DE1668896A1 - Phenoxyalkanecarboxylic acids and their derivatives - Google Patents

Phenoxyalkanecarboxylic acids and their derivatives

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Description

Phenoxyalkancarbonsäuren und ihre Derivate-Gegenstand der Erfindung sind PhenoxyalkancarbonsSuren der allgemeinen Formel I in der h eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten sowie deren Salze und Ester.Phenoxyalkanecarboxylic acids and their derivatives - the subject of the invention are phenoxyalkanecarboxylic acids of the general formula I. in which h denotes a nitro, amino, acylamino, lower alkoxy group or a halogen atom, R2 denotes hydrogen or a low molecular weight alkyl radical and their salts and esters.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Phenole der allgemeinen Formel II in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit i-Halogentettsffiuren der allgemeinen Formel III in der R2 die obige Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen, in Gegenwart Halogenwasserstoff-abspaltender Mitttel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkan-. säureester alkalisch verseift oder die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und in den so erhaltenen 4-Aminophenoxycarbonsäuren oder deren Derivaten gegebenenfalls die Aminogruppe durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung eine Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift oder eine CarbonsWure verestert oder c) Ester der allgemeinen Formel IY in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden hohersiedenden Alkoholen umestert.The invention furthermore relates to a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that a) phenols of the general formula II in which R1 has the above meaning, with i-Halogentettsffiuren of the general formula III in which R2 has the above meaning and Hal stands for a halogen atom or the salts or esters thereof are reacted with low molecular weight alcohols in the presence of agents that split off hydrogen halide and optionally the phenoxyalkane obtained. acid esters are saponified under alkaline conditions or the phenoxyalkanecarboxylic acids obtained are esterified or b) carboxylic acids of the general formula I, in which R is the nitro group, or their esters or salts are reduced and, in the 4-aminophenoxycarboxylic acids or their derivatives thus obtained, the amino group is optionally reduced by treatment with acylating agents acylated and, if appropriate, before or after the acylation, a carboxylic ester group is saponified under alkaline conditions or a carboxylic acid is esterified or c) esters of the general formula IY in which R1 and R2 have the above meaning and R3 is a lower alkyl radical, transesterified by reaction with corresponding higher-boiling alcohols.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten para-substituierten Phenoxyphenole der Formel II können aus 4-Nitro-4'-methoxy-diphenylffither entsprechend den in J. Am. Chem. Soc.The para-substituted phenoxyphenols used as starting materials of the formula II can be prepared from 4-nitro-4'-methoxy-diphenylffither according to the in J. Am. Chem. Soc.

61, 2702-2704 (1939) oder Chem. Abstr. 54, Spalte 10, 922 h (1960) angegebenen Vorschriften hergestellt werden.61, 2702-2704 (1939) or Chem. Abstr. 54, column 10, 922h (1960) specified regulations.

Nach einer Modifikation der hier angegebenen Vorschriften l§ßt sich diese Verbindung auch aus Nitrofluorbenzol und 4~Rydroxyan+sol herstellen. Zu diesem Zwecke erhitzt man n die Lösung der beiden Komponenten in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalicarbonat unter Rückfluß.After a modification of the rules given here, produce this compound also from nitrofluorobenzene and 4 ~ rydroxyan + sol. To this For this purpose, the solution of the two components in dimethylformamide is heated in the presence of alkali carbonate under reflux.

Der so in vorzüglicher Ausbeute gewonnene 4-Nitro-4'-methoxy-diphenylEther wird dann mit Halogenwasserstoffsaure in Eisessig zu 4-(4'-Nitrophenoxywphenol entalkyliert.The 4-nitro-4'-methoxy-diphenyl ether obtained in this way in excellent yield is then dealkylated with hydrohalic acid in glacial acetic acid to 4- (4'-nitrophenoxywphenol).

Durch Reduktion dieser Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung erhält man das 4- (4'-Aminophenoxy)-phenol.By reducing this nitro compound by catalytic hydrogenation the 4- (4'-aminophenoxy) phenol is obtained.

