DE1695384A1 - Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Dr. Walter Beil
Alirn d Hc €p-öeuer
" te *!
16. Feö. 1968
Dr, Eans Chiv Beil FraakfurTl M-Höchst
Unsere Fr, 14 527
Lepetit S»p,A.
Grruppo per la Ricerca Scientifica
e la Produzione Chiraica Earmaceutica
Mailand / Italien
Derivate des Rifamycins SV und Verfahren zu ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Insbesondere sind die
erfindungsgemässen Verbindungen Derivate, des Rifamycins SV der
allgemeinen Formel
Me Me
O R
209816/1668
in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer
Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R! ein Wasserstoffatom
oder ein niederer Alkylrest und R" ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, niederer Alkyl-,, niederer Alkoxy-, Amino- oder substituierter
Aminorest ist.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Klasse der Verbindungen
besteht darin, dass Rifamycin S der Formel
Me
mit einer- mindestens·äquimolekularen Menge einer Verbindung der
Formel
R1
R: - NH - C = GH - COR"
in der R, R' und R" die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt
wird. Die Umsetzung wird in einem organischen inerten Lösungsmittel
während- 7 — 20 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die neuen Rifamycine sind gewöhnlich gut kristallisierte Substanzen;
sie sind stabiler als 'die anderen Rifamycine und haben eine viel hellere Far'be - strohfarben bis bernsteingelb - als
die Stammverbindungen. Sie besitzen in der Regel keinen gut
definierten Schmelzpunkt und zersetzen sich oberhalb 1500C.
Sie sind in Chloroform, Methanol, Äthanol und vielen anderen üblichen organischen Lö'sung.omitteln löslich; sie sind schwerlöslich in Wasser bei einem pH-Wert nahe am.
2098 16/1866
Die erf indungsgemässeri "V"erToindungen besitzen eine hohe bakterizid
de Wirkung in vitro, wie aus Tabelle I ersesichtlich ist, in dsr die Mindestkonzentrationen in/Ug/ccm zur Inhibierung ver- .
schiedeiier pathogener Organismen aufgeführt sind.
Die in vivo - Versuche bestätigten die ausgezeichneten antibiotischen
Eigenschaften der Verbindungen« Die tabelle enthält
auch ED(-0-Werte bei Mäusen, die mit Staphylokokkus aureus infiziert
worden waren«
20 9 81 β/16 66
7erbindung
Minimale inhibierende Konzentration.
R | B» . | OCH3 | S. aureus |
S. faecal. |
S. kaeaol. |
B. subtl" |
Frot. L. Tulga |
B. coil |
Klebs. pneum. |
Sseuäos« aerug |
Mttiberc. H37I^ |
Per os | subkutan | CD tn |
CH3 | OH, | ^\f^[ ΤΤΓΓ | 0.005 | 0.1 | 0.2 | 0.2 | 10 | 5 | 25 | 50 | 1 | 1.63 | 0.81 | |
H | CH3 | N(CH3)2 | 0.02 | 0.1 | 0.5 | 0.8 | 10 | 5 | 25 | 100 | 2 | • 1.62 | 1.42 | |
CH3 | CH- 3 |
OC2H5 | 0.05 | 0.2 | 0.5 | 1 | 10 | 5 | 25 | 50 | 5 | 12-14 | ~4 , | |
CH3 | OH, | OC(CH-) | 0.005 | 0.2 | 0.5 | 0.1 | 5 | 10 | 25 | 20 | 0.5 | 3p25 | 2,14 "^ | |
n-C3 | H7 OH3 | OC(CH3)3 | 0.02 | 0.3 | 1 | 0.8 | >1OO | 10 | 50 . | 50 | 0.5 | >8 | 8 | |
CH3 | OH3 | OCE3 | 0.02 | 0.1 | 0.5 | 0.6 | 10 | 20 | 25 | 20 | 5 | 2.30 | 4.92 | |
H | CH- 3 |
7 0C2H5 | 0.01 | 0.2 | 0.2 | 0.7 | 2 | 5 | 25 | 50 | 0.2 | <1 | ||
CH3 | H-C3H, | 0CH3 | 0.01 | 0.3 | 0.2; | 0.6 | 2 | 5 | 25 | 20 | 0.5 | 5-66 | 4.93 | |
C2H5 | CH3 | 6 5 | 0.02 | 0.4 | 0.5 | 0.4 | 5 | 5 | 25 | 50 | 0.5 | 3,25 | 2.83 | |
CH3 | CH3 | 0.2 | 3 | Γ | 1.2 | 50. | 20 | 100 | >100 | 1 | ~14 | ^/14 | ||
O (O OO |
||||||||||||||
-5-. V.".- ν ■
Die Substanzen können zu therapeutischen ^wecken sowohl Über
den Organismus als auch lokal verabreicht werden, obgleich letzterer Weg wegen der obenerwähnten hellen Farbe vorzuziehen
ist. Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen erfolgreich behandelten Krankheiten sind gewöhnlieh solche, die durch
pathogene Mikroorganismen hervorgerufen wurden, z.B. .Infektionskrankheiten
wie Lungenentzündung, Abszesse, Phlegmone, Furunkel,
Ohrenentzündung, Knochenmarkentzündung, Blasenkatarrh, G-allenblasenentzündung,
LeberInfektionen usw.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, für die im folgenden einige Beispiele aufgeführt sind, können die Substanzen in
Einheitsdosen von 50 bis 500 mg enthalten. Je nach- beabsichtigter Verabreichungsform können die Substanzen in Kapseln gefüllt
werden, oder sie können in Tabletten und Suppositorien einverleibt werden; sie können aber auch in Form von Sirup oder Suspensionen
als tropfen eingenommen werden. Bei lokaler Verabreichung
können entweder wässerige Suspensionen oder Salben verwendet werden, wobei die Konzentration des aktiven Bestandteils
innerhalb eines breiten Bereiches, d.-.hv zwischen 0,5 und 10$,
gewählt werd,en kann.
