DE1695002A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
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Description
Dr. F. Zumitein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys, R. Holzbauer
_ . r __ nnn Λ ·'■ Dr. F. Zomstein jun.
~ P^IA* * München 2, Bräuhausstraße 4/III
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, diese neuen Stoffe selbst und solche
enthaltende Arzneimittel, sowie die Anwendung der letztern. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(I)
in welcher
R1 eine niedere Alkylgruppe,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit R2 eine
Alkylengruppe mit (3n) oder (An) Kettengliedern oder schliesslich
zusammen mit R3 eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern
bildet,
. . „ 109813/1923
. . „ 109813/1923
1 oder 2>
BAD ORIGINAL
η 0, 1 oder 2 und
(m+n) 1, 2 oder 3 ist,
und ihre Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Sie potenzieren u.a. die Wirkung von Catecholarainen und antagonisieren die Wirkung von Reserpin.
Die pharmakologischen Befunde charakterisieren Azepinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, die wegen ihrer
stimmungshebenden und antriebsfördernden Wirkung allein oder in Kombination mit andern Pharmaka zur Behandlung von Gemütsdepressionen
geeignet sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R-, , Rp,
Ro und R, als niedere Alkylgruppen die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe sein. Unter sich verbundene Rp- und R^-Gruppen sind als Alkylenreste z.B. Ringglieder der
2-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-2-pyrrolidinyl-, l-Aethyl-2-pyrrolidinyl-,
3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-, l-Aethyl-3-pyrrolidinyl-,
2-Piperidyl-, l-Methyl-2-piperidyl-, l-Aethyl-2-piperidyl-, 3-Piperidyl-,
l-Methyl-3-piperidyl-, l~Aethyl-3-piperidyl-, 4-Piperidyl-,
l-Methyl-4-piperidyl- oder l-Aethyl-4-piperidylgruppe. ·.. ...
Schliesslich können R3 und R. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom
zur 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-gruppe
verbunden sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich überraschenderweise
durch eine partielle Oxydation der entsprechenden 3-Alkylthio-verbindungen herstellen. Das erfindungsgemässe Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
109813/1923
(II)
(CH2)ffi-CH-(CH2)n-Hx
R2
ein Sauerstoff abgebendes Mittel einwirken lässt. Als solches Mittel eignet sich besonders Perjodsäure oder ein im Reaktionsmedium lösliches Perjodat. Zweckmässig verwendet man die genannten
Oxydationsmittel in zur Verbindung der allgemeinen Formel I äquimolarer Menge ; die Perjodsäure und ihre Salze greifen jedoch
das gegen andere Oxydationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxyd, empfindliche Stickstoffatom der Seitenkette auch dann nicht an,
wenn sie im Ueberschuss vorhanden sind. Deshalb kann man z.B. auch
eine Lösung der zu oxydierenden Base oder eines Salzes derselben zur vorgelegten Lösung der Perjodsäure oder eines ihrer Salze zu-r
tropfen oder zufliessen lassen. Als Reaktionsmedium dient bei Oxydationen mit Perjodsäure, d.h. in saurem pH-Bereich, vorzugsweise
Wasser. Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann jedoch auch als Lösung in einem organischen, mit Wasser mindestens teilweise
mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan oder Essigsäure, mit einer wässrigen oder wässrig-organischen Lösung des
Oxydationsmittels zusammengebracht werden und die Oxydation in diesem Fall auch in schwach saurem bis schwach basischem pH-Bereich
durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt in saurem Reaktionsmedium vorzugsweise um 0° bis Raumtemperatur, mit abnehmender
Wasserstoffionenkonzentration ist die Temperatur nötigenfalls zu erhöhen bis zu ca. 50° und/oder die Reaktionszeit ist zu verlängern.
