DE1670334B2 - 5-METHYL-11-(N-METHYL-4-PIPERIDYLENE)-5,6-DIHYDROMORPHANTHRIDINE AND PHARMACEUTICALLY APPROPRIATE SALTS THEREOF - Google Patents
5-METHYL-11-(N-METHYL-4-PIPERIDYLENE)-5,6-DIHYDROMORPHANTHRIDINE AND PHARMACEUTICALLY APPROPRIATE SALTS THEREOFInfo
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- DE1670334B2 DE1670334B2 DE1963C0038243 DEC0038243A DE1670334B2 DE 1670334 B2 DE1670334 B2 DE 1670334B2 DE 1963C0038243 DE1963C0038243 DE 1963C0038243 DE C0038243 A DEC0038243 A DE C0038243A DE 1670334 B2 DE1670334 B2 DE 1670334B2
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Description
:3— N C-M: 3 - N CM
3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.3. Therapeutic preparation consisting of at least one compound according to claim 1 and common carriers and auxiliary materials.
Die Erfindung betrifft 5-Methyl-1 l-(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.The invention relates to 5-methyl-11- (N-methyl-4-piperidylene) -5,6-dihydromorphanthridine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Diese Verbindungen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Π-Alkalimetallsalz von 5■ Methyi-5,6-dihydromorphanthridin der FormelAccording to the invention, these compounds can be prepared by using a method known per se Way either a Π-alkali metal salt of 5 ■ methyl-5,6-dihydromorphanthridine the formula
_/ H
C-M_/ H
CM
«lit N-Methyl-4-piperidon der Formel O = c' N-CH,«Lit N-methyl-4-piperidone of the formula O = c 'N-CH,
CH3-1CH 3 -1
mit N-Methyl-4-piperidon der Formel
O = Q VN — CH,with N-methyl-4-piperidone of the formula
O = Q V N - CH,
umsetzt und das erhaltene 5-Methyl-11-(N-methyl-4-converts and the resulting 5-methyl-11- (N-methyl-4-
hydroxy-4-Pipendyl)-5,6-dihydromo-phanthridin der umsetzt und das erhaltene 5-Methyl-11 -<N-meih> l-4_hy■ Formel μ droxy-4pipendyl)-5,6-dihydiromorphanthndin der For-hydroxy-4- P ipendyl) -5,6-dihydromo-phanthridine which converts and the resulting 5-methyl-11 - <N-meih> l-4_hy ■ formula μ droxy-4pipendyl) -5,6-dihydiromorphanthndin of the for-
melmel
/ H HO/ H HO
C-C-
-C N-CH3 -C N-CH 3
H HOH HO
CH3-NCH 3 -N
-C N—CM,-C N-CM,
dehydratisiert, oder 5-Methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridon der Formeldehydrated, or 5-methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridone the formula
35 dehydratisiert, oder 5-Methyl-5.6-dihydro-l l-morphanthridon der Formel 35 dehydrated, or 5-methyl-5.6-dihydro-l l-morphanthridone of the formula
4040
CH3-N C =CH 3 -NC =
CH3-N C-OCH 3 -N CO
Z=XZ = X
mit einem N-Methyl-piperidylmetall oder -metallhalogenid der Formelwith an N-methyl piperidyl metal or metal halide the formula
4545
Z-C N — CH,Z-C N - CH,
mit einem N-Methyl-piperidylmetall oder -metallhalogenid der Formelwith an N-methyl piperidyl metal or metal halide the formula
Z-C N-CH3 ZC N-CH 3
in der Z Lithium oder X — Mg—bedeutet, wobei X in der Z Lithium oder X-Mg- bedeutet, wobei X einin the Z lithium or X - Mg - where X in the Z lithium or X - Mg - where X is a
ein reaktionsfähiges Halogenatom ist, umsetzt, das 55 reaktionsfähiges Halogenatom ist, umsetzt, das erhahe-is a reactive halogen atom, converts, which is 55 reactive halogen atom, converts, the obtain-
erhaltene 5-Methyl-11-hydroxy-11 (N-methyl-4-pi- ne 5-Methyl-ll-hydroxy-ll-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-obtained 5-methyl-11-hydroxy-11 (N-methyl-4-pin 5-methyl-II-hydroxy-II- (N-methyl-4-piperidyl) -5,6-
peridyl)-5,6-dihydromorphanthridin der Formel dihydromorphanthridin der Formelperidyl) -5,6-dihydromorphanthridine of the formula dihydromorphanthridine of the formula
CH3-NCH 3 -N
OH
C-C OH
CC
\ H\ H
6060
N-CH.,N-CH.,
X=, OH X =, OH
CH, -Ν C-CCH, -Ν C-C
■~\ H■ ~ \ H
N-CN-C
dehydratisien und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Säureanlagerungssalz überführt.dehydrate and, if necessary, the obtained Compound converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.dehydrated and optionally the compound obtained into pharmaceutically acceptable acid addition salts convicted.