Diese Verbindung kann als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren-Umsetzung mit Verbindungen der Formel III-verwendet werden, sie dient auch als Ausgangsstoff zur Darstellung der 4- (4'-Halogenphenoxy)-phenole aus den entsprechenden Diazoniumsalzen nach Sandmeyer. Es können so die 4- (4'-Halogenphenoxy)-phenole, in denen das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden. Zweckmäßig stellt man das 4- (4'-Fluorphenoxy)-phenol aber durch Erhitzen der Diazoniumborfluoratverbindung der Formel dar. Die Herstellung weiterer als Ausgangsstoffe verwendeter Phenole ist in Anschluß an die Beispiele wiedergegeben.This compound can be used as a starting material for the inventive reaction with compounds of the formula III, it also serves as a starting material for the preparation of the 4- (4'-halophenoxy) -phenols from the corresponding diazonium salts according to Sandmeyer. The 4- (4'-halophenoxy) phenols, in which the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine, can thus be prepared. However, the 4- (4'-fluorophenoxy) phenol is expediently prepared by heating the diazonium borofluorate compound of the formula The preparation of other phenols used as starting materials is shown in connection with the examples.

Die Umsetzung der so hergestellten Phenoxyphenole mit dSHalQgenfettsäuren bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formel III nach der Verfahrensweise a) wird in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, vorgenommen. Als Halogenfettsäuren werden vorzugsweise Halogen-essigsaure sowie oC-Halogen-propion-u. buttersäure verwendet.The conversion of the phenoxyphenols produced in this way with dSHalQgenfatty acids or their derivatives of the general formula III according to procedure a) carried out in a manner known per se, advantageously in an organic solvent. Halo-acetic acid and oC-halo-propionic acid are preferably used as halogen fatty acids. butyric acid used.

Als Losungsmittel werden Ketone wie Aceton oder Methylketon, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol vorteilhaft verwendet. Man arbeitet in Gegenwart einer alkalischen Verbindung zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffes wie z. B. Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base z. B. Triäthylamin. Nach beendeter Reaktion wird von gebildetem Halogenwasserstoffsaurem Salz abgesaugt und nach Entfernung des organischen Lösungsmittels der gebildete Ester bzw. das Salz der erhaltenen CarbonRäure isoliert. Der Ester kann durch Destiihtion gereinigt werden, die Salze zweckmäßig durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Losungsmitteln.Ketones such as acetone or methyl ketone and carboxamides are used as solvents such as dimethylformamide or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene used advantageously. You work in the presence of an alkaline compound for Binding of the released hydrogen halide such. B. potassium carbonate or a tertiary organic base e.g. B. triethylamine. When the reaction is complete, formed hydrohalic acid salt and sucked off after removal of the organic Solvent isolated the ester formed or the salt of the carboxylic acid obtained. The ester can be purified by distillation, the salts expediently by recrystallization from water or aqueous solvents.

Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gegebenenfalls zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man orteilhaft wEssrige Laugen in Gegenwart von niederen Alkoholen verwendet und längere Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung wird schließlich angesäuert, wobei die freien Säuren sich kristallin oder ölig absetzen.A carboxylic acid ester obtained in this way is optionally used for saponification treated with alkali, advantageously aqueous alkalis in the presence of lower Used alcohols and heated to boiling under reflux for a long time. The alkaline Solution is finally acidified, whereby the free acids become crystalline or settle oily.

Falls freie Halogencarbonsäuren der Formel III zur Umsetzung mit den Phenoxyphenolen eingesetzt werden, kann anschließend die Carboxylgruppe in üblicher Weise verestertwerden. Man arbeitet am besten in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsulfosäure oder Salzsäure. Als Alkohole zur Veresterung kommen beispielsweise infrage : Aliphatische geradkettige oder verzweigte Alkohole bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Alkohole, insbesondere Cyclohexanol undCyclopentanol,araliphatische Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring durch Alkoxyreste substituiert sein kann oder Terpinalkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpinol.If free halocarboxylic acids of the formula III for reaction with the Phenoxyphenols are used, the carboxyl group can then in the usual way Way to be esterified. It is best to work in the presence of catalytic amounts Acid such as sulfuric acid, toluenesulfonic acid or hydrochloric acid. As alcohols for esterification for example: Aliphatic straight-chain or branched alcohols up to 10 carbon atoms, cycloaliphatic alcohols, especially cyclohexanol and cyclopentanol, araliphatic alcohols such as benzyl alcohol or phenylethyl alcohol, where the phenyl ring can be substituted by alkoxy radicals or terpine alcohols such as borneol, fenchol or terpinol.

