DE1668124C3 - 9 alpha-unsubstituted 11 beta-ChIoM 9-norsteroids, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
9 alpha-unsubstituted 11 beta-ChIoM 9-norsteroids, processes for their production and pharmaceutical compositions containing themInfo
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a) ein 9a-unsubstituiertes 11 λ-Hydroxy- 19-norsteroid umsetzt mit einem Reagens der allgemeinen Formela) a 9a-unsubstituted 11λ-hydroxy-19-norsteroid reacted with a reagent of the general formula
R1 R 1
R2 R 2
R3 R5 R 3 R 5
N—C—C—R7 N — C — C — R 7
I jI j
R4 R6 R 4 R 6
(D(D
oxy-steroid. 3- und/oder 17-ÄU.er umsetzt, gegebenenfalls ein 17-Oxo-steroid mit einem metallorganischen Reagens, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaüumacetylid zum ^«-Kohlenwasserstoff-17/?-hydroxy-steroid umsetzt, gegebenenfalls ein 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-9«-unsubstituiertes Ilj3-chlor-19-norsteroid-3,5-dien mit einem Chlorierungsmittel zum 60-Chlor-steroid umsetzt, gegebenenfalls ein 6/}-Chlor-3-oxo-<d4-steroid einer Enolalkylierung oder Enolveresterung mit nachfolgender Hydrolyse des gebildeten Dienoläthers oder -esters unter Bildung von 6«-Chlor-3-oxo-.d4-steroiden unterwirft, gegebenenfalls zur Bildung von 3-Oxo-J46-steroiden ein 3-Acyloxy- oder S-Alkoxy-.d^-steroid mit einem Reagens umsetzt, das zur Umwandlung eines Enoläthers in ein konjugiertes Keton fähig ist, und gegebenenfalls zur Bildung eines 17-Acyloxy-3-oxo-id4-steroids ein 3,17«-Diacyl-oxy-steroid. 3- and / or 17-ÄU.er converts, optionally converts a 17-oxo-steroid with an organometallic reagent, preferably with sodium or chewing acetylide to form the hydrocarbon-17 /? -Hydroxy-steroid, optionally a 3-acyloxy - or 3-alkoxy-9'-unsubstituted III-chloro-19-norsteroid-3,5-diene with a chlorinating agent to form the 60-chloro-steroid, optionally a 6 /} - chloro-3-oxo- <d 4 - steroid subjected to an enol alkylation or enol esterification with subsequent hydrolysis of the dienol ether or ester formed with the formation of 6 ″ -chloro-3-oxo-.d 4 -steroids, optionally a 3-acyloxy to form 3-oxo-J 46 -steroids or S-alkoxy-.d ^ -steroid is reacted with a reagent which is capable of converting an enol ether into a conjugated ketone, and optionally for the formation of a 17-acyloxy-3-oxo-id 4 -steroid a 3.17 «- Diacyl
oxy-435-steroid der selektiven hydrolytischen Desaylierung in 3-Stellung unterwirft.oxy-4 35 -steroid subjected to selective hydrolytic desaylation in the 3-position.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens der allgemeinen Formel I in Verbindung mit Chloridionen N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin verwendet. 6. The method according to claim 5, characterized in that the reagent of the general Formula I used in conjunction with chloride ions N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) diethylamine.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 9«-unsubstituierten-11 j9-Chlor-19-norsteroiden gemäß Anspruch 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel und/oder zusammen mit einem oder mehreren weiteren üblichen Hormonen.7. Pharmaceutical composition, characterized by a content of one or several 9'-unsubstituted -119-chloro-19-norsteroids according to claim 1 to 5 together with a pharmaceutical carrier or binder and / or together with one or more other common hormones.
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der gewünschtenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, R3 ein Chlor- oder Fluoratom, R4 ein Chlor- oder Fluoratom und R5 Wasserstoff oder R4 und R5 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, R6 ein Chlor- oder Fluoratom und R7 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Chloridionen bewirkt wird, wenn R3 und R4 beide Fluoratome bedeuten,in which R 1 and R 2 , which can be identical or different, denote alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms or aralkyl or aryl groups, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical which, if desired, contain further heteroatoms R 3 can represent a chlorine or fluorine atom, R 4 a chlorine or fluorine atom and R 5 represent hydrogen or R 4 and R 5 together represent a carbon-carbon bond, R 6 represents a chlorine or fluorine atom and R 7 represents a chlorine or Denotes fluorine atom or a trifluoromethyl group, the reaction being effected in the presence of chloride ions when R 3 and R 4 both denote fluorine atoms,
b) ein 9a-unsubstituiertes lla-Arylsulfonyloxy- oder -AlkylsuIfonyloxy-19-nor-steroid mit einem Chloridionenbildner umsetzt, oderb) a 9a-unsubstituted lla-arylsulfonyloxy- or -Alkylsulfonyloxy-19-nor-steroid with a chloride ion former, or
c) ein 9<x-unsubstituiertes 1 la-Hydroxy- 19-norsteroid mit einem Triarylphosphin oder -phosphit und Chlor oder einem Chloralkan umsetzt undc) a 9 <x-unsubstituted 1 la-hydroxy-19-norsteroid with a triaryl phosphine or phosphite and chlorine or a chloroalkane and
gegebenenfalls ein 3- und/oder 17-Oxo-steroid mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel zu 3ß- und/oder 170-Hydroxy-steroiden umsetzt, gegebenenfalls ein 3- und/oder 17-Hydroxy-steroid oder 3-Oxo-steroid mit einem Acylierungsmittel oder Verätherungsmittel zum entsprechenden 3- und/oder 17-Acyl-Es wurde gefunden, daß 9<x-unsubstituierte-llj3-Chlor-19-nor-steroide, die eine neue Verbindungsklasse darstellen, eine wertvolle hormonale Aktivität besitzen, z. B. progestationale oder androgene Aktivität.optionally a 3- and / or 17-oxo-steroid with a borohydride reducing agent to 3ß- and / or 170-hydroxy-steroids, optionally a 3- and / or 17-hydroxy-steroid or 3-oxo-steroid with a Acylating agents or etherifying agents for the corresponding 3- and / or 17-acyl-It has been found that 9 <x-unsubstituted-llj3-chloro-19-nor-steroids, which represent a new class of compounds, have valuable hormonal activity, e.g. B. progestational or androgenic activity.
Gemäß vorliegender Erfindung werden daher 9a-unsubstituierte-llß-Chlor-ig-nor-steroide, gemäß der Ansprüchen 1 -4 hergestellt.According to the present invention, therefore, 9a-unsubstituted-llß-chloro-ig-nor-steroids, produced according to claims 1 -4.
Die neuen erfindungsgemäßen Steroide können verschiedene Ringsubstituenten tragen, z. B. in 17-Stellung eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe oder eine aliphatische, araliphatische, Acetyl- oder Acyloxyacetylgruppe bei gleichzeitiger Anwesenheit oder Abwesenheit einer Hydroxyl- oder geschützten Hydroxylgruppe; in 16-Stellung eine Methylengruppe; in 6-Stellung ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe; in 3-Stellung eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe. Die Steroide können Doppelbindungen aufweisen; beispielsweise kann der Ring A voll aromatisch sein oder Doppelbindungen in 1,2-Stellung und/oder 4,5-St?llung aufweisen. Der Ring B kann ebenfalls ungesättigt sein, z. B. mit einer Doppelbindung in 5,6- oder 6,7-Stellung. Im allgemeinen sind die 4- und 16-Stellungen vorzugsweise unsubstituiert, und die Ringe A, B, C und D sind vorzugsweise nicht mit weiteren Ringen kondensiert.The new steroids according to the invention can carry various ring substituents, e.g. B. in 17 position a hydroxy group, a protected hydroxy group, an oxo group or a protected oxo group or an aliphatic, araliphatic, acetyl or acyloxyacetyl group with simultaneous presence or the absence of a hydroxyl or protected hydroxyl group; in the 16-position a methylene group; in the 6-position a chlorine or fluorine atom or a methyl group; in 3-position an oxo, protected oxo, Hydroxyl or protected hydroxyl group. The steroids can have double bonds; for example the ring A can be fully aromatic or have double bonds in the 1,2-position and / or 4,5-position. The ring B can also be unsaturated, e.g. B. with a double bond in the 5,6 or 6,7 position. in the in general, the 4 and 16 positions are preferred unsubstituted, and the rings A, B, C and D are preferably not condensed with further rings.
Wenn Acyloxygruppen vorhanden sind, kann es sichIf acyloxy groups are present, it can
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um substituierte ode- unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatisch^ oder Aryl-acyloxygruppen handeln, beispielsweise um Acetoxy-, Propionyloxy-, Hexahydrobenzoyloxy-, ,J-Phenylpropionyloxy- oder Benzoyloxygruppen. s U m substituted or unsubstituted aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic ^ or aryl-acyloxy groups, for example acetoxy, propionyloxy, hexahydrobenzoyloxy, J-phenylpropionyloxy or benzoyloxy groups. s
Zu weiteren geschützten Hydroxylgruppen gehören Äther, z. B. Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Aralkoxy- oder Aryloxygruppen, insbesondere Arylmethoxygruppen wie Benzyloxygruppen. Zu geschützten Oxogruppen gehören Ketaigruppen, z. B. Äthylendioxygruppen und Enoläthergruppen wie Enolmethyläthergruppen oder Enoläthyläthergruppen.Other protected hydroxyl groups include ethers, e.g. B. alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms, or aralkoxy or aryloxy groups, especially aryl methoxy groups such as benzyloxy groups. Protected oxo groups include ketai groups, e.g. B. Ethylenedioxy groups and enol ether groups such as Enol methyl ether groups or enol ethyl ether groups.
Die aliphatischen Gruppen, die in 17-Stellung vorhanden sein können, enthalten vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome und können beispielsweise substituiert sein oder Unsättigung enthalten. Zu Substituenten, die vorhanden sein können, gehören z. B. Halogenatome, (z. B. Chlor) oder Hydroxy- oder Acyloxygruppen. Zu brauchbaren aliphatischen Substituenten gehören dementsprechend Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, 2-Methyl-p_rop-2-enyl-, l-Methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl-, Allyl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppen usw.The aliphatic groups which may be present in the 17-position contain preferably 1 to 9 Carbon atoms and can, for example, be substituted or contain unsaturation. To substituents, which may be present include e.g. B. halogen atoms, (z. B. chlorine) or hydroxyl or acyloxy groups. Suitable aliphatic substituents accordingly include methyl, ethyl, propyl, Vinyl-, 2-methyl-prop-2-enyl-, l-methyl-prop-2-enyl-, But-2-enyl, allyl, ethynyl, chloroethinyl, etc.
Zu besonders wertvollen Steroiden gemäß vorliegender Erfindung gehören 3-Oxo-44-llj3-chlor-19-nor-steroide und lljS-Chlor-östM-en-S.R-dion, die Hormonaktivität besitzen und besonders nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung verwandter Verbindungen mit anderen Substituenten in 3- und/oder 17-Stellung sind.Particularly useful steroids in accordance with the present invention include 3-oxo-4 4 -llj3-chloro-19-nor-steroids and IIjS-chloro-ostM-en-SR-dione, which have hormonal activity and are particularly useful as intermediates in the preparation of related compounds with other substituents in the 3- and / or 17-position.
Zu weiteren, besonders interessanten Verbindungen gehörenOther particularly interesting compounds include
1 7λ-Acetoxy-11 j3-chlor-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion; 1 7λ-acetoxy-11 j3-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dione;
I lj3-Chlor-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion; 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6,1 ijS-dichlor-19-norpregn-3,5-dien-20-on; I lj3-chloro-19-nor-pregn-4-en-3,20-dione; 17a-acetoxy-3-ethoxy-6,1 ijS-dichloro-19-norpregn-3,5-dien-20-one;
17*-Acetoxy-6, Hß-dichlor-ig-nor-pregn-4,6-dien-3,20-dion; 17 * -acetoxy-6, Hß-dichloro-ig-nor-pregn-4,6-diene-3,20-dione;
17«-Acetoxy-6«, 11 j3-dichlor-19-nor-pregn-4-en-17 "-Acetoxy-6", 11 j3-dichloro-19-nor-pregn-4-en-
3,20-dion;3,20-dione;
I1 jS-Chlor-3-äthoxy-l 7«-äthinylöstra-3.5-dien-17|3-ol; I1 jS-chloro-3-ethoxy-l 7 "-äthinylöstra-3,5-dien-17 | 3-ol;
11 j9-Chlor-17«-äthinyl-17j3-hydroxy-3-methoxyöstra-3,5-dien; 11j9-chloro-17'-ethinyl-17j3-hydroxy-3-methoxyestra-3,5-diene;
17«-Äthinyl-, 17«-Allyl-, 17ot-(2-Methyl-prop-2-enyl)·,17 "-ethynyl-, 17" -allyl-, 17ot- (2-methyl-prop-2-enyl),
17a-(l-Methyl-prop-2-enyl)· und 17α-But-2-enyl-lli3-chlor-17^-hydroxyöstr-4-en-3-on; 17a- (l-methyl-prop-2-enyl) · and 17α-But-2-enyl-III3-chloro-17 ^ -hydroxyestr-4-en-3-one;
1 ljS-Chlor-na-äthinyl-^^-hydroxyöstra-4,6-dien-3-on; 1 ljS-chloro-na-äthinyl - ^^ - hydroxyöstra-4,6-dien-3-one;
6,110-Dichlor-17a-äthinyl-17j3-hydroxyöstra-4,6-dien-3-on; 6,110-dichloro-17a-ethinyl-17j3-hydroxyöstra-4,6-dien-3-one;
6a,1113-Dichlor-17<x-äthinyl-17j3-hydroxyöstr-4-en-3-on; 6a, 1113-dichloro-17 <x-ethinyl-17j3-hydroxyestr-4-en-3-one;
3,17«-Diacetoxy-11,^-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on; 3,17 "-diacetoxy-11, ^ - chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one;
60 1 hvl l\diOxy-lL)-nor-sieroid umgesetzt wird mit einem Reagens der aligemeinen Formel 60 1 hvl l \ diOxy-l L ) -nor-sieroid is reacted with a reagent of the general formula
R1 R3 R5 R 1 R 3 R 5
N —C—C—R7 R2 R4 R6 N — C — C — R 7 R 2 R 4 R 6
4-en-3,20-dion;4-en-3,20-dione;
1 7λ-Acetoxy-ll|9-chlor-19-norpregria-1 7λ-acetoxy-ll | 9-chloro-19-norpregria-
4,6-dien-3,20-on.4,6-diene-3,20-one.
55 S55 p
Die neuen erfindungsgemäßen Steroide können in jeder geeigneten Weise hergestellt werden. Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung 6s wird ein Verfahren zur Herstellung von 9<x-unsubstituierten-lljS-Chlor-19-nor-steroiden geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß ein 9«-unsubstituiertesin der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der gewünschtenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, R3 ein Chlor- oder Fluoratom, R4 ein Chlor- oder Fluoratom und R5 Wasserstoff darstellt oder R" und R: zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten; R6 ein Chlor- oder Fluoratom und R7 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Chloridionen bewirkt wird, wenn R3 und R4 beide Fluoratome bedeuten.The new steroids of the invention can be prepared in any suitable manner. According to a further feature of the present invention 6s, a process for the preparation of 9 <x-unsubstituted-11jS-chloro-19-nor-steroids is provided, which is characterized. that a 9'-unsubstituted in R 1 and R 2 , which can be identical or different, denote alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms or aralkyl or aryl groups, or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a heterocyclic radical , which, if desired, can contain further heteroatoms, R 3 is a chlorine or fluorine atom, R 4 is a chlorine or fluorine atom and R 5 is hydrogen or R ″ and R : together represent a carbon-carbon bond; R 6 is a chlorine or fluorine atom and R 7 represents a chlorine or fluorine atom or a trifluoromethyl group, the reaction being effected in the presence of chloride ions when R 3 and R 4 both represent fluorine atoms.
Wenn R3 und/oder R4 Chlor bedeutet, wirkt die Verbindung der allgemeinen Formel I direkt als Chlorierungsmittel, wenn jedoch weder R3 noch R4 Chlor darstellt, ist es notwendig, die Umsetzung in Gegenwart von Chloridionen durchzuführen. Obwohl nicht beabsichtigt ist, sich auf theroretische Überlegungen festzulegen, wird angenommen, daß das Reagens der Formel I mit der 1 la-Hydroxy gruppe reagiert unter Bildung eines Äthers als Zwischenprodukt unter Freisetzung von HR3 oder HR4, worauf die gebildeten nucleophilen Ionen R3- oder R4 die Äthergruppierung angreifen unter Abspaltung des Restes des Reagens I und Einführung von Halogen in 11-Stellung. Das Chloridion ist stärker nucleophil als das Fluoridion, so daß selbst dann, wenn weder R3 noch R4 Chlor darstellt, die Umsetzung in Gegenwart von Chloridionen zur Einführung von Chlor in 11 -Stellung führt.If R 3 and / or R 4 is chlorine, the compound of the general formula I acts directly as a chlorinating agent, but if neither R 3 nor R 4 is chlorine, it is necessary to carry out the reaction in the presence of chloride ions. Although it is not intended to be bound by theoretical considerations, it is assumed that the reagent of the formula I reacts with the 1 la-hydroxy group to form an ether as an intermediate with the release of HR 3 or HR 4 , whereupon the nucleophilic ions R 3 formed - Or R 4 attack the ether group with elimination of the remainder of the reagent I and introduction of halogen in the 11-position. The chloride ion is more nucleophilic than the fluoride ion, so that even if neither R 3 nor R 4 represents chlorine, the reaction in the presence of chloride ions leads to the introduction of chlorine in the 11-position.
Die Umsetzung gemäß vorliegender Erfindung ist deshalb besonders wertvoll, weil bisher keine Methoden bekannt waren zur Herstellung von 110-Chlor-steroiden mit einem 9«-Wasserstoffatom, und die früher vorgeschlagenen Verfahren zur Herstellung der analogen Π/3-Fluor-steroide der 10-Methyl-reihe mit einem 9λ-Wasserstoffatom neigen dazu, 9,11-ungesättigte Produkte zu ergeben.The implementation of the present invention is particularly valuable because there are no methods so far were known to produce 110-chlorine steroids with a 9 ″ hydrogen atom, and the previously proposed processes for the preparation of the analogous Π / 3-fluoro steroids of the 10-methyl series with a 9λ hydrogen atoms tend to be 9,11 unsaturated Products.
Die Quelle für Chlorionen in der Ausführungsform der Umsetzung, bei der weder R3 noch R4 Chlor bedeutet, stellt vorzugsweise ein Salz dar, das löslich ist in organischen Lösungsmitteln, doch sollte der kationische Anteil gegen das Reagens der Formel I inert sein z. B. das Kation einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, beispielsweise Triäthylamin, Trimethyl- ;imin, Pyridin, Collidin, Tetrabutyl-ammoniumhydroxyc usw. Im allgemeinen stellt jedoch die bevorzugte Quelle für Chloridionen Lithiumchlorid dar.The source of chlorine ions in the embodiment of the reaction in which neither R 3 nor R 4 is chlorine is preferably a salt which is soluble in organic solvents, but the cationic portion should be inert to the reagent of the formula I, e.g. B. the cation of a tertiary or quaternary nitrogen base, for example triethylamine, trimethyl; imine, pyridine, collidine, tetrabutyl-ammonium hydroxyc, etc. In general, however, the preferred source of chloride ions is lithium chloride.
Zu Reagenzien der allgemeinen Formel I, in dei weder R3 noch R4 Chlor bedeutet, gehörenReagents of the general formula I in which neither R 3 nor R 4 denotes chlorine include
N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,N- (2-chloro-l, 1,2-trifluoroethyl) diethylamine,
N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin,N- (l, l, 2,2-tetrafluoroethyl) diethylamine,
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) -
dimethylamin,dimethylamine,
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dipropylamin,N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) dipropylamine,
N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-N- (2-chloro-l, 1,2-trifluoroethyl) -
diisobutylamin,diisobutylamine,
N-^-Chlor-U^-trifluoräthylJ-dioctylamin.N - ^ - chloro-U ^ -trifluoroethylJ-dioctylamine.
N-(2-ChIor-1,1,2-trifluoräthyl)-N- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) -
methyläthylamin,methylethylamine,
N-(2,2-Dichlor-l,1-difluoräthyl)-N- (2,2-dichloro-l, 1-difluoroethyl) -
diäthylamin,diethylamine,
N-(l,i,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)-N- (l, i, 2,3,3,3-hexafluoropropyl) -
diäthylaminunddiethylamine and
N-(1.l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diisoprop>iamin.N- (1.l, 2,2-tetrafluoroethyl) diisopropiamine.
Das Reagens der Wahl stellt N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin dar.The reagent of choice is N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) diethylamine represent.
Zu Reagenzien der Formel I, in denen einer der Reste oder beide Reste R3 und R4 Chlor bedeuten, gehören insbesondere Ν,Ν-Diäthyl-trichlorvinylamin.Reagents of the formula I in which one or both of the radicals R 3 and R 4 are chlorine include, in particular, Ν, Ν-diethyl trichlorovinylamine.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, worunter jedes Lösungsmittel zu verstehen ist, das mit dem Reagens der Formel nicht reagiert, z. B. aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe. Ester, Ketone, Nitrile, Äther und tertiäre Alkohole. Als Beispiele für derartige Lösungsmittel können genannt werdenThe reaction is preferably in an inert Solvent carried out, which is understood to mean any solvent with the reagent of the formula does not respond, e.g. B. aromatic and aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons. Esters, ketones, nitriles, ethers and tertiary alcohols. Examples of such solvents can be mentioned will
Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid,
Pentan, Hexan, Cyclohexan, Äthylacetat,
Butylacetat, Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Diäthyläther,
Diäthylenglykol-dimethyläther, tert.-Butylalkohol,
tert.-Amylalkohol und dergleichen.Benzene, toluene, chlorobenzene, methylene chloride,
Pentane, hexane, cyclohexane, ethyl acetate,
Butyl acetate, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, diethyl ether,
Diethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl alcohol, tert-amyl alcohol and the like.
Da die Ausgangsmaterialien häufig in nichtpolaren Lösungsmitteln nur wenig löslich sind, wird ein polares Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bevorzugt.Since the starting materials are often only sparingly soluble in non-polar solvents, it becomes a polar one Solvents such as tetrahydrofuran are preferred.
Falls nicht weitere Chlorsubstituenten gewünscht werden, sollten im Steroidmolekül ursprünglich vorhandene Hydroxylgruppen geschützt werden, beispielsweise durch Veresterung, Veretherung und so weiter.If no further chlorine substituents are desired, the steroid molecule should originally be present Hydroxyl groups are protected, for example by esterification, etherification and so on.