Die Erfindung umfaßt auch therapeutische Zubereitungen, die aus der erfindungsgemäßen Verbindung oder ihren therapeutisch geeigneten Salzen und Üblichen Träger- und Hilfsstoffen bestehen. Das 5-Methyl-ll-(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und seine Salze haben insbesondere Wirksamkeit gegen die Parkinsonsche Krankheit. Die Ursache und die biochemischen Hintergründe des Parkinsonismus sind noch nicht geklärt, doch weiß man, daß sich atropinartig wirkende Substanzen therapeutisch günstig auf den Parkinsonismus auswirken. Experimentell lassen sich der Parkinsonsehen Krankheit ähnliche Symptome durch Verabreichung von 1,4-Dipyrrolidino-2-butin (I) 1-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on(II)oder Nicotin erzeugen.The invention also encompasses therapeutic preparations obtained from the compound according to the invention or their therapeutically suitable salts and customary carriers and auxiliaries. That 5-methyl-II- (N-methyl-4-piperidylene) -5,6-dihydromorphanthridine and its salts are particularly effective against Parkinson's disease. the The cause and the biochemical background of Parkinsonism have not yet been clarified, but it is known that atropine-like substances have a therapeutically beneficial effect on Parkinsonism. Parkinson's disease can be seen experimentally similar symptoms after administration of 1,4-dipyrrolidino-2-butyne (I) 1- [4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -pyrrolidin-2-one (II) or Generate nicotine.
Die Wirksamkeit von gegen den Parkinsonismus wirkenden Verbindungen kann man daher in der Weise ermitteln, daß man diese Verbindungen an Tiere verabreicht, denen man kurz zuvor eine gerade oder sicher wirkende maximale Dosis der Verbindung I oder Il verabfolgt hat und feststellt, inwieweit die zu untersuchenden Verbindungen die Wirkungen dieser Verbindungen unterdrücken.The effectiveness of compounds acting against Parkinsonism can therefore be demonstrated in this way determine that these compounds are administered to animals that have recently had a straight or has administered safe effective maximum dose of the compound I or II and determines the extent to which the to test compounds suppress the effects of these compounds.
In dieser Weise mit 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-piperl· dylen)-5,6-dihydromorphanthridin und den bekannten gegen Parkinsonismus wirkenden Verbindungen Atropin und Trihexyphenidyl [3-(l-Piperidyl)-l-phenyl-cyclohexyl-1-propänol-hydrochlorid] durchgeführte Vergleichsversuche ergaben die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Werte:In this way with 5-methyl-l l- (N-methyl-4-piperl · dylen) -5,6-dihydromorphanthridine and the known anti-Parkinsonism compounds atropine and trihexyphenidyl [3- (l-piperidyl) -l-phenyl-cyclohexyl-1-propenol hydrochloride] Comparative tests carried out gave the values compiled in the table below:
Antagonistische Wirkung gegen durch l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on (H) induzierte Parkinsonartige Symptome Antagonistic effect against Parkinson-like symptoms induced by l- [4- (l-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -pyrrolidin-2-one (H)
Das l-[4-(l-Pyrrolidonyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on (II) ruft neben Tremor parasympatometische Erscheinungen und eine ausgeprägte Senkung der Körpertemperatur hervor, denen Atropin und andere gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksame Verbindungen entgegenwirken.The 1- [4- (l-pyrrolidonyl) -2-butynyl] -pyrrolidin-2-one (II) causes in addition to tremor parasympathetic phenomena and a pronounced decrease in body temperature which atropine and other compounds effective against Parkinson's disease counteract.
