DE1643357C3 - Fluoromethylamines and process for their preparation - Google Patents
Fluoromethylamines and process for their preparationInfo
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Description
N-CH,-NN-CH, -N
(II)(II)
R1--'R 1 - '
Zusammen mit dem Stickstoffatom können R und R' auch gesättigte heterocyclische Ringe b .den. wie Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholyl und Oxazolidyl.Together with the nitrogen atom, R and R 'can also be saturated heterocyclic rings. how Pyrrolidyl, piperidyl, morpholyl and oxazolidyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren muß unter sorgfältigem Ausschluß von Feuchtigkeit durchgeführt werden. Man kann ohne Lösungsmittel arbeiten, sofern Ausgangs- und Endprodukte flüssig sind, verwendet jedoch vorzugsweise inerte Lösungsmittel wie offene oder cyclische Äther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und aromatische, insbesondere substituierte Kohlenwasserstoffe wie Nitrobenzol, die vorher sorgfältig von Feuchtigkeitsspuren befreit werden müssen, beispielsweise durch Destillation über Phosphorpentoxid. Die Auswahl des Lösungsmittels, dessen Polarität die Reaktionsgeschw ind'gkeit stark beeinflußt, wird daneben durch den Siedepunkt und die damit im Zusammenhang stehende, destillative Abtrennbarkeit von α-fluorierten Aminen bestimmt.The process according to the invention must be carried out with careful exclusion of moisture. You can work without a solvent, provided that the starting and end products are liquid, but are used preferably inert solvents such as open or cyclic ethers, halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride and aromatic, especially substituted hydrocarbons such as nitrobenzene, previously must be carefully removed from traces of moisture, for example by distillation over phosphorus pentoxide. The selection of the solvent, the polarity of which strongly influences the reaction rate, is also determined by the boiling point and the associated separability by distillation determined by α-fluorinated amines.
Die Reaktion läuft bereits bei Zimmertemperatur oder darunter ab, so daß man gegebenenfalls mit Eiswasser kühlen muß. Durch fraktionierte Destillation des Reaktionsproduktes erhält man die Verfahrenserzeugnisse. Der Reaktionsverlauf sei an folgendem Beispiel erläutert:The reaction already takes place at room temperature or below, so that you can optionally with Ice water needs to cool. The products of the process are obtained by fractional distillation of the reaction product. The course of the reaction is explained using the following example:
in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, mit organischen Fluorverbindungen, die in wasserhaltigen Lösungsmitteln Fluorid abspalten, unter Feuchtigkeitsausschluß umsetzt.in which R and R 1 have the meaning given, reacts with organic fluorine compounds which split off fluoride in aqueous solvents with the exclusion of moisture.
,-CH,, -CH,
N CH,N CH,
^-CH1 ^ -CH 1
CHc-.CHc-.
CH,"CH, "
NO,NO,
,--cn,, - cn,
N-CH1-FN-CH 1 -F
(I)(I)
worin R und R1 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis ögliedrigen heterocyclischen Ring, der außerdem noch ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten.wherein R and R 1 are alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a saturated 5- to 6-membered heterocyclic ring which can also contain an oxygen atom.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Fluormethylamine, das dadurch gekennzeichnet ist, da» man Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention also relates to a process for the preparation of these fluoromethylamines, which thereby it is indicated that there are compounds of the general formula
N-CH1-NN-CH 1 -N
R-.R-.
R1-''R 1 - ''
(II)(II)
in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, mit organischen Fluorverbindungen, die in wasserhaltigen Lösungsmitteln Fluorid abspalten, unter Feuchtigkeitsausschluß umsetzt. in which R and R 1 have the meaning given, reacts with organic fluorine compounds which split off fluoride in aqueous solvents with the exclusion of moisture.
Als Reste R und R1 kommen z. B. in Frage: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropvl und tert.Butyl. Die Reste R und R1 können gleich oder verschieden sein.As radicals R and R 1 , for. B. in question: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl. The radicals R and R 1 can be identical or different.
3535
Gegenstand der Erf ndung sind Fluormethylamine der allgemeinen Formel IThe invention relates to fluoromethylamines of the general formula I.