Die erfindungsgemäßen llj3-Chlor-19-nor-steroide können auch hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden 1 Ia-Arylsulfonats oder 11«-Alkylsu!fonats mit einer Quelle für Chloridionen, ζ Β. einem Chlorid eines Alkalimetalls, wie beispielsweise Lithiumchlorid, oder einem Hydrochlorid einer tertiären 5 organischen Base wie Triäthylamin oder einem Chlorid einer quaternären organischen Base wie Tetrabutylammoniumchlorid. vorteilhafterweise in einem inerten polaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die obigen llix-Sulfonate können durch Umsetzung der entsprechenden 1 la-Hydroxyverbindung mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid hergestellt werden.The llj3-chloro-19-nor-steroids according to the invention can also be prepared by reacting the corresponding 11a-aryl sulfonate or 11 "-alkyl sulfonate with a source of chloride ions, ζ Β. a chloride of an alkali metal, such as lithium chloride, or a hydrochloride of a tertiary organic base such as triethylamine or a chloride a quaternary organic base such as tetrabutylammonium chloride. advantageously in an inert polar solvent such as tetrahydrofuran. The above llix sulfonates can be prepared by reacting the appropriate 1 la-hydroxy compound can be prepared with an alkyl or aryl sulfonyl halide.
Die erfindungsgemäßen ll^-Chlor-19-nor-steroide können auch durch Umsetzung eines 9\-unsubstituierten-lla-Hydroxy-19-nor-steroids mit einem Triaryl-The ll ^ -Chlor-19-nor-steroids according to the invention can also be achieved by reacting a 9 \ -unsubstituted-IIIa-hydroxy-19-nor-steroid with a triaryl
is phosphin oder -phosphit und Chlor oder einem Chloralkan hergestellt werden, beispielsweise mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff.is phosphine or phosphite and chlorine or one Chloralkane can be produced, for example with triphenylphosphine in carbon tetrachloride.
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind die lla-Hydroxy-3-oxo-<44- oder -44-6-19-nor-steroide;Particularly preferred starting compounds are the IIIa-hydroxy-3-oxo- <4 4 - or -4 4 - 6 -19-nor-steroids;
von diesen ist lla-Hydroxy-östr-4-en-3,17-dion von besonderem Imeresse im Hinblick auf die Wichtigkeit der entsprechenden 1 l^-Chlor-Verbindung.Of these, 11a-hydroxy-oestr-4-ene-3,17-dione is of particular interest in view of the importance of the corresponding 11 ^ chlorine compound.
Die 9Ä-misubstituierten 1 l«-Hydroxy-19-nor-steroide können in jeder geeigenten Weise hergestelltThe 9E-misubstituted 11 "-hydroxy-19-nor-steroids can be made in any convenient way
2s werden. So kann z.B. die 1 la-Hydroxygiuppe in ein '9-nor-Steroid. das keinen 11-Substituenten aufweist, durch mikrobiologische Methoden eingeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Organismen wie Aspergillus ochraceus und Rhisopus nigricars.2s will be. For example, the 1 la-hydroxy group can be incorporated into a '9-nor-steroid. which has no 11-substituent, be introduced by microbiological methods, for example using organisms such as Aspergillus ochraceus and Rhisopus nigricars.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 1 la-Hydroxy-steroide besteht in der Umsetzung eines 9-Dehydro-sleroids mit Diboran und anschließender Umsetzung des so gebildeten Borkomplexes mit beispielsweise alkali-The preferred process for the preparation of the 1 la-hydroxy steroids used as starting compounds consists in the implementation of a 9-dehydro-sleroid with diborane and subsequent implementation of the so formed boron complex with, for example, alkaline
schein Wasserstoffperoxyd, wie in der niederländischen Patentanmeldung 66 11 525 beschrieben.Apparent hydrogen peroxide as described in Dutch patent application 66 11 525.
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen und eine Anzahl von nachfolgenden Reaktionen zur Einführung verschiedener Gruppierungen in das Steroidmolekül sind in den folgenden Reaktonsschemen gezeigt.The inventive reactions and a number of subsequent reactions for introduction different groupings in the steroid molecule are shown in the following reaction schemes.
ρσαΐ)ρσαΐ)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 11a, 17«-Dihydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion VIII kann aus dem relativ leicht verfügbaren 21-Jod-prednisolon durch Reduktion hergestellt werden, beispielsweise mit einem Sulfitreduktionsmittel, zum 11/?, 17a-Dihydroxypregnal,4-dien-3,20-dion, das anschließend umgewandelt werden kann durch Behandlung mit N-Halogenamid oder N-Halogenimid, z. B. N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Chinolin und so weiter und anschließender Behandlung mit Schwefeldioxyd unter Bildung von 17a-Hydroxy-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion, das anschließend aromatisiert wird, beispielsweise durch Umsetzung mit aktiviertem Zink in feuchtemThe 11a, 17 «-dihydroxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione used as starting material VIII can be made from the relatively readily available 21-iodine-prednisolone Reduction can be produced, for example with a sulfite reducing agent, to 11 / ?, 17a-Dihydroxypregnal, 4-diene-3,20-dione, which can subsequently be converted by treatment with N-haloamide or N-haloimide, e.g. B. N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide, in the presence of a tertiary organic base such as pyridine, quinoline and so on and subsequent treatment with sulfur dioxide to form 17a-hydroxy-pregna-1,4,9-triene-3,20-dione, which is then flavored, for example by reacting with activated zinc in a moist
709621/44709621/44
Pyridin zum 3,1 /a-Dihydroxy-IS-norpregna-1.3.5(10), 9-tetraen-20-on, das mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, ζ. B. einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, wie Äthyljodid oder Dimethylsulfat, unter Bildung des entsprechenden 3-Alkoxyderivats (z. B. der 3-Methoxyverbindung), das dann mit einem Ketonschützenden Mittel umgesetzt wird, z. B. mit einem Glykol, wie beispielsweise Äthylenglykol, um die 20-Ketogruppe zu schützen, und anschließend wird mit Diboran umgesetzt und schließlich mit alkalischem Wasserstoffperoxyd behandelt, um die entsprechende 11«-Hydroxyverbindung zu bilden, die dann reduziert und hydrolysiert werden kann, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Metall/Ammoniak-Reduktionsmittel, wie Lithium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart einer Protonenquelle, wie einem Alkohol, und anschließende saure Hydrolyse unter Bildung des gewünschten Produktes VIII.Pyridine to 3.1 /a- dihydroxy-IS-norpregna-1.3.5(10), 9-tetraen-20-one, which is reacted with an alkylating agent, ζ. B. an alkyl halide or Dialkyl sulfate, such as ethyl iodide or dimethyl sulfate, to form the corresponding 3-alkoxy derivative (e.g. the 3-methoxy compound) which is then reacted with a ketone protecting agent, e.g. B. with a Glycol, such as ethylene glycol, to protect the 20-keto group, and then becomes with Diborane reacted and finally treated with alkaline hydrogen peroxide to obtain the appropriate 11 «-hydroxy compound to form, which is then reduced and can be hydrolyzed, for example by reaction with a metal / ammonia reducing agent, like lithium in liquid ammonia, in the presence of a proton source like an alcohol, and subsequent acid hydrolysis to form the desired product VIII.
Wie den Reaktonsschemen entnommen werden kann, kann 1 l<x-Hydroxy-östr-4-en-3,17-dion (II, R = H) mit einem Reagens der Formel 1 gemäß vorliegender Erfindung oder mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt werden unter Bildung von 1 l/J-Chlor-östr-'l-en-S.n-dion. III. Wahlweise kann das Mesylat (II, R = CH3SO2-) mit einer Quelle für Chloridionen umgesetzt werden.As can be seen from the reaction schemes, 1 l <x-hydroxy-estr-4-ene-3,17-dione (II, R = H) can be reacted with a reagent of the formula 1 according to the present invention or with triphenylphosphine in carbon tetrachloride Formation of 1 l / J-chloro-oestr-'l-en-Sn-dione. III. The mesylate (II, R = CH 3 SO 2 -) can optionally be reacted with a source of chloride ions.
/14-11^-Chlor-19-nor-steroid-3,17-dione wie Verbindung IM können zur Einführung verschiedener Gruppierungen in 17-Stellung weiter behandelt werden, wenn notwendig nach selektivem Schutz der 3-Oxogruppe. So ist es z. B. möglich, beispielsweise Verbindung IV in den entsprechenden 3-Enoläther umzuwandeln, z. B. durch Umsetzung mit einem Enol-Verätherungsmittel wie einem gem-Dialkoxy-alkan, wie z. B. 2,2 Dimethoxypropan, oder einem Alkyl-orthoformiat, z. B. Methyl- oder Äthylorthoformiat, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure wie p-ToluoIsulfonsäurc, Sulfosalicylsäurc oder Bcnzolsulfonsäurc. Die Doppelbindungen in dem Enoläther befinden sich in 3- und 5(6)-Stellung. Zu weiteren Methoden zum Schütze der 3-Oxogruppe gehören die Bildung eines Ketals oder Thioketals wie eines Äthylen-, Propylen- oder Butylenketals oder -thioketals, oder eines Hydrazons wie eines Semicarbazons, Phenylhydrazons usw. Die Natur der Schutzgruppe wird selbstverständlich im Hinblick auf die Folgereaktionen, die durchgeführt werden sollen, gewählt./ 1 4 -11 ^ -Chlor-19-nor-steroid-3,17-diones such as compound IM can be treated further to introduce different groups in the 17-position, if necessary after selective protection of the 3-oxo group. So it is B. possible, for example, to convert compound IV into the corresponding 3-enol ether, e.g. B. by reaction with an enol etherification agent such as a gem-dialkoxy-alkane, such as. B. 2.2 dimethoxypropane, or an alkyl orthoformate, e.g. B. methyl or ethyl orthoformate, in the presence of an acid, for example a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as p-toluene sulfonic acid, sulfosalicylic acid or benzene sulfonic acid. The double bonds in the enol ether are in the 3 and 5 (6) positions. Other methods of protecting the 3-oxo group include the formation of a ketal or thioketal such as an ethylene, propylene or butylene ketal or thioketal, or a hydrazone such as a semicarbazone, phenylhydrazone, etc. The nature of the protecting group becomes obvious with regard to the subsequent reactions to be carried out are selected.
Die 3-Enoläther können dann beispielsweise reduziert werden, z. B. mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, um die 17-Oxogruppe in die entsprechende Hydroxylgruppe zu überführen wie in Verbindung V. Der 17-Hydroxy-3-enoläther kann dann in das entsprechende 3-Oxo-<44-steroid umgewandelt werden durch Hydrolyse, z. B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Gewünschtenfalls kann die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Hydrolyse der Enoläthergruppierung acyliert werden, beispielsweise mit einem Acylierungsmittel wie einem Acylhalogenid oder -anhydrid, beispielsweise Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid oder Acetyl- oder Propionylchlorid oder -bromid.The 3-enol ethers can then be reduced, for example, e.g. B. with a borohydride reducing agent such as an alkali metal borohydride such. B. sodium, potassium or lithium borohydride to convert the 17-oxo group into the corresponding hydroxyl group as in compound V. The 17-hydroxy-3-enol ether can then be converted into the corresponding 3-oxo <4 4 -steroid by hydrolysis, e.g. B. with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. If desired, the 17-hydroxy group can be acylated before or after the hydrolysis of the enol ether group, for example with an acylating agent such as an acyl halide or anhydride, for example acetic or propionic anhydride or acetyl or propionyl chloride or bromide.
Die 17-Oxo-3-enoiäther können auch umgesetzt werden mit metallorganischen Reagenzien zur Einführung eines lTa-Kohlenwasserstoffsubstituenten zusammen mit einer 17/f-Hydroxygruppe. So kann z. B. ein Acetylid verwendet werden, z. B. ein Alkalimetallacetylid wie Natrium- oder Kaliumacetylid, zur Bildung de; äußerst wertvollen 17a-Äthinyl-17/?-hydroxyderivats beispielsweise Verbindung VI, oder es kann die Umsetzung mit einem Grignard-Reagens bewirki werden, z. B. einem aliphatischen Magnesiumchlorid -bromid oder -jodid, zur Bildung der 17a-aliphatisch-17/J-hydroxyverbindung, z. B. eines 17«-Methylderivats, wie Verbindung VlI, oder der entsprechender 17*-Allyl-, -2-Methyl-prop-2-enyl-, -l-Methyl-prop-2-The 17-oxo-3-enoether can also be implemented are combined with organometallic reagents to introduce an lTa hydrocarbon substituent with a 17 / f-hydroxy group. So z. B. a Acetylide can be used, e.g. B. an alkali metal acetylide such as sodium or potassium acetylide, to form de; extremely valuable 17a-ethynyl-17 /? - hydroxy derivative for example compound VI, or it can cause the reaction with a Grignard reagent be e.g. B. an aliphatic magnesium chloride bromide or iodide, to form the 17a-aliphatic-17 / J-hydroxy compound, z. B. a 17 "-Methylderivats, such as compound VI, or the equivalent 17 * -Allyl-, -2-methyl-prop-2-enyl-, -l-methyl-prop-2-
ίο enyl- oder -But-2-enylverbindungen. Auch hier kann die 17-Hydroxygruppe gewünschtenfalls vor oder nach dei Hydrolyse der Enoläthergruppierung acyliert werden.ίο enyl or but-2-enyl compounds. Here, too, the 17-hydroxy group, if desired, before or after the dei Hydrolysis of the enol ether grouping are acylated.
Die 3-Oxo-steroide können umgewandelt werden ir die entsprechenden Enolester durch Umsetzung mil einem Acylierungsmittel wie einem Anhydrid, ζ. Β Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, in Gegenwari einer Säure, z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Die Reaktion kann in einerr inerten organischen Lösungsmittel bewirkt werden, ζ. Β einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff oder Esterlösungsmittel, oder es kann eir Überschuß des Anhydrids als Lösungsmittel verwende! werden. Diese Umsetzung führt, wenn sie auf 3-Oxo-/44-steroide angewandt wird, zu den entsprechender 3-Acyloxy-zl3-5-steroiden. Falls eine freie Hydroxylgruppe vorhanden ist, beispielsweise in 17-Stellung, wire diese gleichzeitig acyliert.The 3-oxo-steroids can be converted into the corresponding enol esters by reaction with an acylating agent such as an anhydride, ζ. Β Acetic or propionic anhydride, in the presence of an acid, e.g. B. perchloric acid, p-toluenesulfonic acid or sulfosalicylic acid. The reaction can be effected in an inert organic solvent, ζ. Β a hydrocarbon, halogenated hydrocarbon or ester solvent, or an excess of the anhydride can be used as the solvent! will. This reaction, when applied to 3-oxo / 4 4 -steroids, leads to the corresponding 3-acyloxy-zl 3 - 5 -steroids. If a free hydroxyl group is present, for example in the 17-position, this will be acylated at the same time.
Gewünschtenfalls kann die 3-Oxo- und/oder 17-Oxogruppe reduziert werden zu Hydroxyl, /. B. untei Verwendung eines Borhydridreduktionsmittels, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, und die Acylierung unter Verwendung eine; geeigneten Acylanhydrids oder -halogenids führt zi dem entsprechenden 3- und/oder 17-AcyloxyderivatIf desired, the 3-oxo and / or 17-oxo group can be used are reduced to hydroxyl, /. B. untei using a borohydride reducing agent, such as for example sodium, potassium or lithium borohydride, and the acylation using a; suitable acyl anhydride or halide leads to the corresponding 3- and / or 17-acyloxy derivative
z. B. dem Acetat oder Benzoat. Die Borhydridreduktior kann in Gegenwart einer konjugierten Doppelbindung durchgeführt werden und Zl4-3-Ketone können z. B. aul diese Weise reduziert werden.z. B. the acetate or benzoate. The Borhydridreduktior can be carried out in the presence of a conjugated double bond and Zl 4 -3-ketones can, for. B. also be reduced in this way.
Wenn die Herstellung der 3- und/oder 17-Acyioxyverbindungen gemäß vorliegender Erfindung oder dei entsprechenden 3- und/oder 17-Äther gewünscht wird können diese hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden 3- und/oder 17-Hydroxysteroide oder 3-Oxo-steroide mit einem Acylierungsmittel, beispiels-If the preparation of the 3- and / or 17-acyioxy compounds according to the present invention or the corresponding 3- and / or 17-ether is desired these can be prepared by reacting the corresponding 3- and / or 17-hydroxysteroids or 3-oxo-steroids with an acylating agent, for example
weise einem Acylhalogenid oder -anhydrid, ζ. Β Essigsäure-, Propionsäure- oder Benzoesäureanhydrid oder -chlorid, oder einem Verätherungsmittel wie ζ. Β einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, -sulfat oder Arylsulfonat. 3-Oxo-steroide bilden selbstverständlich die entsprechenden Enol- oder Dienoläther oder -ester wie oben angegeben.wise an acyl halide or anhydride, ζ. Β Acetic, propionic or benzoic anhydride or chloride, or an etherifying agent such as ζ. Β an alkyl or aralkyl halide, sulfate or Aryl sulfonate. Of course, 3-oxosteroids form the corresponding enol or dienol ethers or esters as you can read above.
Die 6j3-Chlor-3-oxo-.d4-steroide gemäß vorliegendei Erfindung sind von besonderer Wichtigkeit Sie könner hergestellt werden durch Umsetzung eines 3-Acyloxy-The 6j3-chloro-3-oxo-.d 4 -steroids according to the present invention are of particular importance. They can be prepared by reacting a 3-acyloxy
oder 3-Alkoxy-43-5-l ljS-chlor-19-nor-steroids mit einem Chlorierungsmittel wie molekularem Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Carbonsäure wie Essigsäure Propionsäure oder Pivalinsäure und einer tertiären Base wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, oder milor 3-alkoxy-4 3 -5-l ljS-chloro-19-nor-steroids with a chlorinating agent such as molecular chlorine, preferably in the presence of a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid or pivalic acid and a tertiary base such as trimethylamine, triethylamine or pyridine, or mil
einem N-Chloramid oder -imid, wie z. B. N-Chlorsuccinimid, oder N-Chloracetamid, vorteilhafterweise ir Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base z. B. einem Alkalimetallacetat wie Natrium- odei Kaliumacetat, oder einem tertiären Amin wie Triäthyl-an N-chloramide or imide, such as. B. N-chlorosuccinimide, or N-chloroacetamide, advantageously ir Presence of an inorganic or organic base e.g. B. an alkali metal acetate such as sodium odei Potassium acetate, or a tertiary amine such as triethyl
amin, Trimethylamin oder Pyridin in Gegenwart einer Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure. Die 3-Acyloxygruppe kann beispielsweise eine 3-Benzoyloxy- oder 3-Acetoxygruppe sein, und dieamine, trimethylamine or pyridine in the presence of a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid or pivalic acid. The 3-acyloxy group can be, for example, a 3-benzoyloxy or 3-acetoxy group, and the
3-Alkoxygruppe kann ζ. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellen. 3-alkoxy group can ζ. B. represent a methoxy or ethoxy group.
Die 6«-Chlor-3-oxo-zJ4-steroide gemäß vorliegender Erfindung sind ebenfalls von besonderem Interesse, und sie können erhalten werden aus den entsprechenden 6/3-Chlor-steroiden durch Umwandlung in die Enoläther oder -ester, z. B. unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden, unter nachfolgender Hydrolyse, z. B. Säurehydrolyse, beispielsweise unter Verwendung einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder p-Toluolsulfonsäure zur Entfernung der 3-Äther- oder -estergruppe. The 6'-chloro-3-oxo-zJ 4 -steroids according to the present invention are also of particular interest, and they can be obtained from the corresponding 6/3 chloro steroids by conversion into the enol ethers or esters, e.g. B. using the methods described above, with subsequent hydrolysis, e.g. B. acid hydrolysis, for example using a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid, propionic acid or p-toluenesulfonic acid to remove the 3-ether or ester group.
3-Oxo-/44b-sleroide gemäß vorliegender Erfindung können hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-,i4X5-steroids mit einem Reagens, das zur Umwandlung eines Enoläthers oder -esters in ein konjugiertes Keton fähig ist, z. B. Chloranil oder Mangandioxyd.3-oxo / 4 -sleroide 4b according to the present invention can be prepared by reacting the corresponding 3-acyloxy or 3-alkoxy, i4 X5 -steroid with a reagent capable of converting an enol ether or ester in a conjugated ketone is e.g. B. chloranil or manganese dioxide.
l7«-Acyloxy-3-keto-zl4-steroide gemäß vorliegender Erfindung können erhalten werden aus den entsprechenden 3ß, 17ß-Diacyloxy-435-steroiden durch selektive Hydrolyse in 3-Stellung, z. B. unter Verwendung eines basischen Reagens wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder eines sauren Reagens, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.17 "-Acyloxy-3-keto-zl 4 -steroids according to the present invention can be obtained from the corresponding 3ß, 17ß-diacyloxy-4 35 -steroids by selective hydrolysis in the 3-position, e.g. B. using a basic reagent such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, or an acidic reagent, e.g. B. an organic or inorganic acid, preferably in a polar solvent medium such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
Im folgenden werden die bevorzugten Ausführungsformen zur Herstellung einer Anzahl von besonders wichtigen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung angegeben:The following are the preferred embodiments for making a number of particular important compounds according to the present invention are given:
Die Verbindung 1 lj3-Chlor-17\-äthinyl-17,3-hydroxy-3-methoxy-östra-3,5-dien XX (R = CH3) kann bequemerweise hergestellt werden durch UmsetzungThe compound 11-3-chloro-17 \ -äthinyl-17,3-hydroxy-3-methoxy-oestra-3,5-diene XX (R = CH 3 ) can conveniently be prepared by reaction
-on XIX-on XIX
von llfrom ll
(R = CH3) mit einem Acetylid, z. B. einem Alkalimetallacetylid wie Natrium- oder Kaliumacetylid. Natriumacctylid wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel verwendet, bequemerweise zusammen mit einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Diese Verbindung ist auch brauchbar als Zwischenprodukt zur Herstellung von 11 ß-Chlor-17«-äthinyl-17/^hydΓOxyöstr-4-eil-3-on.(R = CH3) with an acetylide, e.g. B. an alkali metal acetylide such as sodium or potassium acetylide. Sodium acctylide is preferably used in liquid ammonia Solvent used, conveniently together with an additional solvent, such as. B. diethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran. This compound is also useful as an intermediate in manufacture of 11 ß-chloro-17 "-äthinyl-17 / ^ hydΓOxyöstr-4-eil-3-one.
XX (R = C2H5) kann in analoger Weise, wie oben für die entsprechende 3-Methoxyverbindung beschrieben, hergestellt werden durch Umsetzung von 1 l/j-Chlor-3-äthoxy-östr-3,5-dien-17-on XlX (R = C2H5) mit einem Acetylid. Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch Umsetzung von llß-Chlor-östr-4-en-3,17-dion III mit einem Äthylierungsmittel, wie z. B. einem trans-Verätherungsmittel wie Äthylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. XX (R = C2H5) can be prepared in a manner analogous to that described above for the corresponding 3-methoxy compound by reacting 1 l / j-chloro-3-ethoxy-estr-3,5-dien-17-one XlX ( R = C 2 H 5 ) with an acetylide. The starting material can be prepared by reacting IIß-chloro-oestr-4-en-3,17-dione III with an ethylating agent, such as. B. a trans-etherifying agent such as ethyl orthoformate in the presence of an acidic catalyst, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or sulfosalicylic acid.