In der Tabelle des Versuchsberichts bezieht sich die Bewertung der Tremorerscheinungen auf eine Skala von 0 bis 4 für jedes einzelne von 6 Versuchstieren. Die angegebenen Werte stellen somit die Gesamtsumme der Bewertungen für 6 Tiere dar, d. h. der Wert 24 besagt, daß alle 6 Tiere den höchsten Tremorgrad hatten.In the table in the test report, the Evaluation of the tremor symptoms on a scale from 0 to 4 for each of 6 test animals. the The values given thus represent the total sum of the ratings for 6 animals, i.e. H. the value 24 states that all 6 animals had the highest degree of tremor.
Die Temperaturwerte in der Tabelle beziehen sich auf die vor, unmittelbar nach und 30 Minuten nach der Applikation der Verbindung II gemessene Rektaltemperatur. The temperature values in the table relate to those before, immediately after and 30 minutes after Application of compound II measured rectal temperature.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt auch anticholinergische und analgetische Wirkung, feiner antispastische, antidepressive und beruhigende Wirksamkeit. Sie ist auch ein Psychopharmakon, das zur Behebung von Angstzuständen, zum Ausgleichen der Gemütsverfassung und zur Verringerung von Aggressivität angewandt werden kann. Sie wirkt außerdem entspannend auf die Skelettmuskulatur.The compound of the invention also has anticholinergic and analgesic effects, finer antispastic, antidepressant and sedative effectiveness. It is also a psychotropic drug used for Eliminate anxiety, balance your frame of mind and reduce aggressiveness can be applied. It also has a relaxing effect on the skeletal muscles.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 11-Alkalimetallsalze des 5-Me-Ayl-5,6-dihydromorphanthridins erhält man dadurch, daß man 5-Methyl-5,6-dihydromorphanthridin mit iinem niederen Alkalimetallalkyl oder einem Alkalimetfcllaryl, wie Butyllithium oder Phenyllithium. in einem inerten, wasserfreien, flüssigen Reaktionsmediuni, wie fentan, Hexan, Äthyläther, Xylol. Toluol, Tetralin. Cumol, Tetrahydrofuran oder in Gemischen diese: umsetzt, wobei vorzugsweise ein Überschuß von etwa 10% des Alkalimetalialkyls oder -aryls verwendet wird. Die Umsetzung erfolgt je nach Reaktionsfähigkeit der für das Verfahren eingesetzten Alkalimetallverbindung bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und ist praktisch in 1 bis 4 Stunden vollständig. Das Metallsalz kann gegebenenfalls isoliert werden, im allgemeinen wird es jedoch so wie es im Reaktionsgen'iisch anfällt verwendet.The 11-alkali metal salts of 5-Me-Ayl-5,6-dihydromorphanthridine used as starting materials for the process according to the invention is obtained by using 5-methyl-5,6-dihydromorphanthridine in a lower alkali metal alkyl or an alkali metal aryl, such as butyllithium or phenyllithium. in an inert, anhydrous, liquid reaction medium, such as fentane, hexane, ethyl ether, xylene. Toluene, tetralin. Cumene, tetrahydrofuran or a mixture of these: reacted, preferably an excess of about 10% of the alkali metal alkyl or aryl is used. The implementation takes place depending on the reactivity of the used for the process Alkali metal compound at room temperature or elevated temperature and is practical in 1 to 4 hours Completely. The metal salt can optionally be isolated, but in general it will be as it is in Reaction gen'iisch is used.
