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Ver@ahren zun Befreiung von Husten durch ein Thebainderivat.
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Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung eines @ines Thebainderivates
als Heilmittel. Sie ie bezieht sich irsbesondere auf eine neue Verwendung von 14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
als antitussives Mittel (Antihustenmittel).
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,-,-I. Eine beträchliche Anzahl chemischer Substanzen ist für antitussive
Mittel zur Befreiung bzw. Linderung verschiedener Arten und Hefti@keiten von Husten
verwendet worden, welche häufig und willkürlich bei verschiedenen Atmunsserknankungen
auftreten, einschließlich der Lungentuberkulose, akuten oder chronischer Bronchitis,
Pneumonie, . ronchialasthma, @urrgehprand, @ungenkrebs und dergleichen.
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Un@lücklicherweise ergeben die meisten dieser Substanzen veinen vollen
Erfolg hinsichtlich der Befreiung vom Husten, da einige von ihnen eine hohe antitussive
Wirksamkeit nur
bei außerordentlich beschränkter klinischer Applikation
ausüben. Selbs-t wenn sie eine gute antitussive Wirksamkeit bei der allgemeinen
klinischen Applikation zeigten, waren sie nur von kurzer Wirkungsdauer, oder sie
übten unerwünschte Nebenwirkungen aus. Ihre physiologischen Verträglichkeiten waren
nicht so gut, daß sie für die Hustenbehandlunr in dem weiten Bereich der Atmungserkrankungen
frei angewendet werde. n konnten ; es bestand die Gefahr, daß ihre wirksame Dosis
sich der toxischen Dosis nähert.
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Als ein typisches Beispiel ist Codein, eines der Upiumalkaloide,
als antitussives Mittel zur Bekämpfung von Husten in weiten Umfange angewendet worden,
üblicherweise in der Form seines Phosphats. Da es aber zu den narkotischen Drogen-zählt,
zeigt ein solches Alkaloid unerwünschte Nebenwirkungen, beispielsweise zentrale
Erregungszustände und Depressionen, Constipation, Übelkeit und Erbrechen, P) lubdrucksenkung,
Gewöhnung und Süchtigkeit, und es sind somit sorgfältige Überlegungen nötig, um
eine sichere und befriedigende antitussive Wirkung zu erreichen.
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Es besteht daher ein Bedürfnis nach einer neuen Klasne von antitussiven
Mitteln, welche eine höhere antitussive Wirkung und weniger unerwünschte Nebenwirkungen
hervorrufen.
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Es ist nun unerwnrteterweise gefunden worden, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
auf den menschlichen Körper in einer täglichen Dosis von 3 bis 12 mg eine höhere
antitussive Wirlisamkeit geren durch mancherlei Atmungserkrankungen hervorgerufene
Husten ausübt im Vergleich zu den früheren antitussiven Drogen, und daß außerdem,
was
von noch größerer Bedeutung ist, das erwähnte Thebainol wenig od. er erheblich geringere
Nebenwirkungen bei der klinischen Applikatdon zeigt, insbesondere keine Erbrechensfolie
sowie eine viel geringere Süchtigkeit, Verstopfung sowie Atmungs-und Blutdruclsenlung
im Vergleich zu den bekannten antitussiven Drogen, beispielsweise Codeinphosphat.
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Es ist daher ein hauptsächliches Merkmal der Erfindung, einen neuen
Weg zur Erleichterung bei Husten aufzuzeigen, welcher darin besteht, daß dem menschlichen
Körper einer an Husten leidenden Person eine antitussive Menge 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
verabreicht wird.
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Die Erfindung bezieht sich daher auch darauf, ein Medikament zur
Bekämpfung des Hustens aufzuzeigen, welches als einen aktiven Bestandteil eine antitussive
Menge des vorerwähnten Thebainols enthält.
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Weitere Herkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich für den
Fachmann aus der folgenden spezielleren Beschreibung.
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Der 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther, welcher erfindungsgemäß
wirksam zur Anwendung kommt, ist eine an sich bekannte Substanz, welche durch die
Formel
dargestellt wird, und sie kann bequem erhalten werden durch
mehrere
bekannte Verfahren, beispielsweise durch Reaktion von'14-Hydroxy-dihydro-thebainon-4-methyl-äther
mit metallischem Natrium und einem sekundären Alkohol (japanische Patentschrift
No. 44-5. 922).