Eine einfache Ausführungsform der Oxydation mit Perjodsäure besteht darin, dass man eine wässrige Lösung eines mineralsauren oder
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6AO OBtGtNAL
Oxalsäuren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter
gutem Rühren zu einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliummetaperjodat,
deren Temperatur um 0° liegt, zutropfen oder zufliessen lässt.
Als weitere Oxydationsmittel kommen beispielsweise organische
Persäuren, wie Peressigsäure, Benzoepersäure und Phthalmonopersäure
in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Diäthyläther,
Chloratom, Methylenchlorid, sowie Chromsäure (Chromtrioxyd) in essigsaurer Lösung in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formel II sind ganz analog den unten beschriebenen, weitern Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
herstellbar, indem anstelle von 3-Alkylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen
der allgemeinen Formel III bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formeln V, VII, entsprechende 3-Alkylthio-verbindungen
eingesetzt werden.
Gemäss einem zweiten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
(III)
in welcher
R-^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel IV,
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BAD OFHGtNAL
HO - (CH0) - CH - (CH0) - N ,τιη
<L m ι c Ώ. ν (.IV;
R2 R4
in welcher
Ro' der unter Formel I für R-, angegebenen Bedeutung mit Ausnahme
von Wasserstoff entspricht und
R2, R,, m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere
Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium, Kalium, Lithium, Butyllithium, Phenyllithium, Natrium tert. butylat, Natriumhydrid
oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung, bei der eine Reaktionstemperatur von ca. 75-150° eingehalten wird, kann in An- oder Abwesenheit
eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin oder Dimethylformamid, durchgeführt
werden.
Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III gelangt man beispielsweise, indem man ein S-Amino-S-acyl-lO^l-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin
diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz mit Hilfe von Kupfer-II-Chlorid und Schwefeldioxid in ein 3-Chlorsulfonyl-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
überführt,
^1 welches man mit Jodwasserstoffsäure zu einem Bis-(5-acyl-10,Ilen
τ- dihydro-5H-dibenzLb,fJazepin-3-yl)-disulfid reduziert. Das erhal-
τ- dihydro-5H-dibenzLb,fJazepin-3-yl)-disulfid reduziert. Das erhal-
<*> tene Disulfid wird weiter mit Glucose zu einem 5-Acyl-10,ll-di-
^ hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-thiol reduziert, das letztere im glei-
r- chen Arbeitsgang mit einem Alkylhalogenid zu einem 3-Alkylthio-5-acyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
alkyliert, dieses mit Per jodsäure oder einem lösliehen Perjodat, analog dem erstgenannter-Verfahrefr*
£&r-Herstellung von Verbindungen der^allgemeinen Formel I,
BAD
- ir- *
oxydiert und die erhaltene 3-Alkylsulfinyl-verbindung mit Kaliumhydroxyd
entacyliert.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III
seien das '3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl-, 3-Propylsulfinyl-
und 3-Isopropylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin genannt.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen
Formel IV kommen insbesondere die Halogenide in Betracht, im einzelnen
seien genannt : 2-Dirnethylamino-äthylchlorid, 2-Diäthylamino-äthylchlorid,
2-Methyläthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethylamino-propylchlorid,
3-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-butylchlorid,
4-Dimethylamino-butylchlorid, 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid,
2-Dipropylamino-äthylChlorid, 2-Methylisopropylamino-äthylchlorid,
l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin, 1-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin,
1-(2-Chloräthyl)-piperidin, 1-(3-Chlorpropyl)-piperidin,
2-(2-Chloräthyl)-l-methyl-pyyrolidin, 2-(2-Chloräthyl)-l-methyl-piperidin,
3-Chlormethyl-l-methyl-piperidin,
l-(3-Chlorpropyl)-hexamethylenimin und l-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-hexamethylenimin
sowie die entsprechenden Bromidej Jodide und
p-Toluolsulfonsäureester.
Nach einem dritten Verfahren setzt man zur Herstellung von .