Die Umsetzung des N-Methyl-4-piperidons mit dem 11-Alkalirnetallsalz des S-Methyl-S^-dihydromorphanthridins wird dadurch bewirkt, daß man die Reaktions-The reaction of N-methyl-4-piperidone with the 11-alkali metal salt of S-methyl-S ^ -dihydromorphanthridine is caused by the fact that the reaction
4S teilnehmer, vorzugsweise in äquimolekularen Mengen, in einem geeigneten inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Äthyläther, Tetralin, Cumol oder Tetrahydrofuran umsetzt, wofür man, wie oben bereits erwähnt, das in situ gebildete Alkalimetallsal/ verwenden kann. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur oder auch etwas erhöhten Temperaturen in 3 bis 20 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Abdestillieren des Lösungsmittels und fraktionierte Destillation der hochsiedenden Base im Vakuum gewonnen.4S participants, preferably in equimolecular quantities, in a suitable inert liquid reaction medium such as dioxane, toluene, xylene, ethyl ether, tetralin, cumene or tetrahydrofuran, for which, as already mentioned above, the alkali metal salt formed in situ / can use. The reaction takes place at room temperature or at slightly elevated temperatures 3 to 20 hours. The reaction product is obtained by filtering the reaction mixture, distilling off the Solvent and fractional distillation of the high-boiling base obtained in vacuo.
Für die Dehydratisierung des erhaltenen 5-Methyl· ll-(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridins liegt die Hydroxygruppe zweckmäßig als Acyloxyderivat, z. B. als Acetat, oder anderes Acyloxyderivat einer niederen aliphatischen Monocarbonsäure. z. B. als Propionat oder Butyral vor. Zur Bildung dieser Acyloxyderivate können in bekannter Weise Säurehalogenide und Anhydride verwendet werden. Die Dehydratisierung des erhaltenen Esters erfolgt durch Pyrolyse bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 200 bis 500'C, wodurch die entsprechende aliphatische Säure freigesetzt wird. Der Rückstand kann dann unter vermindertem Druck destilliert werden, worauf man dasFor the dehydration of the 5-methyl-ll- (N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -5,6-dihydromorphanthridine obtained if the hydroxyl group is appropriate as an acyloxy derivative, e.g. B. as acetate, or another acyloxy derivative a lower aliphatic monocarboxylic acid. z. B. as propionate or butyral. To form this Acyloxy derivatives can be used in a known manner, acid halides and anhydrides. The dehydration the ester obtained is carried out by pyrolysis at an elevated temperature, e.g. at 200 to 500 ° C, whereby the corresponding aliphatic acid is released. The residue can then under reduced Pressure to be distilled what you get that
5-Methyl-l l-(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihvdromorphanthridin erhält.5-methyl-11- (N-methyl-4-piperidylene) -5,6-dihydromorphanthridine receives.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann alternativ durch Umsetzung von 5-Methyl-5,6-dihydro-l 1-morphanthridon mit einem N-Metiiyl-piperidylmetall oder -metallhalogenid hergestellt werden. Die Herstellung des 5-Methyl-5,6-dihydro-l 1-morphanthridons ist in Liebigs Annalen der Chemie, 594,89 (1955) beschrieben.The compound according to the invention can alternatively by reacting 5-methyl-5,6-dihydro-l 1-morphanthridone with an N-methylpiperidyl metal or metal halide. The preparation of 5-methyl-5,6-dihydro-l 1-morphanthridone is in Liebigs Annalen der Chemie, 594, 89 (1955).
