DE1695406A1 - Quinoline carboxylic acid esters and processes for their preparation - Google Patents

Description

P 16 95 406· 6-44 Neue UnterlagenP 16 95 406 6-44 New documents

MERCK ft CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue* Rahway, N.J. 07065, V.St.A.MERCK ft CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue * Rahway, N.J. 07065, V.St.A.

Chinoncarbonsäureester und Verfahren zur HerstellungQuinonecarboxylic acid ester and method of preparation

derselbenthe same

Die Erfindung betrifft Chinolincarbonsäureester und Verfahren zur Herstellung derselben. Die neuen Verbindungen sind zur Bekämpfung der Coccidiose nützlich. Als solche Coooidiostatika sind sie sehr wirksam«The invention relates to quinoline carboxylic acid esters and processes for making the same. The new connections are for Useful in combating coccidiosis. As such coooidiostats they are very effective «

Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Klasse von ™ Chinolincarboxylaten und ein weiteres Ziel die Bereitstellung einer Gruppe von Niedermol.-6,7-disubst.-4-hydroxy-chinolin-^- oarboxylatea, welche kräftigere Antlooooldiose-fUttel als die bisher beschriebenen darstellen. Insbesondere sind die erflndungegemKesen Verbindung·» Niedermol.-alkyl-6,7~disubst.-4-hydroxyohinolin-3-carboxylate, worin der 6-Substltuenfc niedermolekulare« Alkyl ait 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und der 7-3ub-•titnent ein Di-niederao-lv-allcylaainorest 1st· Sin weiter·· Ζ1·1 1st die Angab· einer oheeisohen Synthese dieser SubatanaenAn object of the invention is to create a new class of ™ Quinoline carboxylates and providing another goal a group of low mol-6,7-disubstituted-4-hydroxy-quinoline - ^ - oarboxylatea, which more powerful antlooooldose feed than the so far described represent. In particular, the compounds according to the invention are low-molecular-alkyl-6,7-disubstituted-4-hydroxyohinoline-3-carboxylates, in which the 6-substituent is low-molecular-weight alkyl having 2 to 4 carbon atoms and the 7-3 substituent is a di -niederao-lv-allcylaainorest 1st · Sin continue ·· Ζ1 · 1 is the statement · of an oheeisohen synthesis of these Subatanaes

_m ι . 109815/2191 ' _m ι. 109815/2191 '

11 19111 191

mittels einer durch Hitze bewirkten Cyklisierung des Anils» -welches man bei der Umsetzung eines 3,4-dlstibstltulerten Anilins mit Di-niedermol.-alkyl-alkoxymethylenmalonat erhält. Die Erfindung betrifft weiterhin anticoecldielle Nassen» welche derartige substituierte Chinoline als aktiven Bestandteil entweder allein oder zusammen mit einem oder mehreren anderen Coccidiostatilca enthalten» sowie das Verfahren zur Behandlung der Coccidiose mit solchen Hassen·by means of a heat-induced cyclization of the anil, which is described in the conversion of a 3,4-diol Obtains aniline with di-lower molar alkyl alkoxymethylene malonate. The invention further relates to anticoecldial wetnesses such substituted quinolines as the active ingredient either alone or together with one or more others Coccidiostatilca contain »as well as the method of treatment of coccidiosis with such hates

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen 'The invention relates to compounds of the general '

Formelformula

,-COOR,, -COOR,

worin R-z niedermol.-Alkyl, Rg niedermol.-Alkyl mit 2 bis 4 kohlenstoffatomen und R₇ Di-niedermol.-alkylamino darstellen» ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen» das dadurch gekennzeichnet 1st» dass man eine Verbindung der allgemeinenin which Rz is lower molar alkyl, Rg is lower _{molar alkyl having 2 to 4 carbon atoms and R 7 is} di-lower molar alkylamino »a process for the preparation of these compounds» which is characterized in that one is a compound of the general

Formelformula

* COOR,* COOR,

^r6t V cm ^r 6t V cm

I Ii * *I Ii * *

worin Ry R₆ und R₇ die ob«n angegebene Bedeutung haben, «rhitsti oder dass nan die entsprechende ChinolincarbonsMure oder deren SMureohlorid in aa sieh bekannter Welse In den nlederBol.-Alkyleater Überführt, eowle Verbindungen der Foreelwherein Ry R ₆ and R ₇ which whether "n have the meaning given," rhitsti or that the corresponding ChinolincarbonsMure or their SMureohlorid in aa check catfish known in the nan-nlederBol. Alkyleater transferred eowle compounds of Foreel

109815/2191109815/2191

■- 2 -■ - 2 -

in der R₅, R₆ und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen haben.in which R ₅ , R ₆ and R _{7 have} the meanings given above.

Beispielswelse bedeuten R, Methyl» Äthyl, Propyl oder Butyl; Rg Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl und R~ Dirne thylamino, Diäthylamino oder Di-η-propylamineExamples are R, methyl »ethyl, propyl or butyl; Rg ethyl, n-propyl, isopropyl or η-butyl and R ~ dirne thylamino, Diethylamino or di-η-propylamine

Im Rahmen der Erfindung liegen auch die quaternären Salze» welche man bei der Umsetzung des Chinoline I mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid erhält.The quaternary salts are also within the scope of the invention is obtained in the reaction of the quinoline I with a low molecular weight alkyl halide.

Bei den "bevorzugten eriinäungsgemässen Verbindungen ist H, Methyl oder Äthyl und die Substitution an den 6~ und 7-Stellungen ist 6~p=propyl~7~äiäthylamino- und 6-n~Butyl-7~äiäthylaminoo Diese Gruppe von Substanzen 1st ea» welche den höchsten Grad und das breiteste Spektrum anticoccidieller Aktivität besitzt, wenn auch alle durch die Pormel I dargestellten Substanzen gute Coeeidiostatika darstellen αIn the case of the preferred compounds according to the invention, H, methyl or ethyl and the substitution at the 6- and 7-positions is 6-p = propyl-7-ethylamino and 6-n-butyl-7-ethylamino. This group of substances is ea » Which has the highest degree and the broadest spectrum of anticoccidial activity, even if all the substances represented by formula I are good coeidiostats α

Beispiele für spezielle Chinolinverbindungen im Rahmen der Erfindung sind Methyl-6-n~propyl-7-diäthylamino-4-hyaroxy-chinolin-3-carboxylat, Äthyl«6-n-propy 1-7-diäthylamino«-4~hydroxy-chinolin-3«carboxylate Methyl-6-n-buty 1-7-dläthylemino-4«-hydroxy-chinolin-3^carboxylat_t Methyl-6-n-ρropyl-7-di1nethylamino-4-hydroxy-chinolin' 3-carboxylat und Methyl-6-n-propyl-7"di~n-propylamino»4-hydroxyohinolin-3-carboxylat_o .Examples of specific quinoline compounds within the scope of the invention are methyl 6-n-propyl-7-diethylamino-4-hyaroxy-quinoline-3-carboxylate, ethyl 6-n-propyl 1-7-diethylamino -4-hydroxy-quinoline -3 "carboxylate methyl-6-n-buty 1-7-dläthylemino-4" -hydroxyquinoline-3 ^ carboxylate _t methyl-6-n-propyl-7-diethylamino-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate and Methyl 6-n-propyl-7 "di ~ n-propylamino» 4-hydroxyohinoline-3-carboxylate _{or the like} .

, 109815/2191, 109815/2191

Die erflndungsgemasffen Chinolate werden aus einem lin Mit der StaukturformelThe quinolates according to the invention are made from one lin With the structure formula

-IU-AnI--IU-AnI-

IIII

synthetisiert durch Umsetzen dee Aniline mit einem Di-niedernol alkyl-niedermol ,-alkoxy net hy lenmalonat■'der Struktursynthesized by reacting the aniline with a di-lower oil alkyl lower molar, alkoxy net hy lenmalonate of the structure

R₃OCHC(COOR₃)₂ R ₃ OCHC (COOR ₃ ) ₂

IIIIII

Dae unmittelbare Reaktlonsprodukt iet das Anil mit der StrukturThe immediate reaction product is the anil with the structure

• COOR,• COOR,

IVIV

In den Verbindungen II, III und IV entsprechen die Symbole R-, R₆ und R₇ der oben bei Formel I angegebenen Definition· Sie Anil« Verbindung IV läset sich chemisch ale Hiedermol.-alkyl-e-carbo-Diedermol .-alkoxy-ß- (,^-I^^-Rg-anilino )-aorylat definieren. Dtr Seter (IV) wird dann durch Erbitten bei erhöhten Temperaturen sum Kiedermoio-alkyl-4-hydroxy-6-R₆-7-R₇-ohinolin-3-oarboxylat umgewandelteIn the compounds II, III and IV the symbols R-, R ₆ and R ₇ correspond to the definition given above for formula I. ß- (, ^ - I ^^ - Rg-anilino) -aorylate define. The setter (IV) is then converted to kiedermoio-alkyl-4-hydroxy-6-R ₆ -7-R ₇ -ohinolin-3-carboxylate by request at elevated temperatures

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Dia Umsetzung des Aniline (II) mit dem Malo»atester (III) wird vorzugsweise in einem inerten iÄaungemitte!medium, wie einen niedermolekularen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol oder Iaopropanol oder einem Äther, wie Diäthylather, Dioxan, Diäthylenglykol oder Äthylenglykol ausgeführt. Man wendet im wesentlichen äquimolare Mengen der Heaktionsteilnehmer an, wenn dies auch nicht entscheidend lot_cund, falls erwünscht, ein molarer Oberschuss eines davon eingesetzt werden kann« Zur Erzielung der besten Ergebnisse werden Reaktionsteaperaturen von 40 bis 120 ⁰C und vorzugsweise 70 bis 100 ⁰C verwendet. Wenn die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, kann man das Lösungsmittel nach bekannten Methoden entfernen und das Anil (IV) direkt ohne weitere Reinigung bei der Ringachlussreaktion, welche zum CMlnolat (I) führt, verwenden. Diese erreicht man durch Erhitzen bei 200 bie 300 ⁰C und vorzugsweise bei etwa 240 bis 270 ⁰G während etwa 10 bis 30 Minuten. Wenn auch nicht notwendig, lit es dqch wüneohenewert, die Umsetzung in einem hooheiedenden organifiben ItUungiBittel,' wf t Dintthylsulfon, Dodecylbeniol, Bi phenyl, und ähnlichen, unter den Reiktionebedingungen In-The reaction of the aniline (II) with the maloate ester (III) is preferably carried out in an inert medium, such as a low molecular weight alkanol, e.g. B. methanol, ethanol or Iaopropanol or an ether such as diethyl ether, dioxane, diethylene glycol or ethylene glycol. One applies substantially equimolar amounts of Heaktionsteilnehmer on if this lot also not decisive _c and, if desired, a molar Upper shot of a can be used it, "In order to achieve the best results Reaktionsteaperaturen from 40 to 120 ⁰ C and preferably 70 to 100 ⁰ C used. When the reaction is essentially complete, the solvent can be removed by known methods and the anil (IV) can be used directly, without further purification, in the ring closure reaction which leads to the CM inolate (I). This is achieved by heating at 200 bie 300 ⁰ C and preferably at about 240 to 270 ⁰ G for about 10 to 30 minutes. Although not necessary, it is desirable to convert it into a high-boiling organic substance, such as dintthylsulfone, dodecylbeniol, bi-phenyl, and the like, under the reaction conditions in-

#ttt n Maungeaitteln durchzuführen. Α« Ende der Reaktionszeit wird#ttt n Maungeaittel to carry out. Α «the end of the response time

_hIU OeeiMh abf.kUhlt und da· er«Un|Oh1e Iied_eraol.-alkyl-4-hy- _h IU OeeiMh cools down and that he «Un | Oh1e Iied _e raol.-alkyl-4-hy-

gewonnen und mittels daa f«ohunn bekannter Verfahren gereinigt.obtained and purified by means of well-known processes.

