DE1643784C - Biologically active isothiocyanates and processes for their preparation - Google Patents
Biologically active isothiocyanates and processes for their preparationInfo
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Description
aufweisen, worin R n-Octyl. n-Decyl. n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.have, wherein R is n-octyl. n-decyl. n-nonyl or means lauryl.
2. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanaten gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel 2. Process for the preparation of isothiocyanates according to Claim 1, characterized in that that one on compounds of the general formula
NH,NH,
Die neuen Stoffe sind dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine FormelThe new fabrics are characterized by that they have the general formula
NCSNCS
S —RS —R
aufweisen, wobei R n-Octyl. n-Decyl. n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.have, where R is n-octyl. n-decyl. n-nonyl or Lauryl means.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung, das in einer Stufe durchgeführt wird, wodurch"sich die Herstellung der erfindungsgemäßen Isothiocyanate wesentlich vereinfacht und verbilligt.The invention also provides a process for their preparation which is carried out in one step is, whereby "the production of the invention Isothiocyanates are much simpler and cheaper.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Forme' The new process is characterized in that a compound of the general form '
NH1 NH 1
2020th
wobei R die angegebene Bedeutung hat. bei einer Temperatur von 15 bis 30 C Thiophosgen in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat, und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.where R has the meaning given. at a temperature of 15 to 30 C thiophosgene in Presence of a water-immiscible solvent that has a higher specific gravity than water, and allows it to act in the presence of bases.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform oder 1.2-Dichloräthan verwendet.3. The method according to claim 2, characterized in that that the solvent used is chloroform or 1,2-dichloroethane.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3. dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein normales oder saures Alkali- oder Erdalkalicarboiiat verwendet. 4. The method according to claim 2 or 3 thereby characterized in that a normal or acidic alkali or alkaline earth metal carbonate is used as the base.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3. dadurch gekennzeichnet, daß als Base Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet wird.5. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the base is calcium carbonate or sodium bicarbonate is used.
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Die Erfindung betrifft neue, biologisch wirksame Isothiocyanate mit besonders hohem antimikrobieilen Wirkungsgrad, insbesondere gegen Einzeller, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen, biologisch wirksamen Isothiocyanate.The invention relates to new, biologically active isothiocyanates with a particularly high level of antimicrobial properties Efficiency, especially against single-cell organisms, as well as a process for the production of this new, biological effective isothiocyanates.
Bisher wurden diese Stoffe, die sich durch einen hohen antimikrobiellen Wirkungsgrad insbesondere gegen Einzeller (z. B. Leishmania brasiliensis. Trypanosonia cruzi, 'Plasmodium berghei) und verschiedene Bakterien (z. B. Mycobakterium tuberculosis) ί" zeichnen, mit Ausnahme des Äthylderivats noch nicht hergestellt.So far these substances, which are through a high antimicrobial effectiveness, especially against single-cell organisms (e.g. Leishmania brasiliensis. Trypanosonia cruzi, 'Plasmodium berghei) and various bacteria (e.g. Mycobacterium tuberculosis) Draw ί ", with the exception of the ethyl derivative not made.
Das bekannte Äthylderivat wurde mit Hilfe der schwierigen Dithio-Carbamatmethode hergestellt, die z. B. im J. Pharm. Soc. Japan 74. 241 (1954). beschrieben ist; bei dieser Methode wird in zwei Stufen gearbeitet. In der ersten Stufe wird das Dithiocarbamat hergestellt, das dann in der zweiten Stufe zum gewünschten Äthylderivat zersetzt wird.The well-known ethyl derivative was produced with the help of the difficult dithio-carbamate method, the z. B. in J. Pharm. Soc. Japan 74, 241 (1954). is described; This method is in two stages worked. The first stage is the dithiocarbamate produced, which is then decomposed in the second stage to the desired ethyl derivative.
Die neuen, bisher noch nicht hergestellten Stoffe gemäß der Erfindung zeigen nun. wie festgestellt werden konnte, einen ganz besonderen biologischen, insbesondere antimikrobiellen Wirkungsgrad gegen oathogene Mykobaktcricn, auf.The new, not yet produced substances according to the invention now show. as stated could become a very special biological, especially antimicrobial effectiveness against pathogenic mycobacteria.
wobei R die angegebene Bedeutung hat. bei einer Temperatur von 15 bis 30C Thicphosgen in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat. und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.where R has the meaning given. at a temperature of 15 to 30C thicphosgene in the presence a water-immiscible solvent that has a higher specific gravity than Has water. and allows it to act in the presence of bases.
Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Chloroform oder 1.2-Dichloräthan und als Base Calciumcarbonat oder Natriumbiearbonat verwendet.The preferred solvent is chloroform or 1,2-dichloroethane and the base calcium carbonate or sodium carbonate is used.