Die Umsetzung des N-.Methyl-piperidylmetalls oder -metallhalogenids mit dem 5-Methyl-5,6-dihvdro-l 1-morphanthridon erfolgt zweckmäßig durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer unter Bedinungen wie sie üblicherweise für die Umsetzung eines Gngnardreagenz mit einem Keton angewendet werden, um einen tertiären Alkohol zu bilden. Die Reaktionsteiinehmer werden vorteilhaft in einem wasserfreien Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran mit Benzol zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch kann auf Rückflußtemperatur erhitzt werden, um die Umsetzung zu beschleunigen. Wenn die Reaktion beendet ist. wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, um das Grignard-Addukt zu dem gewünschten tertiären Alkohol zu hydratisieren. Das erhaltene Produkt kann dann aus dem Gemisch, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert und gegebenenfalls aus einem geeigneten !Medium, wie Benzol, umkristallisiert werden.The implementation of the N-.Methyl-piperidylmetals or metal halide with the 5-methyl-5,6-dihvdro-l 1-morphanthridone is expediently carried out by mixing the reaction participants under conditions such as are usually required for the implementation of a Gngnard reagent can be applied with a ketone to form a tertiary alcohol. The reaction participants are advantageously combined with benzene in an anhydrous ether such as ethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction mixture can be heated to reflux temperature to complete the reaction accelerate. When the reaction is over. the reaction mixture is mixed with water to form the Grignard adduct to hydrate to the desired tertiary alcohol. The product obtained can then be made from the mixture, e.g. B. by evaporation of the solvent, isolated and optionally from a suitable Medium, such as benzene, can be recrystallized.
Die gleichen Bedingungen können bei Verwendung eines N-Methyl-piperidylmetalls angewandt werden.The same conditions can be applied when using an N-methyl-piperidyl metal.
Das erhaltene 5-Methyl-l 1 -hydroxy-11-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphathridin kann zur Herstellung des 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-piperidylen)-5.6-diihydromorphanthridins mit verschiedenen Dehydratisieirungsmitteln behandelt werden, z. B. mit Acetylchlorid. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Kaliumbisulfat und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Chloroform und !Methylenchlorid sind brauchbare Lösungsmittel, wenn Acetylchlorid oder ein ähnliches Dehydratisierungsmit-IeI verwendet wird. Erhitzen des Reaktionsgemisches lunter Rückfluß fördert die Umsetzung. Die Dehydratisierung ist im allgemeiner, innerhalb einer Stunde praktisch vollständig. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die auf übliche Weise erfolgte Abtrennung ergibt einen Feststoff von guter Reinheit.The 5-methyl-l 1 -hydroxy-11- (N-methyl-4-piperidyl) -5,6-dihydromorphathridine obtained can be used to prepare 5-methyl-l- (N-methyl-4-piperidylene) -5.6-diihydromorphanthridine with various dehydrating agents treated, e.g. B. with acetyl chloride. Thionyl chloride, acetic anhydride, potassium bisulfate and concentrated hydrochloric acid. Chloroform and methylene chloride are useful solvents if Acetyl chloride or a similar dehydrating agent is used. Heating the reaction mixture under reflux promotes the reaction. The dehydration is generally practically complete within an hour. Evaporation of the solvent and separation carried out in the usual manner gives a solid of good purity.
Diese Dehydratisierung geht leicher und in größerer Ausbeute vor sich als die Pyrolyse der acylierten Hydroxygruppe, die sich in «-Stellung zu dem in 11-Stellung befindlichen. Kohlenstoffatom des Morjphanthridinrings befindet.This dehydration takes place more easily and in greater yield than the pyrolysis of the acylated ones Hydroxy group in the -position to that in the 11-position. Carbon atom of the morphanthridine ring is located.
Die erfindungsgemäße Verbindung bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- »äure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure und Cyclohexyleulfamidsäure wasserlösliche Säureanlagerungssalze.The compound according to the invention forms with inorganic compounds and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, nitric acid, maleic acid, succinic acid. Tartaric acid, benzoic acid, phthalic acid and cyclohexyl sulfamic acid water-soluble acid addition salts.
Zur therapeutischen Anwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base oder der pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze veribfolgt, zweckmäßig in Einheitsdosierungsform zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Die Verabreichung kann oral öder parenteral erfolgen.For therapeutic use, the compound according to the invention is in the form of the free base or the pharmaceutically acceptable acid addition salts, conveniently in unit dosage form together with a suitable pharmaceutical carrier. The administration can be carried out orally or parenterally.
. Geeignet sind flüssige Träger, insbesondere Wasser. towie feste Träger. Gegebenenfalls können Getchmacksstoffe zugesetzt werden.. Liquid carriers, in particular water, are suitable. towie solid support. Optionally flavorings can be added can be added.