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

6 16SS4Ö6 6 16SS4Ö6

Es hat sich als zweokmässig erwiesen, das gesamte Syηtheseverfahr en ohne Reinigung des Anil-Zwieche»products (tV) und in manchen Fällen ohne Isolierung des 3-R₇~4-R₆-Anilina (II) auszuführen» Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Jiiedermdl.-alkyle-niedermol.-alkyl-T-dialkylamino^-hydroxy-chinolin-J-carboxyla-^ te erhält man das Anilin II in ztreckmässiger Weise durch katalytisohe Reduktion des entsprechenden Nitrohenzols in einem niedermolekularen Alkanol und in derartigen Fällen ist es bevorzugt» einfach/den katalysator abzutrennen und das alkoholische Reaktions gemisch» welches das 3~R7=4-R₆-Aniiin enthält, mit dem Alkoxymethylenmalonat zu behandeln«It has proved to be zweokmässig, the entire Syηtheseverfahr en without purification of Anil-Zwieche "products (tV) and run 3-R in some cases, without isolation of ₇ ~ 4-R ₆ -Anilina (II)" In the preparation of the inventive Jiiedermdl.-Alkyle-niedermol.-alkyl-T-dialkylamino ^ -hydroxy-quinoline-J-carboxyla- ^ te one obtains the aniline II in an elongated manner by catalytic reduction of the corresponding nitrohenzene in a low molecular weight alkanol and in such cases it is preferred »Simply separate the catalyst and treat the alcoholic reaction mixture» which contains the 3 ~ R7 = 4-R ₆ -aniiine with the alkoxymethylene malonate «

Die Verbindungen der obigen Formel I bilden beim Erhitzen mit nie» dermolekulareη Alky!halogeniden quaternäre Salze und derartige Sal ze liegen im Rahmen dar Erfindung»/Diese Salze erhält man durch den Einsatz eines molaren Überschusses des Alky!halogenide und sie lassen sich leicht durch Kristallisation aus Lösungsmitteln» nie Acetonitril» reinigen» Das quafcernäre Salz von Methyl-6-n-propyl*· T-diäthylamino^-hydroxy-chinolin-J-earboxylat und Methyljodid, welches 3-Carl)omethoxy-4-hydro3cy-6-i!i-propyl-7-diafchylmethylohinolyl-amraonlumjodId genannt wird» kann durch die StrukturformelThe compounds of the above formula I form when heated with never » dermolekulareη alkyl halides quaternary salts and such salts Ze are within the scope of the invention »/ These salts are obtained by the Use a molar excess of the alkyl halide and they can be easily »never Acetonitrile »clean» the quafcernary salt of methyl-6-n-propyl * · T-diethylamino ^ -hydroxy-quinoline-J-earboxylate and methyl iodide, which 3-Carl) omethoxy-4-hydro3cy-6-i! i-propyl-7-diafchylmethylohinolyl-amraonlumjodId is called »can by the structural formula

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COOCHCOOCH

^H5^C2 Ah, ^H 5 ^C 2 Ah,

dargestellt werden.being represented.

Typische Beispiele anderer quaternärer Salze sind 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6->n»propyl^7~dläthylmethyl~chinolyl-ammoniumbromid und S-CarbomethoxyH-hydroxy-e-n-propyl-T-triäthyl-chinolyl-aBimoniumjodidc Diese Salze sind in gleicher Weise nie die Stammverbindungen hochaktive anticoccidielle Mittel.Typical examples of other quaternary salts are 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-n-propyl-7-ethylmethyl-quinolyl-ammonium bromide and S-CarbomethoxyH-hydroxy-e-n-propyl-T-triethyl-quinolyl-aBimoniumjodidc These salts are in the same way never the parent compounds highly active anticoccidial agents.

Sie neuenChinolin-3-carboxylate der obigen Formel (I) kann man auch herstellen durch Verestern der entaprechenden Chinolin-3-carbonsäureo Diese Umsetzung erreicht man durch Behandeln der freien Säure mit einem niedermolekularen Alkenol in Gegenwart einer Mineralsäure» wie Salzsäure» Schwefelsäure und dergleichen. Die Veresterungstemperatur soll bei etwa 75 bis 150 ⁰C, zweckmäsBigerwelse bei etwa 100 ⁰C während mehreren Stunden gehalten werden. Dann kann man die Säure und Überschüssigen Alkohol im Vakuum entfernen und den zurückbleibenden Ester (I) isolieren und nach herkömmliehen Methoden, wie Neutralisieren, Extrahieren in organische lösungsmittel und Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln reinigen»The new quinoline-3-carboxylates of the above formula (I) can also be prepared by esterifying the corresponding quinoline-3-carboxylic acid. This reaction is achieved by treating the free acid with a low molecular weight alkenol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. The esterification temperature should be kept at about 75 to 150 ^° C., expediently at about 100 ^° C., for several hours. The acid and excess alcohol can then be removed in vacuo and the remaining ester (I) can be isolated and purified using conventional methods such as neutralization, extraction in organic solvents and crystallization from organic solvents »

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Die Verbindungen der Formel (I) sind, auch aus dem entsprechenden Chinolin~5~carbonsäurehalogenid herstellbar* durch Umsetzung eines Säurehalogenids_f wie des Säureohlorids mit einem niedermolekularen Alkanol, z, Bo Methanol oder Äthanol, bei etwa 40 bis 160 Das niedermolo-Alkylchinolat wird isoliert, und nach herkömmliehern Verfahren gereinigt.The compounds of formula (I) are also prepared from the corresponding quinolin ~ 5 ~ carboxylic acid halide produced * by reaction of an acid halide _f as the Säureohlorids with a low molecular weight alkanol, e.g., Bo methanol or ethanol, at about 40 to 160 The niedermolo-Alkylchinolat is isolated, and purified by conventional methods.

Die 4='Hydroxy=6-=Rg-7'-R^~chinolin-3"Carbonsäuren, worin R₆ und R^ der oben angegebenen Bedeutung entsprechen, welche oben beschrieben sind, kann man erhalten durch Erhitzen eines niedermolekularen Älkyleaters davon mit einer Base, wie einem wässrigem Alkalihydre« xydo Die entsprechenden Säurehalogenide „ wie 4~Hydroxy-6-Rg~7-R.7~ ohinolln-J-carbonylchlorid oder -bromid werden durch Umsetzung der freien ääure mit Thionylchlorid oder -brontid bei einer erhöhten . Temperatur i^pon etwa 60 bis 90 ⁰C hergestellte 'The 4 = 'Hydroxy = 6- = Rg-7'-R ^ ~ quinoline-3 "carboxylic acids, in which R ₆ and R ^ correspond to the meaning given above, which are described above, can be obtained by heating a low molecular weight alkyl ether thereof with a base, such as an aqueous alkali metal hydroxide. The corresponding acid halides such as 4-hydroxy-6-Rg-7-R.7-ohinolln-J-carbonyl chloride or bromide are produced by reacting the free acid with thionyl chloride or brontide at an increased . Temperature i ^p on about 60 to 90 ⁰ C produced '

Die Ccseeidioee ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheit_p -weleite _&en Befall der Blinddarm- und Darms eh leimhäute durch Cocc-idießp spezifisch protozoisehe⁵ Parasiten der Gattung Mmeria einsohlieeet · Die wichtigsten Arten davon sind Ec maxima _t E _g aacervuljua_t Ee tene 11a, Ec neaatri», E, ...'brjanettl« Eo₁ praeppg und L mit la ο Verwandte Arten von Coccidien_s wie E^c^rael^eagridi^ und Eo adenoidee rufe» Cocqidioee beim Trutbebn hervor _β Im unbebandeitea-"^ieteiid die echwc-rc Form der ßrferankrting zu einer geringen. pThe Ccseeidioee is a widespread poultry _{disease p} -weleite _ & en Infestation of the appendix and intestine eh glue membranes by Cocc-idießp specifically protozoisehe ⁵ parasites of the genus Mmeria einsohlieeet The most important species are Ec ma xima _t E _g aacervu ljua _t Ee te ne 11 Ec neaatri ", E, ... 'brjanettl" Eo ₁ praeppg and L with la ο related species of coccidia _s such as E ^ c ^ rael ^ eagridi ^ and Eo adeno idee call "Cocqidioee at Trutbebn _β Im unbebandeitea -" ^ ieteiid the echwc-rc form of ßrferankrting at a low

1 O381 572 1 9 1^BAD ORIGINAL1 O381 572 1 9 1 ^BAD ORIGINAL

einer verminderten Putterwirksainkeit, einer herabgesetzten Eier-Produktion und einer hohen Sterblichkeit■« Ana diesen öriinden ist eins wirksame Kontrolle der Coceldioae von erheblicher Bedeutung für die öeflUgelindustrie»decreased puttering effectiveness, decreased egg production and a high mortality ■ «Ana is this öriinden an effective control of the coceldioae is of considerable importance for the oil industry »

ßa würde gefunden, dass die .^ •chinolii3-3-öarboxylal;e der obigen Formel I und deren quaternäre .Salze i« hohem Masse zur Be hand lung und Vorbeugung der öeeeldiose wirksam sind,ßa would be found that the. ^ • quinolii3-3-öarboxylal; e of the above formula I and their quaternary .Salts in a high mass for the treatment and prevention of oil doses are effective

Bei der Anwendung der erfindungsgemäaaen Verbindungen zur Behandlung und Vorbeugung der Öoccidiöee werden sie in Kweckmässigar Wei _''#p an das Geflügel, als Bestand teil des $ierf utters. verf lit tart _p wenn man sie auch in gelöster oder suspendierter Form im Trink·« .In applying the erfindungsgemäaaen compounds for the treatment and prevention of Öoccidiöee they are in Kweckmässigar Wei _ ''# p to the poultry, as a constituent part of the $ IERF utters. bef lit tart _p if you also drink it in dissolved or suspended form.