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen. Formel V,
109813/4923
in welcher
R1, Rp, m und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,
H-N (VI)
in welcher
R3 und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
um, und führt gexränschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder orga- ^
nischen Säure über. Bei diesem Verfahren kann R« nicht mit Rp
verbunden sein. Die Umsetzung kann beispielsweise bei massig hoher Temperatur von ca. 60-120° stattfinden. Es ist besonders vorteilhaft,
ein niederes Alkenol, wie z.B. Methanol oder !ethanol, als
Lösungsmittel zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart von überschüssigem Amin als säurebindendes Mittel vorzunehmen. Wenn das
Amin VI bei der eingehaltenen Reaktionstemperatur flüchtig ist, so wird die Umsetzung zweckmässig im Autoklaven durchgeführt.
' Man gelangt zu Ausgangsstoffen, d.h. den reaktionsfähigen
Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V, wie z.B. Halo- ~
geniden, Methansulfonsäure- und Arylsulfonsäureestern, indem man
z.B. 3-Alkylsulfinyl-lO,ll-dlhydro-5H-diTDenz[b,f]azepine, die
unter die allgemeine Formel III fallen, in Alkalimetallderivate umwandelt, diese mit niederen 1}2-Epoxyalkanen umsetzt und auf die
erhaltenen Hydroxyalkylderivate anorganische Säurehalogenide, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloride einwirken
lässt. Zu den ^-Alkylsulfinyl-S-halogenalkyl-lOjll-dihydro-SH-dibenz[b,fjazepinen
kann man aber auch in einer Stufe gelangen,
indem man Alkalimetallverbindungen von 3-Alkylsulfinyl-lÖ,ll-di-
jf jazepinen mit nieht-geminalen Dlhalogenalkanen 1 0 9 813/1923
besonders verwendet man solche mit zwei verschiedenen Halogenatomen
--oder mit Arylsulfonsäurehalogenalkylestern kondensiert. ■ Derart erhält man z„B„ die 5-(3-Chlorproyl)- und 5-(3-Chlor-2-methylpropyl)-derivate
von 3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl-
oder 3-Isopropylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin sowie
die entsprechenden 5-(bromalkyl)-, = .5-(Methansulfonyloxyalkyl)-
und 5-(p-Tolylsulfonyloxyalkyl)»derivate. Diese reaktionsfähigen
Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise
mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Methylamin, ™ Aethylamin, n-Propylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Hexamethylenimin
umgesetzt werden.
Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in denen R3 Wasserstoff ist, und ihre Säureadditionssalze
her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
(VII)
(CH2)m-CH-(CH2)n-Nv
R5
in welcher
- = — s
R^, R2, R4, m sowie η die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben und R5 die Cyanogruppe oder den Acylrest einer Carbonsäure
oder eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure bedeutet,
hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen.Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen
Säure überführt.
103813/1923
In den Verbindungen der allgemeinen Formel VII ist der
Rest. R(j z.B. die Cyanogruppe, eine niedere Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
die Phenoxycarbonylgruppe, die Chlorcarbonylgruppe oder die Benzoylgruppe. Die Cyano-, Alkanoyl-, Chlorcarbonyl-,
Phenoxycarbonyl- und Alkoxycarbonylgruppen können beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten
werden» Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure,,
die alkalische mittels eines Alkalihydroxids, wie z.B. ^ Kaliumhydroxid, bei erhöhter Temperatur in einem hydroxylhaltigen
Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole,
wie Methanol, Aethanol, ferner Aethylenglykol, Diäthylenglykol
oder Diäthylenglykol-monoäthyläther.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII sind z.B. erhältlich,
indem man Natriumderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der
allgemeinen Formel VIIa,
HO - (CH0) - CH - (CH0) -ti (Vila) m
D Rf
in welcher
R2, Ra, Rrj m und η die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene·
Bedeutung haben, umsetzt.