Die Synthese dieser Stoffe wird gemäß der Erfindung so durchgefiihrt, daß 0.05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Chloroform gelöst werden und die gewonnene Lösung unter intensivem Mischen im Verlauf einer halben Stunde einei Emulsion von 0.05 Mol Thiophosgen in 100 ml Wasser zugeführt wird. Im Laufe der Reaktion trägt man in das Reaktionsgemisch die Base ein. damit die Azidität abgestumpft wird. Nach Beendigung der Zugabc des Amins wird das Gemisch noch eine halbe bis eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird entweder im Vakuum abdestilliert oder kristallisieren gelassen. Die gewonnenen Isothiocyanate werden dann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisie·;.The synthesis of these substances is carried out according to the invention so that 0.05 mol of the corresponding Amine can be dissolved in 100 ml of chloroform and the resulting solution in the An emulsion of 0.05 mol of thiophosgene in 100 ml of water is added over the course of half an hour will. In the course of the reaction one carries into the reaction mixture the base. thus dulled the acidity will. After the addition of the amine has ended, the mixture is still half an hour to an hour touched. Then the chloroform layer is separated, dried with calcium chloride and the chloroform distilled off. The remainder is either distilled off in vacuo or left to crystallize. The won Isothiocyanates are then recrystallized from a suitable solvent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Vergleich zu dem bekannten Benzylisothiocyanat einen wesentlich höheren antimikrobiellen Wirkungsgrad und beeinflussen somit beispielsweise Mycobacterium Tuberculosis HJ7 Rv wesentlich stärker.Compared to the known benzyl isothiocyanate, the compounds according to the invention have a significantly higher degree of antimicrobial activity and thus influence, for example, Mycobacterium Tuberculosis H J7 Rv much more strongly.
Bei der Verwendung Benzylisothiocyanat beträgt die minimale Inhibierungskonzentration für das Wachstum von M. Tub. ΗΛ7 Rv 10 bis 15 ug ml.When using benzyl isothiocyanate, the minimum inhibitory concentration for the growth of M. Tub. Η Λ7 Rv 10 to 15 ug ml.
Die minimale Inhibierungskonzentration für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:The minimum inhibitory concentration for the compounds of the invention is in the following Table compiled:
n-Octylderivat
n-Decyldcrivat ,
n-Nonylderivat.
Laurylderivat .n-octyl derivative
n-decyl derivative,
n-nonyl derivative.
Lauryl derivative.
Minimale
InhibierungskonzentrationMinimal
Inhibition concentration
1 bis 5 [ig ml
5 bis 10 ug/ml
1 bis 5 ag. ml
5 bis 10 μg ml1 to 5 [ig ml
5 to 10 µg / ml
1 to 5 ag. ml
5 to 10 μg ml
Der Grund Tür diese Steigerung der therapeutischen Aktivität gegenüber dem Benzylisothiocyanat liest einmal in der höheren Lipopnilität durch Ve'rlänaerune der durch das Schwefelatom mit dem Benzolkern verbundenen Alkylkette und zum anderen in der eesteigerten Reaktivität der Isocyanatgruppe. die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen direkt mit dem aromatischen Kern verbunden ist. während sie bei dem Benzylisothiocyanat über die Methylengruppe gebunden ist.The reason door this increase in therapeutic Activity towards the benzyl isothiocyanate reads once in the higher lipopnility through Ve'rlänaerune the one connected to the benzene nucleus by the sulfur atom Alkyl chain and on the other hand in the increased reactivity of the isocyanate group. the two Compounds according to the invention is connected directly to the aromatic nucleus. while they at the benzyl isothiocyanate via the methylene group is bound.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindune näher erläutert.In the following examples, the invention explained in more detail.
Herstellung von p-Isothiocyanatophenyln-octyl::ultid Manufacture of p-isothiocyanatophenyln-octyl :: ultid
8.36 g p-Aminophenyl-n-octylsuliid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung hißt man unter -"tensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde zu einer Emulsion von 5.75 a Thioph igen in IuO ml Wasser zulaufen. Zum Abstumpfen der Azidität setzt man dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Reaktion Caiciumcarbonat" zu. Nach Beendigung der Eintragung des p-Amincphenyln-octyl-sulfids wird das Gemisch noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird im Vakuum bei 120 C 2 Torr destilliert. 8.36 g of p-aminophenyl-n-octyl sulfide are in 100 ml of chloroform dissolved. The solution obtained is called while stirring vigorously in the course of a run for half an hour to an emulsion of 5.75 a thiophine in IuO ml of water. To dull the acidity is set in the reaction mixture Course of the reaction calcium carbonate "to. After Termination of the entry of p-amine-phenyln-octyl-sulfide the mixture is stirred for a further half an hour. Then the chloroform layer separated off, the product obtained was dried with calcium chloride and the chloroform was distilled off. The remainder is distilled in vacuo at 120 C 2 Torr.