N -CH, F + NO,N -CH, F + NO,
--CH,--CH,
NO,NO,
CHr"'CHr "'
Die Ausgangsstoffe der Formel II erhält man durch Kondensation aus Aldehyden und sekundären Aminen
unter Wasserstoffabspaltung nach bekannten Methoden.
Zur Spalfing dieser Ausgangsstoffe und zur Bildung der Fluormethylamine eignen sich generell organische
Fluorverbindungen, die imstande sind, in wasserhaltigen Löschmitteln Fluorid abzuspalten. Diese Fluorverbindungen
selbst und die bei der Aminabspaltung daraus entstehenden Nebenprodukte müssen resistent gegen
die gebildeten Fluormethyl-amine sein. Als Beispiele
seien genannt: anorganische und organische Säurefluoride wie Schwefelfluoride, Thionyl- und Sulfurylfluorid,
Phosphorfluoride wie Phosphortrifluorid, Trichloracetylfluorid; ferner Dinitrofluorbenzol.The starting materials of the formula II are obtained by condensation from aldehydes and secondary amines with elimination of hydrogen by known methods.
Organic fluorine compounds that are able to split off fluoride in water-based extinguishing agents are generally suitable for splitting these starting materials and for the formation of fluoromethylamines. These fluorine compounds themselves and the by-products resulting from the amine elimination must be resistant to the fluoromethyl amines formed. Examples include: inorganic and organic acid fluorides such as sulfur fluoride, thionyl and sulfuryl fluoride, phosphorus fluoride such as phosphorus trifluoride, trichloroacetyl fluoride; also dinitrofluorobenzene.
Die Verbindungen der Formel I bilden farblose, leicht bewegliche Flüssigkeiten, die an der Luft infolge Hydrolyse nach Aldehyd riechen, bei sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß jedoch monatelang haltbar sind. Wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit sind sieThe compounds of formula I form colorless, easily mobile liquids, which in the air as a result Hydrolysis smells like aldehyde, but can be kept for months if moisture is excluded. Because of their great responsiveness, they are
to wertvolle Zwischenprodukte, beispielsweise für die Herstellung von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln. Beispielsweise eignen sie sich hervorragend für Aminomethylierungsreaktionen. Sie sind genauso reaktionsfähig wie die bereits bekannten, salzartigento valuable intermediates, for example for the Manufacture of pharmaceuticals and pesticides. For example, they are great for Aminomethylation reactions. They are just as reactive as the well-known, salty ones
fts Chlormethyl . Brommethyl-m und lodmethylamine; im Gegensatz /u dieser, sind sie jedoch homöopolar und lösen sich in allen organischen Lösungsmitteln, selbst in Pentan. Umsetzungen können infolgedessen im homo-fts chloromethyl. Bromomethyl-m and iodomethylamines; However, unlike / u this, they are homopolar and dissolve in all organic solvents, even in pentane. As a result, conversions can take place in the homo-
genen Medium durchgeführt werden, was für den Erfolg häufig entscheidend ist.medium, which is often crucial for success.
Diese Eigenschaften der neuen Verbindungen der Formel 1 sind überraschend. Im Gegensat/ zu den bekannten salzartigen Verbindungen können die neuen Verbindungen nämlich ohne Zersetzung destilliert werden.These properties of the new compounds of formula 1 are surprising. In contrast / to the known salt-like compounds, the new compounds can namely distilled without decomposition will.
So können z. B. aminomethylierte Tetracycline, die wertvolle Antibiotica darstellen, in einfacher Weise und sehr reiner Form durch Umsetzung von Tetracyelinen mit den erfindungsgemäßen Fluormethylaminen in homogenen aprotischem Medium gewonnen werden, während bei der üblichen Mannich-Reaktion in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln meist keine reinen Produkte anfallen.So z. B. aminomethylated tetracyclines, which are valuable antibiotics, in a simple manner and very pure form by reacting tetracyelines with the fluoromethylamines according to the invention in homogeneous aprotic medium can be obtained, while in the usual Mannich reaction in Hydroxyl-containing solvents usually do not result in pure products.