Eine zweite Herstellungsmöglichkeit für Ausgangsstoffe der
allgemeinen Formel VII besteht in der Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel V,
z.B, von Halogeniden, mit Metallverbindungen von Amiden der allgemeinen
Formel VIIb,
108813/1923
R4
H-N" ' (VIIb)
Xr5
in welcher
R4 und R5 die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene Bedeutung
haben.
Eine dritte Herstellungsmöglichkeit für Ausgangsstoffe der
allgemeinen Formel VII liegt in der Umsetzung von Verbindungen, die bereits= unter · die allgemeine. Formel I fallen und in denen R,
und R4 niedere Alkylgruppen sind - sie sind z.B. nach dem ersten,
zweiten oder dritten Verfahren herstellbar - mit einem Moläquivalent eines organischen Säurehalogenids oder -anhydride, insbesondere
mit einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester)5
Acetanhydrid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Pho-sgen.
Als Beispiels von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII
seien die 3-Methylsulfinyl-, 3-Aethylsulfinyl- und 3-Isopropylsulfinylderivate
von dem N-[ 3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzL b, fjazepin-5-yl)-propyl]-N-methyl-carbaminsäure-äthylester,
dem N-[3-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[
b,f }azepin-5-yl) -propyl] -N-methyl-cyanamid und
dem M--[ 3-(10, ll-Dihydro-5H-dibenz[ b, f ] azepin-5-yl) -propyl]-N-methylacetamid,
-N-äthyl-acetamid, -N-propyl-acetamid und -N-butyl—
acetamid genannt.
Die nach einem der erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Azepinderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre Additions sal ze mit anorr ■■,--■
nischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise ve1" atzt
man eine Lösung eines Azepinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten
Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in.denen das entste-
109813/1923
hende Salz, schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt
werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Wirkstoffe von Arzneimitteln können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt
werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner
ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendender
Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Azepinderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, 1,2-Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure
und Embonsäure verwendet werden«
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-.
toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie D"·
gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten verzug- weise
5-50 mg eines erfindungsgemässen Azepinderivates oder eines
nicht-toxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung
entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen,
'Ie Sirups, in Betracht. ·
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der 3uen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht
schriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der :*findung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in
Beispiel 1 /l<s
3-Methylsul-f inyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H- ·
dibenz[b,f]azepin-Oxalat und Hydrochloride,
0,59 g Natrium-metaperjodat werden in 90 ml Wasser gelöst
und in einem Rührkolben mit-Eis-Wasserkühlung vorgelegt. 1 g
3-Methylthio~5-(3-dimethylamino-propyl)--10, ll~dihydro-5H-dibenz
[b,fJazepin-hydrochlorid (s. unten) wird in 20 ml Wasser gelöst
und die Lösung innerhalb 15 Minuten zu der wässrigen Natriumperjodat-Lö,sung
zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird
mit Ammoniak alkalisch gestellt und. mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen des Aetherextraktes über Natriumsulfat wird der Aether
abdestilliert. Das 3-Methylsulfinyl-5-(3--dimethylamino-propyl) 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
bleibt als gelbes OeI zurück. Es wird durch Zusatz von 0,3 g wasserfreier Oxalsäure in das Oxalat
überführt. Nach zweimaligem Kristallisieren des letztern aus Aethanol-Aether schmilzt es bei 157°.
Gewünschtenfalls wird das Hydrochlorid bereitet durch Schütteln
des Oxalats mit verdünnter Natronlauge und Aether, Eindampfen der ätherischen Lösung der Base, Versetzen mit äthanolischer
Salzsäure, erneutes Eindampfen und Kristallisation des Rückstandes
aus Aethanol-Aether.