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung eines an Husten leidenden
menschlichen Iiörpers kann üblicherweise ausgeführt werden durch orale Verabreichung,
jedoch kann auch parenterale Verabreichung angewendet werden, besonders bei der
Notbehandlung.
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Die fijr die Linderung des Hustens zu verabreichende antitussive
mené, also die Dosierung der aktiven Verbindung in dem erfindungsgemäßen Verfahren,
soll bestimmt werden unter sorgfältiger Beachtung des Alters und Gewichts des Patienten,
der Häufigkeit und der Heftigkeit des Hustens, möglicher Nebenwirkungen auf den
menschlichen Körper und anderer Faktoren, die bei der Bestimmung der Dosi. erung
narkotischer Drogen erforscht werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann'die
durchschnittliche totale tägliche Dosierung des Thebainols für Erwachsene zweckmäßig
im Bereiche von-3 bis 12 mg, vorzugsweise bei 6 mg, liegen, während größere Dosierungen
nur bei der Notbehandlung angewendet werden sollten. Die oben angegebene tazliche
Dosierung des Thebainols kann bevorzugt gegeben werden in mehrfach unterteilten
Dosen, zweckmäßig dreimal am Tage eine Dosis von 1 bis 4 mg, vorzugsweise 2 mg.
Die Dosierung für Säuglinge und Kleinkinder hängt ab vom Alter und Gewicht des Patienten,
und sie ist allgemein geringer als diejenige, welche oben für Erwachsene angegeben
wurde.
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Das aktive Thebainol kann allein oder in der Form pharmazeutischer
Komposit'ionen verabreicht werden, aber es ist bevorzugt, das Thebainol in der Form
pharmazeutischer Kompositionen zu verwenden.
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GemäßderErfLndunr :k"'nndieanbibussivepharmazeutische Komposition
14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther alsakbi-vcnBestandteilsowieeinenverbr
;"':'lichenpharmazeutischen Träger enthalten. die Kompositionen können in der Form
pareriberal. er Kompositionen vorliegen, welche für die Injektion geeignete Lösungsmittel
enthalten, oder die t können in der Form oraler Komposibionen vorlie@en, welche
Tabletten, Kapseln, Pulver oder orale Suspensionen und Sirupe umfassen. die verträglichen
pharmazeutischen Trägersubstanzen können entweder feste oder flüssige @toffe sein.
Der Träger soll im wesentlichen nichttoxisch sein.
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.
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L n parenteralen Komposition an@ewendet werden, vorzugsweise in der
Form von Lösungen, die Tün die Injektion geei@net sind und 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
als aktizen Sestandteil in cinem geei@neten verträglichen und nichttoxischen Lösungsmittel
enthal;ten.
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(iuar:.e,.a~:lun:x;ciricr:tri~.Cc.n,'iir~ii.e.i:ncjl.vi~ony;eei@neten
Lysung kann durch i@@end eine der bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch
Vermischen des aktiver Bestandteils mit Wasser oder einer isotonischen Salzlösung,
beispielsweise durch Filtcieren oder durch Erhitzen. Die Yonzentration des Thebainols
in einen derartigen Lösung kann üblicherweise schwanken in einem Bereich von ungefähr
5
bis 40 w/v%, d. h. etwa 0, 5 bis @ mg des Thebainols pro ml. der endgültigen Lösung.
In für die Injektion geeigneten Losungen können Adjuvanten, wie ein Konservierungsmittel
oderr ein antibakterielles Mittel, enthalten sein.
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Als eine andere Form der pharmazeutischen Kompositionen gemäß der
Erfindung kann der aktive Bestandteil in der Form einer Tablette verwendet werden.
Die Tablette ist in 2blicher Weise zusammengesetzt aus dem aktiven Bestandteil und
dem Träger, wellcher einschließt geeignete pharmazeutische Hilfsmibtel, Binde- oder
Füllmittel, wie Stärke, Gelatine, Lactose, Talkum, cellulosehaltiges Material, Stearinsäure,
1-iagnesiumstearat und dergleichen. Irgend eines der anderen in der pharmazeutischen
Praxis üblicherweise verwendeten Tablettierungsmittel kann verwendeb werden, sofern
diese nichb unverträglich mit dem aktiven Bestandbeil sind. Bei einem der bevorzugten
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßenTablettewerden die vorbeschriebenen
Bestandbeile durch übliche Mittel zu Tabletten komprimiert, wobei eine jede den
aktiven Bestandteil in einer Dosierung von etwa 0,5 bis 4 mg enthält. Wenn es gewünscht
wird, können die Tabletten mit irgend einer der iibli. Tablettenhüllen überzogen
sein.