Beispielsweise erhält man bei der Umsetzung von 4,4 g wasserfreiem Tetracyclin mit 1,8 g N-Fluormethyl piperidin in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin bereits bei Raumtemperatur und in 90% Ausbeute reines N-(i-Piperidy!methy!)-tetracyc!in mit der praktisch vollen biologischen Aktivität gegen Bacillus subtilis von 800 bis 820 mcg/mg Tetracyclin. Demgegenüber liefert nach US-PS 31 04 240 (v. 17.9.1963) Beispiel 3 die Männich-Reaktion von Tetracyclin, Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid das N'-O-PiperidylmethylJ-tetracyclinhydrochlorid in einer Ausbeute von 62% und mit einer biologischen Aktivität von nur 295 bis 310 mcg/mg Tetracyclin.For example, the reaction of 4.4 g of anhydrous tetracycline with 1.8 g of N-fluoromethyl is obtained piperidine in methylene chloride in the presence of Triethylamine already at room temperature and in 90% yield pure N- (i-piperidy! Methy!) - tetracyc! In with practically full biological activity against Bacillus subtilis from 800 to 820 mcg / mg tetracycline. In contrast, according to US-PS 31 04 240 (v. 9/17/1963) Example 3 gives the Männich reaction of Tetracycline, paraformaldehyde and piperidine hydrochloride the N'-O-piperidylmethylJ-tetracycline hydrochloride in a yield of 62% and with a biological activity of only 295 to 310 mcg / mg tetracycline.
Beispiel 1
Fluormethyl-dimethyl-aminexample 1
Fluoromethyl-dimethyl-amine
38 g Tetramethyl-diamino-methan und 70 g 2,4-Dinitrofluorbenzol werden in 500 ml sorgfältig getrocknetem Nitrobenzol vereinigt, wobei gegebenenfalls abgekühlt wird, und 32 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend destilliert man das gebildete ac-fluorierte Amin bei 70°C und 0,02 Torr aus dem Gemisch ab, wobei das Lösungsmitte! durch Rückflußkühlung zurückgehalten wird, und kondensiert es in einer Kühlfalle bei -700C. Ausbeute 26,3 g (80% der Theorie) einer farblosen, sehr feuchtigkeitsempfindlichen Flüssigkeit vom Siedepunkt74? 46 bis 47° C38 g of tetramethyl-diamino-methane and 70 g of 2,4-dinitrofluorobenzene are combined in 500 ml of carefully dried nitrobenzene, with cooling if necessary, and left to stand for 32 hours at room temperature. The ac-fluorinated amine formed is then distilled off from the mixture at 70 ° C. and 0.02 torr, the solvent being! is retained by reflux cooling, and it condenses in a cold trap at -70 0 C. Yield 26.3 g (80% of theory) of a colorless, very moisture-sensitive liquid with a boiling point of 74? 46 to 47 ° C
Beispiel 2
N-FIuormethyl-morpholinExample 2
N-fluoromethyl morpholine
Zu 9,3 g Bis-morpholino-methan in 50 ml sorgfältig getrocknetem Methylenchlorid gibt man bei 5° C 8,3 g Trichloracetylfluorid. Das Ganze bleibt unter gelegentlichem Umschütteln 20 Min. bei Raumtemperatur stehen, sodann wird das Lösungsmittel bei 4 bis 5°C/115 bis 120 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird dann in einem Ölbad von 100'C bei 0,02 Torr erhitzt und das Destillat in einer Kühlfalle bei - 60= C kondensiert. Farblose, sehr feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit, die bei -60''C kristallin erstarrt ist, Siedepunkte 48 C, Ausbeute 4,4 g (74% der Theorie).8.3 g of trichloroacetyl fluoride are added at 5 ° C. to 9.3 g of bis-morpholino-methane in 50 ml of carefully dried methylene chloride. The whole is left to stand for 20 minutes at room temperature with occasional shaking, then the solvent is distilled off at 4 to 5 ° C / 115 to 120 Torr. The residue is then heated in an oil bath at 100'C at 0.02 Torr and the distillate in a cold trap at - 60 condenses = C. Colorless, very moisture-sensitive liquid which has solidified in crystalline form at -60''C, boiling point 48 ° C, yield 4.4 g (74% of theory).