6ß, 1 ljS-Dichlor-lZa-äthinyl-n^-hydroxyöstr^-en-3-on XXII kann hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Alkoxy-3,5-diens mit einem Chlorierungsmittel wie einem N-Chloramid oder -imid, z. B. N-Chlorsuccinimid, wie oben beschrieben. Die 3-Alkoxygruppe kann z. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe sein. 6β, 1 ljS-dichloro-lZa-äthinyl-n ^ -hydroxyöstr ^ -en-3-one XXII can be prepared by reacting a corresponding 3-alkoxy-3,5-diene with a chlorinating agent such as an N-chloramide or imide , e.g. B. N-chlorosuccinimide, as described above. The 3-alkoxy group can e.g. B. be a methoxy or ethoxy group.
Ein 6/?-Chlor-4-en-3-on kann umgewandelt werden in die entsprechende öa-Chlorverbindung durch Enolalkylierung, z. B. Veretherung unter Verwendung eines Alkylorthoformiats und Säure, oder Enolveresterung, z. B. unter Verwendung eines Säureanhydrids und eines sauren Katalysators, und anschließende Hydrolyse des entstandenen 6-Chlor-3,5-diens, z. B. in einem sauren Medium. Die Säure kann eine organische Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure, der eine Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure sein. Die Bedingungen können mild sein, und Stehenlassen bei Zimmertemperatur in Essigsäure ist normalerweise A 6 /? - chloro-4-en-3-one can be converted into the corresponding δ-chloro compound by enol alkylation, e.g. B. etherification using an alkyl orthoformate and acid, or enol esterification, e.g. B. using an acid anhydride and an acidic catalyst, and subsequent hydrolysis of the resulting 6-chloro-3,5-diene, e.g. B. in an acidic medium. The acid can be an organic acid such as acetic acid or propionic acid, or a mineral acid such as hydrochloric acid . The conditions may be mild, and allowing to stand at room temperature in acetic acid is normally
ίο wirksam. So kann 6<x, li/J-Dichlor-na-äthinyl-^ß-hydroxy-östr-4-en-3-on XXIV hergestellt werden durch Umsetzung von 6/3, llß-Dichlor-^a-äthinyl-^/J-hydroxy-östr-4-en-3-on mit einem Alkylorthoformiat und anschließende Hydrolyse des gebildeten 6,11/3-Dichlor-ίο effective. Thus 6 <x, li / J-dichloro-na-äthinyl- ^ ß-hydroxy-oestr-4-en-3-one XXIV can be prepared by reacting 6/3, llß-dichloro- ^ a-äthinyl- ^ / J-hydroxy-oestr-4-en-3-one with an alkyl orthoformate and subsequent hydrolysis of the 6,11 / 3-dichloro formed
is 3,5-diens XXIII mit Essigsäure.is 3,5-diene XXIII with acetic acid.
1 ljS-Chlor-^ix-äthinyl-^ß-riydroxy-östra^.ö-dien-3-on XXI kann hergestellt werden aus einem 1 Ij3-Chlor-17ix-äthinyl-3-alkoxy- oder S-acyloxy-östra-S.S-dien-17/?-ol durch Umsetzung mit einem Reagens, das zur Umwandlung eines Enoläthers oder -esters in ein konjugiertes Keton, fähig ist, z. B. Chloranil oder Mangandioxyd, wobei das letztere bevorzugt wird, wenn Enolester dehydriert werden sollen.1 ljS-Chlor- ^ ix-äthinyl- ^ ß-riydroxy-östra ^ .ö-dien-3-one XXI can be prepared from a 1 lj3-Chlor-17ix-äthinyl-3-alkoxy- or S-acyloxy-östra -SS-dien-17 /? - ol by reaction with a reagent capable of converting an enol ether or ester into a conjugated ketone, e.g. B. chloranil or manganese dioxide, the latter being preferred when enol esters are to be dehydrated.
17ix-Acetoxy-l l/?-chlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion Xl kann bequemerweise hergestellt werden durch hydrolytische Entacetylierung in 3-Stellung eines17ix-acetoxy-l /? - chlor-19-norpregn-4-en-3,20-dione Xl can conveniently be prepared by hydrolytic deacetylation at the 3-position one
3,17«-Diacetoxy-1 ijS-chlor-ig-norpregna-S.S-dien-20-ons X. Die Hydrolyse kann unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium wie Methanol, Äthanol, Dioxan. Tetrahydrofuran usw.3.17 "-Diacetoxy-1 ijS-chloro-ig-norpregna-S.S-dien-20-ons X. The hydrolysis can be carried out under acidic or basic conditions, e.g. More colorful Use of an aqueous mineral acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or one Alkali metal hydroxide, preferably in a polar solvent medium such as methanol, ethanol, dioxane. Tetrahydrofuran, etc.
is Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,17«-Diacetoxy-1 lj3-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on X kann bequemerweise hergestellt werden durch Acylierung von 1 l/}-Chlor-17«-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion IX, z. B. unter Verwendung eines Acetylhalogenids oder von Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.is The 3,17 "-diacetoxy-1 used as starting material lj3-chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one X can conveniently be prepared by acylation of 1 l /} - chlorine-17 «-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione IX, z. B. using an acetyl halide or acetic anhydride, preferably in the presence an acidic catalyst, such as. B. a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
Das Ausgangsmaterial 11j3-Chlor-17a-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion IX wird bequemerweise hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden lla-Hydroxyverbindung VIII mit einem Reagens der oben definierten allgemeinen Formel I, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Chloridionen bewirkt wird, wenn R3 und R4 beides Fluoratome sind.The starting material 11j3-chloro-17a-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione IX is conveniently prepared by reacting the corresponding IIIa-hydroxy compound VIII with a reagent of the general formula I defined above, with the reaction in the presence caused by chloride ions when R 3 and R 4 are both fluorine atoms.
3,17«-Diacetoxy-1 l)3-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on X kann ebenfalls als Ausgangsmaterial für die Herstellung von 6/J-Chlorderivaten verwendet werden, die ebenfalls von Interesse auf progestationalem Gebiet sind, und zwar durch Umsetzung mit einem Chlorie rungsmittel. Molekulares Chlor, verzugsweise in Gegen wart von Triäthylamin und Essigsäure, ergibt ein Gemisch der gewünschten Dichlorverbindung 17a-Acetoxy-6j3, ll/?-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XV mit einer oder mehreren der Trichlorverbindungen 3|, 17a-Diacetoxy-3£, 60,-1 ljJ-trichlor-19-norpregn-4-en-20-on XIII und 3,1 Za-Diacetoxy-Sf, 6ß, llß-TrichIor-19-norpregn-3-en-20-on XIV. Die Trichlorverbindungen ergeben die Dichlorverbindung XV bei Behandlung mit Säure, z. B. Essigsäure. 3,17 «-diacetoxy-1 l) 3-chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one X can also be used as starting material for the preparation of 6 / J-chloro derivatives, which are also of interest on progestational Area are, by reaction with a chlorinating agent. Molecular chlorine, preferably in the presence of triethylamine and acetic acid, gives a mixture of the desired dichloro compound 17a-acetoxy-6j3, ll /? - dichloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione XV with one or more of the trichloro compounds 3 |, 17a-diacetoxy-3 £, 60, -1 ljJ-trichlor-19-norpregn-4-en-20-one XIII and 3,1 Za-diacetoxy-Sf, 6ß, llß-Trichlor-19-norpregn- 3-en-20-one XIV. The trichloro compounds give the dichloro compound XV on treatment with acid, e.g. B. acetic acid.
Verbindung XV kann in das entsprechende 3-Alkoxy-3,5-dien umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicyl-Compound XV can be converted to the corresponding 3-alkoxy-3,5-diene, e.g. B. through implementation with an alkyl orthoformate in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid or sulfosalicylic
säure. So ergibt Triäthylorthoformiat das 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6, 1 ljS-dichlor-liJ-nor-pregna-S^-dien^O-on acid. Triethyl orthoformate thus gives 17a-acetoxy- 3-ethoxy-6, 1 ljS-dichloro-liJ-nor-pregna-S ^ -dien ^ O-one
lZa-Acetoxy-ö.lljS-dichlor-ig-norpregna-^ö-dien-lZa-acetoxy-ö.lljS-dichloro-ig-norpregna- ^ ö-dien-
3,20-dion XVII durch Dehydrierung, beispielsweise mit Chloranil oder Mangandioxyd, umgewandelt werden. 3,20-dione XVII can be converted by dehydrogenation, for example with chloranil or manganese dioxide .
Verbindung XVI kann umgewandelt werden in 17«-Acetoxy-6a, 1 lß-dichlor-ig-norpregn-'l-en^O-dion XII durch Hydrolyse in einem sauren Medium. Die Säure kann eine organische Säure sein, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure. Die Bedingungen können mild sein, und Stehenlassen bei Zimmertemperatur in Essigsäure bewirkt normelerweise den gewünschten Effekt. Compound XVI can be converted to 17 "-acetoxy-6a, lß-dichloro-ig-norpregn-'l-en ^ O-dione XII by hydrolysis in an acidic medium. The acid can be an organic acid, e.g. B. acetic acid or propionic acid, or a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid. Conditions can be mild and standing at room temperature in acetic acid will usually produce the desired effect.
Die Verwendung von Reagenzien der allgemeinen Formel I1 in der weder R3 noch R4 Chlor bedeutet, in Gegenwart von Chloridionen zum Ersatz einer Hydroxylgruppe durch Chlor ist, soweit bekannt, neu. Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird daher ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von chlorsubstituierten Steroiden geschaffen, in denen ein Steroidalkohol umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I (in der R1. R2. R5, Rb und R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R3 Fluor und R4 Fluor oder zusammen mit R5 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten) in Gegenwart von Chloridionen. Die Quelle für Chloridionen und andere Reaktionsbedingungen entsprechen vorzugsweise de ncn, die oben für die Umsetzung mit 11-A-Hydroxy-19-nor-steroiden im einzelnen angegeben wurden. Die Umsetzung kann eingesetzt werden zum Ersatz von Hydroxyl durch Chlor in einer Vielzahl von Steroidalkoholen, und denn ich kann z. B. 3«-Chlor-5i\-cholcstan aus Cholestan-V0' auf diese Weise erhalten werden.The use of reagents of the general formula I 1 in which neither R 3 nor R 4 is chlorine, in the presence of chloride ions to replace a hydroxyl group with chlorine, is new, as far as is known. According to a further feature of the present invention, a general process for the preparation of chlorine-substituted steroids is therefore provided in which a steroid alcohol is reacted with a compound of the general formula I (in which R 1, R 2, R 5 , R b and R 7 die Have the meaning given above, R 3 is fluorine and R 4 is fluorine or together with R 5 is a carbon-carbon bond) in the presence of chloride ions. The source of chloride ions and other reaction conditions preferably correspond to those specified above for the reaction with 11-A-hydroxy-19-nor-steroids in detail. The reaction can be used to replace hydroxyl with chlorine in a variety of steroid alcohols, and because I can e.g. B. 3 "-Chlor-5i \ -cholcstan from Cholestan-V 0 'can be obtained in this way.
Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eines oder mehrere 9<vunsubstituierte-1 l/?-chlor-19-nor-steroide zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel und/oder einer oder mehreren weiteren aktiven Verbindungen. z. B. Hormonen, enthalten. Verbindungen mit progestationaler Aktivität können vorteilhafterweise zusammen mit einem oder mehreren Hormonen mit östrogener Aktivität formuliert werden.According to a further feature of the present invention, pharmaceutical compositions created, the one or more 9 <vunsubstituted-1 l /? - chlorine-19-nor-steroids along with one pharmaceutical carriers or binders and / or one or more other active compounds. z. B. hormones contain. Compounds with progestational activity can advantageously be used together be formulated with one or more hormones with estrogenic activity.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung sowohl an Menschen als auch an Tiere vorgesehen. Der hier verwendete Ausdruck »pharmazeutisch« zur Kennzeichnung der Zusammensetzungen und Träger bedeutet daher, daß diese sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin Anwf ndung finden. The compositions of the invention are intended for administration to both humans and animals. The term "pharmaceutical" as used herein to identify the compositions and carriers therefore means that they are used in both human and veterinary medicine .
Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise vor in Form von Dosiereinheiten und können zur täglichen oralen Verabreichung in Formen wie Tabletten, Kapseln, Cachsts usw. formuliert sein, entweder zur direkten Einnahme oder zusammen mit Flüssigkeit. Suppositorien zur rektalen Absorption können ebenfalls angewandt werden. Auch Injektionspräparate können formuliert werden, vorzugsweise für eine mehr prolongierte Wirkung, und Implantationspellets können formuliert werden, die den Vorteil haben, daß sie sehr selten verabreicht werden müssen.The compositions are preferably in unit dosage form and can be used daily Either for oral administration in forms such as tablets, capsules, cachsts, etc. ingestion or with liquid. Suppositories for rectal absorption can also be used can be applied. Injection preparations can also be formulated, preferably for a more prolonged effect, and implantation pellets can be used be formulated, which have the advantage that they have to be administered very infrequently.
Zu üblichen pharmazeutischen Bindemitteln für feste Präparate gehören beispielsweise Zuckeralkohole, Zukker. Stärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyäthylenglykole und geeignete Färbemittel. Tabletten können zum Schutz, zur Farbunterscheidung oder wegen des besseren Aussehens nach üblichen Methoden überzogen werden, wie nach Filmüberzugs-, Zucker- oder Perlüberzugsmethoden. Suppositorien können unter Verwendung üblicher Grundstoffe hergestellt werden, wie Glykolgelatine, Kakaobutter, oder wasserdispergierbare Grundstoffe mit einem Schmelzpunkt oberhalb Körpertemperatur, wie Polyglykole. Common pharmaceutical binders for solid preparations include, for example, sugar alcohols and sugars. Starch, magnesium stearate, gelatin, polyethylene glycols and suitable coloring agents. Tablets can be coated using conventional methods, such as film coating, sugar or pearl coating methods, for protection, for color differentiation or for better appearance. Suppositories can be prepared using conventional raw materials, such as glycol gelatin, cocoa butter, or water- dispersible raw materials with a melting point above body temperature, such as polyglycols.
Für Injektionszwecke können Präparate zur intramuskulären oder subkutanen Verabreicliung in üblichenFor injection purposes, preparations for intramuscular or subcutaneous administration can be used in customary
ίο sterilisierten öligen, wäßrigen oder Emulsionsgrundstoffen, in Lösung und/oder Suspension hergestellt worden Zu Trägerstoffen gehören vorzugsweise physiologisch verträgliche pflanzliche Öle, z. B. Erdnußöl, fraktioniertes Kakaonußöl; öiige Ester, wie beispielsweiseίο sterilized oily, aqueous or emulsion base materials, been produced in solution and / or suspension. Carriers are preferably physiological compatible vegetable oils, e.g. B. peanut oil, fractionated cocoa nut oil; Oily esters such as
is Isopropylmyristat; nichtwäßrige Lösungsmittel, wie z. B. Propylenglykol; wäßrige Träger wie sterilisiertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung; zusammen mit geeigneten formulierbaren Mitteln wie Suspendicrmitteln. wie z. B. Aluminiumstearat für ölige Materialien. Carboxymethylzellulose für wäßrige Präparate; physiologisch verträgliche Emulgiermittel wie z.B. »Twcen« 81. Puffermittel zur pH-Kontrolle Antioxydantien. Stabilisier- und Löslichkeitsmittel. Die Injektionen können /um sofoitigen Gebrauch formu-is isopropyl myristate; non-aqueous solvents such as z. B. propylene glycol; aqueous vehicles such as sterilized water or physiological saline solution; together with suitable formulatable agents such as suspending agents. such as B. aluminum stearate for oily Materials. Carboxymethyl cellulose for aqueous preparations; physiologically compatible emulsifiers such as e.g. »Twcen« 81. Buffering agents for pH control Antioxidants. Stabilizing and solubilizing agents. the Injections can be formulated for immediate use
>5 liert werden oder als Trockenpulver zur Rekonslitutior vor Gebrauch mit einem getrennten Trägermittel Einheitsinjektionen, die zur prolongierten Wirkung gebraucht werden. /. B. für die Dauer von einem Monat würden natürlich eine erhöhte Menge an aktiven"> 5 lated or as a dry powder for recovery unit injections with a separate vehicle prior to use to ensure prolonged effect to be needed. /. B. for a period of one month, of course, an increased amount of active "
yj Muteria! enthalten. yj Muteria! contain.
Jede Posiereinheil zur täglichen Verabreichung bein-Menschen enthält vorzugsweise 0.05 bis 5,0 mg aktive; Material gemäß vorliegender Erfindung und vorteilhafterweise 0.2 bis 2.0 mg.Each pose unit for daily administration to human beings preferably contains 0.05 to 5.0 mg active; Material according to the present invention and advantageously 0.2 to 2.0 mg.
u Implantationspellets enthalten im allgemeinen eine sehr viel höhere Dosierung, um eine verlängerte Wirkung von vorzugsweise mehreren Monaten zi bewirken. Implantate können aseptisch aus sterilen' Material hergestellt werden durch Schmelzen odei hohen Druck, vorzugsweise ohne die Zugabe anderei Substanzen.u Implantation pellets generally contain one Much higher dosage in order to have a prolonged effect of preferably several months cause. Implants can be manufactured aseptically from sterile material by melting or melting high pressure, preferably without the addition of other substances.
Für Veterinärzwecke im besonderen können lan£ wirkende Vaginaleinführmittel wie Tampons unc Pessareien in üblicher Weise hergestellt werden. Die zuiFor veterinary purposes in particular, long-acting vaginal introducers such as tampons unc Pessaries can be made in the usual way. The zui
.15 Tierbehandlung erforderliche Dosierung variiert selbstverständlich entsprechend der Größe des Tieres..15 Dosage required for animal treatment will of course vary according to the size of the animal.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindunger haben besonders srute Ergebnisse bei Untersuchunger zur Bestimmung der hormonalen Aktivität gegeben:The following compounds of the present invention have had particularly good results when examined given to determine hormonal activity:
17\-Acetoxy-1 Ij3-chlor-17 \ -acetoxy-1 Ij3-chloro-
19-norpregn-4-en-3.20-dien Xl19-norpregn-4-en-3.20-dien Xl
3,17a- Diacetoxy-1 ί /?-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on X3,17a- diacetoxy-1 ί /? - chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one X
1 l/?-Chlor-19-norpregn-4-en-1 l /? - chlorine-19-norpregn-4-en-
320-dion XXV320-dion XXV
17 1 7 oc- oc- Acetoxy-3-äthoxy-6, lljS-dichlor-ig-norpregna-3,5-dien-20-on XVIAcetoxy-3-ethoxy-6, lljS-dichloro-ig-norpregna-3,5-dien-20-one XVI
17a-Acetoxy-6,1 Ij3-dichlor-17a-acetoxy-6,1 Ij3-dichloro-
19-norpregna-4,6-dien-19-norpregna-4,6-diene-
3,20-dion XVII3,20-dione XVII
17a-Acetoxy-6ix, 11/J-dichior-19-norpregn-4-en-3,20-dion XII17a-acetoxy-6ix, 11 / J-dichior-19-norpregn-4-en-3,20-dione XII
1 IJä-Chlor-S-äthoxy-1 IJä-chloro-S-ethoxy-
17<x-äthinylöstra-17 <x-ethinylöstra-
3.5-dien-17j9-ol XX (R = C2H5)3.5-dien-17j9-ol XX (R = C 2 H 5 )
17j3-hydroxy-3-methoxyöstra-17j3-hydroxy-3-methoxyestra-
XX (R - CH3)XX (R - CH 3 )
VIVI
XXIVXXIV
XXIIXXII
XiX(R = C2H5) IVXiX (R = C 2 H 5 ) IV
3,5-dien3,5-diene
110-Chlor-17«-äthinyl-110-chloro-17 «-ethinyl-
17j3-hydroxyöstr-4-en-3-on17j3-hydroxyestr-4-en-3-one
6α, 110-Dichlor-17«-äthinyl-6α, 110-dichloro-17 «-ethinyl-
17j3-hydroxyöstr-4-en-3-on17j3-hydroxyestr-4-en-3-one
60,1 l^-Dichlor-17a-äthinyl-60.1 l ^ -Dichlor-17a-ethinyl-
17/?-hydroxyöstr-4-en-3-on17 /? - hydroxyestr-4-en-3-one
1 lß-Chlor-3-äthoxyöstr-1 lß-chloro-3-ethoxyestrous
3,5-dien-17-on3,5-diene-17-one
1 l/J-Chlor-3-methoxyöstr-1 l / J-chloro-3-methoxyöstr-
3,5-dien-17-on3,5-diene-17-one
Uß-Chlor-östr^-en-Uß-chlorine-oestr ^ -en-
3,17-dion III3,17-dione III
Die Verbindungen III, IV und XIX zeigten gute anabolische/androgene Aktivitätsverhältnisse. Der gesamte Rest der obigen Verbindungen besitzt eine progestationale und antiöstrogene Aktivität, die mehrere Male größer ist als die von Progesteron. Die Verbindungen XI und XVII haben ungewöhnliche progestationale Aktivität gezeigt, und Verbindung XXV hat eine ungewöhnliche antiöstrogene Aktivität aufgewiesen. Compounds III, IV and XIX showed good anabolic / androgenic activity ratios. The whole The rest of the above compounds have progestational and antiestrogenic activity, several Times greater than that of progesterone. Compounds XI and XVII have unusual ones demonstrated progestational activity and Compound XXV exhibited unusual antiestrogenic activity.
Die oben aufgeführten progestationalen Verbindungen können als orale empfängnisverhütende Mittel verwendet werden, vorzugsweise entweder in kontinuierlichen täglichen Dosierungen von 0,05 bis 0,5 mg oder mit Unterbrechungen gegeben bei höheren Dosierungen und vermischt mit einem Östrogen (0,05 mg Äthinylöstradi'ol plus 0,5 bis 5 mg Progestagen). Abgesehen von ihrer Verwendung als orale empfängnisverhütende Mittel können diese Progestagene klinisch in folgenden Fällen angewandt werden: Dysmenorrhöe, funktionell Uterusblutung, premenstruelle Spannungszustände, Schwangerschaftsdiagnose, Endometriose und drehender oder gewöhnlich auftretender Abortus.The progestational compounds listed above can be used as oral contraceptives are used, preferably either in continuous daily dosages of 0.05 to 0.5 mg or given intermittently at higher doses and mixed with an estrogen (0.05 mg Ethinyl estradiol plus 0.5 to 5 mg progestagen). Apart from its use as an oral contraceptive These progestogens can be used clinically in the following cases: dysmenorrhea, functional uterine bleeding, premenstrual tension, Diagnosis of pregnancy, endometriosis, and rotating or commonly occurring abortion.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Erläuterung gegeben; alle Temperaturangaben erfolgen in CC.For a better understanding of the invention, the following examples are given by way of illustration; all temperatures are given in C C.
B e i s ρ i e 1 1 Herstellung von 1 l]3-Chlor-östr-4-en-3,17-dion ausB e i s ρ i e 1 1 Production of 1 l] 3-chloro-estr-4-ene-3,17-dione from
(a) 1 l<x-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion und(a) 1 l <x-hydroxyestr-4-ene-3,17-dione and
N.N-DiäthyltrichlorvinylaminN.N-diethyltrichlorovinylamine
6 g ll«-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion, das gemäß Beispiel 3 der deutschen Patentschrift... (Patentanmeldung G 47 691 IVb/12a) in 350 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, wurden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre mit 40 ml (9 Mol-Äquiv.) Ν,Ν-Diäthyltrichlorvinylamin erhitzt. Nach 24 Stunden wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde in Chloroform isoliert und durch Chromatographie an 350 g Magnesiumsilikat gereinigt.6 g ll «-Hydroxyestr-4-en-3,17-dione, according to Example 3 of the German patent ... (patent application G 47 691 IVb / 12a) in 350 ml of tetrahydrofuran 40 ml (9 mole equiv.) Ν, Ν-diethyltrichlorovinylamine heated. After 24 hours the solvents were removed in vacuo and the crude product was isolated in chloroform and baked Purified chromatography on 350 g of magnesium silicate.
