DE1668857C - 6 alpha, 9 alpha difluorprednisolone 17 valerate 21 acetate - Google Patents
6 alpha, 9 alpha difluorprednisolone 17 valerate 21 acetateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues und brauchbares Steroidderivat mit verbesserter entzündungshemmender Wirkung, das besonders zur Verwendung von Arzneimitteln für die äußerliche Behandlung von Entzündungen geeignet ist. Die Erfindung betrifftThe invention relates to a new and useful steroid derivative with improved anti-inflammatory properties Effect that is particularly relevant to the use of drugs for the external treatment of Inflammation is suitable. The invention relates to
O = ebenfalls Arzneimittel, die die Verbindung als aktiv Bestandteil enthalten. O = also drugs that contain the compound as an active component.
Das neue Steroidderival gemäß der Erfindung das n-Valerat-21-acetat von 6n,9ii-Dinuorpredni lon der folgenden Strukturformel:The new steroid derivative according to the invention is the n-valerate-21-acetate of 6n, 9ii-Dinuorpredni lon of the following structural formula:
CH1-OCOCH,CH 1 -OCOCH,
enen
ι.-. Iι.-. I.
■ -Ο —CO —CH,-■ -Ο —CO —CH, -
Die Verbindung, die durch die gleichzeitige Anwesenheit des Valerylrestes in der 17-Stellung und der Acetylgruppe in 21-Stellung gekennzeichnet ist,. zeigt entzündungshemmende Eigenschaften, die zum Vergleich mit dem bekannten 6«,9ii-Difluotprednisolon und dessen 21-Acetat besonders hoch sind.The connection made by the simultaneous presence of the valeryl residue in the 17-position and the acetyl group is marked in the 21-position ,. shows anti-inflammatory properties for comparison with the well-known 6 «, 9ii-Difluotprednisolon and its 21-acetate are particularly high.
Wegen dieser besonderen Eigenschaften ist das n-Valerat-21-acetat des 6«,9«-Difluorprednisolons zur Behandlung von Entzündungsherden und -krankheiten brauchbar, insbesondere wenn es äußerlich angewendet wird.Because of these special properties, n-valerate-21-acetate is 6 ", 9" -difluorprednisolone useful for the treatment of inflammation centers and diseases, especially when it is external is applied.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten das aktive Steroid in inniger Mischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten und kann in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Anwendungsformen vermischt sein, die besonders für die Anwendung in der Dermatologie geeignet sind. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Verwendung bei der Herstellung für äußerliehe Präparate vorgeschlagen worden sind, wie z. B. Fette tierischen Ursprungs und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole, wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatisehe Kohlenwasserstoffe oder Lanolin, zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophileThe compounds according to the invention contain the active steroid in intimate admixture with one suitable carrier or excipient and can be in solid, semi-solid, liquid or viscous form. The active ingredient can e.g. B. with the usual carriers for powders, ointments, skin lotions, Creams, emulsions, aqueous suspensions and other forms of application be mixed, which is particularly are suitable for use in dermatology. The carriers used are those that have already been proposed for use in the manufacture of external preparations such as e.g. B. Fats of animal origin and vegetable oils, saturated or unsaturated fatty acids, aluminum stearate, Alcohols, polyalcohols, such as. B. glycerine, propylene or polyethylene glycols, waxes, aliphatic Hydrocarbons or lanolin, along with relatively large amounts of water. Other Carriers that can be used are hydrophilic
CH2OHCH 2 OH
HOHO
O=*O = *
Basen. Cholesterin. Hydroxycholesterin, Vaseline, Vuselinöl, Siliconfette, die physiologisch inert sind. Natriumalginat und außerdem Stabilisier-. Verdickungsund Färbemittel und Parfüms. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wie z. B. Ester der p-Hydroxybcnzcesäure, d. h. Methyl-, Äthyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate, wie z. B. das Merthiolat oder quaternäre Ammoniumderivate, wie z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid. das neben einer Oberfiächenaktivität eine gute bakteriostatische Wirkung zeigt.Bases. Cholesterol. Hydroxycholesterol, petrolatum, vuseline oil, Silicone greases that are physiologically inert. Sodium alginate and also stabilizer. Thickening and Dyes and perfumes. The preparations according to the invention can also contain preservatives or contain bacteriostatic agents, e.g. B. Esters of p-hydroxybenzcesäure, d. H. Methyl, ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, mercury derivatives, such as B. the merthiolate or quaternary ammonium derivatives, such as. B. Cetyltrimethylammonium bromide. that in addition to a surface activity, a good bacteriostatic one Shows effect.