Beispiel 3
Fluormethyl-diäthy! aminExample 3
Fluoromethyl diet! amine
Zu 21,5 g Trichloracetylfluorid werden innerhalb 2 Stunden unter Rühren und Außenkühlung 20,6 g Tetraäthyl-diamino-methan getropft. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, sodann wird das α-fluorierte Amin bei 40°C/0,02 Torr abdestilliert und in einer Kühlfalle bei —60°C kondensiert. Farblose, extrem feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit, Siedepunkt82 34"C, Ausbeute 7,6 g (56% der Theorie).20.6 g are added to 21.5 g of trichloroacetyl fluoride within 2 hours with stirring and external cooling Tetraethyl-diamino-methane was added dropwise. The mixture is stirred for a further half an hour at room temperature, then the α-fluorinated amine is distilled off at 40.degree. C./0.02 torr and in a cold trap at -60.degree condensed. Colorless, extremely moisture-sensitive liquid, boiling point 82 34 "C, yield 7.6 g (56% of Theory).
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
N-Fluormethyl-piperidinN-fluoromethyl piperidine
8,27 g Trichloracetylfluorid in 25 ml absol. Äther werden mit 9,12 g Bis-piperidino-methan in 25 ml absol. Äther versetzt, wobei gegebenenfalls gekühlt wird und 20 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel bei 85 Torr über einen auf — 10JC gehaltenen Rückflußkühler ab und treibt die hinterbleibende farblose Flüssigkeit im Feinvakuum in eine auf —55"C gekühlte Vorlage über. Nach erneuter Destillation unter vermindertem Druck werden 5,02 g (86% der Theorie) N-Fluormethyl-piperidin als farblose, sehr feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit vom Siedepunkuo 46° C erhalten.8.27 g of trichloroacetyl fluoride in 25 ml of absol. Ether with 9.12 g of bis-piperidino-methane in 25 ml absol. Ether is added, with cooling if necessary and stored at room temperature for 20 minutes. Subsequently, the solvent at 85 Torr is distilled over a on -. Retained 10 J C reflux condenser, and drives the rear remaining colorless liquid in a fine vacuum in a cooled to -55 "C template via After further distillation under reduced pressure 5.02 g (86 % of theory) N-fluoromethyl-piperidine obtained as a colorless, very moisture-sensitive liquid with a boiling point of 46 ° C.
N-Fluormethyl-pyrrolidinN-fluoromethyl-pyrrolidine
8,27 g Trichloracetylfluorid in 25 ml trockenem Pentan werden mit 7,71 g Bis-pyrrolidino-methan in 25 ml des gleichen Lösungsmittels vereinigt, wobei zunächst zwei Flüssigkeitsschichten entstehen. Beim Schütteln tritt merkbare Wärmetönung auf. so daß gut gekühlt werden muß. Nach 10 Minuten wird aus dem inzwischen klar und homogen gewordenen Reakiions,-gemisch das Lösungsmittel bei 160 Torr über einen auf -1O0C gekühlten Rückflußkühler abdestilliert, worauf man das α-fluorierte Amin, wie im Beispiel 4 beschrieben, im Feinvakkum bei —65°C isoliert und unter vermindertem Druck redestilliert. Man erhält auf diese Weise 4,67 g (91% der Theorie) N-Fluormethylpyrrolidin als farblose, feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit vom Siedepunkt» 38° C.8.27 g of trichloroacetyl fluoride in 25 ml of dry pentane are combined with 7.71 g of bis-pyrrolidino-methane in 25 ml of the same solvent, initially forming two layers of liquid. A noticeable heat release occurs when shaken. so that it has to be cooled well. After 10 minutes, the solvent at 160 Torr is from the now become clear and homogeneous Reakiions, solvent mixture was distilled off over a cooled to -1O 0 C reflux condenser, after which the α-fluorinated amine as described in Example 4, in Feinvakkum at -65 ° C isolated and redistilled under reduced pressure. In this way, 4.67 g (91% of theory) of N-fluoromethylpyrrolidine are obtained as a colorless, moisture-sensitive liquid with a boiling point of 38 ° C.
Claims (2)
1. Fluormethylamine der allgemeinen Formel 1Patent claims:
1. Fluoromethylamines of the general formula 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0053477 | 1967-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643357C3 true DE1643357C3 (en) | 1977-01-20 |
Family
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