In analoger Weise wird das 3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethyl- ■
amino-2-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[ b, f]azepin-Oxalat,
Smp. 128-130° aus Aethanol-Aether, aus der entsprechenden 3-Aethy1-thio-verbindung
(s. unten) erhalten.
it Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Alkylthio-verbindungen
j. werden wie folgt hergestellt :
f 10 9 8 13/1923 BAD
a) 40 g S-Acetyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzfbjfJazepin-S-sulfonylchlorid
werden in 520 ml Eisessig gelöst und in kleinen
Anteilen mit 180 ml 57^iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei 20° stehengelassen, wodurch es halb erstarrt. Dann giesst man es in 2,5 Liter einer 5%igen
Natriumthiosulfatlösung ein und nutscht den Niederschlag at). Der
braune Filterrückstand wird in 1,5 Liter Chloroform gelöst und mit 300 ml lO^iger Natriumthiosulfatlösung ausgeschüttelt. Dabei
entfärbt sich die Lösung. Man wäscht die Chloroformphase mit Wasser
und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das Bis-(5-acetyl-iO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid.
Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in Essigsäureäthylester
und filtriert die Lösung durch eine Säule von Aluminiumxyd (Woelm,.Aktivität I, neutral)» Das Einengen des Filtrats im
Vakuum erhält man das reine Disulfid als amorphes Pulver, das sich
bei 110° zersetzt.
b) Zu 32 g des nicht weiter gereinigten Disulfids und 23 g
Glucose in 700 ml Aethanol werden bei ständigem Rühren und Durchleiten von Stickstoff 12 g Natriumhydroxyd in 250 ml Methanol zugetröpft.
Das Reaktionsgemisch wird noch.eine Stunde bei 60° weitergerührt
und dann auf 20° abgekühlt. Ansehliessend tropft man 40 g Methyljodid in 150 ml Aethanol innerhalb 30 Minuten zu. Nach
beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch zuerst 2 Stunden bei
20° und hierauf 2 Stunden bei 60° gerührt. Dann dampft man es unter
reduziertem Druck ein und nimmt den verbleibenden Rückstand in Chloroform und Wasser auf. Die Chloroformphase wird mit Wasser ^
neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen S
des Chloroforms im Vakuum hinterbleibt das 3-Methylthio-5-acetyl~ 10>ll-dihydro-5H-dibenz[bjfjazepin, welches durch Destillation im
8 43/tfAS
" . 16^ 5002
Hochvakuum gereinigt wird, Kp. 160°/0,003 Torr.
c) Man erhitzt 99 g der obigen Acetylverbindung mit 95 g
Kaliumhydroxyd und 500 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther 8 Stunden
unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird' in 5 Liter Wasser gegossen
und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Aetherextrakt gut mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft
ihn im Vakuum ein. Das erhaltene 3~Methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
kristallisiert aus Diäthyläther-Petroläther,
Smp. 64°.
d) Man legt 30 g des nach Ic) erhaltenen Tnioäthers in einem
Rührkolben mit 750 ml abs. Toluol bei 70° unter Stickstoffatmosphäre vor. Zu dieser Lösung wird eine Suspension von 5,6 g Natriumamid
in 30 ml abs. Toluol zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten
19 g 3-Dirnethylamino-propylChlorid in 250 ml abs. Toluol zu und
kocht das Reaktionsgemisch noch 17 Stunden unter Bückfluss. Hierauf wird es auf 20° abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man entzieht
der Toluolphase durch Extraktion mit 2n Salzsäure die basischen Anteile. Dann stellt man den salzsauren Extrakt mit konz.
Natronlauge alkalisch und extrahiert die freien Basen mit Diäthyläther.
Die Äetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das
erhaltene S-Methylthio-S-CdimethylaminopropylJ-lO^l-dihydro-öH-dibenzLb,f]azepin-hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Diäthyläther bei 170°.
e) Verwendet man bei b) anstelle von Methyjodid die entsprechende
Menge Aethyljodid, erhält man das 3-Aethylthio-5~acetyl-10sll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepiri
vom Smp. 102° aus Diäthyläther.