Das Verfahren und die Produkte der Erfindung werden durch die
folgenden Beispiele veranschaulicht.
Herstellung ?von 1l,2l-Dimethyl-3l-carbomethoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxygifamyciin SV. ' ' -
Einer Suspension von 1,4 g(0,0020 Mol) Rifamycin S in 16 ecm
Methanol wenden 0,300 g (0,0023 Mol) Methyl-3-methylamino-aDtonat,
das in 4 oem Methanol gelöst ist, zugesetzt. Die Suspension
wird einige Minuten bis zur vollständigen lösung gerührt» Nachdem
die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stand, wird sie in
Vakuum auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Bald setzen sich grosse kristalle abJ nachdem die Lösung bei 4° bis 5°C
24 Stunden lang gekühlt wurde, ist die Ausfällung vollständig. Die zitronengelben Kristalle der Endverbindung werden filtriert,
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mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und bei 45°C
im Vakuum getrocknet, Ausbeute/ 1.23 g (75$). Schmelzpunkts
210-2120C (Zersetzung). .
Analyses für C,,H54H2O1- (Molekulargewicht: 806,92)
berechnete C^ 64,00; H# 6,75} W° 3,47;
gefunden: Gcß> 63,6Oj H^ 6,81 i W/>
3,39.
Absorptionsspektrums
ax o | « 238 | rau | lern | L - 488 |
Il | = 270 |
β
It |
It | = 377 |
It | » 311 | Il | It | = 390 |
Il | = 425 | It | H | = 147 |
Dünnschichtchromatographie auf Silicagel G- + yfo Zitronensäure %
AcetonsChloroform = 1:1; Rf=0,7 (gelber Fleck).
Herstellung von 2l-Methyl-3f~carbäthoxypyrrol-(3j2-c)-4-deoxy—
rifamycin SV . ; .
Einer Menge von 7,0 g (0,010 Mol) Rifamycin S, die in 125 ecm
Methanol suspendiert ist, wird eine lösung von 2,0 g (0,015 Mol)
Äthyl-3-amino-crotonat in 20 ecm Methanol unter Rühren zugesetzt,
bsjL die vollständige Auflösung erreicht ist. Nachdem die
™ lösung 70 Stunden lang bei 20 bis 220C stand, wird sie auf ein
Viertel ihres Volumens konzentriert. Die Flüssigkeit wird unter Rühren in 350 ecm einer 2$igen wässrigen Ascorbinsäurelösung
gegossen, um so eventuell noch vorhandenes Rifamycin S in
die entsprechende reduzierte Form, d.h. in Rifamycin SV, zu überführen. Der pH-Wert wird auf 2 bis 3 eingestellt und die Ei£
famycine mit 400 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase
wird mit pulverförmigem Natriumsulfat wasserfrei gemccht, im
Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand in 10 ccra
Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird auf einer Silicagelsäule
chromatographiert und mit einem Chloroform—Äthanol-Gemisch
im Verhältnis von 9:1 eluiert. Die ersten 100. ecm der farbigen
Fraktion werden verworfen, während die nächsten drei Fraktionen
209816/1
1895384
von je Ί00 ecm vereinigt und zur'Trockene eingedampft werden, .