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Bei einer anderen pharmazeutischen Komposition gemäß der Erfindung
kann der aktive Bestandteil in eine gewöhnliche harte ocler weiche Gelabinekapsel
gefüllt werden. Die Kapsel kann außerdem eine feste oder nichtfeste verträgliche,
nichttoxische Substanz enthalten. Bevorzugte Kapselbestandteile schließen ein feste
Füllstoffe, wie Stärke, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat und dergleichen.
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Im allgemeinen wird jeder Kapsel der aktive Bestandteil in einer n
Menge von 0,5 bis 4 mg hinzugefügt.
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In einer anderen pharmazeutischen Komposition gemäß der Erfindung
kann der aktive Bestandteil. in der Form eines Pulvers, eines Sirups oder einer
Suspension vorliegen.
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Im allgemeinen können von etwa 0, 1 bis 0,5 Gewichtsprozent des aRtiven
Bestandteils in der Komposition eingeschlossen söin. Die Herstellung dieser Form
der pharmazeutischen Kompositionen kann durch irgend eine der iiblichen Methoden
bewirkt werden. Insbesondere ist es in der Form des Pulvers bevorzugt, daß das den
aktiven Bestandteil in der gegebenen Konzentration enthaltende Pulver zuvor in einer
großen Menge hergestellt wird, und ein solches Pulver kann in der gewünschten Menge
verabreicht werden, oder es kann das Pulver, welches den aktiven Bestandteil in
einer höheren Konzentration enthält, zunächst hergestellt werden, und es wird ein
solches Pulver vor dem Gebrauch mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger gestreckt,
um das vorgeschriebene Pulver herzustellen.
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Die pharmazeutische Trägersubstanz, welche für die Herstellung von
Sirupen und Suspensionen verwendet wird, kann irgend eine derjenigen Substanzen
sein, welche für diesen Zweck in der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet
werden.
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Färbungsmittel, aromatische Stoffe sowie andere Adjuvanten können,
falls gewünscht, der Komposition hinzugemischt werden.
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Wie oben festgestellt wurde, übt der 14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
eine höhere antitussive
Wirksamkeit bei geringeren Hebenwirkungen
aus im Vergleich zu den bekannten antitussiven Mitteln, beispielsweise Codeinphosphat.
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Diese vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften des Thebainols
werden i. m Folgenden in allen Einzehleiten erörtert unter Bezugnahme auf Daten,
welche aus Reihenversuclien im Laboratorium und aus klinischen Untersuchungen gewonnen
wurden.
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I. Laboratoriumsversuche.
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(1) Antitussive Wirksamkeit rremessen. durch eine mechanische Reizmethode
mit der Trachea bei Meerschweinchen.
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Methode : GemäLS der Methode, über welche K. Takagi et al. in YAKUGAKU
ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 78, 553 (1958)) berichtet
hat, wurde das Expriment ausgeführt mit männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht
je 250 bis 400 g. 15, 30 und 60 Minuten nach der subcutanen Verabreichung der Testverbindungen
(14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther und Codeinphosphat) wurden mechanische
seize gegeben, und wenn auf zwei oder mehr Reize kein Husten erfolgte, wurde die
Testverbindung als wirksam angesehen.
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Dann wurde der ED50-Wert nach der Auf-und-abmethode berechnet.
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Ergebnisse : ED @@@@@ @@50 14-Hydroxy-dihydro-6ßthebainol-4-methyl-äther
.... 0,44 mg/kg Codeinphosphat . . . . . . . . 11,00 mg/kg Aus obigen Ergebnissen
folgt, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther eine 25-mal so hohe antitussive
Wirksamkeit ausübt, wie codeinphosphat.
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(2) AkuteToxiitatbeihausen.
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Methode: Entsprechend einem üblichen Verfahren, welches all@emein
in der einschlägigen Technik angewendet wird, wurde das Experiment ausgeführt unber
Anwendung mehrerer Gruppen von männlichen MausenmibeinemKnrDergewichtvon17bis22g,
un es wurden die Tesverbindungen (14-Hydroxydihydro-6ß-thebainol-4-mcthyl-atherund
Codeinphosphat0 den Versuchstieren intravenös, oral und subcutan verabreicht.