109'813/1923 ■ 0R(6VHk
Jib'
Analog c) wird daraus das 3-Aethylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin. vom Kp. 150°/0,001 Torr hergestellt. Wird dieses mit
S-Dimethylamino^-methyl-propylchlorid analog d) umgesetzt, so
erhält man das S-Aethylthio-S-CS-dimethylamino^-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzLb,f]azepin
und daraus dessen Hydrochlorid
vom Smp. 1ό4° (aus Chloroform-Aceton).
Beispiel 2
Beispiel 2
3-Isopropylsulfinyl-5-(3-methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat
und Hydrochlorid.
Analog Beispiel 1 wird das 3-Isopropylthio-5-(3-methylaminopropyl)
-10, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-Oxalat oder das entsprechende Hydrochlorid zum 3-Isopropylsulfinyl-5-(3-methylamino-.propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
oxydiert. Ebenfalls analog Beispiel 1 wird von dieser Base das. Oxalat vom Smp. 168° (aus
Aethanol) und das Hydrochlorid bereitet.
Die als Ausgangsstoff benötigte 3-Isopropylthio-verbindung
wird z.B. wie folgt erhalten :
a) Analog Beispiel Ib) wird aus Bis-(5-acetyl-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl)-disulfid
mit Glucose, Natriumhydroxyd
und Isopropylbromid das S-Isopropylthio-S-acetyl-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
Smp. 89° aus Diäthyläther, und
b) aus diesem analog Beispiel Ic) mit Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol-monoäthyläther
das 3-Isopropylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenz['b,f]azepin,
Smp. 79° aus Diäthyläther-Petroläther, hergestellt. ·
c) Analog Beispiel Id) wird aus 3-Isopropylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das
3-Isopropylthio-5-(3-dimethylamino-prppyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz
[b,f]azepin, Oxalat Smp. 169° aus Aethanol, erhalten.
10 9 813/1923
d) Man legt in einem Rührkolben Ιό g 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-isopropylthio~10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
in 480 ml abs. Benzol bei 65° vor. Dann tropft man innerhalb von 20 Minuten 5,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml abs. Benzol
zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Die Benzollösung wird zur Abtrennung der unverändert gebliebenen basischen
Anteile mit 2n Salzsäure extrahiert, anschliessend mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.
e) Man erhitzt den aus rohem 5-[ 3-(N-Aethoxycarbonyl-methylamino)-propyl]-S-isopropylthio-lOjll-dihydro-SH-dibenztb,fJazepin
bestehenden Rückstand mit 7., 5 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther
6 Stünden unter Ruckfluss und versetzt ihn dann mit einem Liter Wasser. Dabei fällt das Reaktionsprodukt aus.
Es wird mit Diäthyläther extrahiert. Dem Aetherextrakt werden mit
2n Salzsäure die basischen Anteile entzogen. Man stellt die salzsaure
Phase mit konz. Natronlauge alkalisch und nimmt die freien Basen in Diäthyläther auf. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende 3-Isopropylthio-5-(3-methylamino-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin
wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Oxalsäurelösung in das Oxalat übergeführt. Dieses
schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 185°.
3-Methyl·sulfinyl-5-[2-(l·-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-Oxalat.
a)40,3 g 3-Methylthio-5-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid
(s. unten) werden in 500 ml Wasser gelöst und während girier Stunde unter energischem
Rühren zu der eisgekühlten Lösung von 21,4 g Natriummetaperjodat
in 2 Litern Wasser zugetropft,, Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
noch 4 Stunden bei 0° und darauf 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit.überschüssigem
Ammoniak basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung
wird eingedampft, die zurückbleibende"Base in Aethanol gelöst
und mit der äquivalenten äthanolischen Oxalsäurelösung versetzt.