Der Rückstand wird in 30 "bis 35 ecm Methanol gelöst. Aus dieser
Lösung, die 2 "bis 3 Stunden bei 0° "bis 50C gekühlt wird, ·
fällt die Endverbindung in Form heller bernsteinfarbener Kristalle aus, die gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum
bei 40° bis 45°C getrocknet werden, Ausbeute: 4,2 g (52$).
Schmelzpunkt: 162°~166°C (Zersetzung),
Analyse für C43H54N2O15 (Molekulargewicht 806,92):
berechnet: C# 64,00J H# 6,75» N# 3,47J
gefunden : G& 63,385 HJi. 6,661 N^ 3,60.
Absorptionsspektrum:. | 232 | IJlU | Il „ | 559 |
Xmax, = | 310 | mu | 334 | |
422 | mu | 147 | ||
« =r | ||||
Dünnschieht-Ohromatographie auf Silikagel G; Aceton-Chloroform »
1:1} Rf >»0,4 (gelber Flecken),
Beispiel 3
Herstellung von 1r,2l-Dimethyl-3'-dimethylcarbamylpyrrol-(3»2-c)·
4-deoxyrifamycin SV,
Einer Suspension von 1,6 g (0,0Ö2 Mol) Rifamycin S in 25 ecm
Methanol werden 0,370 g (0,0028 Mol) 3-Methyl-amino-orotonsäuredimethylamid,
in 5 ecm Methanol gelöst, unter Rühren zugesetzt, bis völlige Auflösung erreicht ist. Die lösung wird 26 Stunden
lang bei 20° bis 220C stehen gelassen und dann im Vakuum auf
ca, 20 ecm konzentriert. Nach stehenlassen über Nacht bei etwa
5°C setzen sich hellgelbe Kristalle der Endverbindung ab. Die
Kristalle werden aufgefangen, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, Ausbeute: 1,58 g (ΘΟ,Ι
Schmelzpunkt: 183O-188OC (Zers.).
Analyse für C44H^„N^O^2 (Molekulargewicht: 819,96):
berechnet: C% 64,45; H^ 7,01}...B?5 5,12?
gefunden : C^ 63,93; H?S 7,10; N% 5,20.
2 09816/1866
Absorptionsspektrum:
Λ max. « 242 mu E^m = 445
" " - 310 mu μ ■- β 344
• " - 425 mu » =151
Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagel G- +. yfi Zitronensäure;
Aceton*Ohloroform = 1i1| Rf—0,55 (zitronenfarbener Fleck).
Beispiele 4 bis 15 ' "
Nach einem Verfahren, das im wesentlichen mit den in den Beispielen
1 bis 3 beschriebenen Verfahren identisch ist, wurden
die in Tabelle II aufgezählten Verbindungen hergestellt
2098 16/166 6
Tabelle XI
Beispiel | Yerbiftdueg R Ε» |
CH, | OC2H5 | Formel | Schmelzp.°C (Zers.) |
berechnet C H |
37 | 6. | 88 | ir | gefimden C H |
6. | 84 | Bf | 20 |
4 | OH, | CH3 | OC2H5 | C44H56Ii2O13 | 169-172 | 64. | 08 | 7. | 12 | 3.41 | 64.60 | 6. | 99 | 3· | 50 |
5 | E-C3H7 | CH3 | PC(CH3)3 | C46H6ON2°13 | 202-205 | 65. | 08 | 7. | 12 | 3.30 | 64.50 | 7. | 18 | 3. | 36 |
6 | CH3 | CH3 | OCH3 | σ46Η60Ν2013 | 225-228 | 65. | 62 | 6. | 61 | .3.30 | 64.63 | 6. | 80 | 3. | 68 |
7 | H | H-C3H7 | OC2H5 | C42H52:Br2013 | 179-181 | 63. | 08 | 7« | 12 | 3.53 | 62.40 | 7. | 40 | 3. | 27 |
8 | CH, | GH3 | OCH3 | C46H60lr2013 | 200-104 | 65. | 37 | 6. | 87 | 3.30 | 64.80 | 7. | 17'* S |
3. | 07 |
9 | C2H5 | CH3 CH3 |
HHC6H5 CH3 |
C44H56li2°13 | 204-210 | 64. | 42 00 |
6. 7. |
62 14 |
3.41 | 63.68 | 6. 7· |
78 i 28 |
3. | 49 60, |
10
11 |
CH3 | CH3 | CH3 | q48H57Ir3O12 | 190-200 186-188 |
66. 66. |
29 | 6. | 89 | 4.84 3.42 |
65.78 65.69 |
6. | 92 | f 4. 3* |
70 |
12 | GH, | CH- ■■■■:■,. j ■■ ■ |
C43H5^H2O12 | 255-256' | 65. | 59 | 6. | 61 | 3.54 | 65>22 | .6· | 52 | 3. | 60 | |
13 | °6H5 | CH- ■■ -.3 ■ |
CH3 | 48 5ν 2 12 | 210-215 | 67. | 88 | 6# | 74 | 3.28 | 67,51 | 6. | 36 | 3. | 59 |
. η ■ ■;. ■' | CgHjCH2 | CH3 | CH- 3, ■' ■■;. |
AQ ·ΐα ? 1 ? | 183-185 | 67, | 37 | 6. | 88 | 3.23 | 67.79 | 6. | ,80 | 3. | 30 |
15 |
HOC-H.