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Dann wurden die DD50-Werte nach der Litchfieldwilcoxon-Methode berechnet.
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Ergebnisse: die Er@ebnisse sind nachstehend wieedergegeben.
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LD50 (mg/kg0 ehandlungsarb Intravenäs Subcutan OIral 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-
91,2 1150 1300 methyl-äther (87 - 95)+ (790 - 1660)+ (940-1780)+ +DieinKlammerngesebbenWertebedeubendie
@ die in Klammern gesetzten Werte bedeuten die 95%-Konfidenz-Grenzwerte.
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Aus den obigen Ergebnissen folgb, daß im Falle der intravenösen Verabreichung
14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther fast die gleiche Größe der akuten
Toxizität wie Codeinphosphat ausübt, während im Falle der oralen und der subcutanen
Verabreichung der erstgenannte itoff nur eine niedrige, nämlich etwa 1/2 bis 1/4
so große akute Toxizität wie der letztgenannte Stoff ausübt.
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II. KlinischeUntersuchungen..
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Versuch A (1) Patienten : 42 (Staublunge oder Lungentuberkulose) o
(2) Dosishöhe, Verfahren und Ergebnisse : Es wurd e der Typus des wechselweise durchgefiihrten
Doppel-Verfahrens mit willkürlich angenommener Folge der Behandlungen ausgewählt,
bei welchem eine gewisse Anzahl von Placebo-Präparaten und Tabletten angewendet
wurden, welche als wirksamen Bestandteil 14-Hydroxydihydro-6ß-bhebainol-4-methyl-äther
enthalben. Die tägliche dosis des aktiven Bestandteils betrug 6 mg pro Tag mit Unterbeilung
der Dosis in drei gleiche Anteile. Dem Patienten wurden 5 Tage Placebo-Präparate
verabreicht und anschließend für weitere 5 Tage Tabletten.
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Dieser Dosierungsplan wurde 29 bis 80 Tage lang wiederholt.
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Während der Versuchszeit wurde die Häufigkeit des Hustens täglich
7-mal beobachtet (nämlich vor und nach der jeweiligen Verabreichung und nach cl.
em Zubettgehen) und mit den Werten 0, 1, 2 oder 3 entsprechend einer Grade enthaltenden
Skala vermerkt, die vom Fachmann
zuvor. auf der Basis der Häufigkeit
des Hustens festgelegt wurde. liach dem Ablauf der Versuchsperiode zeigen das Zusammenziehen
und die statistische Analyse der vermerkten Meßwerte, daß die antitussive e Wirksamkeit
von 14--Hydroxy-dihydro-6ß-tllebainol-4-methyl-äther sich gegenüber derjenigen des
Placebo-Präparates um eine statistisch bedeutsame Stufe mit einem Niveauverhältnis
bei 0, 05 unterscheidet.
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Versuch B Herstellung (1) Injektionslösung : 2 mg 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
in jeder Ampulle (1 ml).
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(2) Kapsel : 1 mg 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methylather in
jeder Kapsel (300 mg).
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Ergebnisse : (1) Behandlung mit Injektionslösungen : Die antitussive
Wirksamkeit von 14-Hydroxy-dihydro-6ßthebainol-4-methyl-äther wurde an 28 Patienten
ermittelt, welche an verschiedenartigen Atmungserkrankungen unterschiedlicher Arten
und Heftigkeiten des Hustens leiden.
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Die antitussive Wirksamkeit bei Langentuberkulose ergibt sich aus
der folgenden Tabelle I, und diejenige bei anderen Atmungserkrankungen aus der folgenden
Tabelle II.