Wasser verabreichen kann_o öeraäag einem Gesichtspunkt der Erfindung werden neue Massen ge schaffen? in denen-die Verbindungen der. obigan formel I als aktiver.anblcoocldieHer Bestandteil vorhanden i Maas en enthalten die Ghinolatg innig dlspsrglert.Administering water can _or should one aspect of the invention create new masses? in which-the connections of the. Obigan formula I as an active.anblcoocldheHer constituent present i Maas en contain the Ghinolatg intimately dlspsrglert.

/m_;it einem Inerten- Träger odai¹'feftHimniiigsmitttl,. Mit einem'Inerten" Krüger lijt «in -aoLohör. au-Te^a^haäi d«r In. Oe^ 3«Γ da» (ihiöoLat niolif raaktionsfähigietp, i«\d. den_ fieren loit/ m _; with an inert carrier odai ¹ 'feftHimniiigsmitttl ,. With an 'inert "Krüger lijt" in -aoLohör. Au-Te ^ a ^ haäi d «r In. Oe ^ 3« Γ da »(ihiöoLat niolif raaktionsbarenietp, i« \ d. Den_ fieren loit

mitt?! i&% ißTmviavsitan\a<i ^,»e^mitmi, inm ^ 'Mis, i'-4i-',-■}--::u Iu¹I ϊί--}-Ή' ϋ'χίίΐ kmm Uj3--3 Lsi !ibtifinmitt ?! i &% ißTmviavsitan \ a <i ^, »e ^ mitmi, inm ^ 'Mis, i'-4i -', - ■} - :: u Iu ¹ I ϊί -} - Ή 'ϋ'χίίΐ kmm Uj3- -3 Lsi! Ibtifin

18954081895408

tell, der GeflUgelnahrung»tell, the poultry food »

Massen, welche eine bevorzugte'Aufl'führungefona'dleeee- Gefliehte« punkte dex*. Erfindung aarsteilen, Bind-" die sogenannten futtersmaätae, in denen- der aktive' Bestandteil in verhältsissiäesig grassen Menge« änwea-end 1st, und we lohe sieh für den Zusatz'süm G©~ fluge !futter ent weder 'direkt oder naoh'einer a'wieefae nge schal== t&Um VBTuinmimgB^ oder srisehatufe ,eignen* Beispiels von" Prägern oder"""VeräUnnun'gflinlttelö, welche für^; derartige Kassen geeignet sind sind feste, oral einnehmbars nnhrhafte Träger, wie getrocknete 3?reber₉ MsiameUl, oltrusm@hl_? Pörmentationsrüekatäsde» gemahlene Austerirschalen» WelEenkieie, lösliche Melaeaebe'a-feandteile, MjIs- -kolbenmehl, essbare vegetabiliache Substanzen, geröstetss Mehl nthttlste« üojaboiinen» &ojabohn«nfutter (Fermaliliingsabfall),Masses, which a preferred 'execution fona'dleeee- Flee' points dex *. Invention aarsteilen, bind- "the so-called futtersmaätae, in which the active 'constituent in relatively large quantities is changing, and we lohe see for the addition of' fluge! Futter either 'directly or near' one a'wieefae nge scarf == t & Um VBTuinmimgB ^ or srisehatufe, suitable * for example of "embossers or"""VeräUnun'gflinlttelö, which are suitable for ^; such cash registers are solid, orally ingestible, nutritious carriers, such as dried 3? berber ₉ MsiameUl, oltrusm @ hl _? Pörmentationsrüekatäsde »ground oyster shells» WelEenkieie, soluble Melaeaebe'a-feandteile, MjIs -cob meal, edible vegetable substances, roasted flour nthttlste «üojaboiinen» & ojabohn «nfutter (Fermal),

ri, SöjagchsOt, gemahlener -Kalkstein "und der-Daa öhlmAat" *wird im gesamten festen .iagrteη Präger . g diöpergiart; αύζι* "«/«rmisuhl; ailfetsls '/erfahren wie · Z@rrelb@n,-ri, SöjagchsOt, ground -Kalkstein "and der-Daa öhlmAat" * is stamped throughout the entire .iagrteη. g diöpergiart; αύζι * "« / «rmisuhl; ailfetsls' / learn how · Z @ rrelb @ n, -

y Mahla« f;d»r. iiOfflfiaelv.eraieehen-. lkw&h rJüa--Güögsraitfeal h&-sI&- YeeUnüstutig des uk^ivmi ilsatax·-) ^aIl'könfj-ö«" Siaaaä« -i^gll^feoi g£?/üDs@!iten r*ifeiern fee^gsä :.-311 Ir ws^dian ^^uii^iti-^iji^e laniage» /'wslöfe ψ@ i'eiiwa;'-iH'U-x;,' i -imö- "itTfrauiuHfeeta-a ^:iu;! at?/a 2 Ms i5 ©3*?^# ' 'y Mahla «f; d» r. iiOfflfiaelv.eraieehen-. lkw & h rJüa - Güögsraitfeal h & -sI & - YeeUnustig des uk ^ ivmi ilsatax · -) ^ aIl'könfj-ö «" Siaaaä «-i ^ gll ^ feoi g £? / üDs @! iten r * ifieren fee ^ gsä:. -311 Ir ws ^ dian ^^ uii ^ iti- ^ iji ^ e laniage »/ 'wslöfe ψ @ i'eiiwa;'-iH'Ux;,' i -imö-" itTfrauiuHfeeta-a ^: iu ;! at? / a 2 Ms i5 © 3 *? ^ # ''

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Chinolat enthalten» Bind sehr zufriedenstellend ο Die aktive Verbindung wird Üblicherweise im Verdünnungsmittel gleichmässig diepergiert oder vermischt, kann-jedoch in bestimmten Fällen an den Träger adsorbiert werden« Die optimale Konzentration des Cooeidiostatikums in diesen Futterzusätzen ISngt in gewissem Ausmass von der speziellen eingesetzten Verbindung abc Ιϊα es für den Futtermittelhersteller zweckmässig ist_f etwa ein Pfund Futterzusatz je Tonne fertigen Futters anzuwenden, iet die bevorzugte Konzentration jegliches der beschriebenen C©ceidiostatika in einem Futterzusatz teilweise eine Funktion des Gehalts an aktivem Bestands teile der im fertigen Futter erwünscht wird,Quinolate contain »Bind very satisfactory ο The active compound is usually evenly dispersed or mixed in the diluent, but can be adsorbed on the carrier in certain cases.« The optimal concentration of the cooeidiostat in these feed additives depends to a certain extent on the particular compound used it is expedient for the feed manufacturer _f as per tonne of finished feed apply a pound of feed additive, the preferred concentration iet any of the described C © ceidiostatika in a feed additive in part a function of the content of active inventory parts is desired in the finished feed

Beispiele typischer Futterzusätze, welche eine erfindungsgemäßse Verbindung dispergiert in einem festen Träger enthalten» sindsExamples of typical feed additives which contain an inventive Compound dispersed in a solid carrier

yyyy chinolin-^-carboxylat 5_fOyyyy quinoline - ^ - carboxylate 5 _f O

Weizenkleie 95,Q Wheat Bran 95 , Q

yyyy ohinolin>3 carboxylat 5_Poyyyy ohinolin> 3 carboxylate 5 _P o

Amprolium 20_ΓΟAmprolium 20 _Γ Ο

Weizen-Futtermittelgut 75_fOWheat feed product 75 _f O

Diese und ähnliche Futtermisätze werden durch gleichmässlgeB mischen dee Ctiißolats mit dem Träger otter den Trägern stuborei tet ο ^These and similar Futtermisätze be gleichmässlgeB mix dee Ctiißolats with the carrier otter the carriers stuborei tet ο ^

BAt)BAt)

- 10981B/2191- 10981B / 2191

« ΐ 1 ec«Ϊ́ 1 ec

Die Futterzusätze der oben erläuterten Art werden üblicherweise mit Materialien wie Maismehl oder Sojabohnenmehl weiter verdünnt, ehe sie dem Geflügelfutter einverleibt werden ο Bei dieser zwi-Bchengeschalteten Verarbeitungsstufe wird der Anteil des Coccidioetatikums im Träger auf etwa 0,1 bis etwa 1*0 Gew_o# herabgesetzt ο Diese Verdünnung dient zum Erleichtern einer gleiehmässigen Verteilung der Substanz im fertigen Futter- Das fertige Futter enthält eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrate„ Mi» nerale, Vitamine und andere Ernähnungsfaktoren«The feed additives of the type described above are commonly diluted further with materials such as corn meal or soybean meal, ο before they are incorporated into the feed for domestic fowls In this LAT Bchengeschalteten processing stage the proportion of Coccidioetatikums in the carrier to about 0.1 is to about 1 * _o 0 wt # reduced ο This dilution is used to facilitate an even distribution of the substance in the finished feed. The finished feed contains a source of fat, protein, carbohydrates, "minerals, vitamins and other nutritional factors"

Die Menge an Niedermol _o~ alkyl-6-Rg~7~R7-4~hydroxy~chinolin~3--carboxy lat (worin Rg und R^ der früher angegebenen Definition entsprechen), welche fUr eine wirksame Kontrolle der Coccidiose erforderlich ist, hängt von Faktoren, wie der speziellen eingesetzten Verbindung» der Art und der Schwere der Infektion und der Dauer der Behandlung ab« In jedem Fall ist nur eine geringfügige Menge in bezug auf den gesamten Futter- oder Trinkwasserverbrauch erforderlich ο Man erzielt gute prophylaktische Ergebniese, wenn das dem Geflügel verabreichte Futter etwa 0,0005 bis etwa 0,05 Gewo# und vorzugsweise etwa 0,00075 bis etwa 0,Öf£5 Gew_o# der Chinolat-Verbindungen enthalte Bei den bevorzugten erfindungege» massen Verbindungen erzielt man ausgezeichnete Ergebnisse mit Dosierungaspiegeln an der unteren Grenze dieses Bereiche. PUr therapeutische Anwendung können höhere Spiegel bis zu 0,1 Gew„?6 des Futtere in wirksamer Weise für kurze ZeItapaneeot angewandt werden»The amount of Niedermol _o ~ alkyl-6-Rg ~ 7 ~ ~ R7-4 hydroxy quinoline ~ ~ 3 - carboxy lat (wherein Rg and R ^ the definition given earlier, respectively), which is required for effective control of coccidiosis, depends on factors such as the particular compound used, "the nature and severity of the infection and the duration of treatment." In any case, only a small amount is required in relation to the total feed or drinking water consumption ο Good prophylactic results are obtained if the feed administered to the poultry contains from about 0.0005 to about 0.05 wt% _{, and preferably from about 0.00075 to about 0.05 wt%, of} the quinolate compounds. The preferred compounds of the invention provide excellent results with dosage levels at the lower limit of this range. For therapeutic use, higher levels of up to 0.1% by weight of the feed can be used effectively for short periods of time.