Elution mit 50% Äthylacetat/Benzol ergab 1,58 g (25%) llj?-Chlor-östr-4-en-3,17-dion, das als Prismen (Methanol) kristallisierte, F. = 185 bis 187°. Das Produkt hatte spektrale Daten, die denen der authentischen Probe, die nach der unten beschriebenen Methode hergestellt wurde, glichen. Die Zugabe von 3,6 Mol-Äquiv. Lithiumchlorid zu diesem Reaktionsgemisch führte in einer ähnlichen Reaktion zur Bildung der 11/J-Chlorverbindung.Elution with 50% ethyl acetate / benzene gave 1.58 g (25%) llj? -Chlor-oestr-4-en-3,17-dione, which as prisms (Methanol) crystallized, m.p. 185 to 187 °. The product had spectral data similar to that of the authentic Sample prepared by the method described below were identical. The addition of 3.6 Mole equiv. Lithium chloride in this reaction mixture resulted in the formation of the in a similar reaction 11 / J-chlorine compound.
(b) 1 l«-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion und N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin(b) 11-hydroxyestr-4-ene-3,17-dione and N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) diethylamine
in Gegenwart von Lithiumchloridin the presence of lithium chloride
Ein Gemisch aus 5 g 1 la-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion in 100 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml (3,1 Mol-Äquiv.) N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin und 25 g (35 Mol-Äquiv.) wasserfreiem Lithiumchlorid wurde unter Rückfluß eine Stunde erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und das Steroidprodukt wurde in Chloroform isoliert und an 250 g Magnesiumsilikat Chromatographien. Elution mit 25% Äthylacetat in Benzol ergab 1,8 g(34%) 1 l]3-Chlor-östr-4-en-3,17-dion, das aus Methanol als Prismen kristallisierte, F. = 188 bis 189°, [«]d + 199° (c = 0,7 Chloroform) lmax = 237 πιμ ίο (ε = 17 600).A mixture of 5 g of 1 la-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dione in 100 ml of tetrahydrofuran with 10 ml (3.1 mol equiv.) Of N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) Diethylamine and 25 g (35 mol equiv.) of anhydrous lithium chloride were heated under reflux for one hour. The solvents were evaporated in vacuo and the steroid product was isolated in chloroform and chromatographed on 250 g of magnesium silicate. Elution with 25% ethyl acetate in benzene gave 1.8 g (34%) 1 l] 3-chloro-estr-4-en-3,17-dione, which crystallized from methanol as prisms, mp = 188 to 189 °, [«] D + 199 ° (c = 0.7 chloroform) l max = 237 πιμ ίο (ε = 17,600).
Analyse Ci8H23ClO2:Analysis Ci 8 H 23 ClO 2 :
Berechnet: C 70,5, H 7,6, Cl 11,6%; gefunden: C 70,4, H 7,7, Cl 11,5%.Calculated: C 70.5, H 7.6, Cl 11.6%; found: C 70.4, H 7.7, Cl 11.5%.
(c) 1 l«-Mesyloxyöstr-4-en-3,17-dion und Lithiumchlorid(c) 1 l «-Mesyloxyestr-4-en-3,17-dione and Lithium chloride
0,05 g llÄ-Mesyloxyöstr-4-en-3,17-dion in 5 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rückfluß drei Tage mit 0,25 g wasserfreiem Lithiumchlorid erhitzt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Isolierung des Produktes in Äthylacetat ergab HjS-Chlor-östM-en-3,17-dion, das ähnliche spektrale Charakteristika aufwies wie das oben beschriebene Produkt.0.05 g of IIE-mesyloxyestr-4-en-3,17-dione in 5 ml Tetrahydrofuran was refluxed with 0.25 g of anhydrous lithium chloride for three days. Evaporate of the solvent in vacuo and isolation of the product in ethyl acetate gave HjS-chloro-ostM-en-3,17-dione, which had similar spectral characteristics as the product described above.
B e i s ρ i e i 2B e i s ρ i e i 2
llj3-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-onIII-chloro-3-methoxyestra-3,5 (6) -dien-17-one
Ein Gemisch aus 2,51 g 11 j9-Chlor-östr-4-en-3,l 7-dion, 12,5 ml Dimethoxypropan, 12,5 ml Dimethylformamid, 0,5 ml Methanol und 0,077 g p-Toluolsulfonsäure wurde unter Rückfluß vier Stunden erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde in Wasser geschüttet, das etwas Natriumhydrogencarbonat enthielt, und das Produkt wurde nach Isolierung in Äther aus Methanol, das etwas Pyridin enthielt, kristallisiert und ergab rechteckige Prismen von 1 l/?-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on (0,97 g, 37%), F. = 133 bis 134°(afc+ \° {c = 0.8 Dioxan),AmM = 241 ΐημ(ε = 19 800). Analyse C19H25CIO2:A mixture of 2.51 g of 11 j9-chloro-oestr-4-en-3, l 7-dione, 12.5 ml of dimethoxypropane, 12.5 ml of dimethylformamide, 0.5 ml of methanol and 0.077 g of p-toluenesulfonic acid was added Heated to reflux for four hours. The cooled solution was poured into water containing some sodium hydrogen carbonate, and the product, after isolation in ether, was crystallized from methanol containing some pyridine to give rectangular prisms of 1 l /? - chloro-3-methoxyöstra-3,5 ( 6) -dien-17-one (0.97 g, 37%), F. = 133 to 134 ° (afc + \ ° {c = 0.8 dioxane), A mM = 241 ΐημ (ε = 19,800). Analysis of C19H25CIO2:
Berechnet: C 71,1, H 7,9, Cl 11,1%; gefunden: C 71,1, H 7,6, Cl 11,2%.Calculated: C 71.1, H 7.9, Cl 11.1%; found: C 71.1, H 7.6, Cl 11.2%.
Beispiel 3 11 /?-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17j9-olExample 3 11 /? - Chlor-3-methoxyestra-3,5 (6) -dien-17j9-ol
Zu 0,212 g 110-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on in 20 ml Methanol wurden ca. 0,2 g Natrium und anschließend 0,25 g Natriumborhydrid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt.To 0.212 g of 110-chloro-3-methoxyestra-3,5 (6) -dien-17-one Approx. 0.2 g of sodium and then 0.25 g of sodium borohydride were added to 20 ml of methanol, and that The mixture was refluxed for two hours.
Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Triturieren des Rückstands mit Wasser ergab ein filtrierbares Produkt, das getrocknet und aus Methanol (der etwas Pyridin enthielt) kristallisiert wurde, und ergab 0,07 g (33%) llj3-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17/3-ol als rechteckige Prismen, F. = 78 bis 80°, AmM = 240 ηιμ (ε = 17 800). Die Spektraldaten stimmten mit der obigen Struktur überein.Evaporation of the solvents in vacuo and trituration of the residue with water gave a filterable product which was dried and crystallized from methanol (containing some pyridine) to give 0.07 g (33%) llj3-chloro-3-methoxyöstra-3, 5 (6) -dien-17/3-ol as rectangular prisms, F. = 78 to 80 °, A mM = 240 ηιμ (ε = 17 800). The spectral data agreed with the above structure.
Beispiel 4 11 0-Chlor-l7«-äthinyl-l 70-hydroxyöstr-4-en-3-onExample 4 11 0-chloro-17'-ethinyl-170-hydroxyestr-4-en-3-one
Eine Lösung aus Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak wurde hergestellt durch dreistündiges Leiten von Acetylen durch eine Lösung aus Natriumamid in flüssigem Amoniak, die aus 0,47 g Natrium, gelöst in 60 ml flüssigem Ammoniak, gewonnen wurde, und Katalysieren mit 6 mg Eisen(III)-nitrat Zu der Lösung wurden 0,42 g 1 l/?-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-A solution of sodium acetylide in liquid ammonia was prepared by taking three hours Passing acetylene through a solution of sodium amide in liquid ammonia, which is made up of 0.47 g of sodium, dissolved in 60 ml of liquid ammonia, and catalyzed with 6 mg of iron (III) nitrate Solution were 0.42 g 1 l /? - chloro-3-methoxyöstra-3,5 (6) -
dien-17-οπ in 40 ml Äther-Tetrahydrof uran (1:1) und 12
Stunden später ca. 2 g Ammoniumchlorid zugegeben. Nach Abdampfen des Ammoniaks und der Lösungsmittel
im Vakuum wurde das Produkt in Äthylacetat isoliert und mit einer Lösung aus 0,3 ml konzentrierter
Salzsäure in 10 ml Wasser und 50 ml Methanol beim Siedepunkt eine Stunde behandelt Verdampfen der
Lösungsmittel im Vakuum und zweimaliges Kristallisieren des Rückstands aus Äther-Aceton ergab 0,15 g
(33%) 11 jJ-Chlor-17«-äthinyl-17jS-hydroxy-östr-4-en- ι ο
3-on, F. = 230 bis 232° (Kristallwechsel bei 215°) [«]d + 64° (c = 0,6 Chloroform), Kmax = 239 ιτιμ (c =
16 500).
Analyse: C20H25ClO2:dien-17-οπ in 40 ml of ether-tetrahydrofuran (1: 1) and 12 hours later about 2 g of ammonium chloride are added. After the ammonia and the solvent had evaporated off in vacuo, the product was isolated in ethyl acetate and treated with a solution of 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid in 10 ml of water and 50 ml of methanol at the boiling point for one hour. Evaporation of the solvent in vacuo and the residue crystallized twice Ether-acetone yielded 0.15 g (33%) 11 jJ-chloro-17'-ethinyl-17jS-hydroxy-oestr-4-en- ι o 3-one, m.p. = 230 to 232 ° (crystal change at 215 ° ) [«] D + 64 ° (c = 0.6 chloroform), K max = 239 ιτιμ (c = 16,500).
Analysis: C 20 H 25 ClO 2 :
Berechnet: C 72,2, H 7,6, Cl 10,7%; gefunden: C 72,1, H 7,5, Cl 10,6%.Calculated: C 72.2, H 7.6, Cl 10.7%; found: C 72.1, H 7.5, Cl 10.6%.
Beispiel 5 1 ljS-Chlor-17/?-hydroxy-17«-methylöstr-4-en-3-on 2q Example 5 1 ljS-chloro-17 /? - hydroxy-17 "-methylestr-4-en-3-one 2q
0,49 g ll/3-Chlor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on in 14 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid zugegeben, die hergestellt wurde aus 0,58 g Magnesium und 1,5 ml Methyljodid in 14 ml Äther. Das Reakiionsgemisch wurde unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt, und eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid wurde dann zugegeben. Das Produkt (0,5 g) wurde in Äther isoliert und in 35 ml Methanol hydrolysiert mit einer Lösung von 0,3 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Wasser. Das Produkt wurde an 100 g Magnesiumsilikat Chromatographien, wobei die Elution mit 5% Äthylacetat in Benzol ein Rohprodukt von lljS-Chlor-U/J-hydroxy-17«-methylöstr-4-en-3-on ergab, day mit ca. 25% 17-Ketomaterial verunreinigt war, wie dem Infrarot-Spektrum zu entnehmen war.0.49 g ll / 3-chloro-3-methoxyestra-3,5 (6) -dien-17-one in 14 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to a solution of methyl magnesium iodide containing was made from 0.58 g of magnesium and 1.5 ml of methyl iodide in 14 ml of ether. The reaction mixture was refluxed for two hours and a saturated solution of ammonium chloride was then added admitted. The product (0.5 g) was isolated in ether and hydrolyzed with a solution in 35 ml of methanol of 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid in 10 ml of water. The product was chromatographed on 100 g magnesium silicate, elution with 5% ethyl acetate in benzene yields a crude product of IIJS-chloro-U / I-hydroxy-17'-methylestr-4-en-3-one showed that day was contaminated with approx. 25% 17-keto material, such as the infrared spectrum was to be found.
11 ß-Chlor-17a-äthinyl-17/3-hydroxy-3-methoxyöstra-3,5-dien(XX,R = CH3)11 ß-chloro-17a-ethinyl-17/3-hydroxy-3-methoxyestra-3,5-diene (XX, R = CH 3 )
1,4 g HjS-Chlor^-methoxyostra^.S-dien-^-on (XlX, R = CH3) in 80 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von Lithiumacetylid zugegeben, die durch fünfstündiges Leiten von Acetylen durch eine Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war. Nach 16 Stunden wurde der Überschuß Acetylid durch eine gesättigte Lösung von Natriumkaliumtartrat zersetzt, und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrockent. Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstands aus Isopropanol-Wasser und anschließend aus Äther-Leichtpetroleum (Siedebereich 40 bis 60°) in Gegenwart von etwas Pyridin ergab 0,107 g (15%) 110-Chlor-1.4 g HjS-Chlor ^ -methoxyostra ^ .S-dien - ^ - on (XlX, R = CH3) in 80 ml of tetrahydrofuran were added to a solution of lithium acetylide, which by passing acetylene through a solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of tetrahydrofuran for five hours had been made. After 16 hours the excess acetylide was replaced by a saturated solution decomposed by sodium potassium tartrate, and the solution was dried over magnesium sulfate. Evaporate of the solvent and crystallization of the residue from isopropanol-water and then from ether-light petroleum (Boiling range 40 to 60 °) in the presence of some pyridine gave 0.107 g (15%) 110-chlorine
17a-äthinyl-17/?-hydroxy-3-methoxyöstra-3,5-dien
(XX1R = CH3), F. = 131 bis 133°, λ™»=240ηιμ
(ε = 18 400).
Analyse C2) H27C1O2:17a-ethinyl-17 /? - hydroxy-3-methoxyestra-3,5-diene (XX 1 R = CH 3 ), m.p. = 131 to 133 °, λ ™ »= 240ηιμ (ε = 18,400).
Analysis C 2 ) H 2 7C1O 2 :
Berechnet: C 72,7, H 7,85, Cl 10,2%; gefunden: C 72,4, H 7,8, Cl 10,2%.Calculated: C 72.7, H 7.85, Cl 10.2%; found: C 72.4, H 7.8, Cl 10.2%.
11 j3-Chlor-3-äthoxyöstra-3,5-dien-17-on (XIX, R = C2H5)11 j3-chloro-3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one (XIX, R = C2H5)
42 mg p-Toluolsulfonsäure und 3 ml Äthylorthoformiat wurden unter Stickstoff zu 3 g 1 l/J-Chlor-östr-4-jn-3,17-dion in 15 ml Dioxan gegeben. Nach 70 Minuten42 mg of p-toluenesulfonic acid and 3 ml of ethyl orthoformate were added under nitrogen to 3 g of 1 l / I-chloro-oestr-4- jn-3,17-dione in 15 ml of dioxane. After 70 minutes
4040
4545
5555
60 wurden 10 Tropfen Pyridin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen verdünntem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Äther, der eine Spur Pyridin enthielt, verteilt. Verdampfen der Ätherschicht zur Trockene und Kristallisation des Rückstands aus Äther-Leichtpetroleum (Siedebereich 40 bis 60°) ergab 1,8g llß-Chlor-S-äthoxy-östra-S.S-dien-n-on. Umkristallisation aus Äther ergab Prismen, F. = 144 bi>» 145°, A™, (in EtOH) = 241 πιμ(ε = 20 700). 60 10 drops of pyridine were added and the reaction mixture was partitioned between dilute aqueous sodium hydrogen carbonate and ether containing a trace of pyridine. Evaporation of the ethereal layer to dryness and crystallization of the residue from ether-light petroleum (boiling range 40 to 60 °) yielded 1.8 g llß-chloro-S-ethoxy-oestra-SS-dien-n-one. Recrystallization from ether gave prisms, F. = 144 bi> »145 °, A ™, (in EtOH) = 241 πιμ (ε = 20 700).
11/5-Chlor-17a-äthinyl-3-äthoxyöstra-3,5-dien-17j3-ol(XX,R = C2H5)11/5-chloro-17a-äthinyl-3-ethoxyöstra-3,5-dien-17j3-ol (XX, R = C 2 H 5 )
1 g Natrium wurde zu ca. 200 ml flüssigem Ammoniak, der 20 mg Eisen(III)-nitrat enthielt, zugegeben, und die Lösung wurde 75 Minuten gerührt, und dann wurde zwei Stunden Acetylen durch die Lösung geleitet Eine Lösung von 2 g 1 l/?-Chlor-3-äthoxyöstra-3,5-dien-17-on (XIX, R = C2H5) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben, und Acetylen wurde weitere 21 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei der Ammoniak verdampfte.1 g of sodium was added to about 200 ml of liquid ammonia containing 20 mg of iron (III) nitrate, and the solution was stirred for 75 minutes, and then acetylene was bubbled through the solution for two hours. A solution of 2 g of 1 l /? - Chlor-3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one (XIX, R = C 2 H 5 ) in 60 ml of tetrahydrofuran was added, and acetylene was passed through the solution for a further 21 hours, during which the ammonia evaporated .
Es wurde mit Ammoniumchlorid versetzt und anschließend mit 2 n-Natriumbicarbonatlösung, und das Steroid wurde mit Äther, der eine Spur Pyridin enthielt, extrahiert. Anreiben des gummiartigen Produktes mit Methanol, der eine Spur Pyridin enthielt, ergab 1,2 gIt was mixed with ammonium chloride and then with 2N sodium bicarbonate solution, and that Steroid was extracted with ether containing a trace of pyridine. Rub the rubbery product with Methanol containing a trace of pyridine yielded 1.2 g
11j3-Chlor-17*-äthinyl-3-äthoxyöstra-3,5-dien-17j3-ol
(XX, R = C2H5). F. = 122 bis 126°. [«]D-102" (c = 0,5
in Dioxan), Am„= 240,5 ηιμ(ε = 21 600).
Analyse C22H29CIO2 1A H2O:11j3-chloro-17 * -ethinyl-3-ethoxyestra-3,5-dien-17j3-ol (XX, R = C 2 H 5 ). F. = 122 to 126 °. [«] D -102" (c = 0.5 in dioxane), A m "= 240.5 ηιμ (ε = 21,600).
Analysis C 22 H 29 CIO 2 1 AH 2 O:
Berechnet: C 72,3, H 8,1%;Calculated: C 72.3, H 8.1%;
gefunden: C 72,3, H 7,9%.found: C 72.3, H 7.9%.
6/3, il/J-Dichlor-Ua-äthinyl-^ß-hydroxyöstr-4-en-3-on XXII6/3, il / J-dichloro-ua-ethinyl- ^ ß-hydroxyestr-4-en-3-one XXII
a) Aus 1 ljS-Chlor-^a-äthinyl-S-äthoxy-östra-3.5-dien-170-01 (XX, R = C2H5)a) From 1 ljS-Chlor- ^ a-äthinyl-S-ethoxy-oestra-3.5-diene-170-01 (XX, R = C 2 H 5 )
0,5 g Natriumacetat in 5 ml Wasser wurden zu 1 g 11 /3-Chlor-17a-äthinyl-17/3-hydroxy-3-äthoxyöstra-3,5-dien
(XX, R = C2H5) in 40 ml Aceton zugegeben. Die
Lösung wurde auf 0° in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit 560 mg N-Chlorsuccinimid und
anschließend sofort mit 0,5 ml Essigsäure versetzt. Die Lösung wurde bei 0° 30 Minuten gerührt und in eiskaltes
Wasser geschüttet. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und aus wäßrigem Aceton kristallisiert und
ergab 0,55g e^ll/S-Dichlor-Ua-äthinyl-^-hydroxyöstr-4-en-3-on
XXIl, F. = 189 bis 192°.
Analyse C20H24Cl2O2:0.5 g of sodium acetate in 5 ml of water was added to 1 g of 11/3-chloro-17a-ethinyl-17/3-hydroxy-3-ethoxyestra-3,5-diene (XX, R = C 2 H 5 ) in 40 ml of acetone were added. The solution was cooled to 0 ° in a nitrogen atmosphere and 560 mg of N-chlorosuccinimide and then immediately 0.5 ml of acetic acid were added. The solution was stirred at 0 ° for 30 minutes and poured into ice-cold water. The white precipitate was collected and crystallized from aqueous acetone and gave 0.55 g of e ^ ll / S-dichloro-ua-ethinyl - ^ - hydroxyestr-4-en-3-one XXIl, m.p. 189 to 192 °.
Analysis C 20 H 24 Cl 2 O 2 :
Berechnet: C 65,4, H 6,6, Cl 19,3%;Calculated: C 65.4, H 6.6, Cl 19.3%;
gefunden: C 65,6, H 6,35, Cl 19,3%.found: C 65.6, H 6.35, Cl 19.3%.
b) Aus 1 Ij9-Chlor-17a-äthinyl-3-methoxyöstra-3,5-dien-17)3-ol(XX,R = CH3)b) From 1 Ij9-chloro-17a-äthinyl-3-methoxyestra-3,5-dien-17) 3-ol (XX, R = CH 3 )
0,45 g Natriumacetat in 4,5 ml Wasser wurden zu 0,868 g 1 l/J-Chlor-l/a-äthinyl-a-methoxyöstra-S.S-dien-17/3-01 (XX, R=CH3) in 30 ml Aceton bei 0° zugegeben. 0,55 g N-Chlorsuccinimid und 0,45 ml Essigsäure wurden zugesetzt, und nach zwei Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äther kristallisiert und ergab 0,21 g 6ß, Hß-Dichlor-^a-äthinyl-UjS-hydroxyöstr-4-en-3-on XXII, F. = 184 bis 186°, 0.45 g of sodium acetate in 4.5 ml of water were added to 0.868 g of 1 l / J-chlorine-l / a-ethinyl-a-methoxyestra-SS-diene-17 / 3-01 (XX, R = CH 3 ) in 30 ml of acetone were added at 0 °. 0.55 g of N-chlorosuccinimide and 0.45 ml of acetic acid were added and after two hours the mixture was diluted with water. The precipitate was collected and crystallized from ether and gave 0.21 g of 6β, Hβ-dichloro- ^ a-äthinyl-UjS-hydroxyöstr-4-en-3-one XXII, m.p. 184 to 186 °,
Md- 12° (c = 0,95 in Dioran,Amax (in EtOH) = 237 mn
(β- 14 400).
Analyse CmH24CI2O2: Md- 12 ° (c = 0.95 in Dioran, A max (in EtOH) = 237 mn (β- 14,400).
Analysis of CmH 24 CI 2 O 2 :
Berechnet: C 65,4, H 6.6, Cl 193%;Calculated: C 65.4, H 6.6, Cl 193%;
gefunden: C 64,8, H 7,0, Cl 19,0.Found: C 64.8, H 7.0, Cl 19.0.