Zur Herstellung von Pulvern können feste pharma-■eutische Träger, wie Stärke, Zucker und Talkum. ferwendet werden. Die Pulver können als solche oder ■uch tablettiert oder zum Füllen von Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel, wie Gelatine und den Zerfall beeinflussende Mittel, wie Natriumcarbonat. können in Mischung mit Zitronensäure zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.For the production of powders, solid pharmaceutical ■ eutical Carriers such as starch, sugar and talc. be used. The powders can be used as such or Also in tablets or for filling gelatine capsules be used. Suitable lubricants such as magnesium stearate, binders such as gelatin and the Agents that affect disintegration, such as sodium carbonate. can be mixed with citric acid for the preparation of tablets to be used.
Einheitsdosen, wie Tabletten und Kapseln, können eine geeignete, vorherbestimmte Menge der erfindungs gemäßen Verbindung enthalten, und es können eine oder mehrere Tabletten gleichzeitig oder in AbständenUnit doses such as tablets and capsules can contain an appropriate, predetermined amount of the invention appropriate compound, and it can contain one or more tablets at the same time or at intervals
ίο verabreicht werden. Die Einheitsdosen können 1 bis 300 mg oder mehr an erfindungsgemäßer Verbindung enthalten. Die zu verabreichende Gesamtmenge ;;n wirksamer Substanz hängt vom Patienten und der Schwere seines Krankheitszustandes ab. 1 bis 300 mg zur 4ma!igen täglichen Einnahme, d.h. eine tägliche Gesamtdosis von Λ bis 1200 mg. ist geeignet.ίο be administered. The unit doses can contain 1 to 300 mg or more of the compound of the invention. The total amount of active substance to be administered depends on the patient and the severity of his illness. 1 to 300 mg for 4 times daily intake, ie a total daily dose of Λ to 1200 mg. is suitable.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgi.-mäße Verfahren:The following examples explain what is according to the invention Procedure:
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
5-Meihyl-ll-(N-methyI-4-hydroxy-4-piperid\l)-5.6-dihydromorphanthridin 5-methyl-II- (N-methyl-4-hydroxy-4-piperide \ l) -5.6-dihydromorphanthridine
Zu einer in Eiswasser gekühlten Lösung von bb.4 g (0,318MoI) 5-Methyl-5,6-dihydromorphanthridin in 380 ecm Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 206 ecm (0,353 Mol) handelsüblichem But\ !lithium im 290 ecm Äther gegeben. Die dunkelbraune Losung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 35,9 g (0.318 Mol) N-MethyI-4-piperidon in 118 ecm Äther zugesetzt. Nach weiterem 8 Stunden langem Rühren wurden 200 ecm zugefügt. Die organisehe Schicht wurde abgetrennt, einmal mit 100 ecm Wasser gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt einen Vorlauf vor 44.9 g 5-Methyl-5.6-dihydromorphanthridin und 24.5 gTo a solution of bb.4 g cooled in ice water (0.318MoI) 5-methyl-5,6-dihydromorphanthridine in 380 ecm tetrahydrofuran was stirred and under nitrogen, a solution of 206 ecm (0.353 mol) of commercially available but lithium within 25 minutes given in the 290 ecm ether. The dark brown solution was stirred at room temperature for 6 hours. Thereafter a solution of 35.9 g (0.318 mol) of N-methyl-4-piperidone in 118 ecm of ether added. After stirring for a further 8 hours, 200 ecm were added. The organizational Layer was separated, once with 100 ecm Washed water and dried over calcium sulfate. After removal of the solvent, the Distilled residue. A first run of 44.9 g of 5-methyl-5,6-dihydromorphanthridine and 24.5 g was obtained
des gewünschten Produkts (24 bzw. 74% der Theorie. bezogen auf nicht wiedergewonnenes N-Methyl-5.6-dihydromorphanthridin),
Kp. 200 bis 2200C(0.15 mm).
C21H26N2O:of the desired product (24 or 74% of theory. based on unrecovered N-methyl-5.6-dihydromorphanthridin), bp. 200 to 220 0 C (0.15 mm).