Herstellung von p-Isotnir-cyanalophenyln-dccylsulfid Manufacture of p-isotnir-cyanalophenyln-dccylsulfid
17.48 g p-Aminopheny'.-n-decylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde tropfenweise einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zugesetzt. Im Laufe der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch zum Abstumpfen der Azidität Caiciumcarbonat zugesetzt. Nach Beendigung des Eintragens des p-Aminophenyl-n-decylsulfids wird die Mischung noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird der Kristallisation überlassen. Das gewonnene Produkt wird aus Benzin umkristallisiert; es bildet schmutzigweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 42°C.17.48 g of p-aminopheny '.- n-decyl sulfide are in 100 ml of chloroform dissolved. This solution is stirred vigorously over the course of half an hour added dropwise to an emulsion of 5.75 g of thiophosgene in 100 ml of water. In the course of the reaction calcium carbonate is added to the reaction mixture to dull the acidity. After completion of introducing the p-aminophenyl-n-decyl sulfide the mixture is stirred for a further half an hour. Then the chloroform layer is separated, the The product obtained is dried with calcium chloride and the chloroform is distilled off. The rest will be the Leave to crystallization. The product obtained is recrystallized from gasoline; it forms dirty white Crystals with a melting point of 42 ° C.
Herstellung von (p-lsothiocyanalophenyl)-n-nonylsulfid Production of (p-isothiocyanalophenyl) -n-nonyl sulfide
12.57 g (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde bei Zimmertemperatur einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen.12.57 g of (p-aminophenyl) -n-nonyl sulfide are dissolved in 100 ml of chloroform. The solution is below vigorous stirring for half an hour at room temperature of an emulsion of 5.75 g Thiophosgene in 100 ml of water was added dropwise.
ίο Das Reaktionsgemisch wird zum Abstumpfen der Azidität mit Caiciumcarbonat versetzt. Nach Beendigung der Zugabe des (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfids wird" das Gemisch noch eine 3 4 Stunde gerührt. Dann wird dL> Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird im Vakuum bei 170C 1 Torr destilliert. Der Siedepunkt des gewonnenen Stoffes beträgt 170:C. die Ausbeute 44.8%.ίο The reaction mixture is mixed with calcium carbonate to dull the acidity. After completion of the addition of the (p-aminophenyl) -n-nonylsulfids is stirred "the mixture still a 3 4 hour. Then dL> chloroform layer is separated, dried distilled with calcium chloride and chloroform. The residue is distilled in vacuo at 170C 1 Torr The boiling point of the substance obtained is 170 : C. the yield 44.8%.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
Herstellung von (p-Isothiocyanatophenyl)-laurylsulfid Production of (p-isothiocyanatophenyl) lauryl sulfide
14.68 g (p-Aminophenyl)-laurylsulfid werden in 100 m! Chloroform gelöst und die gewonnene Lösung unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur (15 bis 30"C) im Laufeiner halben Stunde einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen. Zum Abstumpfen der Azidität wird im Verlauf der Reaktion der Mischung Natriumbicarbonat unter Kontrolle mit Lackmus zugesetzt.14.68 g (p-aminophenyl) -lauryl sulfide are in 100 m! Dissolved chloroform and the resulting solution with vigorous stirring at room temperature (15-30 "C) for half an hour of an emulsion of 5.75 g of thiophosgene in 100 ml of water was added dropwise. To dull the acidity will be in the course sodium bicarbonate was added to the reaction of the mixture under litmus control.
Nach Beendigung des Zusetzens des p-Aminophenyllaurylsulfids wird die Mischung noch eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestiiiiert. Der Rest wird aus Äther umkristaüisiert.After completion of the p-aminophenyl lauryl sulfide addition the mixture is stirred for a further hour. Then the chloroform layer is separated, dried with calcium chloride and the chloroform is distilled off. The remainder is re-kristaüisiert from ether.
Der gewonnene Stoff bildet weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 25CC. die Ausbeute beträgt 39.7%.The substance obtained is white crystals having a melting point of 25 C C. the yield is 39.7%.
In der folgenden Tabelle sind die festgestellten Konstanten wie auch die Ausbeulen angeführt:In the following table the determined constants as well as the bulging are listed:
— NCSn-Octyl .- NCSn-octyl.
— NCS n-Decyl- NCS n-decyl
— NCSn-Nonyl
-NCS Lauryl ..- NCSn nonyl
-NCS Lauryl ..
Schmelzpunkt Melting point
68-7068-70
Siedepunkt boiling point
C TorrC Torr
160/1
170/1160/1
170/1
Ausbeuteyield
61,2
60.5
44,8
39.761.2
60.5
44.8
39.7
Claims (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1643784A1 DE1643784A1 (en) | 1971-11-18 |
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