Beispiel ICExample IC
6ß, 1 l^-Dichlor-17a-äthinyl-:i-äthoxyöstra-3,5-dien-17^-ol XXIII 6ß, 1 l ^ -Dichlor-17a-äthinyl-: i-ethoxyöstra-3,5-diene-17 ^ -ol XXIII
200 mg 6)3,1 ljS-Dichlor-na-äthinyinß-hydroxyöstr-4-en-3-on XXII wurden in 5 ml Dioxan gelöst, und 0,2 ml Triäthylorthoformiat und 20 mg Sulfosalicylsäure wurden unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 90 Minuten gerührt und dann in Natriumbicarbonatlösung geschüttet Das Steroid wurde mit Äther, der ein Spur Pyridin enthielt, extrahiert und aus wäßrigem Methanol kristallisiert und ergab 150 mg Gß, lljJ-Dichlor-noc-äthinyl-S-äthoxyöstra-S.S-dien-17jS-ol XXIII, R=HO bis 114°, Xmax (in EtOH) = 251 πιμ(ε = 23 280).200 mg 6) 3.1 ljS-dichloro-na-äthinyinß-hydroxyestr-4-en-3-one XXII were dissolved in 5 ml dioxane, and 0.2 ml triethyl orthoformate and 20 mg sulfosalicylic acid were added under nitrogen. The solution was stirred at room temperature for 90 minutes and then poured into sodium bicarbonate solution. The steroid was extracted with ether containing a trace of pyridine and crystallized from aqueous methanol to give 150 mg of Gß, lljJ-dichloro-noc-ethinyl-S-ethoxyöstra-SS -dien-17jS-ol XXIII, R = HO up to 114 °, X max (in EtOH) = 251 πιμ (ε = 23 280).
6λ.6λ.
Beispiel 11Example 11
llß-Dichlor-na-äthinyl-r.'ß-hydroxyöstr-4-en-3-on XXIVllß-dichloro-na-äthinyl-r.'ß-hydroxyestr-4-en-3-one XXIV
Beispiel 13Example 13
1515th
2525th
260 mg 6, H1 260 mg 6, H 1
dien-17j3-ol XXlII wurden in 10 ml Essigsäure gelöst,
und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde
in Natriumbicarbonatlösung geschüttet, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Kristallisation aus Aceton-Petroläther (40 bis 60°) ergab 90 mg 6», 11ß-Dichlor-17«-äthinyl-17j3-hydroxyöstr-4-en-3-on
XXIV, F. = 172bis 174°.Amax (in
EtOH) = 233 ηιμ (ε = 14 970).
Analyse C20H24CI2O2:dien-17j3-ol XXlII was dissolved in 10 ml of acetic acid, and the solution was allowed to stand at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into sodium bicarbonate solution and the white solid was filtered off, washed with water and dried. Crystallization from acetone-petroleum ether (40 to 60 °) gave 90 mg of 6 ", 11β-dichloro-17" -ethinyl-17j3-hydroxyestr-4-en-3-one XXIV, m.p. 172 to 174 ° .A max (in EtOH) = 233 ηιμ (ε = 14,970).
Analysis of C20H24CI2O2:
Berechnet: C 65,4. H 6,6%;Calculated: C 65.4. H 6.6%;
gefunden: C 65,4, H 6,6%.found: C 65.4, H 6.6%.
4040
11 jS-Chlor-17<x-äthinyl-17j3-hy droxyöstra-4,6-dien-3-on XX!11 jS-chloro-17 <x-ethinyl-17j3-hy droxyöstra-4,6-dien-3-one XX!
500 mg llß-Chlor-na-äthinyl-S-äthoxyöstra^S-dien-17j3-ol
XX (R = C2H5) wurden in 25 ml tert.-Butanol
gelöst und mit 1 g Chloranil versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff drei Stunden zum Rückfluß
erhitzt, mit Äthylacetat versetzt, und die Lösung wurde mit 2 n-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen,
getrocknet (MgSO^ und eingedampft. Triturieren des Rückstands mit Äther und Kristallisation aus wäßrigem
Methanol ergab 100 mg 11ß-Chlor-17Ä-äthinyl-17^-hydroxyöstra-4,6-dien-3-on
XXI, F. == 255 bis 260° (Zers.), lmax (in EtOH) = 280 ηιμ (ε = 28 000), [a]D + 30°
(c = 0,5 in Dioxan).
Analyse C20H23CI2O2:500 mg of llß-chloro-na-äthinyl-S-ethoxyöstra ^ S-dien-17j3-ol XX (R = C 2 H 5 ) were dissolved in 25 ml of tert-butanol and treated with 1 g of chloranil. The solution was refluxed under nitrogen for three hours, ethyl acetate was added, and the solution was washed with 2N sodium hydroxide and water, dried (MgSO ^ and evaporated. Trituration of the residue with ether and crystallization from aqueous methanol gave 100 mg of 11β- Chlor-17Ä-äthinyl-17 ^ -hydroxyöstra-4,6-dien-3-one XXI, F. == 255 to 260 ° (decomp.), L max (in EtOH) = 280 ηιμ (ε = 28,000) , [a] D + 30 ° (c = 0.5 in dioxane).
Analysis of C20H23CI2O2:
Berechnet: C 72,6, H 7,0%;Calculated: C 72.6, H 7.0%;
gefunden: C 72,5, H 7,0%.found: C 72.5, H 7.0%.
sung von Chlor in 5,5 ml (1,05 Mol-Äquiv.) Tetrachlorkohlenstoff behandelt Die Lösung wurde bei 0° eine Stunde gerührt, bevor sie zwischen Chloroform und verdünntem, wäßrigen Natriumbicarbonat verteilt wurde. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Schaum zurückblieb. Diese wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel, das ultraviolett-fluoreszierende Mittel enthielt, unterworfen.solution of chlorine in 5.5 ml (1.05 molar equiv.) carbon tetrachloride. The solution was stirred at 0 ° for one hour before it was partitioned between chloroform and dilute aqueous sodium bicarbonate. The chloroform layer was dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to leave a white foam. This was subjected to preparative thin layer chromatography on silica gel containing ultraviolet fluorescent agents.
Es wurden zwei Hauptfraktionen isoliert, wobei die mehr polare (76 mg) das gewünschte 1 7λ-Acetoxy-6/?, llj3-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XV war. Die weniger polare Substanz (215 mg) zeigte nicht die Absorptionscharakteristika eines <x,jS-ungesättigten Ketons, wenn das Chromatogramm mit einer Ultraviolettlampe, die Licht von 254 πιμ ausstrahlt, untersucht wurde, so daß daraus geschlossen werden kann, daß sie nur isolierte Chromophore enthieltTwo main fractions were isolated, the more polar (76 mg) the desired 1 7λ-acetoxy-6 / ?, llj3-dichloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione XV was. the less polar substance (215 mg) did not show the absorption characteristics of a <x, jS-unsaturated ketone, when examining the chromatogram with an ultraviolet lamp emitting light of 254 πιμ so that it can be concluded that it contained only isolated chromophores
Eine Untersuchung dieser Substanz mit protonenmagnetischer Resonanzspektroskopie ließ erkennen,
daß es sich entweder um 3ξ, 17a-Diacetoxy-3§, 6ß,
1 lj3-trichlor-19-norpregn-4-en-20-on XIIl oder um 3ξ,
17A-Diacetoxy-5g, 6/?, 11jS-trichlor-19-norpregn-3-en-20-on
XlV oder um ein Gemisch dieser Verbindungen handelte. Wenn dieses Material in 10 ml Eisessig gelöst,
auf einem Dampfbad 30 Minuten eriiitzt und durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck isoliert wurde, ergab es 17(X-Acetoxy-6j3,
11|3-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion, das in jeder
Hinsicht mit dem oben erhaltenen Produkt identisch war. Es kristallisierte beim Anreiben mit Äther und
ergab weiße Prismen, F. = 183 bis 185° (Zers.), [λ]0 + 3,9° (Dioxan,
<· = 0.89), Ama» (in
EtOH) = 237ηιμ(ε = 15 500).
AiIaIySeC22H28Cl2O4-1A H2O:An examination of this substance with proton magnetic resonance spectroscopy revealed that it is either 3ξ, 17a-diacetoxy-3§, 6ß, 1 lj3-trichloro-19-norpregn-4-en-20-one XIII or 3ξ, 17A-diacetoxy -5g, 6 / ?, 11jS-trichlor-19-norpregn-3-en-20-one XIV or a mixture of these compounds. When this material was dissolved in 10 ml of glacial acetic acid, heated on a steam bath for 30 minutes, and isolated by removal of the solvent under reduced pressure, it gave 17 (X-acetoxy-6j3, 11 | 3-dichloro-19-norpregn-4-ene- 3,20-dione, which was identical in all respects to the product obtained above, crystallized on trituration with ether and gave white prisms, m.p. = 183 to 185 ° (decomp.), [Λ] 0 + 3.9 ° (Dioxane, <= 0.89), A ma »(in EtOH) = 237ηιμ (ε = 15,500).
AiIaIySeC 22 H 28 Cl 2 O 4 - 1 AH 2 O:
Berechnet: C 61,15, H 6,65, Cl 16,45%;Calculated: C 61.15, H 6.65, Cl 16.45%;
gefunden: C 6.2, H 6,6, Cl 16,05%.found: C 6.2, H 6.6, Cl 16.05%.
Beispiel 14Example 14
17«-Acetoxy-3-äthoxy-6,1 Ij3-dichlor-19-norpregn-3,5-dien-20-onXVI 17 "-Acetoxy-3-ethoxy-6,1 Ij3-dichloro-19-norpregn-3,5-diene-20-oneXVI
6060
4-en-3,20-dion XV4-en-3,20-dione XV
329 mg 3ß, 17a-Diacetoxy-110 chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on X in 10 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform, 1,2 ml trockenem Triethylamin und 1,8 ml trockenem Eisessig wurden bei 0° mit einer 0,147 m-Lö-329 mg of 3β, 17a-diacetoxy-110 chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-one X in 10 ml of dry, ethanol-free chloroform, 1.2 ml of dry triethylamine and 1.8 ml of dry glacial acetic acid were at 0 ° with a 0.147 m
65 144 mg 17«-A=etoxy-60, 11
en-3,20-dion XV und 2 ml Triäthylorthoformiat in 5 ml trockenem Dioxan wurden mit 38 mg Sulfosalicylsäure
behandelt. Nach zwei Stunden wurden bei Zimmertemperatur 5 Tropfen Pyridin zu der Lösung zugegeben, die
dann zwischen Äther und Wasser verteilt wurde. Die Ätherschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen
über Magnesiumsulfat getrockent, filtriert und einge dampft und ergab einen farblosen Schaum. Diese:
wurde aus Äther kristallisiert und ergab 84 mj ^a-Acetoxy-S-äthoxy-ö, 1 l/?-dichlor-19-norpregna-3,5
dien-20-on XVI als farblose Prismen, F. = 128° (Zers.) [<x]D-78,2°, (c= 0,71 in Dioxan), l„mx (ii
EtOH) = 251 πιμ(ε = 21 950).
Analyse C24H32Cl2O4: 65 144 mg 17 "-A = etoxy-60, 11
en-3,20-dione XV and 2 ml of triethyl orthoformate in 5 ml of dry dioxane were treated with 38 mg of sulfosalicylic acid. After two hours, 5 drops of pyridine were added to the solution at room temperature, which was then partitioned between ether and water. The ether layer was washed twice with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a colorless foam. This: was crystallized from ether and gave 84 mj ^ a-acetoxy-S-ethoxy-ö, 1 l /? - dichloro-19-norpregna-3,5 dien-20-one XVI as colorless prisms, m.p. = 128 ° (Decomp.) [<X] D -78.2 °, (c = 0.71 in dioxane), l " mx (ii EtOH) = 251 πιμ (ε = 21,950).
Analysis of C 24 H 32 Cl 2 O 4 :
Berechnet: C 63,25, H 7,1, Cl 15,55%;Calculated: C 63.25, H 7.1, Cl 15.55%;
gefunden: C 63,4, H 7,0, ClI 5,05%.found: C 63.4, H 7.0, ClI 5.05%.
Beispiel 15Example 15
17(X-Acetoxy-6a, 1 lß-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XII17 (X-acetoxy-6a, 1ß-dichloro-19-norpregn-4-ene-3,20-dione XII
228 mg ^a-Acetoxy-ö, 1 l]3-dichlor-3-äthoxy-19-nor pregna-3,5-dien-20-on XVI wurden in 5 ml Eisessi; gelöst, und die Lösung wurde bei Zimmertemperati228 mg ^ a-acetoxy-ö, 1 l] 3-dichloro-3-ethoxy-19-nor pregna-3,5-dien-20-one XVI were in 5 ml Eisessi; dissolved, and the solution was at room temperature
über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückbleibende gummiartige Produkt wurde der prägparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Dabei wurden zwei Produkte erhalten, wovon das mehr polare (82 mg) identisch war mit 17«-Acetoxy-6j3, 110-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XV.left to stand overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the remaining gummy product was subjected to preparative thin layer chromatography. There were two products were obtained, of which the more polar (82 mg) was identical to 17 "-acetoxy-6j3,110-dichloro-19-norpregn-4-ene-3,20-dione XV.
Das weniger polare Produkt (55 mg), das als Prismen im Kontakt mit Äther kristallisierte, wurde als das gewünschte 17«-Acetoxy-6a, lljJ-dichIor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XIl durch sein protonenmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCI3) charakterisiert, das Signale zeigte bei γ 5,62 (breites Multiplett, Protonen bei C6/) bzw. Ci u), γ 4,46 (Single«, 1 Proton bei C4).The less polar product (55 mg), which crystallized as prisms in contact with ether, was identified as the desired 17'-acetoxy-6a, lljJ-dichloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione XIl due to its proton magnetic properties Characterized resonance spectrum (in CDCI3), the signals showed at γ 5.62 (broad multiplet, protons at C 6 /) and Ci u), γ 4.46 (single «, 1 proton at C 4 ).
Beispiel 16Example 16
17a-Acetoxy-6,1 l/f-dichlor-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionXVII 17a-acetoxy-6.1 l / f-dichloro-19-norpregna-4,6-diene-3,20-dioneXVII
196 mg 1 7λ-Acetoxy-6, Iiß-dichlor^-äthoxy-ig-norpregn-3,5-dien-20-on XVI in 50 ml trockenem tert.-Butanol wurden mit 187 mg Chloranil behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2'/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 300 ml Äther aufgenommen und mit wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft und ergab 100 mg Schaum. Dieser wurde der präparativen Dünnschicht-Chromatographie unterworfen und ergab I7«-Acetoxy-b, 1 lß-dichlor-^-norpregna^.ö-dien^^O-dion XVIl, Xmn (in EtOH) = 280 ιημ (ε = 19 600) als farblosen Schaum (35 mg).196 mg of 17λ-acetoxy-6,1iss-dichloro-ethoxy-ig-norpregn-3,5-dien-20-one XVI in 50 ml of dry tert-butanol were treated with 187 mg of chloranil. The mixture was heated with stirring for 2 '/ 2 hours to reflux, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was taken up in 300 ml ether and then washed with aqueous 2N sodium hydroxide solution with water. The ethereal solution was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give 100 mg of foam. This was subjected to preparative thin-layer chromatography and resulted in 17 "-acetoxy-b, 1 lß-dichloro - ^ - norpregna ^ .ö-dien ^^ O-dione XVIl, X mn (in EtOH) = 280 ιημ (ε = 19 600) as a colorless foam (35 mg).
35 Beispiel 1735 Example 17
11 β Chlor-17«-hydroxy- 19-norpregn-4-en-3,20-dion IX11 β chloro-17 "-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione IX
106 mg 11λ, 17«-Dihydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion VIII 0,2 ml N-^-Chlor-l.U-trifluoräthyO-diäthylamin und 500 mg wasserfreies Lithiumchlorid wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zwei Stunden bei Zimmertemperatur miteinander verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ließ ein gummiartiges Produkt zurück. Dieses wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, die das Hauptprodukt in Form von Kristallen ergab. Diese wurden aus Aceton/Petroläther (60 bis 80°) umkristallisiert und ergaben 61mg (55%) Uß-Chlor-Ua-hydroxy-ig-norpregn-4-en-3,20-dion IX als Prismen, F. = 196 bis 198°, [«Id + 128° (Dioxan, c = 0,64), kmax = 232,5 ιτιμ (ε = 17 400) in Tetrahydrofuran. Analyse C20H27ClO3:106 mg of 11λ, 17 ″ -dihydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione VIII, 0.2 ml of N - ^ - chlorine-lU-trifluoroethyO-diethylamine and 500 mg of anhydrous lithium chloride in 10 ml of dry tetrahydrofuran were two Stirred together for hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between chloroform and water and the organic layer was dried and evaporated to leave a gummy product. This was subjected to preparative thin layer chromatography, which gave the main product in the form of crystals. These were recrystallized from acetone / petroleum ether (60 to 80 °) and gave 61 mg (55%) Uß-chloro-Ua-hydroxy-ig-norpregn-4-en-3,20-dione IX as prisms, F. = 196 bis 198 °, Id + 128 ° (dioxane, c = 0.64), k max = 232.5 ιτιμ (ε = 17,400) in tetrahydrofuran. Analysis C 20 H 27 ClO 3 :
Berechnet: C 68,4, H 7,8, Cl 10,1%;Calculated: C 68.4, H 7.8, Cl 10.1%;
gefunden: C 68,4, H 7,75, Cl 9,64%.found: C 68.4, H 7.75, Cl 9.64%.
dOdo
Beispiel 18Example 18
3,1 7ä- Diacetoxy-11 jS-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on X3.1 7ä-diacetoxy-11 jS-chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one X
86 mg lljS-Chlor-Ua-hydroxy-ig-norpregn^-en- ds 3,20-dion IX und 79 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 2 ml Dichlormethan wurden mit 2 ml Essigsäureanhvdrid behandelt. Nach 6 Stunden bei ZimmertemDeratur wurde die Lösung in Chloroform geschüttet und mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter verminderem Druck eingedampft und ergab einen farblosen kristallinen Rückstand, der beim Umkriscallisieren aus Aceton/Petroläther (60 bis 80°) 46 mg (47%)86 mg lljS-Chlor-Ua-hydroxy-ig-norpregn ^ -en- ds 3,20-dione IX and 79 mg p-toluenesulfonic acid monohydrate in 2 ml of dichloromethane were treated with 2 ml of acetic anhydride. After 6 hours at room temperature the solution was poured into chloroform and washed with aqueous sodium bicarbonate. the organic layer was dried and evaporated under reduced pressure to give one colorless crystalline residue that occurs when recrystallized from acetone / petroleum ether (60 to 80 °) 46 mg (47%)
3,17a-Diacetoxy-llj3-chlor-19-norpregna-3,5-dien-20-on
X als farblose Nadeln ergab, F. = 219 bis 22Γ, [<x]d-56,6° (Dioxan, c = 0,64), Xmax = 234 πιμ
(ε = 18 400).
Analyse C24H31CIO5:3,17a-Diacetoxy-llj3-chloro-19-norpregna-3,5-dien-20-one X gave as colorless needles, m.p. = 219 to 22Γ, [<x] d-56.6 ° (dioxane, c = 0.64), X max = 234 πιμ (ε = 18 400).
Analysis of C24H31CIO5:
Berechnet: C 66,3, H 7,2, Cl 8,15%;Calculated: C 66.3, H 7.2, Cl 8.15%;
gefunden: C 66,3, H 7,2, Cl 8,0%.found: C 66.3, H 7.2, Cl 8.0%.
Beispiel 19Example 19
17a-Acetoxy-11 0-chlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion XI17a-acetoxy-11 0-chloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione XI
101 mg S.na-101 mg S.na-
dien-20-on X in 10 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1 Äquivalent methanolischen Kaliumhydroxyd behandelt.
Nach 15 Minuten wurde die Lösung zwischen Wasser und Äther verteilt, und die Ätherschicht wurde
getrocknet und eingedampft und ließ einen kristallinen Rückstand zurück. Dieser wurde aus Aceton/Cyclohexan
umkristallisiert und ergab 71 mg (78%) 17«-Acetoxy-11
j3-chlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion Xl in Form von farblosen Nadeln, F. = 211 bis 212°. [«]D + 69.Γ
(Dioxan, c = 0,94), Xmax= 237,5 πιμ(ε = 17 300).
Analyse C22H29ClO4:dien-20-one X in 10 ml of tetrahydrofuran were treated with 1 equivalent of methanolic potassium hydroxide. After 15 minutes the solution was partitioned between water and ether and the ether layer was dried and evaporated, leaving a crystalline residue. This was recrystallized from acetone / cyclohexane and gave 71 mg (78%) 17 "-acetoxy-11 j3-chloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione Xl in the form of colorless needles, F. = 211 bis 212 °. [«] D + 69.Γ (dioxane, c = 0.94), X max = 237.5 πιμ (ε = 17,300).
Analysis C 22 H 29 ClO 4 :
Berechnet: C 67,2, H 7,45, Cl 9,0%;Calculated: C 67.2, H 7.45, Cl 9.0%;
gefunden: C 67,1, H 7,5, Cl 8,9%.found: C 67.1, H 7.5, Cl 8.9%.
Beispiel 20
11j3-Chlor-östr-4-en-3,17-dionExample 20
11j3-chloro-estr-4-en-3,17-dione
3,3 g Lithiumchlorid wurden zu einer Lösung von 5 g 1 la-Hydroxy-östr-4-en-3,17-dion in 125 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0° zugegeben, und anschließend wurden 5 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in 3 1 Eiswasser geschüttet, um das 11j?-Chloröstr-4-en-3,17-dion auszufällen (4,68 g), F.= 160 bis 164°,λ™, (in EtOH) = 238πιμ(ε = 16 200).3.3 g of lithium chloride were added to a solution of 5 g of 1 la-hydroxy-estr-4-en-3,17-dione in 125 ml of tetrahydrofuran added under nitrogen at 0 °, and then 5 ml of N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) diethylamine were added added. After 30 minutes, the mixture was poured into 3 l of ice water to remove the 11j? -Chloröstr-4-en-3,17-dione precipitate (4.68 g), F. = 160 to 164 °, λ ™, (in EtOH) = 238πιμ (ε = 16,200).
Beispiel 21Example 21
11j3-Chlor-3-methoxyöstra-3,5-dien-17-on11j3-chloro-3-methoxyestra-3,5-dien-17-one
2,5 ml Methylorthoformiat und 35 mg p-Toluolsulfonsäure wurden unter Stickstoff zu 2,5 g 1 ljS-Chlor-östr-4-en-3,17-dion in 12,5 ml Dioxan gegeben, und die Lösung wurde 70 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in Natriumbicarbonatlösung geschüttet, und das Steroid wurde mit Äther, der eine Spur Pyridin enthielt, extrahiert. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt ließ ein gummiartiges Produkt zurück, das mit Methanol, der eine Spur Pyridin enthielt, angerieben wurde und 1,45 g lljS-Chlor-S-methoxy-östra-S.S-dien-17-on ergab, F. = 128 bis 131°, [«]D + 2° (c = 0,5 in Dioxan),AmM (in EtOH) = 241 πιμ(ε = 18 000).2.5 ml of methyl orthoformate and 35 mg of p-toluenesulfonic acid were added under nitrogen to 2.5 g of 1 lS-chloro-estr-4-ene-3,17-dione in 12.5 ml of dioxane, and the solution was stirred for 70 minutes The reaction mixture was poured into sodium bicarbonate solution and the steroid was extracted with ether containing a trace of pyridine. Removal of the solvent from the extract left a gummy product which was triturated with methanol containing a trace of pyridine to give 1.45 g of IIJS-chloro-S-methoxy-oestra-SS-dien-17-one, F. = 128 to 131 °, [«] D + 2 ° (c = 0.5 in dioxane), A mM (in EtOH) = 241 μm (ε = 18,000).