C 21 H 26 N 2 O:
Berechnet: N 8,69%:Calculated: N 8.69%:
gefunden: N 8,13%.found: N 8.13%.
Die erneute Destillation der Base ergab eine Fraktion vom Kp. 210 bis 2200C (0,6 mm), die aus Acetonitril
umkristallisiert wurde. Nach mehreren Umkristallisatio nen schmolz das Produkt bei 152 bis 153° C.
C21H26N2O:The renewed distillation of the base gave a fraction with a boiling point of 210 to 220 ° C. (0.6 mm), which was recrystallized from acetonitrile. After several recrystallizations, the product melted at 152 to 153 ° C.
C 21 H 26 N 2 O:
Berechnet: N 8,69%;Calculated: N 8.69%;
gefunden: N 8,45%.found: N 8.45%.
5-Methyl-l l-(N-methyl-4-acetoxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin 5-methyl-11- (N-methyl-4-acetoxy-4-piperidyl) -5,6-dihydromorphanthridine
Es wurde eine Lösung von 27 g (0,0837 Mol) 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-di hydromorphanthridin in 500 ecm Eissigsäureanhydriu mit 19 g Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 1000C gehalten und das überschüssige Eissigsäureanhydrid durch Destillation entfernt. Dann wurde verdünntes Natriumhydroxid zugesetzt und die dunkle Substanz mit Benzol19 g of toluenesulfonic acid were added to a solution of 27 g (0.0837 mol) of 5-methyl-11- (N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -5,6-dihydromorphanthridine in 500 ml of acetic anhydride. The reaction mixture was held for 5 hours at 100 0 C and the excess Eissigsäureanhydrid removed by distillation. Then dilute sodium hydroxide was added and the dark substance with benzene
ft.« extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols wurden 18 g rohes Acetal erhalten, das durch sein Infrarotspektrum identifiziert wurde: Carbonylabsorp-ft. «, washed with water and dried over calcium sulfate dried. After removal of the benzene, 18 g of crude acetal was obtained, which was through Infrared spectrum was identified: Carbonylabsorp-
tionsbande bei 5,8 μ und eine Kohlenoxidstreckbande bei 8,08 μ.tion band at 5.8 μ and a carbon oxide stretch band at 8.08 μ.
5-Methyl-11 -(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanihridin 5-methyl-11 - (N-methyl-4-piperidylene) -5,6-dihydromorphanihridine
18 g des oben erhaltenen rohen Esters wurden durch 3A Stunde langes Erhitzen in einem ölbad auf 2100C
pyrolisiert, wobei Essigsäure freigesetzt wurde. Die Destillation des Rückstandes ergab 8,1 g einer Fraktion
vom Kp.l80bis 200°C(0,05 mm).
C21H24N2:18 g of the above obtained crude ester were pyrolyzed by heating for 3 A hour in an oil bath at 210 0 C, with acetic acid was released. Distillation of the residue gave 8.1 g of a fraction with a boiling point of 180 to 200 ° C (0.05 mm).
C 21 H 24 N 2 :
Berechnet: N 9,20%;Calculated: N 9.20%;
gefunden: N 8,98%.found: N 8.98%.
5-Methyl-l 1 -hydroxy-1 l-(N-methyM-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin 5-methyl-l 1 -hydroxy-11- (N-methyM-piperidyl) -5,6-dihydromorphanthridine
Aus 4,86 g (0,2 Grammatom) Magnesium, 26.7 g (0,2 Mol) N-Methyl-4-chlorpiperidin und 175 ml Tetrahydrofuran
wurde eine Grignardlösung hergestellt und bei Raumtemperatur mit 22,3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridon
in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und der Komplex durch tropfenweise Zugabe von 25 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat über Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 30,5 g rohes Carbinol. Nach wiederholtem
Umkristallisieren aus Acetonitril wurden 14 g (43%) reines Carbinol erhalten; F. = 192 bis 196°C.