Zur Veresterung kann man auch die leicht zugänglichen Skurechloride der erhaltenen Carbonsäuren der Formel I, z. B. durchUmsetzungmitThionylchlorid, mit den genannten Alkoholen zu den entsprechenden Estern umsetzt.The easily accessible Skurechloride can also be used for esterification of the carboxylic acids of formula I obtained, e.g. B. by reaction with thionyl chloride, with the alcohols mentioned to give the corresponding esters.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Amino-bzw. Acylaminorest bedeutet, werden vorzugsweise die entsprechenden p-Nitrophenoxy-phenoxycarbonsäureester oder die freien Säuren oder deren Salze reduziert. Man arbeitet bei der Reduktion der Nitrogruppe nach üblichen Methoden, beispielsweise wird katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert. Zur Herstellung der Acylaminoverbindungen können die so erhaltenen Aminocarbonsäureester mit Acylierungsmitteln wie Säurechloriden oder-anhydriden in üblicher Weise acetyliert werden.For the preparation of compounds of general formula I in the R1 is an amino or. Acylamino radicals are preferably the corresponding p-Nitrophenoxy-phenoxycarboxylic acid esters or the free acids or their salts are reduced. The reduction of the nitro group is carried out by customary methods, for example is catalytically reduced in the presence of Raney nickel. For the preparation of the acylamino compounds can the aminocarboxylic acid esters thus obtained with acylating agents such as acid chlorides or anhydrides are acetylated in the usual way.

Nach der unter c) beschriebenen Verfahrensweise werden Ester durch Umesterung niederer Alkylester erhalten. Man arbeitet hierbei vorteilhaft im Überschuß eines hohersiedenden Alkohols und destilliert den freiwerdenden niederenAlkoholkontinuierlichab.Als Alkohole kommen die oben genannten infrage, sofern sie hoher phatischen Alkohole der Phenoxyalkancarbonsäureester.According to the procedure described under c), esters are through Obtained transesterification of lower alkyl esters. It is advantageous to work in excess here of a higher boiling point Alcohol and distilled the released The alcohols mentioned above come into consideration, provided they are high in phatic alcohols of phenoxyalkanecarboxylic acid esters.

Die erfindungsgemäßen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren können als solche oder in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit nichb-toxischen Basen als Heilmittel verwendet werden. Sie haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipide und Cholesterin-Stoffwechsel.The 4-phenoxyphenoxyalkanecarboxylic acids according to the invention can be used as those or in the form of their esters or their salts with non-toxic bases as medicinal products be used. They have a very strong effect on lipid and cholesterol metabolism.

Die in vivo-Bestimmung derSeokung des Serumcholesterinspiegelswurde nach dem Verfahren von Chappel und Mitarbeitern, Nature, Bd. 201 (1964), S. 497/498, durch orale Verabreichung der Substanz an Ratten durchgeführt.The in vivo determination of the serum cholesterol depression was performed according to the method of Chappel and co-workers, Nature, Vol. 201 (1964), pp. 497/498, carried out by oral administration of the substance to rats.

Die Verfahrensprodukte wurden mit bekanaten Cholesterinsenkenden Substanzen verglichen. So wurde mit dambekannten 4-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester (vgl. Nature, Yol. 208, S. 856) bei der Dosierung von 300 mg/kg Ratte eine Senkung des Cholesterinspiegels um 30-40 % und bei der bekannten 3-Pyridylessigsäure (vgl. Arzneimittelforschung Bd. 11, (1961) S. 265) eine Senkung des Cholesterinspiegels um 39 % bei gleicher Dosierung (30@ mgXkg Ratte) gefunden.The products of the process were made with known cholesterol-lowering substances compared. So was with then known 4-chlorophenoxy-isobutyric acid ethyl ester (cf. Nature, Yol. 208, p. 856) at the dose of 300 mg / kg rat a lowering of the Cholesterol level by 30-40% and with the well-known 3-pyridyl acetic acid (see drug research Vol. 11, (1961) p. 265) a lowering of the cholesterol level by 39% with the same Dosage (30 @ mgXkg rat) found.