11 j9-Chlor-17«-äthinyl-3-methoxyöstra-3,5-dien-17j3-ol 11j9-chloro-17'-ethinyl-3-methoxyestra-3,5-dien-17j3-ol
1,25 g Natrium wurden zu ca. 250 ml flüssigem Ammoniak, der 25 mg Eisen(UI)-nitrat enthielt, gegeben, die Lösune wurde 90 Minuten gerührt, und1.25 g of sodium were added to approx. 250 ml of liquid ammonia containing 25 mg of iron (UI) nitrate, the solution was stirred for 90 minutes, and
Acetylen wurde 2 Stunden durch die Lösung geleitet. Eine Lösung aus 2,65 g li/J-Chlor-S-methoxy-östra-S.S- dien-17-on in 75 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben, und Acetylen wurde durch die Lösung 20 Stunden geleitet wobei der Ammoniak verdampfte. Acetylene was bubbled through the solution for 2 hours. A solution of 2.65 g of 1 / I-chloro-S-methoxy-oestra-SS- dien-17-one in 75 ml of tetrahydrofuran was added, and acetylene was passed through the solution for 20 hours, during which the ammonia evaporated.
Es wurde mit Ammoniumchlorid versetzt und anschließend mit Natriumbicarbonatlösung, und das Steroid wurde mit Äther, der eine Spur Pyridin enthielt extrahiert. Kristallisation aus Methanol, der eine Spur Pyridin enthielt, ergab 1,55 g llß-Chlor-na-äthinyl-S-methoxyöstra-3,5-dien-17j3-ol, F. = 139bis 144°,Amav (in EtOH) = 240 ηιμ (ε = 18 400).Ammonium chloride was added, followed by sodium bicarbonate solution, and the steroid was extracted with ether containing a trace of pyridine. Crystallization from methanol, which contained a trace of pyridine, gave 1.55 g of IIβ-chloro-na-äthinyl-S-methoxyestra-3,5-dien-17j3-ol, m.p. = 139 to 144 °, A mav (in EtOH) = 240 ηιμ (ε = 18 400).
Beispiel 23Example 23
Beispiel 24Example 24
6.11/?-Dichlor-17i\-äthinyl-17|3-hydroxyöstra-4,6-dien-3-on 6.11 /? - dichloro-17i \ -äthinyl-17 | 3-hydroxyestr-4,6-dien-3-one
(a) 3-Äthoxy-l l«-hydroxyöstra-3,5-dien-17-on(a) 3-Ethoxy-111-hydroxyestra-3,5-dien-17-one
(b) 11«-Hydroxyöstra-4,6-dien-3,17-dion(b) 1 1 "-Hydroxyöstra-4,6-diene-3,17-dione
250 mg 3-Äthoxy-l l/3-hydroxyöstra-3,5-dien-17-on wurden in 25 ml tert.-Butanol gelöst und mit 250 mg Chloranil versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 50° 45 Minuten erwärmt, mit Äthylacetat versetzt, und die Lösung wurde mit n-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.)) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxyd ίο chromatographiert und aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°) kristallisiert und ergab 20 mg lla-Hydroxyöstra-4,6-dien-3,17-dion, F. = 192 bis 196°, λ™* (in EtOH) = 282 ιημ. 250 mg of 3-ethoxy-l / 3-hydroxyestra-3,5-dien-17-one were dissolved in 25 ml of tert-butanol, and 250 mg of chloranil were added. The solution was heated under nitrogen at 50 ° for 45 minutes, ethyl acetate was added, and the solution was washed with n-sodium hydroxide and water, dried (MgSO.)) And evaporated. The crude product was chromatographed on silicon dioxide and crystallized from acetone-petroleum ether (boiling range 40 to 60 °) and gave 20 mg of Ila-hydroxyestr-4,6-diene-3,17-dione, m.p. 192 to 196 °, λ ™ * (in EtOH) = 282 μm.
12,1 ml Äthylorthoformiat und 168 mg ρ-Toluolsulfonsäure
wurden unter Stickstoff zu 12,1 g 1 Ij3-Chloröstr-4-en-3,17-dion
in 60 ml Dioxan gegeben, und die Lösung wurde 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Natriumbicarbonatlösung geschüttet, und das Steroid wurde mit Äther, der eine Spur Pyridin
enthielt, extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, und es blieb ein gummiartiges Produkt
zurück, das mit Methanol, der eine Spur Pyridin enthielt, trituriert wurde und 7.7 g H/S-Chlor-S-äthoxyöstra-S.S-dien-17-on
ergab, F. = 142 bis 146°,[«]d + Γ (c = 1.0
in Dioxan), /I17131= 240ηιμ(ε = 20 400).
Analyse C20H27CIO2:12.1 ml of ethyl orthoformate and 168 mg of ρ-toluenesulfonic acid were added under nitrogen to 12.1 g of 1 l3-chloroestr-4-ene-3,17-dione in 60 ml of dioxane, and the solution was stirred for 90 minutes. The reaction mixture was poured into sodium bicarbonate solution and the steroid was extracted with ether containing a trace of pyridine. The solvent was removed from the extract and a gummy product remained, which was triturated with methanol containing a trace of pyridine to give 7.7 g of H / S-chloro-S-ethoxyöstra-SS-dien-17-one, F. = 142 to 146 °, [«] d + Γ (c = 1.0 in dioxane), / I 17131 = 240ηιμ (ε = 20 400).
Analysis of C20H27CIO2:
Berechnet: C 71.7, H 8,1, Cl 10.6%:Calculated: C 71.7, H 8.1, Cl 10.6%:
gefunden: C 71,9. H 7.9, Cl 10.6%.found: C, 71.9. H 7.9, Cl 10.6%.
3535
500 mg 6, n^yy
dien-17jS-ol wurden in 50 ml tert.-Butanol gelöst und mit
500 mg Chloranil versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff 3'/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit
Äthylacetat versetzt, und die Lösung wurde mit n-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSCi) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxyd chromatographiert und aus wäßrigem
Methanol kristallisiert und ergab 84 mg 6. 1 l£-Dichlor-17a-äthinyl-17j3-hydroxyöstra-4.6-dien-3-on.
F. = 242 bis 248° (Zers.).Ama, = 281 m.u (ε = 20 500).
Analyse C20H22CI2O2:500 mg 6, n ^ yy
dien-17jS-ol were dissolved in 50 ml of tert-butanol, and 500 mg of chloranil were added. The solution was refluxed under nitrogen for 3½ hours, ethyl acetate was added, and the solution was washed with n-sodium hydroxide and water, dried (MgSCi) and evaporated. The crude product was chromatographed on silica and crystallized from aqueous methanol and gave 84 mg of 6.1 l of £ -dichloro-17a-ethinyl-17j3-hydroxyestr-4,6-dien-3-one. F. = 242 to 248 ° (dec.). A ma , = 281 mu (ε = 20 500).
Analysis of C20H22CI2O2:
Berechnet: C 65,7, H 6,1%; gefunden: C 654, H 5,8%. Calculated: C 65.7, H 6.1%; found: C 654, H 5.8%.
5555
240 mg p-Toluolsulfonsäure und 4 ml Äthylorthoformiat wurden unter Stickstoff zu 4 g 1 la-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion in 100 ml Dioxan zugegeben. Nach drei Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Natriumbicarbonatlösung geschüttet und das Steroid wurde mit240 mg of p-toluenesulfonic acid and 4 ml of ethyl orthoformate were added under nitrogen to 4 g of 1 la-hydroxyestr-4-ene-3,17-dione in 100 ml of dioxane. After three For hours the reaction mixture was poured into sodium bicarbonate solution and the steroid was with Äther, der eine Spur Pyridin enthielt, extrahiert. Kristallisation aus Methanol der eine Spur Pyridin enthielt, ergab 2,86 g 3-Äthoxy-lla-hydroxyöstra-3^>-dien-17-on, F. = 126 bis 130°, [a]D-150° (c = 0,6 in Dioxan), Xn^x (in EtOH) = 241 πιμ(ε = 18 500).Ether containing a trace of pyridine was extracted. Crystallization from methanol containing a trace of pyridine gave 2.86 g of 3-ethoxy-lla-hydroxyöstra-3 ^> - dien-17-one, m.p. = 126 to 130 °, [a] D -150 ° (c = 0.6 in dioxane), X n ^ x (in EtOH) = 241 πιμ (ε = 18,500).
gefunden: C 74,9, Hfound: C 74.9, H
(c) 1(c) 1
68 mg 22a-Hydroxyöstra-4,6-dien-3,17-dion, 0,1ml
N-(2-Chlor-1,1.2-trifluoräthyl)-diäthylamin und 50 mg wasserfreies Lithiumchlorid wurden in 3 ml trockenem
Tetrahydrofuran 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verteilt zwischen Chloroform und Wasser,
und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei sie ein gummiartiges Produkt
ergab. Dieses wurde chromatographiert und ergab 25 mg ll/?-Chlor-östra-4,6-dien-3,17-dion, F. = 168 bis
172°,Amax (in EtOH) = 280ιημ(ε = 19400).
Analyse C18H21ClO2:68 mg of 22a-hydroxyestra-4,6-diene-3,17-dione, 0.1 ml of N- (2-chloro-1,1.2-trifluoroethyl) diethylamine and 50 mg of anhydrous lithium chloride were stirred in 3 ml of dry tetrahydrofuran for 15 minutes . The reaction mixture was partitioned between chloroform and water and the organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a gummy product. This was chromatographed and gave 25 mg II /? - chloro-oestra-4,6-diene-3,17-dione, m.p. = 168 to 172 °, A max (in EtOH) = 280ιημ (ε = 19400).
Analysis C 18 H 21 ClO 2 :
Berechnet: Cl 11,6%;Calculated: Cl 11.6%;
gefunden: Cl 11.3%.found: Cl 11.3%.
Beispiel 26Example 26
17a.-Acetoxy-6«,l lß-dichlor-ig-norpregn-4-en-3,20-dion 17a-acetoxy-6 ", lß-dichloro-ig-norpregn-4-en-3,20-dione
1,152 g n1.152 g n
en-3,20-dion in 35 ml trockenem Dioxan wurden mit 15 ml Äthylorthoformiat und 120 mg Sulfosalicylsäure behandelt. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1 ml Pyridin versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in Äther geschüttet. Die Lösung wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.)) und eingedampft und ergab rohes 1 7λ-Acetoxy-6,11 ^-dichlor-3-äthoxy-19-norpregn-3.5-dien-20-on als goldfarbenes gummiartiges Produkt Dieses wurde in 20 ml Essigsäure, die einige Tropfen Wasser enthielt, gelöst. Nach drei Stunden bei Zimmertemperatur wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum (1,146 g) wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und ergab reines en-3,20-dione in 35 ml of dry dioxane were treated with 15 ml of ethyl orthoformate and 120 mg of sulfosalicylic acid. The solution was stirred for two hours at room temperature and then 1 ml of pyridine was added, and the reaction mixture was poured into ether. The solution was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate and then with water, dried (MgSO.)) And evaporated to give crude 17λ-acetoxy-6,11 ^ -dichlor-3-ethoxy-19-norpregn-3.5-diene-20- on as a gold-colored gummy product. This was dissolved in 20 ml of acetic acid containing a few drops of water. After three hours at room temperature the solvents were removed under reduced pressure and the remaining foam (1.146 g) was subjected to preparative thin layer chromatography to give pure
17a-Acetoxy-6«, 110-dichlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion als farblose Prismen. Umkristallisation aus Aceton/Leitpetroleum ergab Prismen (358 mg), F. = 167 bis 168° (Zers.),[«]D + 17° (Dioxan, c = 0,74), λ™« =233ηιμ(ε= 15 700). Analyse C22H28Cl2O4:17a-acetoxy-6 ", 110-dichloro-19-norpregn-4-en-3,20-dione as colorless prisms. Recrystallization from acetone / conductive petroleum gave prisms (358 mg), m.p. = 167 to 168 ° (decomp.), [«] D + 17 ° (dioxane, c = 0.74), λ ™« = 233ηιμ (ε = 15 700). Analysis C 22 H 28 Cl 2 O 4 :
gefunden: C 61,6, H 6,9, Cl 16,7%.found: C 61.6, H 6.9, Cl 16.7%.
4,6-dien-3,20-dion4,6-diene-3,20-dione
320 mg Chloranil wurden innerhalb von 30 Minuten zu 427 mg lya-Acetoxy-e.ll/J-dichlor-S-äthoxy-ig-norpregna-3,5-dien-20-on in 25 ml zjim Rückfluß erhitztem, gerührtem tert-Butanol unter Stickstoffatmosphäre320 mg of chloranil were within 30 minutes to 427 mg of lya-acetoxy-e.ll / J-dichloro-S-ethoxy-ig-norpregna-3,5-dien-20-one in 25 ml of refluxed, stirred tert-butanol under a nitrogen atmosphere
709 621/44709 621/44
zugegeben. Nach weiteren 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 300 ml Äther, 100 m! Benzol und 100 ml Äihylacetat geschüttet. Die Lösung wurde viermal mit 50 ml wäßrigem 1 n-Natri- umhydroxyd, viermal mit 50 ml Wasser und zweimal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie eingedampft wurde unter Zurücklassung eines hellbrau nen Schaums (388 mg). admitted. After a further 90 minutes, the reaction mixture was poured into a mixture of 300 ml of ether, 100 ml ! Benzene and 100 ml of ethyl acetate poured out. The solution was washed four times with 50 ml aqueous 1N sodium hydroxide, four times with 50 ml water and twice with 100 ml saturated sodium chloride solution before it was evaporated to leave a light brown foam (388 mg).
Dieser wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und ergab 82 mg 17a-Acetoxyö.llß-dichlor-ig-norpregna^e-dien-S^O-dion als farblosen Schaum, [ä]d + 74° (Dioxan, c = 0,58).This was subjected to preparative thin-layer chromatography and yielded 82 mg of 17a-acetoxyö.llß-dichloro-ig-norpregna ^ e-diene-S ^ O-dione as a colorless foam, [ä] d + 74 ° (dioxane, c = 0.58 ).
Berechnet: C 62,1, H 6,2, Cl 16,7%;Calculated: C 62.1, H 6.2, Cl 16.7%;
gefunden: C62,05, H 6,1, Cl 16,2%. ,,found: C62.05, H 6.1, Cl 16.2%. ,,
na-Acetoxy-ö.ll^-dichlor-lS-norpregna-na-acetoxy-ö.ll ^ -dichlor-lS-norpregna-
4,6-dien-3,20-dion4,6-diene-3,20-dione
2020th
204 mg 17a-Acetoxy-6,llj3-dichlor-3-äthoxy-19-norpregna-3,5-dien-20-on
und 1,024 g ausgefälltes Mangandioxyd wurden miteinander verrührt und mit einem Gemisch aus 10 ml Eisessig und 1 ml Wasser versetzt.
Nach 12 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch filtriert, das Mangandioxyd wurde gewaschen
mit Aceton, und das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck
eingedampft und ergaben 220 mg eines hellbraunen Schaums. Dieser wurde Chromatographien und ergab
116 mg ^a-Aeetoxy-e.il/S-dichlor-ig-norpregnaAedien-3,20-dion
als farblosen Schaum, der beim Kristallisieren aus wäßrigem Dioxan ein 1 : l-Dioxan/Steroidsolvat
ergab, F. = 120 bis 130° (Zers.), nach Erweichen bei 114 bis 116° (Kap, korn), [oc]D + 61,7° (Dioxan,
c = 1,08), Amax = 280 πιμ(ε = 22 700).
Analyse C22H2SCl2O4 ■ C4H8O2:204 mg of 17a-acetoxy-6,113-dichloro-3-ethoxy-19-norpregna-3,5-dien-20-one and 1.024 g of precipitated manganese dioxide were stirred together and a mixture of 10 ml of glacial acetic acid and 1 ml of water was added . After 12 minutes at room temperature the mixture was filtered, the manganese dioxide was washed with acetone and the combined filtrate and wash waters were evaporated under reduced pressure to give 220 mg of a light brown foam. This was chromatographed and gave 116 mg ^ a-Aeetoxy-e.il / S-dichloro-ig-norpregnaAedien-3,20-dione as a colorless foam, which on crystallization from aqueous dioxane gave a 1: 1 dioxane / steroid solvate, F. . = 120 to 130 ° (decomposition), after softening at 114 to 116 ° (cap, grain), [oc] D + 61.7 ° (dioxane, c = 1.08), A max = 280 πιμ (ε = 22 700).
Analysis C 22 H 2 SCl 2 O 4 ■ C 4 H 8 O 2 :
Berechnet: Cl 13,8%:Calculated: Cl 13.8%:
gefunden: Cl 13,8%.found: Cl 13.8%.
40 Beispiel 29 40 Example 29
1 l^-Chlor-3,17a-dipropionyIoxy-19-norpregna-3,5-dien-20-on 1 l ^ -Chlor-3,17a-dipropionyIoxy-19-norpregna-3,5-dien-20-one
476 mg 1 l^-Chlor-17a-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion und 430 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden in 10 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml Methylenchlorid gelöst. Nach 6 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung in Äther geschüttet und mit verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat und so Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft unter vermindertem Druck und ergab einen festen Rückstand. Ein Teil dieses Rückstands wurde aus Aceton/Cyclohexan kristallisiert und ergab 11 /J-Chlor-3,17«-dipropionyloxy-19-norpreg na-3,5-dien-20-on, Amax = 233 ιτιμ (ε = 15 700),vmax. (in CS2) = 1752 (Enolester), 1738 (Ester), 1718 (Carbonyl) cm"1. 476 mg of 1 l ^ -chloro-17a-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione and 430 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were dissolved in 10 ml of propionic anhydride and 10 ml of methylene chloride. After 6 hours at room temperature, the solution was poured into ether and washed with dilute, aqueous sodium bicarbonate and so water. The ether layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to give a solid residue. Part of this residue was crystallized from acetone / cyclohexane and gave 11 / J-chloro-3,17 "-dipropionyloxy-19-norpreg na-3,5-dien-20-one, A max = 233 ιτιμ (ε = 15,700 ), v max . (in CS 2 ) = 1752 (enol ester), 1738 (ester), 1718 (carbonyl) cm " 1 .
B e i s ρ i e I 30 ^0 B eis ρ ie I 30 ^ 0
110-ChIor-17ct-propionyloxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion110-chloro-17ct-propionyloxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione
Das Rohprodukt aus Beispiel 29 wurde in Methanol gelöst und mit wäßriger 2 n-NatriumhydroxydlösungThe crude product from Example 29 was dissolved in methanol and treated with aqueous 2N sodium hydroxide solution behandelt, bis eine Überprüfung durch Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Enolestergruppe hydrolysiert worden war. Die Lösung wurde in Wassertreated until inspection by thin layer chromatography indicated that the enol ester group had been hydrolyzed. The solution was in water geschüttet, und das Produkt wurde in Äther extrahiert und durch Chromatographie gereinigt und ergabpoured and the product was extracted into ether and purified by chromatography to give
i ip-Chior- i 7<x-propionyioxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion als weißen Schaum, A„m = 237 π\μ (ε = 16 200),
IW (in CS2) = 1738 (Ester), 1708 (gesättigtes Carbonyl),
1672 cm -' (ungesättigtes Carbonyl).
Analyse C23H31CIO4: i ip-Chior- i 7 <x-propionyioxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione as white foam, A " m = 237 π \ μ (ε = 16 200), IW (in CS 2 ) = 1738 (ester), 1708 (saturated carbonyl), 1672 cm - '(unsaturated carbonyl).
Analysis C23H31CIO4:
Berechnet: C 67,9, H 7,7%;Calculated: C 67.9, H 7.7%;
gefunden: C 68,0, H 7,6%.found: C 68.0, H 7.6%.
Beispiel 31
(a) I la-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dionExample 31
(a) I la -hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione
Eine Lösung aus 2,24 g (6 mMol) 20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-ll«-ol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einem gerührten Gemisch aus 140 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem tert.-Butanol zugesetzt. 2,24 g Lithium wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt. 70 ml Äthanol wurden zugesetzt, und der Ammoniak und das Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Eine Lösung dieses Rückstands in 70 ml Methanol, 26 ml Wasser und 7 ml konzentrierter Salzsäure wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und verteilt zwischen Chloroform und Wasser. Die Chloroformschicht wurde gewaschen mit Wasser und getrocknet (MgSO4). Eindampfen des Extraktes hinterließ 2 g eines Rückstands, der nach Reinigung durch Chromatographie und Kristallisation aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°) ! g (53%) 1 l*-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion ergab,A solution of 2.24 g (6 mmoles) of 20,20-ethylenedioxy-3-methoxy-19-norpregna-1,3,5 (10) -triene-II «-ol in 70 ml of dry tetrahydrofuran became a stirred mixture from 140 ml of liquid ammonia and 70 ml of dry tert-butanol added. 2.24 g of lithium were added and the mixture was stirred for 6 hours. 70 ml of ethanol were added and the ammonia and solvent were evaporated. The residue was partitioned between ether and water. The ether layer was washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated. A solution of this residue in 70 ml of methanol, 26 ml of water and 7 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for three hours. The reaction mixture was cooled and partitioned between chloroform and water. The chloroform layer was washed with water and dried (MgSO 4 ). Evaporation of the extract left 2 g of a residue which, after purification by chromatography and crystallization from acetone-petroleum ether (boiling range 60 to 80 °)! g (53%) 1 l * -hydroxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione yielded,
F. = 166 bis 167°, [(V]0 + 15,5° (CHCl3), Kmax = 240 πιμ (t = 17 150).F. = 166 to 167 °, [(V] 0 + 15.5 ° (CHCl 3 ), K max = 240 πιμ (t = 17 150).
(b) 1 l^-Chlor-19-norpregn-4-en-3,20-dion(b) 1 l ^ -Chlor-19-norpregn-4-ene-3,20-dione
Ein Gemisch aus 0,474 g (1,5 mMo!) 11 «-Hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion, 2 g Lithiumchlorid, 0.57 ml (3,7 mMol) N-(2-Chlor-1,l,2-trifluoräthyl-diäthylamin und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0° drei Stunden gerührt und bei Zimmertemperatur weitere zwei Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand (1,17 g) wurde gereinigt durch Chromatographie und Kristallisation aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°) und ergab 0,246 g (50%) H/S-Chlor-ig-norpregn^-en-S^O-dion, F. = 135 bis 136°, [a]D + 218° (CHCL3), Xm3X = 237 ΐημ (ε =17 400). Analyse C20H27CIO2: A mixture of 0.474 g (1.5 mmol!) Of 11 «-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dione, 2 g of lithium chloride, 0.57 ml (3.7 mmol) of N- (2-chloro- 1,1,2-trifluoroethyl-diethylamine and 20 ml of dry tetrahydrofuran were stirred at 0 ° for three hours and at room temperature for a further two hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue (1.17 g) was purified by chromatography and crystallization from acetone-petroleum ether (boiling range 60 to 80 °) and yielded 0.246 g (50%) H / S-Chlor-ig-norpregn ^ -en- S ^ O-dione, F. = 135 to 136 °, [a] D + 218 ° (CHCL 3 ), X m3X = 237 ΐημ (ε = 17 400). Analysis C 20 H 27 CIO 2 :
gefunden: C 71,7, H 83, Cl 10,6%.found: C 71.7, H 83, Cl 10.6%.
