ 2-Methyl-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin 100 60/112 106/100 - -/112b / 2-methyl-4-hydroxy-5-fluoropyrimidine 100 60/112 106/100 - - / 112

BAD ORiGiMALBAD ORiGiMAL

209816/1674 -H-209816/1674 -H-

'!.-"gliche G-abe'! .- "resembling G-abe Typ der transplantierten"Type of transplanted " AoCM. HK A.CM.AoCM. HK A.CM. 88/10988/109 Tumoren.Tumors. mg/kg per osmg / kg per os S 180 ·S 180 c/ 4-Hydroxy-5-jodpyrmidinc / 4-Hydroxy-5-iodopyrmidine 82/10082/100 CBA LsG-CBA LsG- 123/107123/107 78/8378/83 4040 103/11 β103/11 β -/105- / 105 200200 60/17560/175 -/98- / 98 400400 -/97- / 97

Tägliche G-abeDaily gift G-esG-it mg/kg per os.mg / kg per os. gabgave 2525th 250250 3030th 300300 4040 400400 2525th 250250 3030th 300300 '40'40 400400

Ergebnisse der eigenen Prüfungen der cancerostatischen Wirkung von "beiden zu vergleichenden Substanzen.Results of our own tests of the cancerostatic effect of "both substances to be compared.

Q-esamt- Typ der transplantierten TumorenOverall type of transplanted tumors

"S 180 A.C.M.HK A.C.MoGBA LsG a/4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin 58/114 72/126 87/134 -/TOOO"S 180 A.C.M.HK A.C.MoGBA LsG a / 4-Hydroxy-5-fluoropyrimidine 58/114 72/126 87/134 - / TOOO

57/154 59/111 - -/10OO57/154 59/111 - - / 10OO

42/69 66/6942/69 66/69

b/5-· Fluoruracilb / 5-fluorouracil

82/130 75/117 81/104 -/10OO82/130 75/117 81/104 - / 10OO

79/129 64/99 - -/10OO79/129 64/99 - - / 10OO

48/134 65/12348/134 65/123

G-esamtbeur teilung der Wirkung von geprüften Substanzen auf den Organismus.Overall assessment of the effect of tested substances the organism.

Itfach Applikation einer täglichen G-abe von 5 mg/kg per os wurden nicht einmal nach längerer Zeit irgendwelche unerwünschten Eebenerscheinungen auf Blutdruck, Atem oder Nerventätigkeit der Versuchstiere beobachtet. !Dieselbe G-abe von 5 mg/kg wird auch für die klinische Applikation empfohlen.Once a daily dose of 5 mg / kg orally was administered, no undesirable side effects on blood pressure, breath or nerve activity in the test animals were observed even after a long period of time. ! The same dose of 5 mg / kg is also recommended for clinical application.

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4-Hydroxy-5-fluorpyrimidin, sowie auch weitere geprüfte Pyrimidinderivate nach der vorliegenden Erfindung besitzen eine ■ deutliche cancerostätische Wirkung, welche durch Verbesserung an den transplantierbaren Tumoren der Mäuse nachgewiesen werden kann, der Effekt des genannten Pyrimidinderivates ist bei Gardners Lymphosarkom besonders markant. Die cancerostätische Wirkung des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins ist im Vergleich mit 5-Fluoruracil auch bei scharfer Beurteilung wenigstens gleich, in einigen Parametern sogar besser/Andere Pyrimidinderivate, wie 2-Methyl-4-hydroxy-5-fluorpyrimidin oder 4-Hydroxy-5-jodpyrimidin haben schon eine schwächere canderostatische ViTirkung.4-Hydroxy-5-fluoropyrimidine, as well as other tested pyrimidine derivatives according to the present invention have a ■ clear carcinostatic effect, which was demonstrated by improvement in the transplantable tumors of the mice can be, the effect of said pyrimidine derivative is particularly noticeable in Gardner's lymphosarcoma. The carcinostatic effect of 4-hydroxy-5-fluoropyrimidine is im Comparison with 5-fluorouracil even with a sharp assessment at least the same, in some parameters even better / other pyrimidine derivatives, such as 2-methyl-4-hydroxy-5-fluoropyrimidine or 4-hydroxy-5-iodopyrimidine already have a weaker one canderostatic effect.