Das 3-Methylsulfinyl-5-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat
wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethanol gereinigt.
b.) Der Ausgangsstoff, das 3~Methylthio-5-[ 2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-hydrochlorid
vom Smp. 183° (aus Aethanol-Diäthylather), wird aus 3-Methylthio-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
und 2-(2~Chloräthyl)-l-methylpiperidin analog Beispiel Id) hergestellt.
Beispiel 4 . .
3-Aethylsulfinyl~5-(3-dimethylamino-2~methyl-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]
azepin-Oxalat.
Zu einer Lösung von 1, 3 g 3-rAethylsulf inyl-lO^l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
in 100 ml abs. Toluol wird bei 70° unter Stickstoffatmosphäre und Rühren eine Suspension von Oj15 g Natriumamid
in 5 ml abs. Toluol zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann tropft man 0,75 g 2-Methyl-3-dimethylamino-propylchlorid
in IQ ml abs. Toluol zu und kocht das Reaktionsgemisch
15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird es auf 20°
abgekühlt und mit 2n Salzsäure extrahiert. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freigesetzten
basischen Anteile mit Aether, Die Aetherlösung wird mit
109813/1923 , ' SAD OftlölNAL
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man löst den Rückstand in Aceton und gibt 0,3 g wasserfreie Oxalsäure in 5 ml,Aethanol hinzu. Das 3-Aethylsulfinyl-5-(2-methyl-3-difflethylamino-propyr)-10,ll-dihydro-5H"dibenz[b,"f]azepin-Lxalat
fällt kristallin aus ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äceton-Aether bei 128-130°, vgl, Beispiel 1.
In analoger Weise können die weitern in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen hergestellt werden.
Der Ausgangsstoff für obiges Beispiel wird z.B. wie folgt hergestellt : ■ ·
a) Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,8 g Natriummetaperjodat
in 56 ml Wasser und 28 ml Aethanol wird innerhalb 30 Minuten
eine Lösung von 5,0 g S-Aethylthio-S-acetyl-lO^l-dihydro-öH-dibenz[b,f]azepin
(vgl. Beispiel Ie) in 56 ml Aethanol· unter Rühren
zugetropft, wobei die. Temperatur der Reaktionslösung zwischen 0 und
5° gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man 3 Stunden
unter Eiskühlung und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Aethanol wird unter reduziertem Druck zum grössten Teil abdestilliert,
das verbleibende Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetheriösungen
werden eingedampft und das zurückbleibende 3-Aethylsulf inyl-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin aus Benzol-Aether
umkristallisiert, Smp. 135°.
b) 3,5 g 3-Aethylsulfinyl-S-acetyl-lOjlI-dihydro-öH-dibenz
[b,f]azepin, 3,2 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Aethanol werden 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das
Aethanol unter Wasserstrahlvakuum ab, versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert ihn mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem öligen
Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Benzol-Aether das
109813/1923
-A
reine 3-Aethylsulfinyl-losli-dihydro.-5H-diben^[l),f]azepin, Smp.
128°. · -
Beispiel 5 -
5-(3-Dimethylamino~propyl)-3~methylsulfinyl-10,11-dihydro-5H-d'ibenz[b,f]
azepin-Oxalat. · ■
15 g 3-Methylsulfinyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
(aus dem im Beispiel Ib) genannten 3-Methylthio-5-acetyl-10,lldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
durc.h-Oxydation und Entacylierung analog Beispiel 4a und b) hergestellt) werden in 500 ml abs. Ä
Benzol im Rührkolben unter Stickstoffstrom vorgelegt. .Unter energischem'Rühren
werden 2,3 g Natriumamid, in 10 ml Toluol fein suspendiert,
zugegossen und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter
Rückfluss gekocht. Zu dem gebildeten Natriumsalz werden bei 60 Q
Innentemperatur innerhalb 10 Minuten 9,5 g 1,3-Chlorbrom-propan
in 20 ml abs. Benzol zugetropft,, Anschliessend wird das Gemisch
nochmals 5 Stunden unter Rückfluss gekocht» Die Reaktionslösung
wird mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt das 5-(3-Chlor-propyl)-3-methylsulfinyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
welches im Autoklaven.während 12 Stunden mit 20 g Dimethylamin und 30 ml Methanol auf 110° erhitzt wird. Das
überschüssige Dimethylamin sowie das Methanol werden durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und
der basische Anteil mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Der wässrige salzsaure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die
ausgefallene Base mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdestillieren des Aethers hinterbleibt das 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methylsulfinyl"10,ll~dihydro»5H~dibenz[
b,f]azepin,
1098 13/1923
welches mit äthanolischer Oxalsäure in das Oxalat übergeführt
wird.: Dieses -schmilzt nach Umkristallisieren aus Aethanol-Aether
bei 166?.