11 ß-Chlor-3-äthoxy-17a-(2-methylprop-11 ß-chloro-3-ethoxy-17a- (2-methylprop-
2-enyI)östra-3,5-dien-17j?-ol2-enyI) oestra-3,5-diene-17j? -Ol
639 mg llJJ-Chlor-S-äthoxyöstra-^S-dien-tf-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zu einem Grignard-Reagens gegeben, das hergestellt worden war aus 1,2 ml l-Chlor^-methylprop^-en und 032 g Magnesiumspänen in 30 ml wasserfreiem Äther. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe unter 10° gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur ansteigen639 mg llJJ-Chlor-S-ethoxyöstra- ^ S-dien-tf-on in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring and under nitrogen to a Grignard reagent prepared from 1.2 ml 1-chloro ^ -methylprop ^ -en and 032 g magnesium shavings in 30 ml anhydrous ether. The reaction temperature was kept below 10 ° during the addition. The mixture would rise to room temperature
gelassen und weitere zwei Stunden gerührt. 5 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden langsam unter Rühren zugegeben, und danach wurde mit zwei Tropfen Pyridin und 30 ml Wasser versetzt. Isolierung durch Extraktion mit Äther ergab 840 mg eines gelben Öls, das aus wäßrigem Methanol (der eine Spur Pyridin enthielt) kristallisierte, und 220 mg 1 ljS-Chlor-3-äthoxy-17a-(2-methylprop-2-enyl)-östra-3,5-dien-17j3-ol ergab, F. = 62 bis 64°, [a]D-16° (c = 0,94 Dioxan), A,„a, (in EtOH) = 240 mn (ε = 17 300).left and stirred for a further two hours. 5 ml of saturated ammonium chloride solution were slowly added with stirring, and then two drops of pyridine and 30 ml of water were added. Isolation by extraction with ether gave 840 mg of a yellow oil which crystallized from aqueous methanol (which contained a trace of pyridine), and 220 mg of 1 lJS-chloro-3-ethoxy-17a- (2-methylprop-2-enyl) -estra -3,5-dien-17j3-ol yielded, m.p. = 62 to 64 °, [a] D -16 ° (c = 0.94 dioxane), A, " a , (in EtOH) = 240 nm (ε = 17,300).
Beispiel 33Example 33
ll|9-Chlor-17|3-hydroxy-17<x-(2-methylprop-2-enyI)-östr-4-en-3-on II | 9-chloro-17 | 3-hydroxy-17 <x- (2-methylprop-2-enyI) -estr-4-en-3-one
820 mg rohes 1 lj9-Chlor-3-äthoxy-17«-(2-methylprop-2-enyl)-östra-3,5-dien-17j3-ol wurden in 10 ml Aceton und 1 ml 2 η-Salzsäure gelöst und bei 20° 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann durch Eindampfen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und ergab 663 mg eines weißen Schaums, der nach Chromatographie und Kristallisation aus Äther-Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°) 137 mg820 mg of crude 1 19-chloro-3-ethoxy-17 "- (2-methylprop-2-enyl) -estra-3,5-dien-17j3-ol were dissolved in 10 ml of acetone and 1 ml of 2η hydrochloric acid and stirred at 20 ° for 30 minutes. The solution was then through Concentrated evaporation, diluted with water and extracted with ether to give 663 mg of a white Foam, which after chromatography and crystallization from ether-petroleum ether (boiling range 40 to 60 °) 137 mg
', 1 j3-Chlor-17j3-hydroxy-17a-(2-methylprop-2-enyl)-östr-4-en-3-on
als Heiruhydrat ergab, F. = 132°.
[<x]d + 95° (c = 0,78 Dioxan). Amat (in EtOH) = 240 ιτιμ
(ε = 18 050).
Analyse C22H3IClO2 · O · 5 H2O:', 1 j3-chloro-17j3-hydroxy-17a- (2-methylprop-2-enyl) -estr-4-en-3-one as marriage hydrate, m.p. 132 °. [<x] d + 95 ° (c = 0.78 dioxane). A mat (in EtOH) = 240 ιτιμ (ε = 18 050).
Analysis C 22 H 3 IClO 2 O 5 H 2 O:
Berechnet: C 71,1, H 8,5, Cl 9.5%:Calculated: C 71.1, H 8.5, Cl 9.5%:
gefunden: C 71,1, H 8,6. Cl 9.6%.found: C 71.1, H 8.6. Cl 9.6%.
Beispiel 34Example 34
1 ijS-Chlor-3-äthoxy-i 7ix-(prop-2-enyl)-östra-3,5-dien-17j3-ol 1 ijS-chloro-3-ethoxy-i 7ix- (prop-2-enyl) -estra-3,5-dien-17j3-ol
640 mg HjS-Chlor-S-äthoxyöstra^.S-dien-n-on wurde umgewandelt in 1 lß-Chlor-S-äthoxy-^/J-hydroxy-17ix-(prop-2-enyl)-östra-3,5-dien durch ein Grignard-Reagens, das aus l-Chlor-prop-2-en und Magnesium hergestellt worden war unter Verwendung einer ähnlichen Methode, wie sie im Beispiel 32 beschrieben ist. Das rohe 11/?-Chlor-3-äthoxy-17a-(prop-2-enyl)-östra-3,5-dien-17/?-ol wurde als gelber Schaum erhalten (806 mg), der eine Infrarotabsorption bei 1650 und 1630 cm -' zeigte (3,5-Dien).640 mg HjS-Chlor-S-äthoxyöstra ^ .S-dien-n-one was converted into 11-chloro-S-ethoxy - ^ / J-hydroxy-17ix- (prop-2-enyl) -estra-3,5-diene by a Grignard reagent, which is made up of 1-chloro-prop-2-ene and magnesium using a method similar to that described in Example 32 is. The crude 11 /? - chloro-3-ethoxy-17a- (prop-2-enyl) -estra-3,5-dien-17 /? - ol was obtained as a yellow foam (806 mg) which had an infrared absorption at 1650 and 1630 cm - 'showed (3,5-diene).
4-en-3-on4-en-3-one
800 mg rohes 110-Chlor-3-äthoxy-17a-(prop-2-enyl)-östra-3,5-dien-17/?-ol
wurden mit Salzsäure in wäßrigem Aceton hydrolysiert und ergaben 663 mg eines weißen
Schaums, der gereinigt jvurde durch Chromatographie und Kristallisation aus Äther-Petroläther (Siedebereich
40 bis 60°), und 265 mg HjS-Chlor-nß-hydroxy-l?«-
(prop-2-enyl)-östr-4-en-3-on ergab, F. = 125°,
[<x]d + 95,5° (c = 1,06 Dioxan), Am„ (EtOH) = 239 Γημ
(ε = 19 350).
Analyse C2IH29ClO2:800 mg of crude 110-chloro-3-ethoxy-17a- (prop-2-enyl) -estra-3,5-dien-17 /? - ol were hydrolyzed with hydrochloric acid in aqueous acetone to give 663 mg of a white foam which It was purified by chromatography and crystallization from ether-petroleum ether (boiling range 40 to 60 °), and 265 mg HjS-chloro-nß-hydroxy-1? «- (prop-2-enyl) -estr-4-en-3-one showed that m.p. = 125 °, [<x] d + 95.5 ° (c = 1.06 dioxane), A m “(EtOH) = 239 Γημ (ε = 19,350).
Analysis C 2 IH 29 ClO 2 :
Berechnet: C 723, H 8,4, Cl 10,2%;Calculated: C 723, H 8.4, Cl 10.2%;
gefunden: C 7Zl, HSA Cl 93%.found: C 7Zl, HSA Cl 93%.
11 jS-Chlor-17/?-hydroxy-17a-(1 -methylprop-2-enyl)-11 jS-chloro-17 /? - hydroxy-17a- (1 -methylprop-2-enyl) -
östr-4-en-3-on undoestr-4-en-3-one and
11|3-Chlor-17a-(but-2-enyl)-17/3-hydroxyöstr-4-en-3-on 11 | 3-Chloro-17a- (but-2-enyl) -17 / 3-hydroxyestr-4-en-3-one
640 mg 11 /J-Chlor-S-äthoxy-östraO.S-dien-17-on wurden umgewandelt in ein Gemisch (809 mg) der Enolester der genannten Verbindungen durch ein640 mg 11 /J-Chlor-S-äthoxy-östraO.S-dien-17-on were converted into a mixture (809 mg) of the enol esters of the compounds mentioned by a
ίο Grignard-Reagens, das aus l-Brombut-2-en und Magnesium unter Verwendung einer ähnlichen Methode, wie sie im Beispiel 32 beschrieben ist, hergestellt wurde.ίο Grignard reagent, which is made from l-bromobut-2-ene and magnesium using a method similar to that described in Example 32.
Das rohe Gemisch der Enolester wurde mit Salzsäure in wäßrigem Aceton hydrolysiert und ergab 672 mg eines gelben Schaums, der durch Chromatographie in zwei Fraktionen getrennt wurde.The crude mixture of enol esters was hydrolyzed with hydrochloric acid in aqueous acetone to give 672 mg a yellow foam which was separated into two fractions by chromatography.
Die weniger polare Fraktion (313 mg) wurde aus Äther kristallisiert und ergab 67 mg 1 l/?-Chlor-17ß-hydroxy-l 7<%-( 1 -methylprop-2-enyl)-östr-4-en-3-on,The less polar fraction (313 mg) was crystallized from ether and yielded 67 mg 1 l /? - chloro-17ß-hydroxy-l 7 <% - (1 -methylprop-2-enyl) -estr-4-en-3-one,
F. = 162,5 bis 164,5°,[ot]D + 92° (c = 0,44 Dioxan),AmaA (in EtOH) = 238 ΐημ (ε = 18 000) mit einem Infrarotspektrum, das Absorption bei 900 cm-' zeigte (Vinyliden). F. = 162.5 to 164.5 °, [ot] D + 92 ° (c = 0.44 dioxane), A maA (in EtOH) = 238 ΐημ (ε = 18,000) with an infrared spectrum, the absorption at 900 cm- 'showed (vinylidene).
Die mehr polare Fraktion (235 mg) wurde aus Äther-Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°) kristallisiert und ergab 12 mg 11ß-Chlor-17/?-hydroxy-17«-(but-2-enyl)-östr-4en-3-on, F. = 167,5°. Λ,,ωχ (in EtOH) = 239 iiiu (t = 17 550), mit einem Infrarotspektrum, das Absorption bei 960 cm~' zeigte (trans-disubstituierte Doppelbindung).The more polar fraction (235 mg) was crystallized from ether-petroleum ether (boiling range 40 to 60 °) and gave 12 mg of 11β-chloro-17 /? - hydroxy-17 «- (but-2-enyl) -östr-4en- 3-on, m.p. = 167.5 °. Λ ,, ωχ (in EtOH) = 239 iiiu (t = 17 550), with an infrared spectrum showing absorption at 960 cm ~ '(trans-disubstituted double bond).
Beispiel 37Example 37
11/?-Chlor-östr-4-en-3,17-dionaus ΙΐΛ-Hydroxy-11 /? - chloro-oestr-4-en-3,17-dione from ΙΐΛ-hydroxy-
östr-4-cn-3,17-dion unter Verwendung von
-^ Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoffoestr-4-cn-3,17-dione using
- ^ triphenylphosphine carbon tetrachloride
0,842 g Hydroxysteroid wurden unter Rückfluß und unter Stickstoffatmosphäre in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. 1,3 g Triphenylphosphin und 4 ml Chloroform wurden zugegeben, und die Lösung wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 1,98 g eines Öls.0.842 g of hydroxysteroid were refluxed under a nitrogen atmosphere in 25 ml of carbon tetrachloride and 15 ml of tetrahydrofuran dissolved. 1.3 g triphenylphosphine and 4 ml chloroform were added, and the solution was refluxed for three hours, during which time a crystalline product precipitated. The solution was filtered and the filtrate washed with water, dried and evaporated to give 1.98 g of an oil.
Dickes wurde an Silicagel Chromatographien und aus Methanol kristallisiert und ergab 0,225 g 11/3-Chloröstr-4-en-3,17-dion als farblose Prismen. F. = 189 bis 190°, [x]ä + 189° (C= 0,71 CHCl3). Xm3X (in EtOH) = 237 ιτιμ (ε = 17 100).Thick was chromatographed on silica gel and crystallized from methanol to give 0.225 g of 11/3-chloroestr-4-ene-3,17-dione as colorless prisms. F. = 189 to 190 °, [x] - + 189 ° (C = 0.71 CHCl 3 ). X m3X (in EtOH) = 237 ιτιμ (ε = 17 100).
so Analyse CiSH23ClO2:so analysis CiSH 23 ClO 2 :
Berechnet: C 70,5, H 7,6, Cl 11,6%;
gefunden: C 70Z H 7,3, Cl 11,5%.Calculated: C 70.5, H 7.6, Cl 11.6%;
Found: C 70Z H 7.3, Cl 11.5%.
Beispiel 38Example 38
Hiv-Acetoxy-ll/i-chlor-^-norpregna-4,6-dien-3,20-dion Hiv-Acetoxy-II / i-chloro - ^ - norpregna-4,6-diene-3,20-dione
101 mg S.^
dien-20-on und 505 mg ausgefälltes Mangandioxyd wurden zusammen verrührt. 5 ml Essigsäure, die 0,5 ml
Wasser enthielt, wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt Das
Mangandioxyd wurde abfUtriert und mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer
wurden eingedampft unter vermindertem Druck und ergaben einen hellbraunen Schaum. Dieser wurde der
präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und ergab 47 mg reines101 mg S. ^
dien-20-one and 505 mg of precipitated manganese dioxide were stirred together. 5 ml of acetic acid containing 0.5 ml of water were added and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The manganese dioxide was filtered off and washed with acetone. The combined filtrate and wash waters were evaporated under reduced pressure to give a light brown foam. This was subjected to preparative thin layer chromatography and yielded 47 mg of pure
norpregna-4,6-dien-3,20-dion als farblosen Schaum, A„,,-„ (in EtOH) = 279 ιτιμ (f. = 20 200).norpregna-4,6-diene-3,20-dione as a colorless foam, A ",, -" (in EtOH) = 279 ιτιμ (f. = 20,200).
17<x-Hydroxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion 55,5 g 11)3, 17a-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (hergestellt durch Reduktion von 21-Jod-prednisoIon mit Natriummetabisulfit in wäßrigem Dioxan) in 825 ml wasserfreiem Pyridin wurden bei 14 bis 16° mit 40,2 g trockenem umkristallisierten N-Bromsuccinimid behandelt. Die Lösung wurde bei 14 bis 16° 25 Minuten in Abwesenheit von Licht gerührt. Schwefeldioxyd wurde langsam über die Oberfläche der gerührten Lösung geblasen, bis keine Reaktion mit angesäuertem Jod-Stärkepapier mehr auftrat. 31 Wasser wurden zunächst tropfenweise und dann etwas schneller zugegeben. Das Gemisch wurde in einen Überschuß von wäßriger 2 η-Salzsäure (etwa 5 I) geschüttet und einige Minuten gerührt, und das Produkt wurde gesammelt, ausgiebig mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergab 46.9 g (89%) ^Ä-Hydroxy-pregna-lAg-trien-S^O-dion, F. = 187 bis 192°. Umkristallisation einer kleinen Menge aus Aceton ergab ein Material mit einem Schmelzpunkt von F. = 215bis217°. 17 <x-hydroxypregna-1,4,9-triene-3,20-dione 55.5 g 11) 3, 17a-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione (produced by reducing 21-iodine -prednisoIon with sodium metabisulfite in aqueous dioxane) in 825 ml of anhydrous pyridine were treated at 14 to 16 ° with 40.2 g of dry recrystallized N-bromosuccinimide. The solution was stirred at 14-16 ° for 25 minutes in the absence of light. Sulfur dioxide was slowly bubbled over the surface of the stirred solution until no reaction with acidified iodine starch paper occurred. 31 Water was added first drop by drop and then a little more quickly. The mixture was poured into an excess of aqueous 2η hydrochloric acid (about 5 L) and stirred for a few minutes, and the product was collected, washed extensively with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 46.9 g (89%) ^ Ä- Hydroxy-pregna-lAg-trien-S ^ O-dione, m.p. = 187 to 192 °. Recrystallization of a small amount from acetone gave a material with a melting point of m.p. = 215-217 °.
Beispiel 40Example 40
3,17\- Dihydroxy- 19-norpregna-1.3.5(10),9-tetraen-20-on 3.1 7 \ - Dihydroxy-19-norpregna-1.3.5 (10), 9-tetraen-20-one
64 g 17a-Hydroxypregna-1,4,9-trien-3,20-dion. 47 g Zinkchlorid, 1 kg aktiviertes Zink. 51 trockener industrieller Brennspiritus. 500 ml Pyridin und 50 ml Wasser wurden drei Stunden unter Rühren zum leichten Rückfluß erhitzt. Das Zink wurde abfiltriert und mit heißem Industriebrennspiritus gewaschen, und die vereinigten Waschwässer und das Filtrat wurden unter vermindertem Druck auf etwa 700 ml eingeengt. Die Lösung wurde in 10 1 Wasser geschüttet, das einen Überschuß an Salzsäure enthielt, und nach einigen Minuten Rühren wurde das Produkt gesammelt, ausgiebig mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 59.5 g (97%) 3,17a-Dihydroxy 19-norpregna-1.3.5(10),9-tetraen-20-on, F. = 211 bis 214°.64 g of 17a-hydroxypregna-1,4,9-triene-3,20-dione. 47 g zinc chloride, 1 kg activated zinc. 51 drier industrial denatured alcohol. 500 ml of pyridine and 50 ml of water were gently stirred for three hours Heated to reflux. The zinc was filtered off and washed with hot industrial spirit, and the combined wash waters and the filtrate were concentrated to about 700 ml under reduced pressure. the Solution was poured into 10 l of water containing an excess of hydrochloric acid, and after a few Minutes stirring, the product was collected, washed extensively with water and dried and yielded 59.5 g (97%) 3,17a-dihydroxy 19-norpregna-1.3.5 (10), 9-tetraen-20-one, F. = 211 to 214 °.
Eine kleine Menge dieses Materials wurde aus Aceton kristallisiert und ergab das reine Phenol als blaßgelbe
Prismen. F. = 234 bis 236°, [«]D + 151" (Dioxan.
c =0.88). Am;„=263tT^ (ε =18 500) und 299 rnu
(ε - 2 900).
Analyse C20H24O3:A small amount of this material was crystallized from acetone to give the pure phenol as pale yellow prisms. F. = 234 to 236 °, [«] D + 151" (dioxane. C = 0.88). A m; "= 263tT ^ (ε = 18,500) and 299 rnu (ε - 2,900).
Analysis of C20H24O3:
Berechnet: C 76,9. H 7.75%:Calculated: C 76.9. H 7.75%:
gefunden: C 76,6, 76,4 H 8,1,7,8%. found: C 76.6, 76.4, H 8.1.7.8%.
Ua-Hydroxy-S-methoxy-^-norpregna-1,3,5(l0),9-tetraen-20-onUa-Hydroxy-S-methoxy - ^ - norpregna-1,3,5 (10), 9-tetraen-20-one
59.5 g 3,17«-Dihydroxy-19-norpregna-13,5(10),9-tetraen-20-on, 250 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 150 ml Dimethylsulfat und 21 Aceton wurden 4 Stunden unter Rühren unter leichtem Rückfluß erhitzt 31 Wasser wurden langsam zugegeben und das Gemisch wurde langsam und unter Rühren über Nacht abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt ausgiebig mit Wasser gewaschen und über Phosphor pentoxyd im Vakuum getrocknet und ergab 58,2 g (94%) 17«-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna- 59.5 g of 3,17 "-dihydroxy-19-norpregna-13,5 (10), 9-tetraen-20-one, 250 g of anhydrous potassium carbonate, 150 ml of dimethyl sulfate and 21% of acetone were heated under gentle reflux for 4 hours while stirring 31 water were slowly added and the mixture was allowed to cool slowly and with stirring overnight. The crystalline product was collected, washed extensively with water and dried over phosphorus pentoxide in vacuo and gave 58.2 g (94%) of 17'-hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-
13,5(10),9-tetraen-20-on in Form von farblosen Blättchen, F. = 188 bis 19Γ. Umkristallisation einer kleinen
Menge aus Aceton/Cyclohexan ergab eine reine Probe, F. = 201 bis 203°, [<x]D + 150° (Dioxan, c=0,81),
kmax = 262 πιμ (ε = 19 900 und 298 πιμ (ε = 2 900).
Analyse C2i H26O3:
Berechnet: C 77,25, H 8,05%;
gefunden: C 77,3. H 7,9%. 13.5 (10), 9-tetraen-20-one in the form of colorless leaflets, F. = 188 to 19Γ. Recrystallization of a small amount of acetone / cyclohexane gave a pure sample, mp = 201 to 203 °, [<x] D + 150 ° (dioxane, c = 0.81), k max = 262 πιμ (ε = 19 900 and 298 πιμ (ε = 2,900).
Analysis C 2 i H26O3:
Calculated: C 77.25, H 8.05%;
found: C, 77.3. H 7.9%.
20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-norpregna-1,3,5(10),9-tetraen-17a-ol 20,20-ethylenedioxy-3-methoxy-19-norpregna-1,3,5 (10), 9-tetraen-17a-ol
20 g 17ft-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3,5(10),9-tetriien-20-on, 2,2 g Pyridinhydrochlorid, 200 ml trockenes Äthylenglykol und 400 ml trockenes20 g of 17ft-hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3,5 (10), 9-tetriien-20-one, 2.2 g of pyridine hydrochloride, 200 ml of dry ethylene glycol and 400 ml of dry
is Diglym wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt, und die Lösung wurde sehr langsam bei 120 bis 130" unter Stickstoff bei 220 mm destilliert, bis eine Untersuchung mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Umsetzung vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde in 5 I sehr verdünntes Natriumhydroxyd geschüttet, und das ausgefallene roheis diglyme were adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid set, and the solution became very slow at 120 Distilled to 130 "under nitrogen at 220 mm until one Examination by thin layer chromatography indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into 5 liters of very dilute sodium hydroxide, and the crude which had precipitated
20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3.5(10).9-tctracn-17i\-oi wurde gesammelt, ausgiebig mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 21,9 g (96%) eines amorphen Pulvers.20,20-ethylenedioxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3.5 (10) .9-tctracn-17i \ -oi was collected, washed extensively with water and dried to give 21.9 g (96%) of an amorphous powder.
Umkristallisation einer kleinen Menge aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthielt, ergab das reine Ketal als
farblose Prismen. F. = 164 bis 166°.(TvJn + 93C (Dioxan,
c = 0,83). /.„,„= 262 ιημ (r = 19 400) und 298 ηιμ
ίο (Inflexion.ρ = 3 300).