Die Verabreichung auf aera Weg Über das !Crinkwaeser der Vögel wird oft bei der therapeutische» Anwendung der VerMöiungen beMötsstj aa an Cöocidioae erkranktes Geflügel das» neigt» weniger feste Nahrung als normale Vögel aufzunehme»» Diese Verbindungsn &ö«~ nen direkt dem Trinkwasser augefügt werde»» Auf einest'anderen Weg kaiin man wasserlösliche Pulper herstellen, In denen- daa OoocicHoatatikuni mit eimern paasenaen irtger* wie lextross oder Rohιzucker innig vermengt ist «nd diese Pulver warden dem frink« wasser des" öef lUgela aaeh Bedarf zugefügt ο derartige wasserlös*= Hohe Pulver können jegliche erwünschte Konaentration Äes' dies tat ikujns aufweisen und Zubereitungen, welche 1 bis 25 der aktiven Verbindung enthalten*, sind geeigneteThe administration in aera way Via the! Crinkwaeser of the birds is often in the therapeutic "application of the remedies beMötsstj aa poultry suffering from Cöocidioae" which "tend" to eat less solid food than normal birds "" These connections are added directly to the drinking water »» One can produce water-soluble pulpers in another way, in which the OoocicHoatatikuni is intimately mixed with buckets of paasenaen irtger * such as lextross or raw sugar «and these powders are added to the drinking water of the" öef lUgela as needed ο such water-soluble * = High powders can have any desired concentration Äes' das tat ikujns and preparations containing 1 to 25 of the active compound * are suitable

sind wirksam gegen die wichtigen .aoeciäien-Speeiee« Ihre Wirk eanikeit gegenüber E» t&mlle. u«d B_a tennettl ist insofsi'» van hesondersr Betleutuög, als diese zu uen erneten Formen derare effective against the important . u «d B _a tennettl is insofsi '' van hesondersr Betleutuög than this erneten to uen forms of

elmm -mltezep eeele&tsipee&t άβ$ Mritnümg elmm -mltezep eeele & tsipee & t άβ $ Mritnümg

alette Waaafin g®e®lmtimv mel@lm- ®ln O »it alette Waaafin g®e®lmtimv mel @ lm- ®ln O »it

1 ii 8 1Λ / 2 1 i %AD1 ii 8 1 Λ / 2 1 i% AD

und dergleichen enthalten, Ee liegen Beweiae ?or, dass Massen, welche sowohl ein öhinolat ala auch Amprolium enthaltöHj eine bessere !ControlIe der Ooeeldioae ermöglichen, als sie r mit jeder der beiden Substa«zen_: allein zu erzielen ist. Daher ergeben GeflUgelfHtter-Zueanmeneetzuiigent welche von etwa 0,001 0,005 Sewo^ Methyl-(oder Äthyl)«6~n~pfopyl~7~diäthylaminü~4~ itJölin-i-ßarboxylat und von etwa 0,005 bis 0,015 «nthaltes, eine ausgezsichaste Kontrolle der Cocoldiose beim Safaftgel* Bi® fnatlea^mlttelzuaaingieiisetzuBgen können a«öh e_adere für die fesüßäheit des SeflUgeis nütssliehe Substanzen» wie , ÄHtii>JL.otifia oder waehstumsfordernde Mitteland the like, Ee are Beweiae or that masses which both a öhinolat ala also amprolium enthaltöHj better ControlIe the Ooeeldioae permit when they r zen with each of the two Substa _"?! is to achieve alone. Therefore, poultry-to-anmene acid containing about 0.001 0.005 methyl (or ethyl) 6 ~ n ~ pfopyl ~ 7 ~ diethyl amine ~ 4 ~ itjoline-i-carboxylate and about 0.005-0.015% gives an excellent control of coconut diet In the case of Saffaft gel * Bi® fnatlea ^ mlttelzuaaingieiisetzuBgen a "öh e_adere substances useful for the sweetness of the SeflUgeis" such as, ÄHtii> JL.otifia or growth-promoting agents

Die antlooceiaielle Aktivität der ^^The Antlooceiaielle Activity of the ^^

ehinolin-J^earboxylate wird bestimmt ₉ indem man an sriappen we leser m 3J90horßkü!£sn {"atraight run Whiie Xegborn. chlefes*') ©ine nahrung 7e?£?lttert, .welche abgestwfts ICöSse« trat ionen der Öhlößlat verbindung enthält» and die fögsl mit sporeabiX^esdeH' Oo^ystea der Wen &m zweiten fag des Versuche oral iseiiopft« .Tee de« 50 000 Oösyeten veririeiide-t. «öd im Falle vonEhinolin-J ^ earboxylate is determined ₉ by feeding on sriappen we readers m 3J90horßkü! £ sn {"atraight run Whiie Xegborn. chlefes *") © ine food 7e? £? lter, .which various types of oil contain ions of the oil-loess compound "And the fögsl with sporeabiX ^ esdeH 'Oo ^ ystea the Wen & m second fag of the attempt orally iseiiopft". Tea de "50,000 Oösyeten veririeiide-t." Öd in the case of

. !SaxiiBa .usd £*'jaeervuXiiaa* ©etsi; man 10© -OOÖ-öesj?®!«« @i«₀ Bm V8 ßüla wird-wShiiena einer $3iispantw ir©f3 <5-e> fag«n da« «ixkesKeS liitlsl ^srda-heoe üiJit vezabxoioht, , «ie.. gs««>§#ii «»d ^«öölaoätet «nä aaf. ! SaxiiBa .usd £ * 'jaeervuXiiaa * © etsi; man 10 © -OOÖ-öesj? ®! «« @i « ₀ Bm V8 ßüla wird-wShiiena one $ 3 iispantw ir © f3 <5-e> fag« n da «« ixkesKeS liitlsl ^ srda-heoe üiJit vezabxoioht,, « ie .. gs ««> § # ii «» d ^ «öölaoätet« na aaf

« alud to litt ίδ/2*.?1 «Alud to suffered ίδ / 2 *.? 1

1695A061695A06

USA-Patentschriften 3 020 200 für E^Jfcenella und 3 211 610 fUr E. brünett1 und andere Speciea enthalte«). Die Aktivität dee Chinolats wird als die Konzentration in Gew_c54 in dem Futter ausgedruckt, welche die erwünschte Kontrolle der Krankheit ergibt? Wie oben festgestellt, sieigen die erfindungsgemassen Verbindungen eine erhebliche Aktivität bei Konzentrationsspiegeln im Putter von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 6ew_c^_t wobei der genaue optimale Spiegel von der Schwere und Art der Infektion abhängt.USA patents 3,020,200 for E. Jfcenella and 3,211,610 for E. brunett1 and other species. The activity of the quinolate is expressed as the concentration in weight _c 54 in the feed which gives the desired control of the disease? As noted above, the compounds of this invention sieigen a significant activity at concentration levels putter from about 0.0005 to about 0.05 6EW _c ^ _t with the precise optimum level depends on the severity and type of infection.

Die anticoccidielle Aktivität typischer erfindungagemässer Verbindungen gegen E » tenella und E. brunetti zeigt die nachstehende Aufstellung% The anticoccidielle activity typical erfindungagemässer compounds against E "tenella and E. brunetti shows the following list%

Verbindung OH Connection OH

Dosierunfisspiegel (Gew.# im Putter)Dosing uncertainty level (weight # in putter)

COOR,COOR,

E₂ E ₂ n-C,H₇ nC, H ₇ R₇ R ₇ Ε. brünett1Ε. brunette1 1 0-9-81 0-9-8 E.E. tenellatenella 003003 CH₃ CH ₃ n-C₃~H₇ nC ₃ ~ H ₇ K(C₂H₅)₂ K (C ₂ H ₅ ) ₂ 0,00150.0015 0,0, 003003 C₂H₅ C ₂ H ₅ H-C₄H₉ HC ₄ H ₉ H(C₂H₅ )₂ H (C ₂ H ₅ ) ₂ O_eO015O _e O015 0,0, 003003 CH₃ CH ₃ 1-P₃H₇ 1-P ₃ H ₇ K(C₂H₅ Y₂ K (C ₂ H ₅ Y ₂ 0,00150.0015 °»° » 006006 GE₃ GE ₃ ⁿ~ 4 9 ⁿ ~ 4 9 H(C₂H₅)₂ H (C ₂ H ₅ ) ₂ 0,0030.003 0,0, 01250125 C₂H₅ C ₂ H ₅ H(C₂H₅)₂ H (C ₂ H ₅ ) ₂ 0,0030.003 0,0, 191191 1515th /2/ 2

Dae Prüfunge verfahre η ist in Beispiel 8 der USA-Patentschrift 3 020 200 und in Beispiel 2 der USA-Patentschrift 3 2t 1 610 wie« dergegeben.Dae review proceed η is dergegeben in Example 8 of US Patent 3,020,200 and in Example 2 of United States Patent 3 2t 1610 as. "

Bsi anderen Versuchen wurde die anticoccidlelle Aktivität nach dem Verfahren d©a Beispiels 4 der USA -Patentschrift 3 211 610 bestimmte Methyl-6-n«propyl-'7-diäthylaraino«4-hydroxy'-ohinolin-3-carboxylat zeigt die nachstehend angegebene Aktivität:Bsi other experiments was the anticoccidlelle activity according to the method d © a Example 4 of US 3,211,610 certain -Patentschrift methyl-6-n "propyl-'7-diäthylaraino"4-hydroxy'-ohinolin-3-carboxylate shows the indicated below Activity:

10 9 815/219110 9 815/2191

1119111191

Konzentration im
PutterConcentration in
putter Zahl der
Kükennumber of
chick SterblichMortal
keit β zifferspeed β digit
(#)(#) Gewichts*
zunähmeWeight *
increasing Oosysten in
den Überleben
den Vögeln
(Millionen)Oosysts in
survival
the birds
(Millions) Bo tenellaBo tenella 0,000750.00075 2020th 1010 7979 8,28.2 0,00150.0015 2020th 00 105105 6,06.0 0,0030.003 2020th 00 9696 3,23.2 0,0060.006 2020th 00 107107 0₉10 ₉ 1 Infizierte
KontrolleInfected
control 120120 5757 4848 2O₉O2O ₉ O Hormale
KontrolleHormones
control 4040 00 100100 O₉IO ₉ I. Eo maximaEo maxima 0,000750.00075 2020th 00 7878 1,61.6 0,00150.0015 2020th 00 8585 0,20.2 0,0030.003 2020th 00 9393 0,20.2 0,0060.006 2020th 00 105105 0,10.1 Infizierte
KontrolleInfected
control 12C12C 00 7373 5,35.3 Normale
KontrolleNormal
control 4040 00 9494 0,10.1 Bo brunettiBo brunetti 0,00040.0004 1010 1010 8383 3,43.4 0,000750.00075 1010 00 8888 3,73.7 0,00150.0015 1010 00 iO4OK4 0,10.1 0,0030.003 1010 00 107107 0,10.1 infizierte
Kontrolleinfected
control 6060 88th 4343 18,718.7 Woftaale
Koafcroil© Woftaale
Koafcroil © 2020th öö 109109 0,10.1

109815/2191109815/2191

BIe nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken»The following examples illustrate the invention further, without to restrict them »

B e i β ρ 1 e 1 1B e i β ρ 1 e 1 1

Meth_lyl·-'6-n'"PΓOpyl"7°*diäth,vlaιnilϊo~4-hydroxy-chinolin-^3-oarboxylatMeth _l yl -'6-n '"PΓOpyl" 7 ° * diet, vlaιnilϊo ~ 4-hydroxy-quinoline- ^ 3-oarboxylate

Man hydriert 52,3 Gramm 2Ha~Propyl~5~nitro-N,N-dlät hy !anilin in 500 ml Methanol in Gegenwart von 5,5 Gramm 5-#igem Pelladium-aui Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoff Überdruck von etwa 2,8 kg/cm , unterbricht, sobald die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist,die Hydrierung* trennt den Katalysator durch Filtrieren ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck au einem öl ein, welches vorwiegend aus 2-n-Propyl-5~amino-ir,H-dlättaylanilin besteht; dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe verwendet·52.3 grams of 2Ha ~ propyl ~ 5 ~ nitro-N, N-dlät hy! Aniline are hydrogenated in 500 ml of methanol in the presence of 5.5 grams of 5% pelladium aui Carbon catalyst at room temperature and under a hydrogen Overpressure of about 2.8 kg / cm, interrupted as soon as the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation * separates the The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure in an oil, which consists predominantly of 2-n-propyl-5-amino-ir, H-dlataylaniline consists; this product is used directly in the next stage without further purification

48,7 Gramm des wie unmittelbar oben beschrieben erhaltenen Öls fügt man 43,5 Gramm Bimethylraethoxyiaethylenmalonat in 1 Liter Toluol hinsu, hält das erhaltene Gemiβüb g stunden auf Rückfluss« bedingungen und engt as daran unter veriaindertera Druck zur Entfer« nuiag dee..Toluole ein, um einera Büiiksfeaiid von 86 Graaiai des Anils« Mat hyl~a-carbomethoiEy-S-.( 5 -diathylsfflioo^-n-sropyl-anllino )-aorylat au erhalten» Biese Substans wird* eo wie sie vorliegt, ohne waittra Heinigung verwenieil·48.7 grams of the oil obtained as described immediately above 43.5 grams of bimethylraethoxyethylene malonate are added to 1 liter of toluene hinsu, keeps the vegetables refluxed for hours « conditions and as a result, under reduced pressure to remove « nuiag dee..Toluole a to a Büiiksfeaiid of 86 Graaiai des Anils « Mat hyl ~ a-carbomethoiEy-S -. (5 -diathylsfflioo ^ -n-sropyl-anllino) -aorylate au received »Biese Substans is * eo as it is, without waittra Cleaning usable

109815/2191109815/2191

1500 ml Dodecylbaaaol «era©« unter Rührsii auf S5O-26O ⁰C erhitzt unü während einer Seitepanne tfon etwa 5 Miauten 86 Gramm des Anils sugsfUgt c Die erhaltene LOeung wird 15 bis- 20 Minuten bei 250 260 ⁰C geröhrt wa$ dann isstttr Büferea auf Haueteaperatur abkühlen gelassen,. Der 'erhaltene Ysstetoff* «lrd äiarch filtrieren geaamlaelt, mit Aceton bei Baiaffitssaper&tisi· gewaschen und getrocknet jand ergibt im wesentlichst reines Methyl-6-ß-Propyl-7-aiäthylamino~4-liydroxy-chinoli3S-5-earb©igylat_$ Fp. 198-204 ⁰O. Dieses Produkt löst man in 3 YoIc Dimethylformamid, behandelt mit Aktivkohle; filtriert und kühlt'äae. Plltrat auf 0 bis 5 ⁰C ab. Das Produkt kristallisiert waü wirö durch Filtrieren gesammelt» Fp* 212 ⁰C«1500 ml Dodecylbaaaol "era ©« under Rührsii on S5O-26O heated ⁰ C York Convention during a side glitch flag TFON about 5 mewed 86 grams of Anils sugsfUgt c withdraw solution obtained is 15 bis 20 min at 250 260 ⁰ C quilted $ wa then isstttr Büferea left to cool to home temperature. The obtained synthetic material is filtered off, washed with acetone at Baiaffitssaper &tisi's and dried and then gives essentially pure methyl-6-β-propyl-7-ethylamino-4-hydroxy-quinolium-5-earbylate _$ mp. 198-204 ⁰ O. This product is dissolved in 3% dimethylformamide, treated with activated charcoal; filtered and chilled. Plltrat to 0 to 5 ⁰ C from. The product crystallizes waü wirö collected by filtration »mp * 212 ⁰ C«

Einen zweiten Anteil erhält man dur@li Wteisrerhitzen des Dcdecylbenzolfiltrate während 15 Minuten bei 25© - 26© ⁰C, Abkühlen auf Raumtemperatur una Zugabe von 400 ml Aceton. Das erhaltene, feste Methyl-6-.n-propyl-7~diäthylamino~4-hydroxy«chinolin-3-carboxylat wird in der gleichen Weise wie oben beschrieben gewonnen und gereinigt. A second portion obtained dur @ li Wteisrerhitzen of Dcdecylbenzolfiltrate for 15 minutes at 25 © - © 26 ⁰ C, cooled to room temperature una addition of 400 ml of acetone. The solid methyl 6-n-propyl-7-diethylamino-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate obtained is obtained and purified in the same manner as described above.

Beispiel 2Example 2

oarbogylatoarbogylate

Map fügt 7j8 GraioD Diäthylgthoxymethylenmalonat in 200 ml Toluol zuMap adds 7j8 GraioD diethyl thoxymethylene malonate in 200 ml toluene

1098 15/21911098 15/2191

1695A061695A06

7,5 Gramm 4-n-Propyl-3-diäthylarainoanilin (auf andere Welse ale 2-n«Propyl-5-amino~N,N-diäthy!anilin bezeichnet) hinzu, hält das erhaltene Gemisch zwei Stunden auf Rückflussbedingungen, engt es dann im Vakuum zur Trockne ein, um das lösungsmittel und den als Reaktionsprodukt gebildeten Alkohol zu entfernen und fügt den Rückstand, welcher aus Äthyl-cx-earboäthoxy-ß-(3-diäthylamioo-4-n-propyl-anilino)-acrylat besteht, zu 400 ml kräftig gerührtem Dodecy!benzol bei 250 - 260 ⁰C hinzu-. Das Gemisch wird 15 Min. bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und ergibt 5 Gramm Äthyl-6-npropyl-7~diäthylamino-4-hydroxy-chinolin-3-carboxylat, Fp. 204-206 ⁰C₀ 7.5 grams of 4-n-propyl-3-diethylarainoaniline (referred to in other ways as 2-n-propyl-5-amino-N, N-diethyl aniline) are added, the mixture obtained is kept under reflux conditions for two hours, it is concentrated then in a vacuum to dryness in order to remove the solvent and the alcohol formed as the reaction product and add the residue, which consists of ethyl-cx-earboethoxy-ß- (3-diethylamioo-4-n-propyl-anilino) -acrylate, benzene to 400 ml of vigorously stirred Dodecy at 250 - 260 ⁰ C hinzu-!. The mixture is kept at this temperature for 15 minutes and then allowed to cool to room temperature. The resulting solid is separated by filtration, washed with acetone and yields 5 grams of ethyl 6-n-propyl-7 ~ diethylamino-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate, mp. 204-206 ⁰ C ₀

Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung von 4-n-Propyl-3~ dimethylamin©anilin als Ausgangsmaterial wiederholt, erhält man Äthy l~6-n-propy 1-7^3 imethylamino^-hydroxy-chinolin^-earboxy letFollowing the above procedure using 4-n-propyl-3 ~ dimethylamine © aniline repeated as the starting material is obtained Ethy l ~ 6-n-propy 1-7 ^ 3 imethylamino ^ -hydroxy-quinoline ^ -earboxy let

Beispiel 3 . Example 3 .

earboxylatearboxylate

Man hydriert 10 Gramm 2~l8Qbutyl-5-nitro-N_eN-diäthylanilin in10 grams of 2 ~ 18Qbutyl-5-nitro-N _e N-diethylaniline are hydrogenated in

100 ml Methanol bei Raumtemperatur Über 0,7 Gramm Palladium-Kohle-100 ml of methanol at room temperature About 0.7 grams of palladium-carbon

BADOR₁₆₁NAt _109815/2191 BADOR ₁₆₁ NAt _109815/2191

Katalysator unter einem WasserstoffÜberdruck von etwa 2,8 kg/om , bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist, trennt dann den Katalysator durch Filtration ab, engt die Mischung im Vakuum zu einem öl von 4-l3obutyl-3-diäthylaminoanilin ein, fügt diesem öl 8 Gramm Dimethylmethoxymethylenmalonat in 200 ml Toluol zu, hält das erhaltene Gemisch 90 IGn. auf Rüokflussbedingungen und engt es dann im Vakuum zur Trockne ein, um einen Rückstand von Methyl-a~carbomethoxy-ß-(3-diäthylamino-4-isobutyl-anilinG)-acrylat zu erhalten.Catalyst under a hydrogen overpressure of about 2.8 kg / om, until the theoretical amount of hydrogen is absorbed, separates then the catalyst is removed by filtration, the mixture is concentrated in vacuo to give an oil of 4-13obutyl-3-diethylaminoaniline, adds this oil 8 grams of dimethyl methoxymethylene malonate in 200 ml of toluene to, the resulting mixture holds 90 IGn. on return flow conditions and then concentrates it to dryness in vacuo to leave a residue from methyl a ~ carbomethoxy-ß- (3-diethylamino-4-isobutyl-aniline) acrylate.