C21H26N2O:A Grignard solution was prepared from 4.86 g (0.2 gram atom) of magnesium, 26.7 g (0.2 mol) of N-methyl-4-chloropiperidine and 175 ml of tetrahydrofuran and, at room temperature, with 22.3 g (0.1 mol) 5-methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridone in 150 ml of tetrahydrofuran was added. The solution was stirred overnight and the complex was decomposed by adding 25 ml of saturated ammonium chloride solution dropwise. The precipitate was filtered off, the filtrate was dried over potassium carbonate, filtered and concentrated in vacuo. 30.5 g of crude carbinol were obtained. After repeated recrystallization from acetonitrile, 14 g (43%) of pure carbinol were obtained; M.p. = 192 to 196 ° C.
C 21 H 26 N 2 O:
Berechnet: C 78,20, H 8,13. N 8,69%:Calculated: C 78.20, H 8.13. N 8.69%:
gefunden: C 78.26, H 7,98, N 8.67%.found: C 78.26, H 7.98, N 8.67%.
5-Methyl-l l-(N-methyl-4-piperidylcii)-5,6-dihydromorphanthridin 5-methyl-11- (N-methyl-4-piperidylcii) -5,6-dihydromorphanthridine
In eine Lösung von 14 g (0.0435 MoI) 5-Melhyl-11 -hydroxy-1
1-(N-methyl-4-piperidyl)-5.6-dihydrornorphanthridin in 170 ml Chloroform wurde trockene Chloiwasserstoffsäurc
eingeleitet, bis sie den pH-Wert 1 halte. Eine Lösung von 12 g Acetylchlorid in 60 ml Chloroform
wurde tropfenweise zugegeben, die Lösung unter
Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt und eingeengt, worauf ein bernsteinfarbener Gummi zurückblieb. Der Rückstand
wurde in 150 ml Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht mit Kaliumhydroxid alkalisch
gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und die ätherische 1 ösung filtriert
und eingeengt. Man erhielt 14 g eines weißen, festen Stoffes, der einen Schmelzpunkt von 116 bis 119°C
hatte. Die Umkristallisation aus absolutem Alkohol und Wasser ergab keine Erhöhung des Schmelzpunktes.
C21H24N2:Dry hydrochloric acid was passed into a solution of 14 g (0.0435 mol) of 5-methyl-11-hydroxy-1 1- (N-methyl-4-piperidyl) -5.6-dihydrornorphanthridine in 170 ml of chloroform until it had pH 1 hold A solution of 12 g of acetyl chloride in 60 ml of chloroform was added dropwise, the solution heated under reflux for 2.5 hours and concentrated, leaving an amber gum. The residue was dissolved in 150 ml of water, washed with ether and the aqueous layer made alkaline with potassium hydroxide. The deposited oil was extracted with ether, dried and the ethereal solution filtered and concentrated. 14 g of a white, solid substance which had a melting point of 116 ° to 119 ° C. were obtained. Recrystallization from absolute alcohol and water did not result in an increase in the melting point.
C 21 H 24 N 2 :
Berechnet: C 82.83, H 7,97, N 9,21%;
gefunden: C82.72, H 7,91, N 9,16%.Calculated: C 82.83, H 7.97, N 9.21%;
found: C82.72, H 7.91, N 9.16%.
5-Methyl-l 1-(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin-hydrogenmaleat 5-methyl-l 1- (N-methyl-4-piperidylene) -5,6-dihydromorphanthridine hydrogen maleate
Das Salz wurde durch Zugabe emer alkoholischer
Lösung von Maleinsäure zu der ätherischen Lösung de: Base hergestellt; Schmelzpunkt 145 bis 147° C.
C25H28N2O4:The salt was prepared by adding an alcoholic solution of maleic acid to the ethereal solution of the base; Melting point 145 to 147 ° C.
C 25 H 28 N 2 O 4 :
Berechnet: C 71,41, H 6,71. N 6.66%:Calculated: C 71.41, H 6.71. N 6.66%:
gefunden: C 71.68. H 6,68, N 6.56%:found: C 71.68. H 6.68, N 6.56%:
609 520Λ609 520Λ
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