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Tabelle I Antitussive Wirksamkeit bei Lungentuiberkulose (mit Injektionslösung)
| Fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis Antitussive |
| Alter Hustens (mg) Wirksamkeit |
| 1 SA # , 26 Lungentu- naß 2 (++) nach 15 |
| berkulose |
| 2 HO # , 56 " " 2 (++) " 20 |
| 3 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 |
| 4 HO # , 56 " " 2 (++) " 10 |
| 5 SA # , 29 " trocken 2 (++) " 10 |
| 6 HO # , 56 " naß 2 (++) " 30 |
| 7 NA # , 58 " " 2 (++) " 30 |
| 8 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 |
| 9 YA # , 58 " " 2 (++) " 30 |
| 10 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 |
| 11 NA # , 58 " " 2 (++) " 30 |
| 12 YA # , 58 Lungentu- naß 2 (++) " 20 mi@ |
| berkulose |
| 13 MI # , 62 " " 2 (++) " 30 " |
| 14 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 15 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 16 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 17 NA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 18 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 19 NA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 20 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 21 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 22 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 23 NA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 24 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 25 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 26 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 27 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 " |
| 28 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 29 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 " |
| 30 YA # , 34 Lungentu- naß 2 (++) nach 20 |
| berkulose |
| 31 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 |
| 32 KI # , 62 " " 2 (++) " 20 |
| 33 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 |
| 34 HA # , 34 " " 2 (++) " 15 |
| 35 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 |
| 36 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 |
| 37 YA # , 58 " " 2 (++) " 15 |
| 38 YA # , 58 " " 2 (++) " 20 |
| 39 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 |
| 40 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 |
| 41 YA # , 64 " " 2 (++) " 20 |
| 42 YA # , 64 " " 2 (++) " 15 |
| 43 SU # , 43 " " 2 (++) " 20 |
| 44 SU # , 43 " " 2 (++) " 20 |
| 45 Su # , 43 " " 2 (++) " 15 |
| 46 SU # , 43 " " 2 (++) " 15 |
| 47 SU # , 43 " " 2 (++) " 15 |
Tabelle II Antitussive Wirksamkeit bei anderen Atmungserkrankw
(mit Injektionslösung0
| fall Nam egeschlecht, Krankheit Art des Dosis Antitussiv |
| Alter Hustens (mg0 wirksamkei |
| 1 AA # , 22 Akute trocken 2 (++) nach 20 |
| Bronchitis |
| 2 MA # , 30 " " 2 (++) " 15 |
| 3 AA # , 22 " " 2 (++) " 10 |
| 4 MU # , 24 " " 2 (++) " 15 |
| 5 KO # , 17 " " 2 (++) " 15 |
| 6 II # , 34 " " 2 (++) " 10 |
| 7 KA # , 45 " " 2 (++) " 20 |
| 8 EE # , 76 Chronische naß 2 (++) " 10 |
| Bronchitis |
| 9 OO # , 56 Lungen- " 2 (+) " 30 |
| brand |
| 10 Da # , 36 Lungen- naß 2 (++) nach 15 mi |
| brand |
| 11 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " |
| 12 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " |
| 13 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " |
| 14 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " |
| 15 DA # , 36 " " 2 (++) " 20 " |
| 16 DA # , 36 " " 2 (+) " 20 " |
| 17 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " |
| 18 DA # , 36 " " 2 (++) " 15 " |
| 19 II # , 62 Lungen- trocken 2 (++) " 15 " |
| krebs |
| 20 II # , 62 " " 2 (++) " 20 " |
| 21 SA # , 62 " naß 2 (++) " 30 " |
| 22 SA # , 62 " " 2 (++) " 30 " |
| 23 SA # , 62 " " 2 (+) " 30 " |
| 24 SA # , 62 " " 2 (-) |
| 25 SA # , 62 " " 2 (++) " 30 " |
| 26 II # , 62 " trocken 2 (++) " 15 " |
| 27 II # , 62 " " 2 (++) " 20 " |
| 28 HV # , 62 Lungen- trocken 2 (++) nach |
| krebs |
| 29 HV # , 62 " naß 2 (-) |
| 30 TA # , 62 " trocken 2 (++) nach |
| 31 YA # , 62 " naß 2 (++) " 1: |
| 32 YA # , 62 " " 2 (++) " : |
| 33 YA # , 61 " " 1 (+) " : |
| 34 YA # , 61 " " 1 (++) " : |
| 25 YA # , 61 " " 1 (++) " : |
| 36 HI # , 59 " " 1 (++) " |
| 37 HI # , 59 " " 1 (++) " |
| 38 HI # , 59 " " 1 (+) " : |
| 39 HI # , 59 " " 2 (++) " |
| 40 HI # , 59 " " 2 (++) " |
| 41 RA # , 68 spontener trocken 2 (++) " : |
| Pneumo- |
| thorax |
| 42 KI # , 25 " " 2 (++) " |
| 43 IC # , 54 Bronchial- " 2 (++) " |
| asthma |
| 44 IC # , 54 " " 2 (+) " |
| 45 10 # , 54 Bronchial- trocken 2 (+) nach 15 |
| asthma |
(Bemerkung) : In diesen Tabellen I und II bedeuten die Symbole (++) Spalte "Antitussive
Wirksamkeit" klinisch "ausgezeichn antitussive Wirksamkeiten; Das Symbol (-) in
der Spali bedeutet "nicht beobachtet".