Die letztgenannte Substanz wird direkt zu 300 ml Dödecylbenzol bei 250 - 260 ⁰C zugesetzt, das Gemisch bei dieser Temperatur 20 Min. gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der erhaltene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um Methyl-e-isobutyl-T-diäthylamiriö^- β bydroxy-chinolin~3~earboxylat, Fpο 206-208 ⁰O,zu ergeben.The latter substance is added directly to 300 ml Dödecylbenzol at 250 - added to 260 ⁰ C, the mixture at this temperature, stirred for 20 min, then cooled to room temperature and the resulting solid separated by filtration, washed with acetone and dried to give methyl-e-. isobutyl-T-diethylamine ^ - β-bydroxy-quinoline ~ 3 ~ earboxylate, Fpο 206-208 ⁰ O, to give.

Beispiel 4Example 4

Methyl-6-sek»»butyl~7-diäthylainlno-4-hydroxy-ohinolin-3~Methyl-6-sec »» butyl ~ 7-diethylainin-4-hydroxy-ohinoline-3 ~ oarboocylatoarboocylate

Wenn man das Verfahren des Beispiels 3 unter Verwendung von 2-sek*-. Btttyl-5-nltro-H,N-diäthy!anilin ale Auegangsmaterial wiederholt, erhält nan Methyi-ö-seke-butyl-T-diäthylaaino^-hydroxy-ohlßolin-Following the procedure of Example 3 using 2 sec * -. Btttyl-5-nltro-H, N-diethy! Aniline repeated all starting material, receives nan Methyi-ö-seke-butyl-T-diethylaaino ^ -hydroxy-ohlßolin-

* 21 ~* 21 ~

109815/2191109815/2191

3-earboxylat, Pp. 239-243 °Co3-earboxylate, pp. 239-243 ° Co

Beispiel 5Example 5

Ao Methyl-6~n'~butyl-7-diäthylamino _r4-hydroxy-chinolin°°3° oarbogylatAo methyl 6 ~ n '~ butyl-7-diethylamino _r 4- hydroxyquinoline °° 3 ° carbogylate

Man hydriert 32 Gramm 2~n-Butyl-5-nitro-li,li-diäthylanllin in 300 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Verwendung von 2 g 5 32 grams of 2- n-butyl-5-nitro-li, li-diethylanlline are hydrogenated in 300 ml of methanol at room temperature using 2 g of 5

μ- 2μ- 2

PailadiuBS-auf-Kohle-Katalysator und unter etwa 2,8 kg/eip Wasserstoff druck, lässt die Hydrierung fortschreiten, bis die tfesoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert am Ende dieser Zeit den Katalysator ab, engt das Flltrat zur Trockne ein und erhält 30 Gramm eines Öls, welches vorwiegend aus 2-n-Butyl-5-amino~N,N-diäthylanilin besteht» Dieses Material wird in zwei gleiche Teile geteilt, von denen einer für den Heat dieses Versuchs und der andere für den im nachfolgenden Teil B beschriebenen Versuch verwendet wird«,PailadiuBS-on-charcoal catalyst and under about 2.8 kg / eip hydrogen pressure, allows the hydrogenation to proceed until the theoretical Amount of hydrogen is absorbed, filtered at the end of this When the catalyst times out, the filtrate is concentrated to dryness and receives 30 grams of an oil, which mainly consists of 2-n-butyl-5-amino ~ N, N-diethylaniline consists »This material is divided into two equal parts, one for the heat of this experiment and the other for the one described in Part B below Attempt is used «,

Zu 15 Gramm des vorstehend genannten Produkts setzt man 15 Gramm Dimethylmethoxymethylenasalonat in 300 ml Toluol zu, hält dieses Gemisch 2 1/2 Stunden auf Rückflussfeedingtuigeö, entfernt dann das Toluol durch Einengen im Vakuum, reinigt das zurückbleibende Anil nicht weiter, sondern fügt es äirekt bei 250 260 ⁰O zu 500 eil Dodeoy!benzol zu. Bas Semlseh wird 30 Min α bei15 grams of dimethyl methoxymethylene asalonate in 300 ml of toluene are added to 15 grams of the above product, this mixture is refluxed for 2 1/2 hours, then the toluene is removed by concentration in vacuo, the remaining anil is no longer purified, but it is added directly 250 260 ⁰ O to 500 eil Dodeoy! Benzene to. Bas Semlseh is 30 min

10S8110S81

dieser Temperatur gerührt und dann.langsam auf Raumtemperatur abgeklihlt. Das feste Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt 5_t6 g Methy1-6-n-buty 1-7-diäthylamlno^-hydroxy-chinolinO-carboxylat, Pp. 200-205 ⁰C.stirred at this temperature and then slowly cooled to room temperature. The solid product is separated by filtration, washed with acetone and dried to give 5 _t 6 g Methy1-6-n-buty 1-7-diäthylamlno ^ -hydroxy-quinolino-carboxylate, Pp. 200-205 ⁰ C.

Bo Äthyl-e-n-butyl^äiäthylamino^-hydroxy-chinolin^- carboxylat Bo ethyl-en-butyl ^ ethylamino ^ -hydroxy-quinoline ^ - carboxylate

Man setzt 15 Gramm des oben erhaltenen Anilinderivats mit Diät hy läthoxy me thy lenmalonat um und erhitzt das erhaltene Anil wie zuvor beschrieben in Dodecy!benzol, um 9»3 g Ä'thyl-6-n-butyl-7-diäthylamino~4-hyäroxy-ehinolin-3~earboxylat, Fp. 198-200 ⁰C,zu erhalten ο15 grams of the aniline derivative obtained above are reacted with dietary ethoxy methyl malonate and the anil obtained is heated in dodecylbenzene as described above to add 9-3 g of ethyl-6-n-butyl-7-diethylamino ~ 4- hyäroxy-ehinolin-3 ~ earboxylat, mp. 198-200 ⁰ C to obtain, ο

Beispiel 6Example 6

Methyl-S-isopropyl-T-diathylamino^-hydroxy'-chinolin^-' carboxylatMethyl-S-isopropyl-T-diethylamino ^ -hydroxy'-quinoline ^ - ' carboxylate

Man hydriert 26 Gramm 2-Isopropyl-5-nitro-N_fN-diäthylanilin zu 2-Isopropyl-5=amino-N_rN-diäthylanilin, setzt das letztgenannte Materia mit 22 Gramm Dimethylmethoxymethylenmalonat in 500 ml Toluol um und erhitzt das erhaltene AnIl gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 700 ml Dodecy !benzol» um 12,3. Gramm Methy 1-6-ieopropy 1« 7-diäthylamino-'4»hydroxy-chinolin-3-carboxylat, Pp₀ 246-253 ⁰C, zu erhalten«26 grams of 2-isopropyl-5-nitro-N _f N-diethylaniline are hydrogenated to 2-isopropyl-5 = amino-N _r N-diethylaniline, the last-mentioned material is reacted with 22 grams of dimethyl methoxymethylene malonate in 500 ml of toluene and the resulting anil is heated according to the method described in Example 1 in 700 ml of dodecyl benzene »by 12.3. Gram Methy 1-6-ieopropy 1 «7-diethylamino-4» hydroxy-quinoline-3-carboxylate, Pp ₀ 246-253 ⁰ C, to obtain «

.. ... , -,·,. 109815/2191.. ..., -, · ,. 109815/2191

1.11911.1191

Wenn man dieses Verfahren unter Verwendung von 2-Isopropyl-5~ nitro~N,N-dimethylanilin und Diäthylätboxymethylenafalonat wiederholtp erhält man Äthyl-6-i8opropyl-7~dimethylamino~4~hydroxy chinolin-3-carhoxylatoWhen performing this procedure using 2-isopropyl-5 ~ nitro ~ N, N-dimethylaniline and diethylätboxymethylenafalonat repeated p ethyl-6-18opropyl-7-dimethylamino-4-hydroxy is obtained quinoline-3-carhoxylato

Beispiel 7Example 7

carboxylatcarboxylate

Man hydriert 44»4 Gramm 2<~Äthyl~5~nitro~K,N-diäthy!anilin in 400 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Verwendung von 2 Teelöffel Raney-ITickel-Katalysator unter einem WasserstoffSnack von etwa 2,3 kg/cm² s, filtriert, sobald die Wasserstoffaufnähme vollständig ist, den Katalysator ab und teilt die Lösung in zwei gleiche Teile ο Einem Teil fügt man 17,4 g Dimethylmethoxy-44 »4 grams of 2 ~ ethyl ~ 5 ~ nitro ~ K, N-diethy! Aniline are hydrogenated in 400 ml of methanol at room temperature using 2 teaspoons of Raney nickel catalyst under a hydrogen snack of about 2.3 kg / cm ² s, filtered, as soon as the hydrogen uptake is complete, the catalyst and divides the solution into two equal parts o One part is added 17.4 g of dimethyl methoxy

•methylenmalonat zu„ erhitzt das Gemisch eine Stunde auf einem Dampfbad, verdampft anschliessend das Reaktionsgemisch.im Vakuum zu einem öl, welches vorwiegend aus dem Anil Methyl-α-carbomethoxy-ß-iJ-diäthylamiao^-äthylfcanilinoJ-acrylat besteht, setzt dieses Material direkt zu 500 ml Bodecy!benzol au und erhitzt die Mischung JO Min_o bei 255 ⁰Co Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert» um im wesentlichen reines Methyl-• Methylenmalonate to "heat the mixture for one hour on a steam bath, then the reaction mixture evaporates in a vacuum to an oil, which mainly consists of the anil methyl-α-carbomethoxy-ß-iJ-diethylamiao ^ -äthylfcanilinoJ-acrylate, this material sets directly to 500 ml Bodecy! benzene au and the mixture is heated JO min at 255 _o ⁰ Co the resulting solid is collected by filtration and recrystallized from dimethylformamide »recrystallized to substantially pure methyl

244 ⁰C₈ zu ergeben244 ⁰ C ₈ to yield

109815/2191109815/2191

169540b169540b

11191 ' 11191 '

Β« Äthyl-S-äthyl^diäthylamino^-hydrosy'-ohinolin-^- carboxylat Β « Ethyl-S-ethyl ^ diethylamino ^ -hydrosy'-ohinolin - ^ - carboxylate

Per anderen Hälfte der oben erhaltenen methanolischen Löeung fügt man 21,6 Gramm Siäthyläthoxymethylenmalonat zu und behandelt dieses Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben» um W Äthyl~6-äthyl-7-äiäthylaoino-4*-hydroxy-ehinolin-3-carboxylat, Ρρ_β 251 ⁰C,zu erhalten.21.6 grams of ethyl ethoxymethylene malonate are added to the other half of the methanolic solution obtained above and this reaction mixture is treated as described above for ethyl 6-ethyl-7-ethyl-7-ethylaoino-4-hydroxy-ehinoline-3-carboxylate, Ρρ _β 251 ⁰ C.