Das 17-Valerat-21-acotat des 6«,9fi-Difluorprednisolons liegt in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer Menge vor, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den Entzündungsherd oder -prozeß auszuüben. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den wirksamen Bestandteil in einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent. The 17-valerate-21-acotate of 6 ", 9fi-difluorprednisolone is present in the medicaments according to the invention in an amount which is sufficient to produce the desired exert a therapeutic effect on the inflammatory focus or process. Preferably contain the Drug the active ingredient in an amount of from 0.0005 to 5 percent by weight, preferably in an amount of 0.005 to 0.5 percent by weight.
Das 17- Valerat-21 -acetat des 6«,9f(-Difluorprednisolons kann nach einem Dreistufenverfahren dadurch erhalten werden, daß man das entsprechende freie 17((,21-Diol mit einem niedrigen Alkylorthovaleriansäurcester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, das entstandene \lu. 21-Orthovalerat hydrolysiert und das entstandene 17-Monovalerat des 6ri,9n-Dif1uorprednisolons aeyliert entsprechend dem ReaktionsschemaThe 17-valerate-21-acetate of 6 ", 9f (-difluorprednisolone can be obtained in a three-step process by reacting the corresponding free 17 ((, 21-diol with a lower alkyl orthovalerate ester in the presence of an acidic catalyst, the resulting \ lu. 21-orthovalerate hydrolyzed and the 17-monovalerate of 6ri, 9n-dif1uorprednisolons formed aeylated according to the reaction scheme
CH2OCH 2 O
OROR
CH2OHCH 2 OH
titi
worin R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet.wherein R is a lower alkyl group, preferably a methyl group.
Die Orthoveresterung wird bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 130° C, vorzugsweise um 100 bis 1 irrr. während 8 bis 24 Stunden durchgeführt, wobeiThe ortho-esterification is carried out at a temperature in the range from 60 to 130 ° C., preferably around 100 to 1 crazy. carried out for 8 to 24 hours, wherein
0-CO-C4 0-CO-C 4
das 17a,2l-Orthovalerat der Formel III als Mischung 65 von zwei epimeren Orthoestern gebildet wird. Das erhaltene Orthovalerat wird anschließend mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hydrolysiert zum 17-Monovalerat IV. Diese Verbindung wird an-the 17a, 2l-orthovalerate of the formula III as a mixture 65 is formed by two epimeric orthoesters. The orthovalerate obtained is then hydrolyzed with a mineral acid or organic acid to 17-Monovalerate IV. This connection is
nut \*
kann ie
Die
Uiuteri. nut \ * can ie
the
Uiuteri.
ml an der 21-OH-Gruppe durch Behandlung
iüsäurcanhydrid in Pyridin einsprechend bei
\'ci fahren verestert.
riindung wird durch folgende Beispiele er-ml of the 21-OH group is esterified by treating iüsäureanhydrid in pyridine correspondingly at \ 'ci drive.
The following examples
f£i,i Gemisch aus 1 g oc.O.i-Difluorprednisolon.f £ i, i mixture of 1 g oc.O.i-difluorprednisolone.