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(2) Behandlung mit Kapseln: Die antitussive Wirksamkeit von 14-Hydroxy-dihydro-6ßmethyl-äther
wurde bestimmt an 58 Patienten, die an vi von Atmungserkrankungen mit verschiedenen
Typen und He des Hustens leiden. die antitussive Wirksamkeit bei Lu lose ist dargestellt
in der folgenden Tabelle III, ur anderen Atmungserkrankungen in der Iolgenden tabelle
@
Tabelle III Antitussive Wirksamkeit bei Lungentuberkulose (mit
oraler Verabreichung von Kapseln)
| fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis, Häufigkeit daur |
| Alter Hustens (mg) der Verab- (Tage (I |
| reichung oder Zei |
| ten (T) |
| 1 MI # , 67 Lungentu- naß 2, 3 30 D |
| berkulose |
| 2 NA # , 58 " " 2, sogleich 20 D |
| 3 OC # , 67 " " 2, 3 10 D |
| 4 So 3 , 38 " " 2, sogleich 7 D |
| 5 KA # , 58 " " 2, 2 5 D |
| 6 SH # , 67 " " 2, sogleich 7 D |
| 7 TH # , 55 " trocken 2, 3 5 D |
| 8 AO # , 46 " naß 2, sogleich 20 D |
| 9 OK # , 36 " " 2, 3 10 D |
| 10 YA # , 52 " " 2, sogleich 10 D |
| 11 SA # , 42 " " 2, " 10 D |
| 12 NA # , 49 " " 1, " 15 D |
| 13 SO # , 38 Lungentu- naß 1, sogleich 7 D |
| berkulose |
| 14 KA # , 58 " " 1, " 10 D |
| 15 IN # , 68 " " 1, 2 7 D |
| 16 FU # , 62 " " 1, 3 7 D |
| 17 YA # , 62 " " 1, 3 5 D |
| 18 AO # , 45 " " 1, 3 7 D |
| 19 YA # , 54 " " 1, sogleich 9 D |
| 20 SA # , 32 " " 1, " 7 D |
| 21 TA # , 65 " " 1, " 9 D |
| 22 KA # , 54 " " 1, " 1 T |
| 23 HA # , 38 " " 1, " 5 T |
Tabelle IV Antitussive Wirksamkeit bei anderen Atmungserkrankun
(mit oraler Verabreichung von Kapseln)
| Fall Name Geschlecht, Krankheit Art des Dosis, Häurigkeit Dau |
| Alter Hustens (mg0 der Verab- (Tag |
| reichung ode |
| ten |
| 1 KI # , 24 Akute trocken 2, 3 5 |
| Bronchitis |
| 2 TA # , 42 " " 2, 3 5 |
| 3 MI # , 49 " " 2, sogleich 3 |
| 4 FU # , 17 " " 1, 3 3 |
| 5 TA # , 38 " " 2, 3 5 |
| 6 SA # , 55 " " 2, 3 3 |
| 7 SA # , 42 " " 2, 3 3 |
| 8 AO # , 62 " naß 2, sogleich 5 |
| 9 MI # , 49 " trocken 1, " 1 |
| 10 MI # , 22 " " 1, " 2 |
| 11 MI # , 20 " " 1, " 2 |
| 12 MI # , 40 Akute trocken 1, sogleich 3 |
| Bronchitis |
| 13 KI # , 24 " " 1, 3 3 |
| 14 KA # , 32 " " 1, sogleich 5 |
| 15 KA # , 72 Chronische naß 2, sogleich 14 |
| Bronchitis |
| 16 GO # , 58 " " 1, 3 7 |
| 17 TA # , 68 " " 2, sogleich 7 |
| 18 SA # , 55 " " 2, 3 3 |
| 19 TA # , 61 " " 1, sogleich 5 |
| 20 NO # , 36 " trocken 1, 3 7 |
| 21 OO # , 38 " naß 1, sogleich 15 |
| 22 II # , 67 Lungen- trocken 2, 3 14 |
| krebs |
| 23 YA # , 62 " " 1, sogleich 25 |
| 24 HI # , 56 " naß 2, " 5 |
| 25 KI # , 56 " " 2, " 3 |
| 26 YA # , 62 " " 1, " 10 |
| 27 RA # , 65 Spontaner trocken 2, " 14 |
| Pneumo- |
| therax |
| 28 KI # , 42 Spontaner trocken 2, 3 5 |
| Pneumo- |
| thorax |
| 29 II # , 56 " " 2, 2 10 |
| 30 ID # , 18 Pneu- " 1, 3 3 |
| monie |
| 31 aK # , 26 " " 1, 3 5 |
| 32 IN # , 24 " naß 1, sogleich 5 |
| 33 SA # , 32 " " 1, " 7 |
| 34 IC # , 48 Bronchi- trocken 2, 3 10 |
| alasthma |
| 35 KA # , 53 nasse |
| Pleuritis naß 2, 3 7 |
(Bemerkung): In diesen Tabellen III und IV bedeuten die Symbole (++), Spalten "Antitussive
Wirksamkeit" klinisch "ausgezeichnet@ "schwache" antitussive Wirksamkeiten.