Bei den Verfahrensprodukten wurde dagegen in allen F5llen höchstens 1/10 dieser Dosierung, also höchstens 30 mg/kg Ratte angewandt. Die Ergebnisse gehen aus nachstehender Tabelle hervor : Sabelle Präparat'Dosis p. o. Senkung des mg/kg Ausgangswertes des Serum- Cholesterins in % 4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy- essigsäure 30 52 4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- essigsäure 30 17 % 4(4'-Bromphenoxy)-phenoxy- essigsäure 30 21,5 % α-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy- propionsäure 30 35 % α-4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- 30 42 % propionsäure 10 21 % 3 16 % α-4 (4'-Bromphenoxy)-phenoxy- 30 42, 5 % @ propionsäure 10 22 % 3 20 % α-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxy- 30 31 propionsäure 10 30 3 31 1 29 α-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy- buttersäure (Benzylaminsalz) 30 16 % α-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- 30 30 % buttersäure (Benzylaminsalz) 10 8 % 3 8 % α-4(4'-Jodjphenoxy)-phenoxy- buttersäure 30 40 Aus den in der Tabelle gezeigten Werten ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte den bekannten Cholesterinsenkenden Verbindungen us ein vielfaches überlegen sind-.In the case of the products of the process, on the other hand, a maximum of 1/10 of this dosage, i.e. a maximum of 30 mg / kg rat, was used in all cases. The results are shown in the table below: Sabelle Preparation dose po reduction of the mg / kg starting value of the serum Cholesterol in% 4 (4'-fluorophenoxy) -phenoxy- acetic acid 30 52 4 (4'-chlorophenoxy) -phenoxy- acetic acid 30 17% 4 (4'-bromophenoxy) -phenoxy- acetic acid 30 21.5% α-4 (4'-fluorophenoxy) -phenoxy- propionic acid 30 35% α-4 (4'-chlorophenoxy) -phenoxy- 30 42% propionic acid 10 21% 3 16% α-4 (4'-bromophenoxy) -phenoxy- 30 42.5% @ propionic acid 10 22% 3 20% α-4 (4'-iodophenoxy) -phenoxy- 30 31 propionic acid 10 30 3 31 1 29 α-4 (4'-methoxyphenoxy) -phenoxy- butyric acid (benzylamine salt) 30 16% α-4 (4'-chlorophenoxy) -phenoxy- 30 30% butyric acid (benzylamine salt) 10 8% 3 8% α-4 (4'-iodophenoxy) -phenoxy- butyric acid 30 40 The values shown in the table show that the products of the process are many times superior to the known cholesterol-lowering compounds.

Beispiel 1 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure a)-Eine Eine Lösung von 85 g 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenol und 45 g Chloressigsäureäthylester in 1000ml Methyläthylketon werden mit 51 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 8 Stunden auf den Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne gedampft. Der gebildete Ester wird mit Methylenchlorid aufgenommen und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Losungsmittels isoliert. Nach der Umkristallisieren aus Xthanol erhält man 95 g Ester vom Schmelzpunkt 112° (KORR). b) 10 g des so erhaltenen Esters werden mit t 100ml Methanol und 10 1 45 % NaOH auf des Dampfbad 1 Stunde am Rückflua zum Sieden erhitzt. Nach des Anskuern mit konz.Example 1 4 (4'-nitrophenoxy) phenoxyacetic acid a) -A solution of 85 g of 4 (4'-nitrophenoxy) -phenol and 45 g of ethyl chloroacetate in 1000 ml of methyl ethyl ketone are mixed with 51 g of potassium carbonate and heated to boiling for 8 hours on the steam bath while stirring. After the inorganic salts have been suctioned off, the filtrate is evaporated to dryness. The ester formed is taken up in methylene chloride and, after shaking out several times with water, isolated by evaporating the organic solvent. After recrystallization from ethanol, 95 g of ester with a melting point of 112 ° (KORR) are obtained. b) 10 g of the ester thus obtained are refluxed with 100 ml of methanol and 10 1 45% NaOH on the steam bath for 1 hour. After docking with conc.

Salzsäure kristallisiert die 4-(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure aus. Hydrochloric acid crystallizes 4- (4'-nitrophenoxy) phenoxyacetic acid the end.

Nach des Umkristallisieren aus Methanol erhält man 8 g vom Schmelzpunkt 169° (KORR). After recrystallization from methanol, 8 g of melting point are obtained 169 ° (CORR).