3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Oxalat.
3,1 g 3-Aethylthio-5-(3-dimethylamino-2-methyTpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
(vgl. Beispiel Ie) werden in 50 ml Aethanol gelöst und innerhalb 30 Minuten unter Rühren in die
auf 0° gekühlte Lösung von 1,9 g Natrium-metaperjodat in 42 ml
Wasser und 22 ml Aethanol getropft. Anschliessend wird die Lösung
noch 2 Stunden bei 0° und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aethanol' wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert und die
verbleibende Emulsion mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen des Aetherextraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen
hinterbleibt das 3-Aethylsulfinyl-5-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Es wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit 10 ml lO^iger äthanolischer Qxal- ·
Säurelösung versetzt. Das ausgefallene Oxalat wird zweimal aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Nach Trocknen bei 100° im Hochvakuum
schmilzt es bei 128-130°, vgl. Beispiele 1 und 4.
109813/1923 BADORIQiNAt.
Claims (6)
- Patentansprüchein welcher .R^ eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, undR^ eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit R2 eine Alkylengruppe mit (3n) oder (4n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R^ eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern bildet,m 1 oder 2, η 0, 1 oder 2 und (m+n) 1, 2 oder 3 ist,und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.10 9 8 13/1923
- 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Azepxnderivat'en der allgemeinen Formel Iy(I)in welcher ' -R-, eine niedere Älkylgruppe,Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ro Wasserstoff oder eine niedere Älkylgruppe, und R4 eine niedere Älkylgruppe bedeuten oder zusammen mit Rpeine Alkylengruppe mit (3n) oder (4n) Kettengliedern oder schliesslich zusammen mit R^ eine Alkylengruppe mit 4-6 Kettengliedern bildet,
m 1 oder 2,
η 0, 1 oder 2 und
(m+n) 1, 2 oder 3 ist,und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,1098137192313 _S L -Ri Xr4 1 695002 (ID R2 in welcherR-,, Rp, Rq5 R4, πι und η die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ein Sauerstoff abgebendes Mittel einwirken lässt, und gewünscht enf alls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. - 3» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formelll, in der R1, R?, R^, R/, m und η die dort angegebene Bedeutung haben, Perjodsäure oder ein im Reaktionsmedium lösliches Perjodat einwirken lässt.
- 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,(III)in welcherR-j^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester10 9 8 13/1923eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel IV,HO - (CH2)m -CH-R,in welcher :RJ der im Anspruch 2 für R3 angegebenen Bedeutung mit Ausnahmevon Wasserstoff entspricht undR?, R4, m und η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
- 5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel V,(V)(CH9) -CH-(CHp) -OHί 111 ι C IlR2in welcherR1, R2, m und η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,H-N (VI)R4
- " ' 10 9 8 13/1923BAD ORlQtNALICin welcher . **3R3 und R^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, jedoch R* nicht mit R^ verbunden sein kann, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. - 6. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,(VII)I
(CH2)m-eH-(CH2)n-NA2 H5in welcher ■R-,, R2, R/, m sowie η die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung habenund
Rk die Cyanogruppe oder den Acylrest einer Carbonsäure odereines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.109813/1923
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