Beispiel 8Example 8

3-Carbomethoxy~4-hydroxy-6-n->prbpyl-'7-chinolyl->diäthylmethyl» ammonium.iodid3-carbomethoxy ~ 4-hydroxy-6-n-> prbpyl-'7-quinolyl-> diethylmethyl » ammonium iodide

Zu 2,5 Gramm Methyl-e-n-propyl^-diSthylaminoM-hydroxy-ohinolin-3-earboxylat setzt man 15 ml Methanol und 25 ml Methyljodid zu, -15 ml of methanol and 25 ml of methyl iodide are added to 2.5 grams of methyl e-n-propyl ^ -diSthylaminoM-hydroxy-ohinoline-3-earboxylate,

erhitzt die erhaltene lösung 5 Tage unter RUekflusebedingungen, entfernt dann die lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den HtIcketand au ε Acetonitril, um 1,05 Gramm 3-Carbometho*y-4-hydroxy-6-n-propyl-7-ohinolyl-diäthylmethyl-ammoniumjodid au erhalten; Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt im wesentlichen reines Material mit dem Schmelzpunkt 126 - 127 ⁰O.heat the solution obtained for 5 days under reflux conditions, then remove the solvent in vacuo and crystallize the adhesive from acetonitrile to add 1.05 grams of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-6-n-propyl-7-ohinolyl-diethylmethyl- ammonium iodide au received; Recrystallization from acetonitrile gives essentially pure material with a melting point of 126-127 ⁰ O.

1.08815/21011.08815 / 2101

Beispiel 9Example 9

Methyl-6-n-propyl~7-dläthylamino-4-h.ydroxy--chinolin°-5-carboxylatMethyl 6-n-propyl-7-dlethylamino-4-hydroxy-quinoline ° -5-carboxylate

Einer Suspension von 0,6 Gramm 6-n»Propyl«-7~diäthylamino~4-hydroxy- ^}hinolin-3=°carbonsäure in 20 ml Methanol fügt man 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu» erhitzt das erhaltene Gemisch 15 Std. auf einem Dampfbad, entfernt dann den Hauptteil des Alkohole durch Einengen im Vakuum, kühlt den Rückstand ab, neutralisiert mit 10biger Natriumcarboiiat lösung, trennt den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um, um im wesentlichen reines Methyl-e-n-propyl^-diäthylamino^-hydroxy-chinolin-^-earboxylat zu erhalten _o 1.5 ml of concentrated sulfuric acid are added to a suspension of 0.6 grams of 6-n "propyl" -7-diethylamino-4-hydroxy- ^} hinolin-3-carboxylic acid in 20 ml of methanol and the mixture obtained is heated for 15 hours On a steam bath, then removed most of the alcohols by concentrating in vacuo, cooling the residue, neutralizing it with 10biger sodium carbonate solution, separating the resulting precipitate and recrystallizing it from dimethylformamide to give essentially pure methyl-en-propyl-diethylamino ^ -hydroxy-quinoline - ^ - earboxylate to obtain _o

Gramm 6-n~Propyl-7«-diäthylamino-4-hydroxy-ehinolin«-3»earbonsäure in Benzol wird mit einem molaren Äquivalent Thionylchlorid 7 Std» auf RUckflussbedingungen gehalten, das erhaltene Säurechlorid abgetrennt und 5 Stunden in 40 ml Methanol am Rückfluss behandelt«. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, kühlt das Filtrat ab, trennt das feste Produkt ab, und kristallisiert es aus Dimethylformamid um, um Methyl-6-ö-propyl-7-diäthylamino~4-hydroxy-ehinolin-3-carboxylat zu ergeben·Grams of 6-n ~ propyl-7 "-diethylamino-4-hydroxy-ehinoline" -3 "carboxylic acid in benzene with a molar equivalent of thionyl chloride is 7 hours » kept at reflux conditions, the acid chloride obtained was separated off and refluxed in 40 ml of methanol for 5 hours «. The reaction mixture is then filtered, the filtrate is cooled, separates the solid product and recrystallizes it from dimethylformamide to give methyl 6-δ-propyl-7-diethylamino-4-hydroxy-ehinoline-3-carboxylate to surrender

Die Ausgangematerialien zur Herstellung der erfindungegemäeseaThe starting materials for the production of the erfindungegemäesea

103815/2191 .*"'103815/2191. * "'

chinolin~3-carboxylate eine- 3~Malkylataino-4*-niederin©le-alkylaniline (in anderer Weise sie 2»HiederniQl.~&lkyl-5-eraißo-lT,Να ielky!aniline bezeichnet} der Formel quinoline ~ 3-carboxylate a- 3 ~ Malkylataino-4 * -niederin © le-alkylaniline (In another way they are called 2 »HiederniQl. ~ & lkyl-5-eraißo-IT, Να ielky! aniline} of the formula

worin Y₁ Niedercnolο-alkyl und Yg Di-niedermolo-alkylamino bedeuten ο Derartige Verbindungen erhält man bei der katalytlachen Hydrierung der entsprechenden Kitroverbindungen unter Verwendung eines Palladium=- oder Raney-Nickel-Katalysators«,^ Jene Nitroverbindungen, welche nicht speziell in der Literatur beschrieben sind? können gemäss den nachstehenden Verfahren zur Herstellung der Ausgangs verbindungen der obigen Beispiele 1 bis 7 hergestellt werden, where Y _{1 is} Niedercnolο-alkyl and Yg is di-lower molo-alkylamino ο Such compounds are obtained in the catalytic hydrogenation of the corresponding nitro compounds using a palladium = or Raney nickel catalyst, ^ those nitro compounds which are not specifically in the literature are described? can be prepared according to the following process for the preparation of the starting compounds of Examples 1 to 7 above,

Α» Eine Lösung von 54 ml (77 Gransm) Salpetersäure (D 1,42) in 75 ml (158 Gramm) Schwefelsäure (B 1,84} wird tropfenweise unter kräftigem Rühren zu IGO Gramm n-Propy!benzol während einer Zeitspanne von etwa 2 Stunden zugesetzt. Während der Zugabe hält man die temperatur mittels äusaeren KUhlene bei 25 - 30 ⁰C, rührt, sobald die Zugabe vollständig ist, das Gemisch weitereA solution of 54 ml (77 grams) of nitric acid (D 1.42) in 75 ml (158 grams) of sulfuric acid (B 1.84} is added dropwise with vigorous stirring to IGO grams of n-propy! Benzene over a period of about added 2 hours during the addition the temperature is maintained by means of äusaeren KUhlene at 25 -. 30 ⁰ C, stirred once the addition is complete, the mixture was further

10 9 8 15/219110 9 8 15/2191

2 Stunden bei 25 - 50 ⁰C und dann 1 Stunde bei 40 ⁰C, giesst dann die Mischung unter Rühren auf zerkleinertes Eis, extrahiert mit 3 χ 75 ml Hexan, vereinigt die Hexanextrakte, wäscht nacheinander mit 50 ml Anteilen Y/aaser, wässrigem Natriumbicarbonat, und schliesslich neuerlich mit Wasser, trocknet die Hexanlösung Über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Hexan unter vermindertem Druck« Das zurückbleibende Ul wird unter Verwendung einer Drehband-Fraktionierkolonne bei verminder= tem Druck destilliert. Das erwünschte o-Isomere ist das tiefstsiedende Isomere; es siedet bei 118 °C/15 mm und diese Fraktion des Destillats wird gesammelt und ergibt 2-Nitro-n-propylbenzolo2 hours at 25 - 50 ⁰ C and then for 1 hour at 40 ⁰ C, then the mixture is poured under stirring onto crushed ice, extracted with 3 χ 75 ml hexane, combine the hexane extracts and washed successively with 50 ml portions of Y / Aaser aqueous Sodium bicarbonate, and finally again with water, the hexane solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the hexane is removed under reduced pressure. The UI that remains is distilled using a spinning band fractionation column at reduced pressure. The desired o-isomer is the lowest-boiling isomer; it boils at 118 ° C / 15 mm and this fraction of the distillate is collected to give 2-nitro-n-propylbenzolo

Andere 2-Nitro-alkylbenzole werden in der gleichen Weise durch Nitrierung des passenden Alkylbenzole hergestellte Beispiele von typischen Verbindungen zeigen die nachstehenden Konstanten: 2-Nitro-isobutylbenzol, Kp* 124 ⁰C/15 mm; 2-Nitro-seke-butylbenzol, Kp. 122 °C/13 mm; 2-Kitro-n-butylbenzol, Kp. 132 °C/ 14 mm; 2-Nitro-isopropylbenzol, Kp₀ 115 °C/15 ram.Other 2-nitro-alkylbenzenes are produced in the same manner by nitration of the appropriate alkylbenzenes Examples of typical compounds show the following constants: 2-Nitro-isobutylbenzene, Kp * 124 ⁰ C / 15 mm; 2-nitro-sec-butylbenzene, b.p. 122 ° C / 13 mm; 2-Kitro-n-butylbenzene, b.p. 132 ° C / 14 mm; 2-Nitro-isopropylbenzene, Kp ₀ 115 ° C / 15 RAM.