Die in Beispiel 1) beschriebene Methode dient zur Darstellung folgender Verbindungen, wobei äquivalente Mengen Phenol und Halogenfettsäureester uwgesetzt werden. Alle Schuelzpunkt sind korrigiert.The method described in Example 1) is used to illustrate the following Compounds, where equivalent amounts of phenol and halogen fatty acid ester are used will. All Schuelzpunkt are corrected.

X #-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxyessigsäure F=152° 2) 4 (4'-Fluorphenoxy)-phenoxypropionsäure F=129° 3) α-4 (4'-Fluorphenoxy)-phenoxybuttersäure F= 77° 4) 4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxyessigsäure F=166° 5) g-4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxypropionsäure F=127° 6) α-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxybuttersäure (ölig) Benzylaminsalz F-150° 7) 4 (4'-Jodphenoxy)-phenoxyessigsäure (Xthylester F3124°) F=148° 8) α-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxypropionsäure F=168° 9) g-4 (4'-Jodphenoxy)-phenoxybuttersäure F=101° 10) α-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-propionsäure F= 93° 11) α-4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxybuttersäure (öslig) Benzylaminsalz B3156° 12) 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-phenoxyessigsäure F=152° Beispiel 2 4 (4'-Aminophenoxy)-phenoxyessigsäure 40 g 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäureäthylester hergestellt nach Beispiel la) werden in einer Schüttelente in 1200 ml Methanol suspendier Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Die berechnete Wasserstoffmenge wird rasch aufgenommen. Anschließend saugt man von dem Katalysator ab und dampft die Ilauptmenge des Methanols ab. Mit iiberschiissiger 45% Natronlauge verseift man und löst das gebildete Na-Salz in 500ml heißem Wasser. Mit Eisessig stellt man auf pH= 5-6 und saugt nach Stehen über Nacht ab. Es werden 32 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 222° (KORR.) erhalten.X # -4 (4'-fluorophenoxy) phenoxyacetic acid F = 152 ° 2) 4 (4'-fluorophenoxy) phenoxypropionic acid F = 129 ° 3) α-4 (4'-fluorophenoxy) phenoxybutyric acid F = 77 ° 4) 4 (4'-chlorophenoxy) phenoxyacetic acid m.p. 166 ° 5) g-4 (4'-chlorophenoxy) phenoxypropionic acid m.p. 127 ° 6) α-4 (4'-chlorophenoxy) phenoxybutyric acid (oily) benzylamine salt F-150 ° 7) 4 (4'-Iodophenoxy) phenoxyacetic acid (ethyl ester F3124 °) F = 148 ° 8) α-4 (4'-iodophenoxy) -phenoxypropionic acid F = 168 ° 9) g-4 (4'-iodophenoxy) -phenoxybutyric acid F = 101 ° 10) α-4 (4'-methoxyphenoxy) -phenoxy-propionic acid F = 93 ° 11) α-4- (4'-Methoxyphenoxy) -phenoxybutyric acid (soluble) benzylamine salt B3156 ° 12) 4 (4'-hydroxyphenoxy) phenoxyacetic acid m.p. 152 ° Example 2 4 (4'-aminophenoxy) phenoxyacetic acid 40 g of ethyl 4 (4'-nitrophenoxy) phenoxyacetate prepared according to Example la) are shaken under hydrogen in a shaking duck suspended in 1200 ml of methanol. The calculated amount of hydrogen is quickly absorbed. The catalyst is then suctioned off and most of the methanol is evaporated. It is saponified with an excess of 45% sodium hydroxide solution and the sodium salt formed is dissolved in 500 ml of hot water. Adjust to pH = 5-6 with glacial acetic acid and vacuum after standing overnight. 32 g of the abovementioned compound with a melting point of 222 ° (KORR.) Are obtained.