Analyse C23H30O4:Recrystallization of a small amount from methanol containing a trace of pyridine gave the pure ketal as colorless prisms. F. = 164 to 166 °. (TvJn + 93 C (dioxane, c = 0.83). /. “, “= 262 ιημ (r = 19 400) and 298 ηιμ ίο (Inflexion.ρ = 3 300).
Analysis C 23 H 30 O 4 :
Berechnet: C 74.55, H 8.15%:
gefunden: C 74,7. H 8.0%.Calculated: C 74.55, H 8.15%:
found: C, 74.7. H 8.0%.
■ ^ B e ι s ρ i c I 43■ ^ B e ι s ρ i c I 43
20.20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3.5(10)-"tnen-11:v17a-diol 20.20-Ethylenedioxy-3-methoxy-19-norpregna-1.3.5 (10) - "tnen-11: v17a-diol
21 g 20.20-Äthylendioxy-3-methoxv-!9-norpregna-1,3.5(10),9-tetraen-17\-ol in 400 ml trockenem Diglyme wurden bei 0: mit einem Diboranstrom behandelt, der extern in trockenem Stickstoff erzeugt wurde. Das Diboran wurde durch langsame Zugabe von 100 ml Brotrifluorid-ätherat in 100 ml wasserfreiem Äther und 100 ml trockenem Diglyme zu einer gerührten Aufschlämmung von 40 g Natriumhorhydrid und 400 ml Diglyme erzeugt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, und die Zugabe von Diboran wurde weitere21 g of 20.20-ethylenedioxy-3-methoxy-9-norpregna-1,3.5 (10), 9-tetraen-17 \ -ol in 400 ml of dry diglyme were treated at 0: with a diborane stream generated externally in dry nitrogen would. The diborane was made by slowly adding 100 ml of bread rifluoride etherate in 100 ml of anhydrous ether and 100 ml of dry diglyme to a stirred slurry of 40 g of sodium hormide and 400 ml of diglyme. After two hours the reaction mixture was allowed to rise to room temperature and the addition of diborane increased
dre: Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 200 ml 2 n-Natriumhydroxyd versetzt und anschließend mit 50 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten stehen gelassen und zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde gut gewaschen mit Wasser. 5%igem wäßrigen Eisen(II)-suIfat erneut mit Wasser und über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde eingedampft wobei ein farbloser Schaum zurückblieb. Chromatographie über Silicagel ergab 12 g dre : hours continued. The solution was cooled and treated with 200 ml of 2N sodium hydroxide and then with 50 ml of 30% strength hydrogen peroxide. The mixture was left at room temperature for 20 minutes and partitioned between ether and water. The ether layer was washed well with water. 5% aqueous iron (II) sulphate again with water and dried over magnesium sulphate and the solution was evaporated, leaving a colorless foam. Chromatography over silica gel gave 12 g
(55%) reines 20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-norpregna-13,5(10)-trien-!la,17a-diofin Form eines farblosen Schaums. Eine kleine Menge wurde aus Äther kristallisiert und ergab farblose Prismen, F. = 104 bis 106° Md-49° (Dioxan. c = 1,0), /U„= 276,5 ηιμ(55%) pure 20,20-ethylenedioxy-3-methoxy-19-norpregna-13,5 (10) -triene-! La, 17a-diofin the form of a colorless foam. A small amount was crystallized from ether and gave colorless prisms, F. = 104 to 106 ° Md-49 ° (dioxane. C = 1.0), / U "= 276.5 ηιμ
(ε = 1 690) und 2823 πιμ (ε = 1 570). Analyse C23H32O5:(ε = 1 690) and 2823 πιμ (ε = 1 570). Analysis of C23H32O5:
Berechnet: C 71,1, H 83%; gefunden: C 71,1, H 83%.Calculated: C 71.1, H 83%; found: C 71.1, H 83%.
1 Ια,17«-Dihydroxy-19-norpregna-4-en-3,20-dionVIH 1 α, 17 "-dihydroxy-19-norpregna-4-en-3,20-dione VIH
12 g 20,20-Äthylendioxy-3-methoxy-19-noΓpregna-13^(10)-trien-ll«,17a-diol in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Lösung aus 800 ml flüssigem Ammoniak und 400 ml trockenem tert.-Butanol gegeben. 12 g frisch-geschnittenes Lithium wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluß 6 Stunden gerührt 400 ml Äthanol wurden zugegeben, und der Ammoniak wurde über Nacht verdampfen gelassen. Die vorbleibenden Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde eingedampft, und das zurückbleibende gummiartige Produkt wurde drei Stunden in 400 ml Methanol, das 150 ml Wasser und 40 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, zum Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der farblose Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat/-Cyclohexan kristallisiert und ergab 4,5 g (44%) 11a, 17λ- Dihydroxy- 19-norpregna-4-en-3,20-dion VIII in Form von farblosen Prismen.12 g of 20,20-ethylenedioxy-3-methoxy-19-noΓpregna-13 ^ (10) -triene-II «, 17a-diol in 400 ml of dry tetrahydrofuran were added to a stirred solution of 800 ml of liquid ammonia and 400 ml of dry given tert-butanol. 12 g freshly cut lithium was added and the mixture was stirred under reflux for 6 hours. 400 ml of ethanol were added was added and the ammonia was allowed to evaporate overnight. The remaining solvents were removed under reduced pressure and the residue partitioned between ether and water. The ether layer was evaporated and the remaining gummy product was in for three hours 400 ml of methanol containing 150 ml of water and 40 ml of concentrated hydrochloric acid were heated to reflux. The yellow solution was partitioned between chloroform and water, the organic phase was washed with water washed, dried and evaporated, and the colorless residue was extracted twice from ethyl acetate / cyclohexane crystallized and gave 4.5 g (44%) 11a, 17λ-dihydroxy-19-norpregna-4-en-3,20-dione VIII in Form of colorless prisms.
Eine kleine Menge wurde umkristallisiert und ergab eine analytisch reine Probe, F. == 182 bis 183°,[a]D-2F
(Dioxan.c = 0,94),λ™,= 240,5 ιπμ(ε = 15 900).
Analyse: CmH2SO4:A small amount was recrystallized and gave an analytically pure sample, F. == 182 to 183 °, [a] D-2F (Dioxan.c = 0.94), λ ™, = 240.5 ιπμ (ε = 15,900 ).
Analysis: CmH 2 SO 4 :
Berechnet: C 72,25, H 8,5%;Calculated: C 72.25, H 8.5%;
gefunden: C 72,15, H 8,4%.found: C 72.15, H 8.4%.
Beispiel 45Example 45
11 /J-Chlor-17a-chioräthinyl-170-hydroxyöstr-4-en-3-on 11 / J-chloro-17a-chloroethinyl-170-hydroxyestr-4-en-3-one
1,8 g cis-Dichloräthylen in 10 ml Äther werden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von Natriumamid (aus 0,855 g Natrium) in 250 ml Ammoniak gegeben, und die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß gerührt. 1,2 g Hj3-Chlor-3-äthoxyöstra-3,5-dien-17-on in 30 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben, und die Mischung wird 17 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wird Ammoniumchlorid zugesetzt, das Ammoniak verdampft und dann Wasser zugegeben. Isolieren durch Extraktion mit Äther ergibt 11/9-ChIor-17«-chloräthinyl-3-äthoxyöstra -3,5-dien-17j9-ol (1,03 g) als braunen Schaum mit einer Infrarotabsorption bei 1640 und 1660 cm -'(Enoläther).1.8 g of cis-dichloroethylene in 10 ml of ether become dropwise over 15 minutes to a suspension of sodium amide (from 0.855 g of sodium) in 250 ml of ammonia are added and the mixture is stirred under reflux for one hour. 1.2 g of Hj3-chloro-3-ethoxyestra-3,5-dien-17-one in 30 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is left for 17 hours Stirred at reflux. Ammonium chloride is added, the ammonia is evaporated and then water is added. Isolation by extraction with ether yields 11/9 chloro-17'-chloroethinyl-3-ethoxyestra -3,5-dien-17j9-ol (1.03 g) as a brown foam with an infrared absorption at 1640 and 1660 cm - '(enol ether).
Dieser Enoläther wird in Aceton (15 ml) mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure (2 ml) eine Stunde lang bei
25° behandelt. Isolieren wie in Beispiel 33 und Kristallisation aus Äther ergäbt das 11/3-Chlor-17achloräthinyl-17/3-hydroxyöstr-4-en-3-on
mit einem F.= 169 bis 171°, [a]D + 18(c = 0,98, Dioxan)Amät (in
EtOH) = 238πιμ(ε = 17 100).
Analyse C20H24Cl2O2:This enol ether is treated in acetone (15 ml) with 2N hydrochloric acid (2 ml) for one hour at 25 °. Isolation as in Example 33 and crystallization from ether would give 11/3-chloro-17achloräthinyl-17/3-hydroxyestr-4-en-3-one with a m.p. = 169 to 171 °, [a] D + 18 (c = 0.98, dioxane) A mat (in EtOH) = 238πιμ (ε = 17 100).
Analysis C 20 H 24 Cl 2 O 2 :
Berechnet: Cl 19,3%;Calculated: Cl 19.3%;
gefunden: Cl 18,8%.found: Cl 18.8%.
Beispiel 46
3«-ChlorcholestanExample 46
3 "-Chlorcholestane
Eine Mischung von 0,5 g Cholestän-3j3-ol und 2,5 g Lithiumchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin bei RaumA mixture of 0.5 g of cholestan-3j3-ol and 2.5 g Lithium chloride in 10 ml of tetrahydrofuran is mixed with 1.0 ml of N- (2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl) diethylamine in the room
temperatur behandelt, und die \fischung wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zur Trockne konzentriert Der Rückstand wird mit Alkohol verrieben, und der sich ergebende Feststoff wird aus Äther/Alkohol kristallisiert, wobei sich 95 mg 3<x-Chlorcholestan mit einem F. = 80 bis 81° ergeben.temperature, and the mixture is refluxed for two hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is taken up in chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried (MgSO 4 ) and concentrated to dryness in vacuo. The residue is triturated with alcohol and the resulting solid is crystallized from ether / alcohol, giving 95 mg of 3 <x -chlorocholestane with an F. = 80 to 81 °.
Beispiel 47
1 l«-Mesyloxyöstr-4-en-3,17-dionExample 47
11 "-Mesyloxyestr-4-ene-3,17-dione
is 1,76 g lla-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion in 33 ml Pyridin werden mit 2,5 ml Methansulofonylchlorid vier Stunden lang bei 25° behandelt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird zur Trockene eingedampft, und das Produkt wird durch Chromatographie und Kristallisation aus Aceton gereinigt, wobei sich das 11<x-Mesyloxyöstr-4-en-3,17-dion mit einem F = 179 bis 180°, [*]D + 43° (c = 1,0, in CHG3),Am„( η EtOH) = 236bis237 Γημ(ε = 17 100).1.76 g of IIIa-hydroxyestr-4-ene-3,17-dione in 33 ml of pyridine are treated with 2.5 ml of methanesulofonyl chloride for four hours at 25 °. The reaction mixture is concentrated in vacuo and shaken with chloroform and water. The chloroform layer is evaporated to dryness and the product is purified by chromatography and crystallization from acetone, the 11 <x-Mesyloxyöstr-4-en-3,17-dione with a mp = 179-180 °, [*] D + 43 ° (c = 1.0, in CHG 3 ), A m "(η EtOH) = 236 to 237 Γημ (ε = 17 100).
2s Analyse C19H26O5S:2s analysis C19H26O5S:
Berechnet: C 62,3, H 7,2, S 8,8%;
gefunden: C 62,3, H 6,9, S 8,6%.Calculated: C 62.3, H 7.2, S 8.8%;
found: C 62.3, H 6.9, S 8.6%.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung:The following examples illustrate pharmaceutical compositions according to the invention:
A. Orale Tabletten
(zur regelmäßigen täglichen Verabreichung)A. Oral tablets
(for regular daily administration)
(a) ^«-Aceto.-y-ö.ll/J-dichlor-(a) ^ "- Aceto.-y-ö.ll / J-dichlor-
19-norpregna-4,6-dien-19-norpregna-4,6-diene-
3,20-dion (mikrofein) 0,25 mg3.20-dione (microfine) 0.25 mg
Stärke (60 mesh,Strength (60 mesh,
0,251 mm lichte Maschenvveite) 10,0 mg0.251 mm clear mesh size) 10.0 mg
Lactose (60 mesh,Lactose (60 mesh,
0,251 mm lichte Maschenweite) 64,0 mg0.251 mm clear mesh size) 64.0 mg
Magnesiumstearat(100 mesh,
0,152 mm lichte Maschenweite) 0,75 mgMagnesium stearate (100 mesh,
0.152 mm clear mesh size) 0.75 mg
Verbindung (a) wird mit dem doppelten Gewicht Lactose zu einem sehr feinen, vollkommen unter 5 Mikron liegenden Pulver in der Kugelmühle vermählen. Es wird mit fünf aufeinanderfolgenden Portionen Lactose verdünnt und zwischen jeder Verdünnung vermählen. Es wird mit der Stärke trituriert, und die restliche Lactose wird mit hineingemischt unter Bildung eines homogenen Pulvers. Mit 50% Äthanol in Wasser wird granuliert und durch ein B. S.-Sieb Nr. 12 mesh passiert. Die Granulate werden bis zum konstanten Gewicht getrocknet und durch ein B. S.-Sieb Nr. 20 mesh passiert und in das Magnesiumstearat eingemischt, bevor sie bei 75 mg pro Tablette auf 7/32-Zoll-Stanzstempeln verpreßt werden, vorzugsweise mit eingravierten Tablettendruckstempeln zur Identifizierung der Tabletten.Compound (a) becomes a very fine one with twice the weight of lactose, perfectly below 5 Grind the micron powder in the ball mill. It comes with five consecutive servings Dilute lactose and grind between each dilution. It is triturated with strength, and that remaining lactose is mixed in to form a homogeneous powder. With 50% ethanol in water is granulated and passed through a B.S. No. 12 mesh screen. The granules are up to constant Weight dried and passed through a B.S. No. 20 mesh screen and placed in the magnesium stearate mixed in before compression on 7/32 inch punches at 75 mg per tablet, preferably with engraved tablet stamps to identify the tablets.
Der Druck wird so eingestellt, daß die Tabletten innerhalb von 10 Minuten zerfallen. Die Tabletten können mit einem Film überzogen werden zurThe pressure is adjusted so that the tablets disintegrate within 10 minutes. The tablets can be covered with a film for
d<i Farbunterscheidung und sollten zum öffentlichen Gebrauch nur in besonders bezeichneten Packungen geliefert werden, um den Gebrauch der Tabletten streng zu regeln.d <i color distinction and should be used in public Use only be supplied in specially designated packs to strictly ensure the use of the tablets to regulate.
B. Orale Tabletten
(zur gelegentlichen Verabreichung)B. Oral tablets
(for occasional administration)
(b) 17*-Acetoxy-1 l^-chlor-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion (mikrofein) 2,0 mg(b) 17 * -acetoxy-1 l ^ -chlor-19-nor-pregn-4-ene-3,20-dione (microfine) 2.0 mg
(c) Äthinyl-östradiol (mikrofein) 0,05 mg
Stärke (60 mesh,(c) Ethynyl estradiol (microfine) 0.05 mg
Strength (60 mesh,
0,251 mm lichte Maschenweite) 10,5 mg0.251 mm clear mesh size) 10.5 mg
Lactose (60 mesh,Lactose (60 mesh,
0,251 mm lichte Maschen weite) 66,65 mg0.251 mm clear mesh size) 66.65 mg
Magnesiumstearat(100 mesh,Magnesium stearate (100 mesh,
0,152 mm lichte Maschenweite) 0,8 mg0.152 mm clear mesh size) 0.8 mg
Die Verbindungen (b) und (c) werden getrennt mit sehr geringen Mengen Lactose in der Kugelmühle vermählen, miteinander vermischt, und dann wird wie in Beispiel A weiter verarbeitet, wobei die Gemische aus (b) und (c) so behandelt werden wie (a) in Beispiel A. Die Tabletten werden selbstverständlich auf verschiedenen Druckstempeln bei 80 mg pro Tablette verpreßt, und sie können erforderlichenfalls anschließend überzogen werden.Compounds (b) and (c) are ball milled separately with very small amounts of lactose wedded, mixed together, and then as in Example A processed further, the mixtures from (b) and (c) being treated as (a) in Example A. The Tablets are, of course, compressed on various punches at 80 mg per tablet, and they can then be coated if necessary.
C. Langwirkende Injektion (tiefintramuskulär)C. Long-acting injection (deep intramuscular)
(d) ^ix-Acetoxy-o.lljS-dichlor-19-norpregna-4.6-dien-3,20-dion
(sterilisiert) 10,0 mg(d) ^ ix-acetoxy-o.lljS-dichloro-19-norpregna-4,6-diene-3,20-dione
(sterilized) 10.0 mg
Aluminiumstearat 1,5% G/G
geliert in winterfestem
Erdnußöl zur Herstellung von 0,5 mlAluminum stearate 1.5% w / w
gelled in winterproof
Peanut oil to make 0.5 ml
Die Grundlage wird hergestellt durch Erhitzen von Aluminiumstearat, das in Erdnußöl dispergiert ist, bis Lösung erfolgt ist, und wobei bei etwa 90° C Eindickung erfolgt. Das Gefäß wird verschlossen, und unter fortgesetztem Rühren wird die Injektionsgrundlage durch Erhitzen auf 150° C eine Stunde lang sterilisiert. Es wird schnell auf 55°C abgekühlt. Verbindung (d) wird aseptisch mit den Grundstoffen trituriert und durch eine Feinverkleinerungsmühle gegeben und vorgemischt, um eine homogene Dispersion zu erhalten. Es wird in Einheitsampullen verpackt.The base is made by heating aluminum stearate dispersed in peanut oil until Solution has taken place, and thickening takes place at about 90 ° C. The jar is sealed, and under continued stirring, the injection base is sterilized by heating at 150 ° C for one hour. It is quickly cooled to 55 ° C. Compound (d) is triturated aseptically with the raw materials and through a Fine reduction mill added and premixed to get a homogeneous dispersion. It will be in Unit ampoules packed.
D. Wäßrige Injektion (langwirkend)D. Aqueous injection (long acting)
(e) lTyß
norpregn-4-en-3,20-dion(e) Lyss
norpregn-4-en-3,20-dione
(f) Natriumcarboxy-methylcellulose(f) sodium carboxymethyl cellulose
(g) Nonex,52(g) Nonex, 52
(ein Polyäthylenglykol-oleat
der Firma Union Carbide of
Grafton St., London W. 1.)(a polyethylene glycol oleate
from Union Carbide of
Grafton St., London W. 1.)
10,0 mg
10 mg10.0 mg
10 mg
0,01% G/G
(in der
fertigen
Injektion)0.01% w / w
(in the
manufacture
Injection)
(h) Formalisiene Stärke(h) Formalized starch
Träger (in getrenntem Behälter)
eine sterile Sorbitlösung
10% G/GCarrier (in separate container)
a sterile sorbitol solution
10% w / w
20 mg20 mg
1 ml1 ml
Verbindungen (f) und (h) werden getrennt durch trockenes Erhitzen sterilisiert. Verbindung (g) wird in wenig Chloroform gelöst, durch Filtration sterilisiert und in die vermischten, sterilisierten Pulver (f) und (h) dispergiert. Das Chloroform wird entfernt, und die Pulver werden in einer Kugelmühle vermählen unter Bildung eines homogenen Gemisches.Compounds (f) and (h) are separately sterilized by dry heating. Compound (g) becomes in a little chloroform dissolved, sterilized by filtration and divided into the mixed, sterilized powders (f) and (h) dispersed. The chloroform is removed and the powders are sub-milled in a ball mill Formation of a homogeneous mixture.
Es werden sterile Kristalle der Verbindung (e) hergestellt in zwei Teilchengrößenbereichen, nämlich etwa 15 bis 25 Mikron und 30 bis 40 Mikron, wobei von beiden etwa gleiche Teile verwendet werden. Diese Kristalle werden mit der Injektionsgrundlage vermischt, und aseptisch werden 55 mg des gebildeten trockenen Gemisches in sterile Ampullen verteilt und dicht verschlossen. Die Injektion wird unmittelbar vor Gebrauch rekonstituiert durch Zugabe von 1 ml des Sorbitträgers zu dem trockenen Gemisch und durch Schütteln zur Erzielung einer Suspension.Sterile crystals of compound (e) are produced in two particle size ranges, viz about 15 to 25 microns and 30 to 40 microns, using approximately equal parts. This Crystals are mixed with the base for injection, and aseptically 55 mg of the dry formed Mixture distributed in sterile ampoules and tightly closed. The injection is immediately before Use reconstituted by adding 1 ml of the sorbitol carrier to the dry mixture and through Shake to make a suspension.
E. TablettenimplantatE. Tablet implant
(j) 17a-Acetoxy-110-chlor-19-norpregn-(j) 17a-acetoxy-110-chloro-19-norpregn-
4-en-3,20-dion (mikrofein) 60 mg4-en-3,20-dione (microfine) 60 mg
Tablettenimplantate können hergestellt werden nach üblichen Methoden, so z. B. durch Verpressen des reinen sterilisierten Materials bei hohem Druck oder durch Verschmelzung, Schmelzen und Formvergießen. Die Implantate werden in sterile feuchtigkeitsfeste Behälter verpackt.Tablet implants can be made by conventional methods, e.g. B. by pressing the pure sterilized material at high pressure or by fusion, melting and molding. the Implants are packed in sterile moisture-proof containers.
Die Menge an aktivem Bestandteil in einem Implantat steht in Beziehung zur erforderlichen Wirkungsdauer; Gestalt und Oberfiächenära und erforderliche durchschnittliche Absorption hängen von der Formulierung ab.The amount of active ingredient in an implant is related to the required duration of action; Shape and surface era and required average absorption depend on the formulation away.
F. Intravaginalpessar zum Gebrauch
in der Veterinärmedizin (für Schafe)F. Intravaginal pessary for use
in veterinary medicine (for sheep)
(k)(k)
19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 20,0 mg19-norpregna-4,6-diene-3,20-dione 20.0 mg
Verbindung (k) wird in genügend Äthanol gelöst und durch Filtration sterilisiert Die Pessarien oder Tampons können in üblicher Weise hergestellt werden durch Absorption der erforderlichen Menge äthanolischer Lösung auf sterile Gazerollen oder feine poröse Plastikschwämme, Verdampfen des Äthanols unter Vakuum und Schützen der Vaginaleinführungspräparate in einer sterilen Verpackung, die sich zur Verabreichung eignet. Die für Veterinärpräparate erfoderliche Dosierung hängt selbstverständlich von der Größe des zu behandelnden Tieres ab.Compound (k) is dissolved in enough ethanol and sterilized by filtration using the pessaries or tampons can be prepared in the usual way by absorbing the required amount of ethanolic Solution on sterile gauze rolls or fine porous plastic sponges, evaporating the ethanol under Vacuum and protect the vaginal introducers in sterile packaging suitable for administration suitable. The dosage required for veterinary preparations depends of course on the size of the to be treated.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3427566 | 1966-07-29 | ||
| GB2306667 | 1967-05-18 | ||
| DEG0050758 | 1967-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668124C3 true DE1668124C3 (en) | 1977-05-26 |
Family
ID=
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