Die akute Toxizität des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins bei subkutaner Applikation ist praktisch gleich, nur geringfügig niedriger, wie die des Fluoruracils. Es ist merkwürdig, daß die Toxizität des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins bei chronischer Applikation sovrohl bei peroralem, als auoh bei subkutanem Verabreichen ungefähr gleich ist. Nachdem die Toxizität des 5-Fluoruracils bei chronischem peroralem Verabreichen etwa 3üial niedriger ist, als bei dem chronischen subkutanen Verabreichen, kann man voraussetzen, daß das 5-Pluoruracil im Verdauungstrakt nur unvollkommen resorbiert wird. Im Gegenteil, man kann es für sicher halten, daß das 4-Kydroxy-5- -fluorpyrimidin bei peroraler Applikation - zum "Unterschied von 5-Pluoruracil - sehr gut resorbiert wird.^ Diese Eigenschaft ist für die klinische Applikation sehr wertvoll, da The acute toxicity of 4-hydroxy-5-fluoropyrimidine when administered subcutaneously is practically the same, but only slightly lower than that of fluorouracil. It is strange that the toxicity of 4-hydroxy-5-fluoropyrimidine with chronic administration is as crude with peroral as also with subcutaneous Administer is about the same. After the toxicity of 5-fluorouracil with chronic oral administration is about three times lower than in the chronic subcutaneous Administer, one can assume that the 5-pluoruracil is only imperfectly absorbed in the digestive tract. On the contrary, it can be taken for granted that the 4-kydroxy-5- -fluoropyrimidine with peroral application - to the "difference of 5-pluoruracil - is absorbed very well. ^ This property is very valuable for clinical application because

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perorales Verabreichen bei einer langdauernden Applikation, welche beim Verabreichen von caneerοstatischen Mitteln notwendig ist, viel vorteilhafter ist, als parenterales Verabreichen durch Injektionen.oral administration in the case of long-term application, which when administering caneerostatic agents is necessary, is much more beneficial than parenteral To be administered by injections.

Das 5-Fluoruracil an sich ist in Wasser fast unlöslich, es ist daher notv/endig, es in Form der ISTatriumsalzlösung parenteral zu applizieren; lYatriumsalz des 5-Fluoruracils ist in "./asser löslich·. Demgegenüber ist 4-Hydroxy-5-fluor- .-pyrimidin an sich in Wasser gut löslich, man kann es in Form von Tabletten peroral verabreichen und es ist auch in dieser Form gut resorbierbar, was einen unstreitigen Vorteil für die klinische Verwendung darstellt.The 5-fluorouracil itself is almost insoluble in water, it is therefore necessary to take it in the form of the ISodium salt solution to be applied parenterally; 5-fluorouracil sodium salt is soluble in ./water. In contrast, 4-hydroxy-5-fluoro-.-pyrimidine Soluble in water itself, it can be administered orally in the form of tablets and it is also in easily absorbable in this form, which is an undisputed advantage for clinical use.

Der beobachtete Unterschied in der Toxizität der beiden zu vergleichenden Substanzen bezeugt Vorteile zu Gunsten des 4-Hydroxy-5-fluorpyrimidins, welches bei klinischer Applikation in wesentlich niedrigeren Gaben verabreicht werden könnte, ohne daß es zur Herabsetzung oder Variabilität der canflerostatischen Wirkung kommen würde, wie es in einigen Fällen bei 5-Fluoruracil beobachtet wurde.The observed difference in toxicity of the two increased comparative substances testifies to advantages in favor of the 4-Hydroxy-5-fluoropyrimidines, which in clinical application could be administered in much lower doses without causing degradation or variability the canflerostatic effect would occur, as has been observed in some cases with 5-fluorouracil.

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Claims (3)

PatentanspruchesClaim 1. Verfahren zur Herstellung der 4-Hydroxy-5-halogenpyrimidine von cytostatischer Wirkung der allgemeinen1. Process for the preparation of the 4-hydroxy-5-halopyrimidines of general cytostatic effects Formel I _Λ Formula I _Λ HalHal worin die Substituenten bedeuten:where the substituents mean: R ein 'tfasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Hai' ein Halogenatom ausgewählt von der Gruppe bestehend.R is a carbon atom or a methyl group, Hal 'is a halogen atom selected from the group consisting of. aus Fluor und Jod,from fluorine and iodine, dadurch gekennzeichnet,characterized, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIthat one compounds of the general formula II TTS-C^ yc Hai χ TTS-C ^ yc shark χ vvorin der Subs tit uentvvorin the subs tit uent 2
R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, insbesondere Benzylgruppe steht,2
R stands for a hydrogen atom, an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms or an aralkyl group, in particular a benzyl group, einer Desulfurierung unterwirft.subject to desulfurization. 2. Verfahren nach Anspruch 1,"
dadurch gekennzeichnet,2. The method according to claim 1, "
characterized, daß man die Desulfurierung der Ausgangsverbindung mit Raney-Hickel durchführt.that one carries out the desulfurization of the starting compound with Raney-Hickel. "209816/1674 BAD ORIGfMM. 15 -"209816/1674 BAD ORIG. 15 - 3. Verfahren ntcli Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulf urierung der Ausgangsverfaindung durch ein Oxydationsmittel', insbesondere mit Wasserstoffperoxyd oder Salpetersäure durchführt.3. Method ntcli claim. 1, characterized in that the desulfuration of the initial compound is carried out an oxidizing agent, in particular with hydrogen peroxide or nitric acid. 209816/1674209816/1674 BAD ORiGiNALBAD ORiGiNAL