3 cnv' Metin lorthovalerat und 10 mg p-Toluolsulfonsiiuiv in 5 cm3 Pyridin wird über Nacht unter Stick- itoli »ei einer Temperatur von 105 C (Außentemperatur) gehalten. Nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin jyjrd das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückwand wird mit Methanol aufgenommen und filtriert. Das 17a.21-(l'-Methoxy)-n-pentylidendioxy- f,n}) > - difluor - I1·4 - pregnadien - 11 /; - öl - 3.20 - dion wird als Gemisch von epimeren Verbindungen erhalten und ohne weitere Reinigung in 10 cm3 Methanol suspendiert und einige Minuten auf einem Wasserbad auf 4li his 50 C mit einer wäßrigen Lösung von 2n-': Kaisäure in einer Menge von 0.5 cm3 erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mi. Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther das Produkt bei 176 bis 179 C schmilzt. Das erhr'tene 6<i,9rf-Difluorprednisolon-17-valerat wird in 80 cm1 Pyridin und3 cnv of metin orthovalerate and 10 mg of p-toluenesulfonic acid in 5 cm 3 of pyridine are kept overnight under nitrogen at a temperature of 105 ° C. (outside temperature). After adding a few drops of pyridine, the solvent is evaporated in vacuo. The back wall is taken up with methanol and filtered. The 17a.21- (l'-methoxy) -n-pentylidenedioxy- f, n})> - difluoro - I 1 · 4 - pregnadiene - 11 /; - Oil - 3.20 - Dione is obtained as a mixture of epimeric compounds and is suspended in 10 cm 3 of methanol without further purification and for a few minutes on a water bath at 4li to 50 ° C. with an aqueous solution of 2N- ' : Caicic acid in an amount of 0.5 cm 3 heated. The mixture is concentrated in vacuo. The residue is mi. Shaken water, the insoluble product filtered off and dried, the product melting at 176 to 179 C after recrystallization from acetone / ether. The 6 <i, 9rf-difluorprednisolone-17-valerate is dissolved in 80 cm 1 of pyridine and
4 i.m: Lssigsäureanhydrid suspendiert und über Nacht im! 5 bis TocC gehalten. Das Gemisch wird in Eisv.a ,scr gegossen und der Niederschlag filtriert und aus Aiii'.' Petroläther kristallisiert, wobei das 6u.9<i-üiiluo;prednisolon-17-valerat-21-acetat in einer Ausbeute von 75% erhalten wird. F. 204 bis 2060C. [„] '■; = + 30' ± T (Dioxan, c = 0,5%).4 im : suspended in liquid anhydride and im! 5 to c C held. The mixture is poured into Eisv.a, scr and the precipitate is filtered and extracted from Aiii '.' Petroleum ether crystallizes, the 6u.9 <i-üiiluo; prednisolone-17-valerate-21-acetate being obtained in a yield of 75%. F. 204 to 206 0 C. ["] '■; = + 30 '± T (dioxane, c = 0.5%).
4040
Fiine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußeren Gebrauch wird nach üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren hergestellt:Fiine ointment of the following composition for external use is prepared according to standard pharmaceutical manufacturing processes:
KomponentenComponents
6(/,9.(-Difiuorprednisolon-17-valerat-21-acctat 6 (/, 9. (- Difiuorprednisolon-17-valerate-21-acctat
Bienenwachs Beeswax
Wasserfreies Lanolin Anhydrous lanolin
»Amphocerin !(«(Handelsname für eine Salbcngrundlage der Dehydag, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Düsseldorf) »Amphocerin! (« (Trade name for a Ointment base from Dehydag, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Düsseldorf)
Destilliertes WasserDistilled water
Gewichtsprozent Weight percent
0.100.10
5,005.00
5.005.00
20,0020.00
25,00 14,90 30,00 25.00 14.90 30.00
Es wird eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:An ointment is made for external use of the following composition:
KomponentenComponents
6.,.9n-Difluorpredniselon-17-valerai-6.,. 9n-Difluorpredniselon-17-valerai-
21-acetat 21-acetate
C'etylakohol C'etylakohol
Wasserfreies Lanolin Anhydrous lanolin
Destilliertes Wasser Distilled water
Benzylalkohol Benzyl alcohol
Flüssiges Paraffin Liquid paraffin
Weißes, weiches Paraffin White, soft paraffin
Gewichtsprozent Weight percent
0,050.05
0.500.50
5.005.00
5,005.00
0,500.50
20,0020.00
68,9568.95
Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße, weiche Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das mit Wasser vermischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.The cetyl alcohol and benzyl alcohol, liquid paraffin and white soft paraffin is melted at 75 ° C, the active ingredient is added and then the water mixed with lanolin. It gets refined twice.
Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:It becomes a hydrophilic ointment of the following composition manufactured:
KomponentenComponents
ou^ii-Difluorprednisolon-n-valerat-21-acetat ou ^ ii-Difluorprednisolone-n-valerate-21-acetate
»»Piupylparaben« (IIandcisnarK.!.' für Hydroxybenzoesäurepropyiester) .»» Piupylparaben «(IIandcisnarK.!. 'For Hydroxybenzoic acid propyiester).
»Methylparaben« (Handelsname für Hydroxybenzoesäuremethylester) ·»Methylparaben« (trade name for methyl hydroxybenzoate) ·
Natriumlaurylsulfat Sodium lauryl sulfate
Propylenglykol . Propylene glycol.
Stearylalkohol Stearyl alcohol
Weißes, weiches Paraffin White, soft paraffin
Destilliertes Wasser auf 100%100% distilled water
Gewichtsprozent Weight percent
0,300 0.0150.300 0.015
0,0250.025
1,0001,000
12,00012,000
25,00025,000
25,00025,000
55 Der Stearylalkohol und das weiße, weiche Paraffin werden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils in Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und aul 75° C erwärmt waren, zugegeben. Die Mischung wird bis zum Erstarren gerührt. 55 The stearyl alcohol and the white, soft paraffin are melted on a steam bath and heated to about 75 ° C, a solution of the active ingredient in propylene glycol is added and then the other ingredients, which were previously dissolved in water and heated to 75 ° C, are added . The mixture is stirred until it solidifies.
Bei dieser hydrophilen Salbe kann Natriumlaurylsulfat durch Polyoxy-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden. In this hydrophilic ointment, sodium lauryl sulfate can be replaced by polyoxy-40-stearate in an amount of 5 percent by weight.
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A cream of the following composition is made:
60 Komponenten60 components
Das Bienenwachs, Lanolin, das weiß, weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70°C ge-The beeswax, lanolin, the white, soft paraffin and the liquid paraffin are made at 70 ° C. schmolzen, der aktive Bestandteil zugefügt und anschließend die Mischung aus »Amphocerin K« und Wasser. Es wird zweimal raffiniert.melted, the active ingredient added and then the mixture of »Amphocerin K« and Water. It gets refined twice. ori^fi-Difluorprednisolon-17-valerat-ori ^ fi-Difluorprednisolon-17-valerate-
21-acetat 21-acetate
IsopropylstearatIsopropyl stearate
Gewichtsprozent Weight percent
0,050 12,000 6,480 6,480 3,2400.050 12.000 6.480 6.480 3.240
1 668 3571 668 357
5
Fortsetzung 5
continuation
KomponentenComponents
Propylenglykol Propylene glycol
»Methylparaben« "Methyl paraben"
»Propylparaben« "Propyl paraben"
»Τween 80« (Handelsname für teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyo.xyäthylenderivate von Sorbitanhvdriden)»Τween 80« (trade name for partially polyoxyethylene derivatives of sorbitan hydrides esterified with fatty acids)
Polyäthylenglykol 6000 Polyethylene glycol 6000
Destilliertes Wasser Distilled water
pro/unlper / unl
3,240 0,180 0.0503.240 0.180 0.050
0,2000.200
4,9504,950
63,13063.130
prozentWeight
percent
21-acetat . . 6f (, 9 "-difluorprednisolone-17-valerate-
21-acetate. .
3,0
8,0
51,0
37,70.3
3.0
8.0
51.0
37.7
0 + ,.,,....1,,1I- ^U ^1I
οιι,αι jriaiKciiOi
Weißes, weiches Paraffin
Flüssiges Paraffin Pure cholesterol
0 +,. ,, .... 1,, 1I- ^ U ^ 1 I
οιι, αι jriaiKciiOi
White, soft paraffin
Liquid paraffin
Es wird der aktive Bestandteil zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher auf 75° C geschmolzen waren, und di; Mischung bis zum Erstarren gerührt.The active ingredient is added to the other ingredients, which are previously melted to 75 ° C were, and di; Mixture stirred until solidification.