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Aus den obit-en Tabellen I, II, III und IV ergibt sich, daß 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
bei klinischen Untersuchungen eine ausgezeichnete antitussive Wirksamkeit ausübt,
insbesondere gegen trockenen Husten als Folge verschiedener Atmungserkrankungen,
und zwar ohne irgend welche ausgeprägte und schädliche Nebenwirkungen auszuüben.
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Die folgenden Beispiele werden zum besseren Verständni s der Erfindung
gegeben, sie si. nd jedoch nur als Erläuterungsbeispiele zu verstehen.
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Beispiel1 Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-ather
2 mg Natriumhydroxyd zum pH 7,0 Destilliertes Wasser fiir die Injektionauf1 ml Der
aktive Bestandteil wurde in einem Teil des Wassers g der pH der Lösung wurde mit
@ Natriumhydroxyd auf einen pH von 7, 0 ei. ngestellt, und dann wurde das Volumen
auf 1 ml gebracht. Die Lösung wurde filtrierte in ei. ne übliche Ampulle gebracht
und in einem Autoklav erhitzt.
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Beispiel 2 Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-mebhyl-abher
2 mg Bensylalkohol 10 mg Natriumchlorid 5,8 mg Dal Nasser Destilliertes Wasser ffir
('I : ie Injektion auf 1 ml.
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Der aktive Bestandteil, der Alkohol und das Chlorid wurden in einem
Teil des Wassers gelöst, der pH der Lösung wurde mit Salzsäure auf einen pH von
7,0 eingestellt, und dann wurde das Volumen auf 1 ml. gebracht. die Lösung wurde
filtriert, in eine übliche ampulle gebracht und im Autoklav erhitzt, Beispiel 3
Injektionslösung 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther 1 mg Benzylalkohol
10 mg 5 9 in-Destilliertes Was@er für die Injektion auf 1 ml Den aktive Bestandteil,
den Alkohol und das chloruid wurden i. n einem Teil des wassers gelöst, und dann
wurde das Volumen auf 1 ml gebracht. die Lösung wurde filtriert, in eine übliche
Ampulle gebracht und im Autoklav erhitzt.
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Beispiel 4 Tablette 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
1,14 mg Lactose 74,86 mg Maisstärke 19 mg Talkum Magnesiumstearat 1 mg Die obigen
Bestandteile wurden gründlich gemischt und in eine Tablette gepresst (100 mg).
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Beispiel 5 Table tte 14-Hydroxy-dihydro-bß-bhebainol-4-methyl-äther
2 mg Lactose 74, 72 mg lösliche Stärke 18,5 mg Talkum 4 m Magnesiumstearat 0,5 mg
IJnter VerwendungderobionBestandteilewurdeeine tablette in der gleichen Weise wie
in beispiel 4 hergestellt.
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Beispiel 6 Kapsel 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
1 mg Lactose299mp-Die obigen Bestandteile wurden gründlich @emischt und in eine
weiche Gelatinekapsel gefüllt.
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Beispiel 7 Granulat 14-Hydroxy-dihydro-6ß-thebainol-4-methyl-äther
2 mg Lactose 76, 72 mg Starie 20 mg Die obigen bestandteile wurden gründlich gemischt
und granuliert. Das Granulat wurde dann getrocknet und gesiebt.
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Patentansprüche :