Durch Acylierung mit Acetanhydrid bzw. Benzoesäureanhydrid werden daraus erhalten : a) 4 (4'-Acetylaminophenoxy)-phenoxyessigsäure F=212° b) 4(4'-Be@@cylaminophenoxy)-phenoxyessigsäure F=221° Herstellung der Ausgangsstolle a) 4 (4'-Methoxyphenoxy)-phenyldiazoniumborfluora@ Unter Rühren und Eiskühlung werden in 800 ml 2n Salzsäure 10S g 4-(4'-Methoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Suspension läßt man eine Lösung von 50 g Natriumnitrit so zutropfen, daß die Temperatur von +10° nicht überschritten wird. Nach beendeter Reaktion rührt man noch eine Stunde nach und tropft dann 400 ml einer 40, Borfluorwasscrstoffsaurc zu. Die Lösung dampft uan bei 40-50 im Rotationsverdampfer in Vtkuum ein und vercliinnt mit Wasser. Die anfallenden @rißtalle werden abgesaugt und getrockne@. Ausbeute 160 g. b) 4 (4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol in einem auf 180° vorgeheizten Kolben werden unter Rühren die 160 g der oben erhaltenen Verbindung langsam eingetragen. Unter Entwicklung von Stickstoff und Borfluorid bildet sich das 4 (4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol. Nach vollendeter Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natrumhydrogencarbonatlösung ausgeschuttelt und noch einigemale mit Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der Rtokstand im Vakuum destilliert. Es werden 63 g vom Kp$ = 143 erhalten. c) 4 (4'-Fluorphenoxy)-phenol Zu einer hösung von 150 ml 60 % Dromwasserstoffsäure und 300 ml Eisessig werden die 63 g der oben erhaltenen Verbindung zugesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß. Nach einengen im Umlauf Verdampfer wird das entstandene Phenol mit Wasser ausgefüllt. Aus Cyclohexan krista-llisierterhält man 53 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 98° (KORR.). d) 4 (4'-Chlorphenoxy)-phenol Unter Kühlen und Rühren tragt man in 500 ml 2n Salzsäure 70 g 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-anilin ein. Darauf tropft man bei einer +10° nicht übersteigenden Temperatur 180 ml 2n Natriumnitritlösung zu. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung gißt man zu einer siedenden Losung von 100 g Kupfer-1-chlorid, 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Benzol. Nach beendeter Reaktion trennt man die or (, anisc} le Phase ab und schüttelt mehrfach mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Benzols kristallisiert man den Rückst@nd aus Cyclohexan um. Man erhält 30 g vom Schmelzpunkt 32° (KORR.). e) 4 (4'-Bromphenoxy)-phenol Eine Lösung von 202 g 4,4'-Dibromidiphenylither in 1500 ml : lietlianol, 1500 ml Wasser mit 175 uncl 6 g Kupferpulver erhitzt man im Autoklaphen 8 Stundenaul 10. Nach dem Filtrieren dampft man im Vakuum das nuthanoi ab. 5scht umgesetzte Ausgangsprodukte werden durch mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt. Nach dem Ansäuern mit konz. HCl schüttelt man das ausgeschiedene Phenol mit Methylenchlorid aus. Der nach dem Verdampfen des Losungsmittels hinterbleibende Rückstand wird mit Benzol verrührt und abgesaugt. Nach dem Abdampfen des Benzols verbleiben 26 g der oben genannten Verbindung vom SChmelzpunkt 88°.Acylation with acetic anhydride or benzoic anhydride gives: a) 4 (4'-acetylaminophenoxy) phenoxyacetic acid F = 212 ° b) 4 (4'-Be @@ cylaminophenoxy) -phenoxyacetic acid F = 221 ° Production of the starting tunnel a) 4 (4'-Methoxyphenoxy) -phenyldiazoniumborfluora @ 10S g of 4- (4'-methoxyphenoxy) aniline are introduced into 800 ml of 2N hydrochloric acid while stirring and cooling with ice. A solution of 50 g of sodium nitrite is added dropwise to the resulting suspension in such a way that the temperature of + 10 ° is not exceeded. After the reaction has ended, the mixture is stirred for a further hour and 400 ml of a 40% borofluorohydrocarbonic acid are then added dropwise. The solution evaporates in a rotary evaporator at 40-50 and combines with water. The resulting @ cracks are sucked off and dried @. Yield 160g. b) 4 (4'-methoxyphenoxy) fluorobenzene the 160 g of the compound obtained above are slowly introduced into a flask preheated to 180 ° with stirring. 4 (4'-methoxyphenoxy) -fluorobenzene is formed with the evolution of nitrogen and boron fluoride. When the reaction is complete, the cooled reaction product is taken up in methylene chloride, extracted with saturated sodium hydrogen carbonate solution and treated several times with water. After the organic solvent has been distilled off, the residue is distilled in vacuo. 63 g of Kp $ = 143 are obtained. c) 4 (4'-fluorophenoxy) phenol To a solution of 150 ml of 60% hydrochloric acid and 300 ml of glacial acetic acid are added 63 g of the compound obtained above. The mixture is then refluxed for 2 hours. After concentrating in the circulating evaporator, the phenol formed is filled with water. As crystallized from cyclohexane, 53 g of the abovementioned compound with a melting point of 98 ° (KORR.) Are obtained. d) 4 (4'-chlorophenoxy) phenol With cooling and stirring, 70 g of 4 (4'-hydroxyphenoxy) aniline are introduced into 500 ml of 2N hydrochloric acid. 180 ml of 2N sodium nitrite solution are then added dropwise at a temperature not exceeding + 10 °. The diazonium salt solution thus obtained is poured into a boiling solution of 100 g of 1-copper chloride, 300 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml of benzene. After the reaction has ended, the organic phase is separated off and shaken out several times with water. After evaporation of the benzene, the residue is recrystallized from cyclohexane. 30 g of melting point 32 ° (KORR.) Are obtained. E) 4 (4'-bromophenoxy) phenol A solution of 202 g of 4,4'-dibromidiphenylither in 1500 ml: lietlianol, 1500 ml of water with 175 and 6 g of copper powder is heated in an autoclave for 8 hours. After filtration, the nuthanoi is evaporated in vacuo. Unreacted starting products are removed by shaking out several times with methylene chloride. After acidification with conc. HCl, the precipitated phenol is extracted with methylene chloride. The residue remaining after evaporation of the solvent is stirred with benzene and filtered off with suction. After evaporation of the benzene, 26 g of the abovementioned compound with a melting point of 88 ° remain.