Bo 2-n-Propyl-N.N-diäthy!anilin» 79 Gramm 2-rNitro-n-propylbenzol in 600 ml absolutem Äthanol und 64 ml Acetaldehyd werden in Gegenwart von 5 Gramm 5#igem Palladium-auf-⁷ hle-Katalyaator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 kg/ cm² hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnähme aufhört (im Hin-Bo 2-n-propyl-NN-diethy! Aniline » 79 grams of 2-nitro-n-propylbenzene in 600 ml of absolute ethanol and 64 ml of acetaldehyde are treated in the presence of 5 grams of 5% palladium-on- ⁷ hle catalyst at room temperature and hydrogenated under a hydrogen pressure of about 2.8 kg / cm ² . As soon as the hydrogen uptake stops (in the

10 98 15/219110 98 15/2191

blick auf die Anwesenheit von Überschüssigem Acetaldehyd wird eine grössere, als die theoretische Menge aufgenommen), trennt man den Katalysator durch Filtrieren ab und entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck« Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt 2~n-Propyl-N,N-dläthylanilin, Kpc 127 - 133 °C/28 mm»look for the presence of excess acetaldehyde a larger than the theoretical amount absorbed), separates the catalyst is removed by filtration and the alcohol is removed under reduced pressure «The residue is distilled under reduced pressure and yields 2 ~ n-propyl-N, N-dlethylaniline, Kpc 127 - 133 ° C / 28 mm »

Andere 2-Alkyl-H N-diäthy!aniline, welche in gleicher Weise hergestellt werden, zeigen die nachstehenden Eigenschaften: 2-Isobutyl-N,N-diäthy!anilin, Kp. 124 - 127 °C/25 mm; 2-seko-Butyl-N,N~diäthylanilin, Kp. 129 °C/25 mm; 2-n-Butyl-N, N-diät hy !anilin, Kpo 143 °C/29 mmj 2-Ioopropyl-N,N-diäthy!anilin, Kp, 126 ⁰C/ 28 mm» ■■ Other 2-alkyl-H N-diethy / anilines, which are prepared in the same way, show the following properties: 2-isobutyl-N, N-diethy / aniline, b.p. 124-127 ° C / 25 mm; 2-sec-butyl-N, N ~ diethylaniline, b.p. 129 ° C / 25 mm; 2-n-butyl-N, N-diet hy! Aniline, Kpo 143 ° C / 29 MMJ 2-Ioopropyl-N, N-diäthy! Aniline, Kp, 126 ⁰ C / 28 mm "■■

Die Verwendung von Formaldehyd oder Propionaldehyd anstelle von Acetaldehyd ergibt das entsprechende Ν,Ν-Dimethyl- oder N,N-Dipropy!anilin οThe use of formaldehyde or propionaldehyde instead of Acetaldehyde gives the corresponding Ν, Ν-dimethyl- or N, N-dipropy! Aniline ο

Ein anderes Verfahren, wie es zur Herstellung von 2-Äthyl~N,N-diäthylanilin verwendet wird, let das nachstehendet Man rührt eine Mischung von 100 g 2-Äthylanilin und 150 g Triäthylphosphat und erhitzt auf etwa 160 ^QC„ Sobald die exotherme Reaktion nachläset, wird die Mischung gerührt und während 4 Stunden bei 200 ⁰C erhitzt« Man kühlt das Gemisch und aetzt ihm sorgfältig eine LUsung von 100 g Natriumhydroxid in SOQ ml Waeeer bu, Another method, such as is used for the preparation of 2-ethyl ~ N, N-diethylaniline let, the nachstehendet A mixture of 100 g of 2-ethylaniline and 150 g of triethyl phosphate and heated to about 160 ^Q C 'As soon as the exothermic reaction nachläset, the mixture is stirred and heated for 4 hours at 200 ⁰ C, "the mixture is cooled and carefully etched him a LUsung of 100 g of sodium hydroxide in SOQ ml Waeeer bu,

^: "^{:i< :} " ^{: i <} 109815/2191109815/2191

rührt die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert das auegefällte Öl in Äther, trocknet dann die Ätherextrakte, verdampft zur Trockne und destilliert den Rückstand bei Atmo» sphärendruck. Die bei. 220 ?C destillierende Fraktion ist 2-Äthyl~N,N-diäthy!anilin. stir the mixture for 12 hours at room temperature, extract the precipitated oil in ether, then dry the ether extracts, evaporated to dryness and the residue was distilled at atmospheric pressure. The at. The fraction distilling at 220 ° C is 2-ethyl ~ N, N-diethy! Aniline.

74 g 2-n-Propyl~N,H<=diäthylanilin fügt man unter Rühren und Kühlen zu 400 ml Schwefelsäure (D 1,84) hinzu, wobei man die Temperatur während dieser Zugabe unterhalb 20 ⁰C hält, kühlt dann die Lösung auf 0 ⁰C und fügt eine Lösung von 20 ml Salpetersäure (D 1,42) in 60 ml Schwefelsäure (D 1,84) tropfenweise zu, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5 ⁰C halte Sobald die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 5 ⁰O gerührt und dann auf Eis gegossene Die Mischung wird durch Zugabe von festem Natriumcarbonat neutralisiert« Während der Zugabe setzt man kleine Mengen Äther zu, um das Schäumen unter Kontrolle zu halten. Nach dem Neutralisieren wird ate Mischung auf Raumtemperatur gebracht (um das faydratiaierte Natriumsulfat aufzulösen) und mit Ji 100 ml Äther extrahiert. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt 2~n-I>ropyl-5~nitro-N,N-diäthy!anilin, Kp. 134 °O/1,874 g of 2-n-propyl ~ N, H <= diethylaniline are added to 400 ml of sulfuric acid (D 1.84) with stirring and cooling, the temperature being kept below 20 ^° C. during this addition, then the solution is cooled 0 ^° C. and a solution of 20 ml of nitric acid (D 1.42) in 60 ml of sulfuric acid (D 1.84) is added dropwise, keeping the temperature at 0 to 5 ^° C. As soon as the addition is complete, the mixture becomes stirred for a further 30 minutes at 5 ⁰ O and then poured on ice, the mixture is neutralized by addition of solid sodium carbonate "During the addition is to be small amounts of ether in order to keep the foaming under control. After neutralization, ate mixture is brought to room temperature (in order to dissolve the faydratiaierte sodium sulfate) and extracted with 100 ml of ether. The ether extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is distilled under reduced pressure and gives 2-nI> ropyl-5-nitro-N, N-diethy / aniline, boiling point 134 ° O / 1.8

T 0 9 815/2191T 0 9 815/2191

30 -30 -

Andere 2~Alkyl-5~nitro~N,N~di-niedermol°-alkylaniline werden aus den entsprechenden Ausgangamaterialien in der gleichen WeI-8e hergestellt, wofür als Beispiele genannt werden: 2-Isobutyl~5~nitro-N,N-diäthylanilin, Kp. 134.-155 °C/O,75 ~ 1,0 mm; 2~seko-Butyl-=5-nitro-'N,N~äiäthylanilin, Kp₀ 135 ⁰C/1 »3 mm} 2-n~Butyi~5~nitro~N,N=4iäthylanilin, Kp_D H3 °C/1₉65 mm; 2~lsopropyl"5-nitro-.H_fN-diäthylanilin, Kp₀ 124 °C/1,45 mm und 2"Äthyl-5-nitro-N,li-äiäthylanilin, Kp. 126 °C/0_f5Other 2-alkyl-5-nitro-N, N-di-lower molar -alkylanilines are prepared from the corresponding starting materials in the same way, examples of which are: 2-isobutyl-5-nitro-N, N- diethylaniline, b.p. 134-155 ° C / O, 75-1.0 mm; 2-sec-butyl- = 5-nitro-'N, N-diethylaniline, b.p. ₀ 135 ⁰ C / 1 »3 mm} 2-n _{-butyl-5-nitro-N, N = 4-diethylaniline, b.p. D} H 3 ° C / 1 ₉ 65 mm; 2 ~ isopropyl "5-nitro-.H _f N-diethylaniline, Kp ₀ 124 ° C / 1.45 mm and 2" Ethyl 5-nitro-N, li-äiäthylanilin, bp. 126 ° C / 0 5 _f

10 9 815/219110 9 815/2191

Claims (1)

M 75 481 IY d/12 ρ M 75 481 IY d / 12 ρ Merck & Co.» Soft. 11 191Merck & Co. » Soft. 11 191 Neue New PatentansprücheClaims 1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Compounds of the general formula worin R· nledermol« Alkyl, Rg nledermol. Alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen und R, Di-niedermol.-alkylamino darstellen»where R · nledermol «alkyl, Rg nledermol. Alkyl with 2 to Carbon atoms and R, di-lower molar-alkylamino represent » 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl oder Äthyl bedeutet.2. Compounds according to claim 1, characterized in that R, Means methyl or ethyl. 5. Methyl-ö-n-propyi-T-diäthylamino-^-hydroxy-chinolin-J-carboxylato 5. Methyl-ö-n-propyi-T-diethylamino - ^ - hydroxy-quinoline-J-carboxylato 4. Äthyl-6-n-propyl-7-diäthylamino-4-hydroxy-chinolin-5-carboxylato 4. Ethyl-6-n-propyl-7-diethylamino-4-hydroxy-quinoline-5- carboxylato 5. M«thyl-6-n>butyl-7°diXthylaiilno-4-hydroxy-ohinolln-3-carboxylat.5. Methyl 6-n-butyl-7 ° diXthylailno-4-hydroxy-ohinoln-3-carboxylate. ^ue Untertaaen (Art.7 si Abs. ? Nr.ι sat 3 «»ΟWt^rf^*».>.-f. ^ rl >/^ ue Untertaen (Article 7 si Para.? Nr.ι sat 3 «» ΟWt ^ rf ^ * ».> .- f. ^ rl > / Qaaternäres Salz einer Verbindung der FormelQaaternary salt of a compound of the formula OHOH worin R nledexnol. Alkyl, Ig niedexmol« Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen und fU SH>nledermol·-alkylamlno bedeuten. wherein R is nledexnol. Alkyl, Ig niedexmol «alkyl with 2 to 4 carbon atoms and fU SH> nledermol · alkylamlno mean. 7» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprush 1, dadurafo gskennzeiehsiefe, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel- . .7 »Process for the preparation of compounds according to Claim 1, dadurafo gskennzeiehsiefe that one can obtain a compound of the general formula. . COOR,COOR, worlB R, Rg und R^ die im Anspruch.1 angegebene Bedeutung haben, erhitzt, oder dass man die entsprechende ChinollnearbonaUure oder deren SUureehlorid in an sich bekannter Weise in den niedermQi^-Alky!ester überführt, ·where R, Rg and R ^ have the meaning given in claim 1, heated, or that one converts the corresponding quinol carbonic acid or its acid chloride in a manner known per se into the lower alkyl alkyl ester, 8. Verfahren na@h Anspruch 7, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung elnüsfezit,, in welcher Ry Methyl oder Äthyl, Rg n-Propyi und R₇ Diäthylamlno bedeuten.8. The method na @ h claim 7, characterized in that one elnüsfezit a compound, in which Ry is methyl or ethyl, Rg is n-Propyi and R _{7 is} diethylamine. 1098 15/21911098 15/2191