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A cream of the following composition is made:
KomponentenComponents
of/^rz-Dirluorprednisolon-n-valerat-21-acetat of / ^ rz-Dirluorprednisolon-n-valerate-21-acetate
»Propylparaben« "Propyl paraben"
»Methylparaben« "Methyl paraben"
CetyltrimethylammoniumbromidCetyltrimethylammonium bromide
Propylenglykol Propylene glycol
Stearylalkohol Stearyl alcohol
Weißes, weiches Paraffin White, soft paraffin
Flüssiges Paraffin Liquid paraffin
Destilliertes Wasser Distilled water
Gewichtsprozent Weight percent
0,0250.025
0,0150.015
0,0250.025
1,0001,000
12,00012,000
15,00015,000
12,77512.775
22,50022,500
36.66036,660
Der Stearylalkohol, das weiße, weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75°C geschmolzen, eine Lösung des aktiven Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt und auf 75° C erwärmt waren, zugegeben. Es wird zweimal raffiniert.The stearyl alcohol, the white, soft paraffin and the liquid paraffin are melted at 75 ° C, a solution of the active ingredient in propylene glycol is added and then the other ingredients, which were previously mixed with the water and heated to 75 ° C, added. It will be twice refined.
Eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:An eye ointment of the following composition is prepared:
KomponentenComponents
6-(,9,«-Difluorprednisolon-17-valeral-6 - (, 9, «- Difluorprednisolon-17-valeral-
21-acetat 21-acetate
Flüssiges Paraffin Liquid paraffin
Weißes, weiches Paraffin White, soft paraffin
< icuichiv prnzenl<icuichiv priceless
0,025 29,975 70,0000.025 29.975 70.000
Der Cetostearylalkohol, das weiße, weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 700C geschmolzen, eine I iisung des aktiven Bestandteils dem Propylenglykol und anschließend die anderen Bestandteile zugegeben, die vorher mit dem Wasser vermischt und auf 700C erwärmt waren. Es wird zweimal raffiniert.The cetostearyl alcohol, the white soft paraffin, liquid paraffin and isopropyl are melted at about 70 0 C, an I iisung of the active ingredient to the propylene glycol and then added to the other ingredients, previously mixed with the water and heated to 70 0 C. was. It gets refined twice.
Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:An ointment of the following composition is made:
Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugegeben, die vorher durch Erhitzen auf 120 C 1 Stunde sterilisiert wan.*; Es wird zweimal raffiniert und in sterile Tuben abgefüi.t.The active ingredient is added to the other ingredients previously prepared by heating to 120 ° C 1 hour sterilized wan. *; It gets refined twice and filled into sterile tubes.
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A skin water with the following composition is made:
KomponentenComponents
6«,9f(-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat 6 «, 9f (-Difluorprednisolone-17-valerate-21-acetate
Äthylalkohol, 95°C Ethyl alcohol, 95 ° C
Wasser water
Kölnischwasser cologne
Gewicht·»- prozentWeight·"- percent
0.4 40.0 59,00.4 40.0 59.0
0.60.6
Das aktive Produkt wird zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugefügt.The active product is added to a clear mixture of the other ingredients.
Beispiel 10Example 10
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A skin water with the following composition is made:
KomponentenComponents
Gcwichtspro/ent Weight pro / ent
6r(,9-i-Difluorprcdnisolon-17-valerat-6r (, 9-i-difluoroprcdnisolone-17-valerate-
21-acetat 0,0321-acetate 0.03
Äthylalkohol, 95°C 50,00Ethyl alcohol, 95 ° C 50.00
Propylenglykol 20,00Propylene glycol 20.00
Destilliertes Wasser 29.97Distilled water 29.97
Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einer klaren Mischung der anderen Ees'andteile zugefügt.The active product is dissolved in the alcohol and becomes a clear mixture of the other parts of the mixture added.
Beispiel 11Example 11
Es wird ein Hautwasscr der folgenden Zusammensetzung hergestellt:A skin water with the following composition is prepared:
6ii,9fi-Difluorprednisolon-l7-valerat-21-acetat 6ii, 9fi-Difluorprednisolone-l7-valerate-21-acetate
Äthylalkohol, 95°C Ethyl alcohol, 95 ° C
Glycerin Glycerin
Propylenglykol Propylene glycol
Destilliertes Wasser Distilled water
Gewichtsprozent Weight percent
0,05 40,00 10,00 30,00 19,950.05 40.00 10.00 30.00 19.95
Die Herstellung erfolet eemäß Beisoiel 10.The production takes place according to example 10.
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