(KORR.). f) 4 (4'-Jodphenuxy)-phenol Unter Kühlen und Rühren werden id eine Lösung von 400 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 20 1 konz. SchwefelsNure 40 g 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Lösung lßt man bei einer +10° nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser langsam zutropfen. Nach beendeter Reaktion rührt man noch 1/2 Stunde nach.(CORR.). f) 4 (4'-iodophenuxy) phenol While cooling and stirring id a solution of 400 ml of glacial acetic acid, 100 ml of water and 20 l of conc. Sulfuric acid added 40 g of 4 (4'-hydroxyphenoxy) aniline. A solution of 14 g of sodium nitrite in 40 ml of water is slowly added dropwise to the resulting solution at a temperature not exceeding + 10 °. After the reaction has ended, the mixture is stirred for a further 1/2 hour.

Anschließend läßt man diese Diazoniumsalzlösung zu einem dauernd geschüttelten Gemisch von 300 ml ln Jod, Jodkaliumlösung und 600 ml Chloroform zulaufen. Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung. Nach Abtrennen der organischen Phase schtittelt man noch 2 mal mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Chloroforms erhalt man 52 g Riickstand der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 40 g der oben geuannten Verbindung vom Schmelzpunkt 117° (KORR.) werden erhalten. g) 4(4'-Jodphenoxy)-anisol Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lsun von 200 ml Eisessig, 160 ml 2n Salzsäure und 20 ml konz. Schwefelsäure 43 g 4(4'-Hethoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu dieser Lösung werden bei 0-bis+3° eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach 1-stündigem Nachrühren gibt man diese Diazoniumsalzlösung langsam zu einer gut geschütteiten Mischung (Vibromischer) von @@@ ml in Jod, Jodkaliumlösung mit 500 ml Chloroform, Nach 2 Stunden reduziertr man überschissiges Jod mit ges. Natriumhydrogensulfitlösung.This diazonium salt solution is then allowed to run into a constantly shaken mixture of 300 ml of iodine, potassium iodine solution and 600 ml of chloroform. After 2 hours, excess iodine is reduced with sodium hydrogen sulfite solution. After the organic phase has been separated off, it is shaken out twice with water. After evaporation of the chloroform, 52 g of residue are obtained, which is recrystallized from cyclohexane. 40 g of the above-mentioned compound with a melting point of 117 ° (KORR.) Are obtained. g) 4 (4'-iodophenoxy) anisole While cooling and stirring, in a solution of 200 ml of glacial acetic acid, 160 ml of 2N hydrochloric acid and 20 ml of conc. Sulfuric acid added 43 g of 4 (4'-Hethoxyphenoxy) aniline. A solution of 16 g of sodium nitrite in 50 ml of water is added dropwise to this solution at 0 ° to + 3 °. After stirring for 1 hour, this diazonium salt solution is slowly added to a well poured mixture (vibromixer) of @@@ ml in iodine, potassium iodine solution with 500 ml of chloroform. After 2 hours, excess iodine is reduced with sat. Sodium hydrogen sulfite solution.