2 4 |
214-218 | 64· | 3.41 | 64.49 | 1695384 | 3. | ||||||||
Tabelle III
UV-Av^gorptioTiBspektren
Λmax. E1cm
9 10
13
14
238 | 487 |
270 | .358 |
310 | 282 |
425 | 150 |
238 | 479 |
270 | 356 |
310 | 378 |
425 | 151 |
240 | 452 |
310 | 352 |
425 | 139 |
233 | 565 |
-310 | 364 |
423 | 135 |
269 | 347 |
309 | 375 |
425 | 141 |
310 | 390 |
425 | 157 |
310 | 362 |
425 | 139 |
240 | 450 |
270 | •362 |
307 | •360 |
428 | 157 |
240 | 153 |
278 | , -301 |
311 | 370 |
42B ] | 153 |
0981671666 |
Tabelle III (Fortsetzung)
UV-Absorptionsspektren
UV-Absorptionsspektren
15 | 240 |
276 | |
311 | |
428 | |
Beispiel 16 |
495 312 397 165
Eine Kapsel wurde hergestellt, indem man sie füllte mit!
-1 *,2'-Dimethyl-3 *-carboxymethylpyrrol-(3,2-c;-4-deoxyrifamycin
SV 100 mg
- Talk . 25 mg
Eine Tablette wurde hergestellt aus!
- 2l-Methyl-3l-oarbäthoxypyrrol-
(3,2-c)~4-deoxyrifamycin SV 200 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Talk " 15 mg
- Stärke .50 mg
- Stearinsäure 4 mg
Ein Suppositorium wurde hergestellt, indem man 200 mg 1 ',.2·"—■
Dimethyl-3'-dimethylcarbainylpyrrol-(3,2—c )-4-deoxyrifamycin SV
in eine Supxjositorienmasse einarbeitete,
Beispiel 19
Eine dermatologirjche Salbe würde hergestellt aus!
- 1T ,S.'-IJimethyl^'-carbäthoxypyrrOl-
(3,2-c)-4-deoxyrifamycin SV 0,5 g
2098 16/1666
- 12 - | 0,1 | g | 1695384 | |
- Hatriumbisulfit | 14,0 | g | ||
- Propylenglycol , | 0,56 | e | ||
- Matriumascorbat | 30,0 | g | ||
- Polyäthylenglycol | 4000 | 54,840 | g | |
- Polyäthylenglycol | 400 | |||
Beispiel 20 | ||||
Eine Augensalbe v?urde hergestellt aus:
- 1•-Methyl-2l-propyl-3l-carbäthoxypyrrol-(3,2-c;-4-deoxyrifamiycin
SV 1,0 g
- Natriixmascorbat 0,05 g
- Vaseline 80,0 g
- Vaselinöl 19,450 g
209816/1666
Claims (6)
- in der R ein niederer Alkyl-, niederer Hydroxyalkyl-, Aralkyl
oder Arylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R" ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy—, Amino—, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest ist. " - 2. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, und zwar 1 *,2'-Dimethyl-3'-carbomethoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin.
- 3. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 2 '-Methyl-?J-carbäthoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin,
- 4· Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 1',2'-Dimethyl-3'-dimethylcarhamylpyrrol-(3,2-c)-4~deoxyrifamycin.
- 5. Rifamycin SV-Derivat nach Anspruch 1 und zwar 1',2'-Dimethyl-3'-carbäthoxypyrrol-(3,2-c)-4-deoxyrifamycin.
- 6. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycin. SV-Derivats der
allgemeinen Formel ■209816/1686MeMeCO MeO-MeR»in der R einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl— rest und R" ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Rifamycin S mit einer mindestens äquimolekularen Menge einer Verbindung der allgemeinen formelR' -.-'■■ ■ ■ ■ rR - NH ~ G » CH - CORin der R, R1 und R" die obigen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur während 7 bis 70 Stunden umgesetzt wird.PurLepetit S.p.A,Gruppo per la Ricerca Scientifica e la Produzione Chimica Parmaceutica Mailand / ItalienRechtsanwalt209816/1666
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