MaC11 Abtrennen der organischen Ihase schüttelt man nochmals : sasser mehrfach durch. Der nach de@ Verdampien des Chloroforms verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 40 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 121° (KORR.). h) 4(4'-Methoxyphenoxy@-phenol kin Gemisch von 1000 ml Wasser, 500 ml ilethanol, 100 g KOII 15 g Kupierpulver und 254 g 4 (4'-Jodphenoxy)-anisol werden im Autuklaphen unter R, iihren auf 186193° 4 Stunden erhitzt. Nach (let, filtrieren wird die Haubtmenge des Methanols im Vakuum verdampft. Von nicht umgesetzter Jodverbindung wird abgesaugt und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das Phenol scheidet sich kristallin aus und wird abgesaugt. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 71 g vom Schmelzpunkt 90° (KORR.).MaC11 Separate the organic phase and shake it again: sasser several times. The residue remaining after the chloroform has been evaporated is recrystallized from cyclohexane. 40 g of the abovementioned compound with a melting point of 121 ° (KORR.) Are obtained. h) 4 (4'-methoxyphenoxy @ -phenol A mixture of 1000 ml of water, 500 ml of ethanol, 100 g of KOII, 15 g of copper powder and 254 g of 4 (4'-iodophenoxy) anisole are heated to 186193 ° for 4 hours in the autoclaph under R, iihren. After filtration, the majority of the methanol is evaporated in vacuo. Unreacted iodine compound is filtered off with suction and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. The phenol separates out in crystalline form and is filtered off with suction. Recrystallized from benzene, 71 g with a melting point of 90 ° are obtained (CORR.).

Claims (2)

Patentansprüche 1) Verfahren zur Heratellung von Phenoxyalkancarbonskuren der allgemeinen Formel I in der R1 eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxy-gruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten und von deren Salzen oder Estern, dadurch gekennzeichnet, daß maa entweder a) Phenole der allgemeinen Formel II in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit α-Halogenfettsäuren der allgemeinen Formel III indarRdieobigeBedeutungbesitztundHai far ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Entera mit niedermolekularen Alkoholen, in Gegenwart Halogenwasserstoff-abspaltender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkansäureester alkalisch verseift oder die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder b) Carbonskuren der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und in den so erhaltenen 4-Amino-phenoxycarbonsauren oder deren Derivaten gegebenenfalls die Aminogruppe durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung eine Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift oder eine Carbonskure verestert oder c) Ester der allgemeinen Formel IV in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Unsetzung mit entsprechenden hohersiedenden Alkoholen umestert.Claims 1) Process for the preparation of phenoxyalkanecarboxylic acids of the general formula I. in which R1 is a nitro, amino, acylamino, lower alkoxy group or a halogen atom, R2 is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical and salts or esters thereof, characterized in that maa either a) phenols of the general formula II in which R1 has the above meaning, with α-halogen fatty acids of the general formula III in which the above meaning is and Hai stands for a halogen atom or its salts or Entera are reacted with low molecular weight alcohols in the presence of agents which split off hydrogen halide and the phenoxyalkanoic acid esters obtained are optionally saponified or the phenoxyalkanoic acids obtained are esterified or b) carboxylic acids of the general formula I, in which R1 is the nitro group or their esters or salts are reduced and in the 4-aminophenoxycarboxylic acids or their derivatives optionally acylated the amino group by treatment with acylating agents and optionally before or after the acylation a carboxylic ester group is saponified alkaline or a carboxylic acid esterified or c) esters of the general Formula IV in which R1 and R2 have the above meaning and R3 is a lower alkyl radical, transesterified by reaction with corresponding higher-boiling alcohols. 2) Phenosyalkancarbonskuren der allgemeinen Formel I in der Rl eine Nitro-, Amino-, Acylasino-, niedere Alkoxy-gruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einenniedermolekularen Alkylrest bedeuten und deren Salze und Ester.2) Phenosyalkanecarboxylic acids of the general formula I in which Rl denotes a nitro, amino, acylasino, lower alkoxy group or a halogen atom, R2 denotes hydrogen or a low molecular weight alkyl radical and their salts and esters.
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